DK160499B - Fremgangsmaade til fremstilling af mefloquin og mellemprodukt til anvendelse herved - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af mefloquin og mellemprodukt til anvendelse herved Download PDFInfo
- Publication number
- DK160499B DK160499B DK362083A DK362083A DK160499B DK 160499 B DK160499 B DK 160499B DK 362083 A DK362083 A DK 362083A DK 362083 A DK362083 A DK 362083A DK 160499 B DK160499 B DK 160499B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bis
- trifluoromethyl
- quinolyl
- phthalimide
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 160499 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af mefloquin og fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf samt et hidtil ukendt 4-quinolinderivat, nemlig trans-N-[6-(2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyl)-5-hexenyl]phthalimid, til an-5 vendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmåde.
Mefloquin, d,l-erythro-α-(2-piperidyl)-2,8-bis(trifluormethyl)-4-qui-nolinmethanol, er en kendt forbindelse og et værdifuldt aktivstof til bekæmpelse af malaria [jfr. fx Antimicrobial Agents Chemother. 9, 384 (1976)]. Ifølge de hidtil kendte fremgangsmåder blev mefloquin frem-10 stillet enten via metalorganiske mellemtrin [jfr. J. Med. Chem. 14, 926 (1971); tysk offentliggørelsesskrift nr. 28 06 909 og 29 40 443] eller på det sidste uden sådanne mellemprodukter ved fremgangsmåder, hvis sidste trin består i en katalytisk hydrogenering af 2-pyridyl-2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolylketon eller 2-pyridyl-2,8-bis(tri-15 fluormethyl)-4-quinolinacetoxymethan [jfr. europæisk patentansøgning nr. 49 776]. Ved disse fremgangsmåder forekommer der foruden erythro-formen også altid en lille mængde (ca. 5-15%) af den uønskede threo-form af 2-piperidyl-4-quinolinmethanolet, eftersom katalytisk hydrogenering aldrig forløber 100% stereoselektivt. Adskillelsen af disse 20 blandinger og renfremstillingen af erythroformen er kun mulig ved relativt omstændelige fremgangsmåder, som omfatter gentagen omkrystallisation af acetone/alkohol-blandinger, vask med acetone og krystallisation af acetonitril.
Den foreliggende opfindelse havde som formål at udvikle en syntese 25 med det lavest mulige antal trin til dannelse af mefloquin med højt totaludbytte, ved hvilken der på den ene side undgås anvendelse af metalorganiske mellemtrin og på den anden side i sidste trin dannes mefloquin med høj stereospecificitet og højst mulig renhed, nemlig udelukkende i erythroformen, således at det ikke er nødvendigt at 30 adskille threoformen fra erythroformen af a-(2-piperidyl)-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-quinolinmethanolet.
Denne opgave er løst ifølge opfindelsen ved realisering af den i nedenstående skema illustrerede reaktionssekvens, som forløber via de to hidtil ukendte mellemprodukter trans-N-(6-[2,8-bis(trifluormeth-35 yl)-4-quinolyl]-5-hexenyl)phthalimid og trans-N-[4-(3-[2,8-bis(tri-
DK 160499 B
2 fluormethyl)-4-quinolyl] -2-oxirany 1)butyl]phthalimid. I nedenstående reaktionsskema betegner M natrium eller kalium, og X betegner chlor, brom eller iod.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 5 a) trans-N-(6-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyl]-5-hexenyl)phthal-imid epoxideres i et inert opløsningsmiddel til fremstilling af trans-N-[4-(3-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyl]-2-oxirany1)butyl]-phthalimid, b) det vundne trans-N-[4-(3-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyl]-2- 10 oxiranyl)butyl]phthalimid omsættes med hydrazinhydrat, og c) reaktionsproduktet om ønsket omdannes til et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt.
6-Phthalimido-l-hexen, udgangsmaterialet til nedenstående reaktions-sekvens, fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter 15 en 6-halogen-1-hexen (halogen = chlor, brom eller iod), fortrinsvis 6-brom-l-hexen, med phthalimid-natrium eller -kalium. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en base, fortrinsvis i et basisk opløsningsmiddel, fx N,N-dimethylacetamid.
