DK160295B

DK160295B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylforbindelser

Info

Publication number: DK160295B
Application number: DK283783A
Authority: DK
Inventors: Isao Yamatsu; Takeshi Suzuki; Shinya Abe; Yuichi Inai; Yoshikazu Suzuki; Osamu Tagaya
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-06-22
Filing date: 1983-06-20
Publication date: 1991-02-25
Also published as: GB2124619A; DK283783D0; NL8302059A; CA1211461A; ES530665A0; DK160295C; ATA228183A; IT8321743A0; ES8501359A1; AU555373B2; CH654292A5; GB8316781D0; DK283783A; ES8506580A1; ES8506578A1; BE897099A; FR2528829A1; AU1527683A; JPS6361299B2; SE8303569L

Description

i

DK 160295 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte polyprenyl-forbindelser med den almene formel (I) CH- CH, 5 1 1 jT\ CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-X-^ (X) hvor: X er en gruppe med formlen -CH=CH-, en gruppe med 10 ch3 formlen -CH2-CH2-C=CH- eller en gruppe med formlen

CH-I J

-CH=CH-C=CH- , og 1 1 15 Y er en gruppe med formlen -COOR , hvor R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller er en gruppe CH0 I ^ 2 2 med formlen -C = CH-COOR f hvor R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, 2Q hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

De lavere alkylgrupper i definitionen af R1 og R^ i den almene formel (I) er ligekædede eller forgrenede C^-Cg-alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, n-propyl, iso-25 propyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert.-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl og n-hexyl.

De af opfindelsen tilvejebragte hidtil ukendte polypre-nylforbindelser har, som nedenfor dokumenteret, forskellige udmærkede fysiologiske virkninger og er meget værdi-fulde som medicinske produkter.

De omhandlede forbindelser er således anvendelige til forebyggelse og behandling af cancer eller præ-cancer, dermale sygdomme ledsaget af forhorning , såsom acne og psoriasis, allergiske dermale sygdomme og slimhindemem- bransygdomme, der skyldes inflammation, degeneration og 35

DK 160295 B

2 dysplasi.

Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 155.933 kendes polyenforbindelser med den almene formel

I2 I I

10 hvor 1 og R2' betegner chlor eller brom, og R^' betegner carboxyl, ethoxycarbonyl eller ethylcarbamoyl, eller salte deraf.

Disse kendte polyenforbindelser, der har et lignende aktivitetsspektrum som polyprenylforbindelserne 15 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, adskiller sig strukturelt fundamentalt fra de omhandlede hidtil ukendte polyprenylforbindelser både (1) ved beliggenheden af dobbeltbindingerne i molekylet, (2) ved beliggenheden af methylgrupperne på kæden, og 20 (3) ved beliggenheden af estergruppen, der i de hidtil ukendte polyprenylforbindelser er beliggende ved phenyl-gruppen, mens den i de kendte polyenforbindelser er beliggende ved molekylets modsatte ende.

De kendte polyenforbindelser og de ved fremgangs-2^ måden ifølge opfindelsen fremstillede polyprenylforbin^ - = c ‘ delser er ikke nært beslægtede forbindelser, og aktivitetsspektret for de omhandlede polyprenylforbindelser var overraskende.

De omhandlede forbindelser kan, da de har meget 50 lav toxicitet og høj sikkerhed, anvendes kontinuert over lange tidsperioder.

Som eksempler på typiske forbindelser blandt de omhandlede kan anføres følgende:

DK 160295 B

3 3-[4-(4,8-Dimethy1-1,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butensyre, ethyl-p-(2,6,IQ-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)-benzoat, 5 p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)benzoesyre, methyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)-benzoat, ethyl-p-(2,6,lQ-trimethyl-1,3,5,9-undecatetraenyl)-benzoat, 10 p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl)benzoe syre, methyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraehyl)-benzoat, butyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl)-15 benzoat, ethyl-3-[4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butenoat, methyl-3- [4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)pheny3]-2-butenoat, 2 0 propyl-3 - [4-(4,8 -dime thy 1-1,3,7 -nonatr ieny 1) pheny 3]- 2-butenoat, pentyl-3- [4- (4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl) pheny 3]-2-butenoat, propyl-p- (2,6,10-trimethyl-l, 5,9-undecatrienyl). -25 benzoat og propyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl)-benzoat,

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved, at 30 a) til fremstilling af polyprenylforbindelser med den almene formel ?H3 7H3 _ /CH3 ,

ch3-c-ch-ch2-ch2-c=ch-xhQ4c - ch)— COOH

35 \ / n

DK 160295 B

4 hvor X er som ovenfor defineret, og n er 0 eller 1, en forbindelse med den almene formel CH3 CH3 /CH3 v 5 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-X-^^-A C =CH+- cooz hvor X og n er som ovenfor defineret, og Z er en lavere alkylgruppe, hydrolyseres, eller b) til fremstilling af polyprenylforbindelser med

den almene formel TO

CH0 CH0 CH, /CH, v I 3 I 3 I 3 /T\ f * 3 \

CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=CH-^_^~h C =CH4— COOZ

hvor Z og n er som ovenfor defineret, 15 polyprenylketonforbindelsen med formlen CH_, CH, CH, I 3 I 3 I 3 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=0 2Q omsættes med en forbindelse med den almene formel O .CH3 v

C,H_0-P-CH,-f"Yf C «CH V- cooz icjHj V A

25 hvor Z og n er som ovenfor defineret, eller c) til fremstilling af polyprenylforbindelser med den almene formel i«3 <rH3 ?H3 rx/f3 \

3o CH3-C=CH«CH2-CH2-C=CH-CH —CH -C=CH-^__^-h C =CH+-COOZ

hvor Z og n er som ovenfor defineret, polyprenylketonforbindelsen med formlen

CH, CH, H

I 3 I 3 i 35 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-C-0 omsættes med en forbindelse med den almene formel

DK 160295 B

5 O CH3 .CH3 v

CoHc0-P-CH~-C=CH-^~Vf C =Ch4— COOZ

25 i>C2H2 * hvor Z og n er som ovenfor defineret, eller d) til fremstilling af polyprenylforbindelser med den almene formel CH- CH- CH~ . 3 I 3 __ i 3 1 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH=CH-f^-C=CH-COO 2 hvor Z er som ovenfor defineret, polyprenylketonforbindelsen med formlen

CH~ CH-j O

I ^ I ^ II

^ ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-ch=ch-^_J-c-ch3 omsættes med en forbindelse med den almene formel

O

11

C2H5OP“CH2-COOZ

OC0Hc 20 2 5 hvor Z er som ovenfor defineret.

Til hydrolysen ved fremgangsmåde a) kan der eksempelvis anvendes et alkali, såsom KOH eller NaOH.

2j- Udmærkede farmakologiske virkninger hos de omhand lede forbindelser er vist nedenfor ved omtale af virkningerne af nogle typiske forbindelser.

Forsøg; _n (1). Forsøgsmetoder: 2

Efter barbering af bagnakken (5 cm ) af 60 dage gamle IRC-hunmus fik 60 dage gamle og 75 dage gamle mus en 75 mg/100 ml opløsning af 7,12-dimethyl-benzo-(2)-anthracen i acetone i en mængde på 0,2 ml/mus. En 250 mg/ 33 100 ml opløsning af crotonolie i acetone blev indgivet

DK 160295 B

6 musene i en mængde på 0,2 ml/mus to gange pr.uge, indtil initieringen af de terapeutiske forsøg. Efter, at 3 til 7 papillomata hver med en diameter på 30 til 60 mm havde vist sig hos hver mus, påbegyndtes de terapeutiske for- 5 8&9 *

Den følgende forsøgsforbindelse blev opløst i jordnødolie til dannelse af en 20 mg/ml opløsning. Opløsningen blev indgivet musene oralt. Vitamin A blev inkorporeret i et foder til musene i en mængde på 2.500 I.E./kg 1Q foder. Forbindelse i en mængde som anført i nedenstående tabel blev indgivet 10 gange (én gang pr.dag) i 14 dage.

På den 7, og 14. dag måltes diametrene af de foreliggende papillomata, og den totale diameter bestemtes for hver mus. Den totale diameter efter behandlingen blev sammen-15 lignet med den totale diameter bestemt før behandlingen til opnåelse af en papilloma-bekæmpelsesgrad.

(2) Forsøgsforbindelser:

2Q Forbindelse A: COOH

Forbindelse B: ^<5>.^\^5;y^s%^>x^^hCOOC2H5

Forbindelse C:

Forbindelse D; COOC2H5 30

DK 160295B

7 (3) Forsøgsresultater:

Resultaterne er vist i Tabel I:

Papilloma- 5 bekæmpe! s esgr ad

Forbindelse Dosis -- ....... 7. dag 14.dag

Kontrol (jordnødolie alene) D'y 40 mg/kg p.o. - 47,6 - 84,0

Forbindelse A Q ,, _ 8 mg/kg p.o. - 10,4 - 26,5 40 mg/kg p.o. - 39,6 - 60,0

Forbindelse B 20 mg/kg p.o. - 19,4 - 35,9 10 mg/kg p.o. - 1.4,1 - 29,8 ^ Forbindelse C. 20 mg/kg p.o. - 21,8 - 32,7 20 mg/kg p.o. - 47,3 - 74,4 10 mg/kg p.o. -50,2 -70,7

Forbindelse D cn/i ,, . „ .

5,0 mg/kg p.o. - 43,4 - 65,4 2Q ......... 2.,.5. mg/kg . - .36,2 - 60,5

Det fremgår af disse farmakologiske resultater, at de omhandlede forbindelser har udmærkede virkninger i henseende til at bekæmpe papillomata, og de er derfor 25 anvendelige som forebyggende/terapeutisk middel for

DK 160295 B

8 cancér eller præ-cancer. Endvidere er de anvendelige til forebyggelse og behandling af dermale sygdomme, der er ledsaget af forhorning. , såsom acne, pilosebaceussystem-sygdom, ichthyosis og psoriasis, inflammatoriske, ikke-5 inflammatoriske eller allergiske dermale sygdomme og slimhindemembransygdomme, der skyldes inflammation, degeneration og dysplasi.

De dermale sygdomme, der er ledsaget af forbotning, er dem, der ledsages af hyperkeratosis, parakeratosis 1Q eller dyskeratosis. Som særlige eksempler på sygdommene kan nævnes psoriasis, acne, acne vulgaris, Darier's sygdom, palmoplantar pustulosis, lichen planus, ichthyosis, erythroderma, pytiryasis rubra pilasis, keratosis senilis, keratosis palmaris et plantaris og hudtumorer.

15 De omhandlede forbindelser kan, da de har en meget lav toxicitet, anvendes kontinuerligt over lange tidsperioder og er meget værdifulde som carcinostatiske midler og også som forebyggende/terapeutiske midler for dermale sygdomme ledsaget af forhorning, Navnlig er de 20 omhandlede forbindelser meget velegnede til forebyggelse og behandling af de dermale sygdomme, der ledsages af forhorning , da de er fuldstændigt sikre, mens eksterne steroid-lægemidler, der hidtil har været anvendt som midler mod dermale sygdomme ledsaget af forhorning , på 25 grund af deres stærke bivirkninger er uegnede til kontinuerlig brug i store mængder over lange tidsperioder.

Ved anvendelse af de omhandlede forbindelser som carcinostatiske midler eller forebyggende/terapeutiske midler for dermale sygdomme ledsaget af forhdrning kan 30 forbindelserne anvendes enten oralt i form af pulvere, granuler, kapsler eller sirupper eller ikke-oralt i form af suppositorier, injektioner eller eksterne mediciner.

Dosen, der varierer betydeligt alt efter sygdomstilstanden og patientens alder, er i almindelighed på ca. 5-1000 35 mg pr.dag for voksne.

Ved fremstilling af medicinske præparater ud fra de omhandlede forbindelser formes forbindelserne til tabletter, granuler, pulvere, kapsler, injektioner eller suppo

DK 160295 B

9 sitorier ved konventionelle metoder, der er almindeligt anvendt på dette tekniske område.

Næmere angivet bliver ved fremstilling af et oralt fast præparat et excipiens og, om nødvendigt, f.eks. et binde-5 middel, disintegrationsmiddel, smøremiddel, farvningsmiddel eller korrigens sat til hovedbestanddelene, og den resulterende blanding formes til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere eller kapsler ved sædvanlige metoder.

10 Som excipienser kan der for eksempel anvendes lac tose, majsstivelse, hvidt sukker, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose og siliciumdioxid. Som bindemidler kan der for eksempel anvendes polyvinylalkohol, polyvi-nylether, ethylcellulose, methylcellulose, acacia, tra-15 gacanth, gelatine, shellac, hydroxypropylcellulose, hy-droxypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Som disintegrationsmidler kan der for eksempel anvendes stivelse, agar, gelatinepulver, krystallinsk cellulose, calcium-carbonat, natriumbicarbonat, calciumcitrat, dextrin og 20 pectin. Som smøremidler kan der for eksempel anvendes magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol, silica og hærdede vegetabilske olier. Som farvningsmidler kan der anvendes dem, der er acceptable til brug som additiver for medicinske produkter. Som korrigenser kan der for 25 eksempel anvendes kakaopulver, menthol, aromatisk pulver, pebermynteolie, borneol og kanelpulver. Disse tabletter og granuler kan, om nødvendigt, belægges med f.eks. sukker eller gelatine.

Ved fremstilling af injektioner tilsættes til ho-30 vedbestanddelene, om nødvendigt, pH-regulator, puffermiddel, stabiliseringsmiddel, præserveringsmiddel, oplø-seliggørende middel og suspenderingsmiddel, og derefter fremstilles ud fra blandingen ved konventionelle metoder subcutane, intramuskulære eller intravenøse injektioner.

35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nær mere gennem følgende eksempler.

DK 160295 B

10

Eksempel 1 3-[4-(4,8-Dimethyl-l,3,7-nonatrienyl) phenyl]-2-butensyre.

5,4 g Kaliumhydroxid blev opløst i 100 ml isopropa-nol. 14 g Ethyl-3-[4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)-5 phenyl]-2-butenoat blev sat til opløsningen under opvarmning, -tilbagesvaling og omrøring. Efter 30 minutter blev den resulterende opløsning hældt i is/vand og ekstraheret med 100 ml n-hexan. Det vandige lag blev gjort surt med fortyndet saltsyre, ekstraheret med ethylether 10 og vasket med vand. Efter tørring over magnesiumsulfat blev produktet koncentreret, og det resulterende koncentrat blev krystalliseret af n-hexan, hvorved vandtes 8 g af den ønskede 3-[4-(4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl)phenyl ]-2-butensyre som lysegule krystaller.

15 £>mp.; 1Q2,5-1Q3,5°C.

Elementæranalyse som ^21H26(^2i

C H

Beregnet (%) 81,25 8,44

Fundet (%1 81,23 8,51 20 NMR (CDCI3). δ : 1,63 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,1~2,2 (4H1, 2,60 (3H, s], 5,11 (IH, bredl, 6,04 (IH, d, J=ll], 6,20 (IH, s), 6,44 (IH, d, J=l5), 7,08 (IH, dd, J=15,lll, 7,44 (4H, si, 10,2 (IH, bred)..

25

Eksempel 2

Ethyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecantrienyl)benzoat.

10. g Geranylacetone blev sat til en opløsning af 24 g ethyl-4-[(diethoxyphosphinyl)methyl]benzoat og 30 5,2 g natriumethylat i 50 ml dimethylformaldehyd under omrøring ved stuetemperatur. Efter en time blev der tilsat vand, og blandingen blev ekstraheret med n-hexan, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, Koncentratet blev renset ved silicagel-søjle-35 chromatografi, hvorved vandtes 14 g af det ønskede ethyl-p-(2,6,lQ-trimethyl-1,5,9-undecatrienyllbenzoat som en farveløs olie.

DK 160295 B

11

Elementæranalyse som C23H32^2:

C H

Beregnet (%) 81,13 9,47

Fundet (%) 81,11 9,56 5 Masse (m/e) 340 (M+) NMR (CDCI3) 6 : 1,38 (3H, J=7), 1,59 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,88 (3H, s), 1,9~2,3 (8H) , 4,36 (2H, q, J=7), 5,1 (2H, bred), 6,28 (IH, s), 7,27 (2H, d, J=8), 7,98 (2H, d, J=8) , 10

Eksempel 3 p-(2,6,10-Trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)benzoesyre.

20 g Kaliumhydroxid blev opløst i 200 ml isopropa-nol. 50 g Ethyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)-15 benzoat blev sat til opløsningen under opvarmning, tilbagesvaling og omrøring. Efter 10 minutter blev opløsningen hældt i is/vand og ekstraheret med 200 ml n-hexan. Det vandige lag blev gjort surt med fortyndet saltsyre, ekstraheret med ethylether, vasket med vand og tørret over 20 magnesiumsulfat. Produktet blev koncentreret, hvorved vandtes 42 g rå krystaller. De rå krystaller blev omkrystalliseret af 15Q ml n-hexan, hvorved vandtes 32 g af den ønskede p-(2,6,10-trimethyl-l,5,9-undecatrienyl)benzoesyre som hvide krystaller.

25 Smp.; 92-92,5°C.

Elementæranalyse som C2iH28(^2i

C H

Beregnet (%) 80,73 9,03

Fundet (%) 80,56 9,18 30 Masse (m/e). 312 (M+) NMR (CDCI3) δ : 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), I, 90 (3H, d, J=l), 1,95~2,3 (8H) , 5,15 (2H, bred), 6,31 (IH, s), 7,32 (2H, d, J=8), 8,06 (2H, d, J=8), II, 10 (IH, bred).

35

DK 160295 B

12

Eksempel 4

Ethyl-p-(2,6,10-trimethyl-l,3,5,9-undecatetraenyl)benzo-at.

En opløsning af 50 g 1-(p-ethoxycarbonyl)-2-methyl-5 3-(diethoxyphosphinyl)propen og 20 g citral i 150 ml di- methylformamid blev afkølet til -60°C og omrørt. En op-løsning af 8,9 g natriumethylat i 150 ml dimethylformamid blev tilsat dråbevis i løbet af 30 minutter. Efter endt tilsætning blev omrøringen fortsat ved -60°C i 1 time, og 10 temperaturen af reaktionsvæsken blev hævet til stuetemperatur. Vand blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med n-hexan, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Koncentratet blev renset ved silicagel-søjlechromatografi, hvorved vandtes 21 g af et olieagtigt 15 produkt. Produktet blev opløst i acetone og krystalliseret ved -6Q°C, hvorved vandtes 5,6 g ethyl-2-(2,6,10-tri-methyl-1,3,5,9-undecatetraenyl)benzoat som lysegule krystaller.

Smp,; 47-48°C.

20 Elementæranalyse som C23H3q^2;

C H

Beregnet (%) 81,61 '8,93

Fundet (%) 81,80 8,95

Masse (m/e) 338 (M+).

25 NMR (CDCI3). δ : 1,39 (3H, d, J=7), 1,63 (3H, s), 1,69 (3H, si, 1,84 (3H, d, J=l), 2,08 (3H, d, J=l), 2,1-2,2 (4H), 4,37 (2H, d, J=7) , 5,12 (IH, bred), 5,97 (IH, d, J=10), 6,32 (IH, d, J=15), 6,51 (IH, bsl, 6,63 (IH, dd, J=15,10), 7,35 (2H, d, J=8), 30 8,00 (2H, d, J=8).

Eksempel 5

Ethyl-3-:- [4-(4,8-dimethyl-l, 3,7’-nonatrienyl) phenyl] -2-butenoat.

35 8 g p-(4,8“Dimethyi-l,3,7-nonatrienyl)acetophenon blev sat til en opløsning af 15 g triethylphosphonoacetat og 4,2 g natriumethylat i 50 ml dimethylformamid under

Claims

10. H Beregnet (%) 81,61 8,93 Fundet (%) 81,90 8,78 Masse (m/e) 338 (M+) NMR (CDCI3) δ ; 1,31 (3H, s, J=7), 1,62 (3H, s), 1,69 15 (3H,s), 1,88 (3H, d, J=l) , 2,1^/2,2 (4H), 2,57 (3H, d, J=l], 4,22 (2H, d, J=7), 5,12 (IH, bred), 6,02 (IH, d, J=ll), 6,16 (IH, q, J=l), 6,43 (IH, d, J=15), 7,Q6 (IH, dd, J=15,ll], 7,41 (4H, s). 20 Eksempel på fremstilling af præparater: Tabletter: 3-[4-(4,8-Dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl]- 2-butensyre 10 g vandfri kiselsyre 50 g 25 krystallinsk cellulose 70 g majsstivelse 36 g hydroxypropylcellulose 10 g magnesiumstearat 4 g 30 Ifølge ovennævnte recept blev der ved konventionel le metoder fremstillet tabletter hver med en vægt på 180 mg.

1 C

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af poly- O C 3 prenylforbindelser med den almene formel (I) DK 160295B CHo CHo I I _ CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-X^Vy (I) 5 hvor: X er en gruppe med formlen -CH=CH-, en gruppe med form- CH0 i 3 len *-CH2-CH2-C=CH- eller en gruppe med formlen: CH-, I 3 1q -CH=CH-C=CH- , og 11 Y er en gruppe med formlen -C00R , hvor R. er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller er en grup- CH„ I 3 2 2 pe med formlen -C =CH-COOR , hvor R er et hydrogen-atom eller en lavere alkylgruppe, kendetegnet ved, at a) til fremstilling af polyprenylforbindelser med den almene formel 20 «*3 _ /fH3 i CH3~C~CH^CH2"CH2~C=CH~X',\3~VC ~ CHj—C00H \ / n hvor X er som ovenfor defineret, og n er 0 eller 1, en forbindelse med den almene formel 25 CH3 CH3 vCH3 v CH3-CsCH-CH2-CH2-C=CH-X-^^-h C — CH+-COOZ hvor X og n er som ovenfor defineret, og Z er en lavere 30 alkylgruppe, hydrolyseres, eller b) til fremstilling af polyprenylforbindelser med den almene formel ?H3 <fH3 fH3 fx/™* \

35 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=CH-^_^~h C ~CH4—COOZ DK 160295 B hvor Z og n er som ovenfor defineret, polyprenylketonforbindelsen med formlen CH- CH, CH, i 3 I 3 I 3 5 ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-ch2-ch2-c=o omsættes med en forbindelse med den almene formel O ch3 n

10 C^HcO-P-CH^-^Vr C =*CH+-COOZ 25 a hvor Z og n er som ovenfor defineret, eller c) til fremstilling af polyprenylforbindelser med den almene formel ?h3 ^3 ?H3 /rv/»”3 \_ CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH =CH -C=CH-^_^-h C =CH4— COOZ hvor Z og n er som ovenfor defineret, 20 polyprenylketonforbindelsen med formlen CH, CH-, H I 3 I 3 i ch3-c=ch-ch2-ch2-C=CH-C=0 omsættes med en forbindelse med den almene formel 25 O CH3 .CH3 v CoHc0-P-CH0-C=CH-^Vr C «CH4-COOZ 25 ic2H2 h hvor Z og n er som ovenfor defineret, eller 30 d) til fremstilling af polyprenylforbindelser med den almene formel CH-, CH- CH- I 3 I 3 __ i 3 ch3-c=ch-ch2-ch2-c=ch-ch=ch^ Vc=ch-cooZ 35 hvor Z er som ovenfor defineret, DK 160295 B polyprenylketonforbindelsen med formlen CH, CH^ O I ^ I 3 /r~\ II CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH=CH-fj-C-CH3 omsættes med en forbindelse med den almene formel O U C ~H cO-P-CH~-COO Z Z O i Z OC2H5 1 o hvor Z er som ovenfor defineret.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1a), kendetegnet ved, at der fremstilles 3-[4-(4,8-dimethyl-1,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butensyre eller p-(2,6,10-trime-thyl-1,5,9-undecatrienyl)benzoesyre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1b), kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-p-(2,6,10-trimethyl- 1.5.9- undecatrienyl)benzoat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1c), kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-p-(2,6,1O-trimethyl- 70 1.3.5.9- undecatetraenyl)benzoat.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1d), kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl-3-[4-(4,8-dimethyl- 1,3,7-nonatrienyl)phenyl]-2-butenoat.