6-Phthalimido-i-hexenet omsættes derefter med en 4-halogen-2,8-bis-20 (trifluormethyl)quinolin (halogen = chlor, brom eller iod) til dannelse af trans-N-(6-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyl]-5-hexenyl)-phthalimid, der anvendes som mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og udgør et aspekt af opfindelsen. Denne reaktion foretages hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, fx ben-25 zen, toluen, acetonitril, hexamethylphosphortriamid, dimethylsul-foxid, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon eller 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, i nærværelse af en base, fx en tert.alkyl-amin såsom triethyl- eller tributylamin, samt i nærværelse af et palladiumsalt, fx palladiumdichlorid eller -diacetat, og en phosphin, 30 fx triphenylphosphin eller tri-o-tolylphosphin. Ved denne omsætning dannes udelukkende trans-produktet.
DK 160499 B
3
Det vundne trans-N- (6- [2,8-bis (trif luorme thyl) -4-quinolyl] -5-hexen-yDphthalimid epoxideres i et inert opløsningsmiddel til trans-N-[4-(3 - [ 2,8 -bis (trif luorme thyl) - 4-quinolyl J - 2 -oxiranyl)butyl J phthalimid. Epoxideringen kan foretages på i og for sig kendt måde med sædvanlige 5 oxidationsmidler såsom hydrogenperoxid (i eddikesur eller alkalisk opløsning), pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoesyre eller tert.butylhydroperoxid i nærværelse af en basisk katalysator (fx Triton® B), i et inert opløsningsmiddel, fx dichlormethan, 1,2-di-chlorethan, chloroform eller tetrahydrofuran.
DK 160499B
4
Reaktionsskema
O
MN ( ) i o o
X
.. * (OM
f3c/V^x^vMK\/ST^ Ϋ i 0
Mefloquin
DK 160499 B
5
Omdannelsen af trans-N- [4- (3- [2,8-bis(trifluormethyl) -4-quinolyl] -2-oxiranyl)butyl]phthalimid til mefloquin ved behandling med hydrazinhydrat foretages i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis i en lavere alkanol, især methanol eller ethanol, ved en temperatur, der ligger 5 mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis under opvarmning til tilbagesvaling. Hvis der arbejdes i nærværelse af en fysiologisk tolerabel syre, fås mefloquinet i form af det ønskede syreadditionssalt. Hydrochloridet er det særlig foretrukne syreadditionssalt. Oparbejdningen foretages hensigtsmæssigt ved at skille 10 phthalylhydrazidet fra den afkølede reaktionsblanding, inddampe filtratet og behandle remanensen med en alkohol, fx methanol, ethanol eller isopropanol, fortrinsvis med methanol, eventuelt i nærværelse af 50-80 volumenprocent vand. Behandlingen kan foretages ved stuetemperatur eller, for at forøge udbyttet, under afkøling til en tempera-15 tur på noget over 0°G, hensigtsmæssigt i 6-12 timer. Mefloquin-hydro-chloridet fås på denne måde i ren form og i et næsten kvantitativt udbytte.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempel:
EKSEMPEL
20 Til en suspension af 39 g kaliumphthalimid i 150 ml N,N-dimethylacet-amid sattes ved 20° C under omrøring 27 ml 6-brom-l-hexen. Efter 4 timer blev reaktionsblandingen hældt ud på 300 ml isvand og ekstraheret med ether, og den organiske fase blev vasket med 10%'s NaCl-opløsning, tørret, filtreret og inddampet til tørhed. Man fik 45 g 25 (100%) 6-phthalimido-l-hexen, smeltepunkt 17-20°C.
En blanding af 64 g 4-brom-2,8-bis(trifluormethyl)quinolin, 49 g 6-phthalimido-l-hexen, 59 ml tributylamin, 4,5 g tri-o-tolylphosphin og 1,7 g palladiumdiacetat blev opvarmet til 100°C i 300 ml hexameth-ylphosphortriamid under argonatmosfære og under omrøring i 8 timer.
30 Blandingen blev hældt ud på isvand og ekstraheret med ethylacetat.
Den organiske fase blev vasket neutral med vand, tørret og inddampet til tørhed. Den krystallinske remanens blev vasket med ether. Man fik
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af mefloquin og fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) trans-N-(6-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyl]-5-hexenyl)phthali-30 mid epoxideres i et inert opløsningsmiddel til fremstilling af trans-N-[4-(3-[2,8-bis(trifluoraethyl)-4-quinolyl]-2-oxiranyl)butyl]-phthalimid, DK 160499 B b) det vundne trans-N-[4-(3-[2,8-bis(trifluormethyl)-4-quinolyl]-2-oxiranyl)butyl]phthalimid omsættes med hydrazinhydrat, og c) reaktionsproduktet om ønsket omdannes til et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt heraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at epoxidationen gennemføres med m-chlor-perbenzoesyre.
3. Forbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge krav 1 eller 2, 10 kendetegnet ved, at den er trans-N-(6-[2,8-bis(trif luorme thyl) -4-quinolyl]-5-hexenyl)phthalimid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH539382 | 1982-09-10 | ||
| CH539382 | 1982-09-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK362083D0 DK362083D0 (da) | 1983-08-08 |
| DK362083A DK362083A (da) | 1984-03-11 |
| DK160499B true DK160499B (da) | 1991-03-18 |
| DK160499C DK160499C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=4292814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK362083A DK160499C (da) | 1982-09-10 | 1983-08-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af mefloquin og mellemprodukt til anvendelse herved |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4544748A (da) |
| EP (1) | EP0103259B1 (da) |
| JP (1) | JPS5967283A (da) |
| AT (1) | ATE18222T1 (da) |
| DE (1) | DE3362313D1 (da) |
| DK (1) | DK160499C (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2498497A (en) * | 1949-06-10 | 1950-02-21 | Sterling Drug Inc | 2[2(phthalimido)ethyl]pyridines |
| FR2381044A1 (fr) * | 1977-02-17 | 1978-09-15 | Hoffmann La Roche | Procede pour la preparation de mefloquine |
-
1983
- 1983-08-08 DK DK362083A patent/DK160499C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-22 US US06/525,341 patent/US4544748A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-06 DE DE8383108778T patent/DE3362313D1/de not_active Expired
- 1983-09-06 EP EP83108778A patent/EP0103259B1/de not_active Expired
- 1983-09-06 AT AT83108778T patent/ATE18222T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-07 JP JP58163400A patent/JPS5967283A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK160499C (da) | 1991-08-26 |
| DK362083D0 (da) | 1983-08-08 |
| ATE18222T1 (de) | 1986-03-15 |
| DE3362313D1 (en) | 1986-04-03 |
| EP0103259A1 (de) | 1984-03-21 |
| DK362083A (da) | 1984-03-11 |
| JPS5967283A (ja) | 1984-04-16 |
| JPH0427985B2 (da) | 1992-05-13 |
| US4544748A (en) | 1985-10-01 |
| EP0103259B1 (de) | 1986-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0163169B1 (ko) | 벤조피란 유도체, 이들의 제조 및 사용방법 및 이들 화합물을 함유하는 제제 | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| JPH0529216B2 (da) | ||
| CZ184894A3 (en) | Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines and process for preparing thereof | |
| JPH06271570A (ja) | キノロンカルボン酸およびナフチリドンカルボン酸の新規な誘導体 | |
| KR0150780B1 (ko) | 크로만 유도체 | |
| JP4102665B2 (ja) | ３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製造方法 | |
| JP2632877B2 (ja) | 置換１ｈ−イミダゾール化合物 | |
| JPS6330894B2 (da) | ||
| NL8000669A (nl) | Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide- -5-nitraat. | |
| DK160499B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af mefloquin og mellemprodukt til anvendelse herved | |
| JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| JPS604177B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体の製造方法 | |
| JPS6129354B2 (da) | ||
| JPS63130581A (ja) | ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| US7368608B2 (en) | 1-amido-3-(2-hydroxyphenoxy)-2-propanol derivatives and a process for preparing 2-amidomethyl-1,4-benzodioxane derivatives | |
| US5116987A (en) | Method of preparing chroman derivatives, and synthesis intermediates | |
| HU213533B (en) | Process for producing 3-(hydroxymethyl)-1-propargylimidazolidine-2,4-dione | |
| JP3234627B2 (ja) | ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体 | |
| DK162092B (da) | Basisk substituerede 3-phenyl-quinolin-2-on-derivater, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende disse derivater | |
| WO1998012186A1 (en) | Process for the preparation of glycidyl ethers | |
| JP5424272B2 (ja) | ９−ヒドロキシメチル−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| FR2769912A1 (fr) | Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine | |
| CZ295766B6 (cs) | Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |