DK160550B - Tetrahydroisoquinolin-2-ylderivater af carboxylsyrer som thromboxan-a2-antagonister, deres anvendelse i et medicinsk praeparat og farmaceutisk middel indeholdende dem - Google Patents
Tetrahydroisoquinolin-2-ylderivater af carboxylsyrer som thromboxan-a2-antagonister, deres anvendelse i et medicinsk praeparat og farmaceutisk middel indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK160550B DK160550B DK351788A DK351788A DK160550B DK 160550 B DK160550 B DK 160550B DK 351788 A DK351788 A DK 351788A DK 351788 A DK351788 A DK 351788A DK 160550 B DK160550 B DK 160550B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- acid
- tetrahydroisoquinolin
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 Tetrahydroisoquinolin-2-yl Chemical class 0.000 title claims description 25
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 4
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N (z)-7-[(1s,2s,3r,4r)-3-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1[C@@H]2CO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KTOQPMSKWGJQNK-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(3-chlorophenyl)sulfamoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2CN(CCC(=O)O)CCC2=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 KTOQPMSKWGJQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRIJGPKHVPHYAT-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3-chlorophenyl)sulfamoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2CN(CCCC(=O)O)CCC2=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 QRIJGPKHVPHYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIUIKPQXMJJOQT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1[NH2+]CCC2=CC(OC)=CC=C21 QIUIKPQXMJJOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-M Butynoate Chemical compound CC#CC([O-])=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- KOUAQOCYMAENKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OCC KOUAQOCYMAENKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-amine Chemical compound C1=NC=CC2=CC(N)=CC=C21 NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-ol Chemical compound C1=NC=CC2=CC(O)=CC=C21 GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REQQQHKROSETCC-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2CNCCC=2C=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 REQQQHKROSETCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PACDCQFOTPTBFQ-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-6-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PACDCQFOTPTBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZSHCQIHYOFRGNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-amine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2N ZSHCQIHYOFRGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVFMJLNNGXNSG-UHFFFAOYSA-N 1-(7-amino-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(N)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 XWVFMJLNNGXNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULMLDROTQLKML-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 MULMLDROTQLKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPJDSHCDGPABF-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(phenylsulfamoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2CN(CCCC(=O)O)CCC2=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 ZSPJDSHCDGPABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIXWJHXUZIGJF-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CCCl HWIXWJHXUZIGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXIYIKJEMEOBV-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(phenylsulfamoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2CN(CCCCC(=O)O)CCC2=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 FRXIYIKJEMEOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLGGAJYDIMXVOY-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[(3-chlorophenyl)sulfamoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2CN(CCCCC(=O)O)CCC2=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 LLGGAJYDIMXVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNUJESLPUNSNO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyisoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC(OC)=CC=C21 XZNUJESLPUNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIXLJRTYZOUCW-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 KGIXLJRTYZOUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940066974 medicated patch Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LSEMRAPWMAYTFA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CCBr LSEMRAPWMAYTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DWBWXRVCXCRFKG-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2CNCCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DWBWXRVCXCRFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOJXFLGLYYFHD-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2CCNCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DHOJXFLGLYYFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJAHWBYEKZZEL-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C=CC=C2NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RKJAHWBYEKZZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHDWEBSPJJFPU-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C2CN(C(=O)C)CCC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NOHDWEBSPJJFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRJUDFFDGQAHI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3CNCCC3=CC=2)=C1 UJRJUDFFDGQAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPZXPJJTIUTGG-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[4-[7-[(3-chlorophenyl)sulfamoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]-3,3-dimethyl-4-oxobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound C1CC2=CC=C(S(=O)(=O)NC=3C=C(Cl)C=CC=3)C=C2CN1C(=O)C(C)(C)CCN(CC1=C2)CCC1=CC=C2S(=O)(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 PKPZXPJJTIUTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSIFVBCHJEYJP-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCNC2)C2=C1 UVSIFVBCHJEYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTXOMBXKONWSD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3CNCCC3=CC=2)=C1 CPTXOMBXKONWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYRIZAABXFNLP-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2CCNCC2=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 UJYRIZAABXFNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002392 thromboxane A2 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 160550 B
Den foreliggende opfindelse angår en gruppe hidtil ukendte tetrahydroisoquinol i nforbindelser indeholdende en sulfonamid-gruppe, der har aktivitet som thromboxan-^-antagonister, disse forbindelser til anvendelse i et medicinsk præparat og far-5 maceutiske midler indeholdende dem.
Thromboxan-A2 (TXA2) er et kraftigt kar indsnævrende og blodpi adeaggregerende middel, som dannes i blodplader og andre væv som et produkt af "arachidonsyrekaskaden". TXA2 produceres ved 10 den af thromboxansyntetase katalyserede omdannelse af prostaglandin H2 {PGH2) som på sin side produceres via mellemkomst af prostaglandin G2 {PGG2) ved indvirkning af cyklooxygenase på arichidonsyre. Styrken af TXA2 er således, at meget små mængder kan udløse alvorlige biologiske konsekvenser, og det har 15 været impliceret i formidling af patofysiologiske virkninger i alvorlige sygdomme, såsom cirkulatorisk chok og myocardial is-kæmi.
En metode til hæmning af virkningerne af thromboxan-A2 er gen-20 nem den selektive antagonisme af TXA2/PGH2 på receptorniveauet, og N,N'-bis[7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolyl]disulfonylimid har været rapporteret som TXA2-receptorantagonist i US-patentskrift nr. 4.536.510, og europæisk patentskrift nr. 31954 beskriver en gruppe forbindelser 25 med den almene formel R1SO2NH(CH2)n—V x>- W-COOH, hvor Ri blandt andet er en arylgruppe, n er 2-7; og W er en binding eller en alkylengruppe, der eventuelt indeholder en dobbeltbinding.
30 Opfindelsen angår tetrahydroisoquinolin-2-yl-derivater med den almene formel (I) 35 (I)
DK 160550 B
2 og syreadditionssalte og carboxyl atsal te såsom alkalimetal-, jordalkalimetal- og ammoniumsalte og solvater deraf, hvor A er en gruppe NR3S02 eller S02NR3, 5 B er en ligekædet eller forgrenet mættet eller umættet acyklisk hydrocarbongruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer, der strækker sig lineært mellem nitrogenatomet og gruppen Y, hvor et eller flere af disse carbonatomer eventuelt er substitueret med en eller to alkylgrupper, forudsat at carbonatomet bundet 10 til nitrogenatomet er mættet, Y er C02H eller en Ci-C4-alkoxycarbonylgruppe,
Ri er phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere 15 substituenter valgt fra gruppen omfattende halogen, Ci~C4-al-kyl, Ci-Cg-alkanoyl, Ci-Cg-alkoxycarbonyl, carbamoyl, C1-C4-alkoxy, nitro og trifluormethyl, R2 er Ci-C4~alkyl, og n er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, og 20 R3 er' hydrogen eller Ci-Cg-alkyl.
Forbindelserne med formlen I har biologisk aktivitet og viser en evne til at antagonisere TXA2-receptoren.
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra den fra US patentskrift nr. 4.535.510 kendte forbindelse ved følgende tre væsentlige strukturelle forskelle: 30 (a) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder kun en enkelt tetrahydroisoquinoli ngruppe i modsætning til de to grupper i den kendte forbindelse.
(b) I den kendte forbindelse danner isoquinolinringens nitro-35 gen en del af en sulfonamidgruppe og er derfor i det væ sentlige ikke basisk. Det tilsvarende nitrogenatom i forbindelserne ifølge opfindelsen er derimod basisk.
DK 160550 B
3 (c) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en alkansyre-sidekæde B-Y. En sådan gruppe findes ikke i den kendte forb i nde1 se.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig også fra de fra EP nr. 31954 kendte forbindelser i tre væsentlige henseender.
(a) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en bicyklisk 10 gruppe mellem sulfonamidgruppen og alkansyregruppen, me dens den tilsvarende gruppe ifølge EP nr. 31954 er monocykl i sk.
(b) Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder en basisk 15 tertiær aminfunktionalitet. De kendte forbindelser inde holder ingen sådan gruppe.
(c) I forbindelserne ifølge opfindelsen er sulfonamidgruppen bundet direkte til den aromatiske ring, hvorimod i de 20 kendte forbindelser su1fonamidgruppen er adskilt fra den aromatiske ring af en alkylenkæde.
På grund af de ovennævnte strukturelle forskelle mellem forbindelserne med formlen I og de kendte forbindelser kunne det 25 ikke forudsiges, at forbindelserne med formlen I har thrombo-xan antagonisk virkning.
Ved mættet i definitionen på forbindelserne med formlen I menes, at carbonatomet bundet til nitrogenatomet i isoquinolin-30 ringen ikke udgør en del af en carbon-carbon-multipel binding.
Fortrinsvis er alkylgruppesubstituenter i B methyl-grupper.
Særlige alkylengrupper B er C2-5 ligekædede alkylengrupper, 35 fortrinsvis propan-l,3-diyl og butan-1,4-diyl, og en særlig foretrukken gruppe er propan-1,3-diyl.
DK 160550 B
4 Når hydrocarbongruppen B indeholder en alkyn- eller alken-gruppe, er der fortrinsvis kun én umættet gruppe til stede. En særlig hydrocarbongruppe B indeholdende en alkyngruppe er prop-l-yn-1,3-y1.
5
Alkengrupper B kan have E- eller Z-konfigurationer og forbindelser med formlen I, der har sådanne konfigurationer ligger inden for opfindelsens rammer.
10 I en udførelsesform ifølge opfindelsen har det terminale car-bonatom i hydrocarbongruppen B ved siden af gruppen Y et gem-dimethyl substi tut i onsmønster.
Det foretrækkes, at carbonatornet ved siden af isoqui nol i nri n-15 gens nitrogenatom danner en del af en methyl en-(CH2)-gruppe.
Gruppen A kan være beliggende i enhver af de aromatiske 5-, 6-, 7- eller 8-stillinger i isoquinolinringen. Fortrinsvis er gruppen A en gruppe NR3SC>2 og er især beliggende i 7-stillin-20 9en i isoquinolinringen.
Gruppen Y som a 1koxycarbonylgruppe, der kan hydrolyseres til CO2H, er f.eks. ethoxycarbonyl og methoxycarbonyl.
25 Hensigtsmæssigt repræsenterer R* en phenylgruppe, der har op til to substituenter. Fortrinsvis er phenylgruppen usubstitue-ret, eller der er kun en enkelt substituent. Foretrukne substitutionsstillinger er 3- og 4-stillingen på phenyl ri ngen.
30 Eksempler på substituenter i Ri er Ci_g-alkanoy1, Cj-g-al-koxycarbonyl og carbamoyl.
Særlige eksempler på gruppen Ri er usubstitueret phenyl, eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl, trifluormethyl 35 eller methoxy, og et særligt eksempel er phenyl substitueret med chlor, især 3-chlor eller 4-chlor.
DK 160550 B
5
Eksempler på gruppen R2 er methyl og ethyl.
Hensigtsmæssigt er R3 hydrogen eller methyl, især hydrogen.
5 En særlig gruppe forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteres ved den almene formel (II): (*2l 10 R^BSO-J^O-*-00*8 (II)
H
hvori Ri, R2, n og B er som ovenfor defineret.
15 Særlige og foretrukne grupper B, Ri og R2 i forbindelser med formlen (II) er defineret som ovenfor med hensyn til forbindelserne med formlen (I).
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 20 4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2- yl]butansyre, 5-[7-{3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 2-y1]pentansyre, og 4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoqui nol in-2-25 y1]but-2-ynsyre.
Forbindelser med formlen (I) kan danne flere forskellige typer salte, men foretrukne salte er syreadditionssalte dannet ved reaktion af nitrogenatomet i isoquinolinringen med en passende 3ø protonsyre og carboxylatsa1 te dannet ved reaktion af carboxyl-syregruppen med en passende base. Forbindelser med formlen (I) kan eksistere i zwitterionisk form, og disse former er også indenforopfindelsensrammer.
35 Eksempler på syreadditionssalte er de, der dannes ved reaktion af en forbindelse med formlen (I) med en syre valgt blandt saltsyre, svovlsyre, eddikesyre, methansulfonsyre, ethansul-
DK 160550 B
6 fonsyre, isethionsyre, giucuronsyre, lactobionsyre, toluensul-fonsyre, benzensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, brombrintesy-re, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, mælkesyre og kamfersul-fonsyre.
5
Eksempler på carboxylatsalte er alkalimetal, jordalkalimetal og ammoniumsalte. Alkalimetal og jordalkalimetalsalte dannes typisk ved reaktion af en carboxylsyre med et metalalkoxid eller hydroxid, hvorimod ammoniumsalte typisk dannes ved reak-10 tion af carboxylsyren med den ønskede amin eller det ønskede ammoniumhydroxid.
Det foretrækkes, at saltene er farmaceutisk acceptable, omend ikke farmaceutiske salte også ligger inden for opfindelsens 15 rammer. Disse salte kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte eller til den tilsvarende frie base eller frie syre.
Forbindelserne med formlen (I) kan også eksistere som solva-ter, f.eks. hydrater og alkoholater, og alle sådanne former 20 ligger inden for opfindelsens rammer.
Forbindelser med formlen (I), hvori Y er CO2H eller en C1-4-alkoxycarbonylgruppe, såsom ethoxycarbonyl, har aktivitet som thromboxan-A2~receptorantagonister.
25
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved: i) reaktion af en forbindelse med formlen (III): 30 (h29 35 hvor E er amino eller en gruppe SO2L, r2 og n er som ovenfor defineret,
DK 160550 B
7 6 er en aminbeskyttende gruppe eller en gruppe B-Y, hvor B og Y er som ovenfor defineret, og L er en bortgående gruppe, 5 med en forbindelse med formlen r!m, hvor M er amino eller en gruppe SO2L, forudsat at en af E og M er SO2L, og den anden er amino, og når G er en am inbeskyttende gruppe, fjernelse af denne og reaktion af den således dannede forbindelse med et 10 alkyleringsmiddel som beskrevet nedenfor til indføring af gruppen B-Y, eller ii) reaktion af en forbindelse med formlen (IIIA): 15 20 hvori R*. R2, n og A er som ovenfor defineret med et alkyleringsmiddel som beskrevet nedenfor til indføring af gruppen B-Y, og derefter om nødvendigt hydrolyse af Y til dannelse af CO2H, og eventuelt omdannelse af en forbindelse med formlen (I) til en anden forbindelse med formlen (I).
25
Eksempler på bortgående grupper L er halogenerne, især chlor.
Typisk er den aminbeskyttende gruppe G en acylgruppe, f.eks. acylresten af en Cj-e-alkansyre eller eventuelt substitueret 30 benzoesyre. En særlig beskyttende gruppe er acetyl.
Alkyleringsmidlet er typisk en forbindelse med formlen L^-B-Y, hvor L1 er en bortgående gruppe, såsom et halogen, især brom.
35 Hvor det er nødvendigt at fremstille en forbindelse, hvori B er (CH2)2» kan alkyleringsmidlet også vælges blandt forbindelser med formlen H2C=CH-Y, hvor Y er som ovenfor defineret.
s DK 160550 B
Reaktionen af forbindelser med formlen (III) med forbindelser med formlen rIm udføres hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel, i reglen aprot og fortrinsvis tørt, såsom tør acetone eller dichlormethan med opvarmning, hvor det er nød-5 vendigt, f.eks. til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen udføres typisk i nærværelse af en anden base, såsom pyridin, eller en trialkylamin, såsom triethylamin.
Når man ønsker at fremstille en forbindelse med formlen (I), 10 hvori R3 er en C^.g-alkyl gruppe, kan aminogruppen E eller M i forbindelsen med formlen (III), eller R*M være en gruppe NHR3. Alternativt kan en forbindelse med formlen (I), hvori R3 er Ci-6-alkyl, fremstilles ved reaktion af den tilsvarende forbindelse, hvori R3 er hydrogen, med et alkyleringsmiddel i 15 nærværelse af en base.
Forbindelser med formlen (III), hvor E er SO2L, kan fremstilles af forbindelser med formlen (IV): 20 (*2)n eo.
hvor G, R2 og n har de ovenfor angivne betydninger på kendte 25 måder eller måder analoge dermed, se f.eks. europæisk patentansøgning nr. 0038177.
En chlorsulfonylgruppe kan således indføres i 7-stillingen i en forbindelse med formlen (IV) ved en reaktion med chlorsul-30 fonsyre i et halogencarbonopløsningsmiddel, såsom dichlormethan. Når det er nødvendigt at indføre en chlorsulfonylgruppe i en anden stilling end 7-stillingen, kan dette hensigtsmæssigt opnås ved at danne den ønskede mercaptotetrahydroisoquinol in og derefter bringe den til at reagere med chlor i iseddike.
Forbindelser med formlen (III), hvori E er amino, kan fremstilles på måder beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 0049135.
35
DK 160550 B
9 Når produktet af reaktionen mellem forbindelser med formlen (III) og R^M er en forbindelse, hvori G er en aminbeskyttende gruppe, kan den beskyttende gruppe fjernes på i og for sig kendte måder. Når f.eks. G er acetyl, kan den fjernes ved op-5 varmning med saltsyre i en alkanol, såsom n-BuOH, hensigtsmæssigt ved tilbagesvalingstemperaturen af opløsningsmiddelblandingen.
Forbindelser med formlen (111A) kan fremstilles ved reaktion 10 af en forbindelse med formlen (III), hvori G er en aminbeskyt-tende gruppe, med en forbindelse R*M efterfulgt af fjernelse af den aminbeskyttende gruppe ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder. Alternativt kan forbindelser med formlen (IIIA) fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formlen 15 (IIIB): R ~A (iiib> 20 hvor Ri, A, R2 og n har de ovenfor angivne betydninger f.eks. ved hydrogenering over en overgangsmetalkatalysator, såsom en plat inoxidkatalysator.
25 Tetrahydroisoquinolinerne, der fremkommer ved reduktion af forbindelser med formlen (IIIB) eller reaktion af en forbindelse med formlen (III, G = aminbeskyttende gruppe) med en forbindelse RIM, efterfulgt af fjernelse af den aminbeskyttende gruppe, kan hensigtsmæssigt alkyleres ved behandling med et 30 alkyleringsmiddel i et polært opløsningsmiddel, såsom en alkanol, f.eks. ethanol, acetonitril, dimethyl formamid eller te-trahydrofuran. Typisk udføres alkyleringsreaktionen i temperaturintervallet fra 0 til 100°C, f.eks. ved stuetemperatur til 60 0 C.
Eventuelt kan der anvendes en anden base, f.eks. en trialkyla-min, såsom triethylamin eller pyridin, eller et alkalimetal- 35
DK 160550 B
10 carbonat eller bicarbonat, såsom kaliumcarbonat og natriumcar-bonat.
Når gruppen Y er en estergruppe, som kan hydrolyseres til 5 CO2H, vil de anvendte hydrolysebetingelser afhænge af den nøjagtige karakter af gruppen, men i almindelighed opnås hydrolyse ved behandling med enten en vandig mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller et alkali, såsom natriumhydroxid, med opvarmning efter behov.
10
Forbindelser med formlen (I) er nyttige til behandling af tilstande og sygdomme, hvori TXA2 er en faktor. De kan f.eks. være nyttige til behandling af tilstande og sygdomme, hvori aggregation af blodplader og vasokonstriktion spiller en rolle.
15 Særlige kliniske indikationer, hvortil de foreliggende forbindelser med formlen I kan være af interesse, indbefatter behandling eller styring af postmyokardial infarkt, coronare thromboser (f.eks. i kombination med vævsplasminogenaktivator 20 og andre thrombolytika), ustabil angina, forbigående iskæmi, indoperation af coronar arterie bypass, hjerteventilerstatning og perifere og vaskulære indpodninger, herunder f.eks. nyretransplantationer .
25 Forbindelserne med formlen (I) kan administreres som den rene forbindelse, men det er mere almindeligt at administrere dem som del af et farmaceutisk middel sammen med en bærer og et eller flere hjælpestoffer. En anden side af den foreliggende opfindelse er derfor et farmaceutisk middel omfattende en for-30 bindelse med formlen (I) og et farmaceutisk acceptabelt bærestof .
Midlerne kan administreres på standard måde, f.eks. oralt, pa-renteralt, transdermalt, rektalt, via inhalation eller via 35 bukkal administration.
Når forbindelser med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, indgives oralt eller via bukkal administration.
DK 160550 B
11 kan de sammensættes som sirupper, tabletter, kapsler og sugetabletter. Et siruppræparat vil i almindelighed bestå af en suspension eller opløsning af forbindelsen eller saltet i en flydende bærer, f.eks. ethanol, glycerin eller vand, sammen 5 med et aromatiserende eller farvende middel. Hvor midlet er i form af en tablet, kan der anvendes enhver farmaceutisk bærer, som rutinemæssigt benyttes til fremstilling af faste præparater. Eksempler på sådanne bærere indbefatter magniumstearat, stivelse, lactose og saccharose. Hvor midlet er i form af en 10 kapsel, er enhver rutineindkapsling egnet, f.eks. anvendelse af de førnævnte bærere i en hård gelatinekapsel. Hvor midlet er i form af en blød gelatinekapsel, kan der benyttes enhver farmaceutisk bærer, som rutinemæssigt anvendes til fremstilling af dispersioner eller suspensioner, f.eks. vandige gummi-15 er, celluloser, silikater eller olier, som inkorporeres i en blød gelatinekapsel.
Typiske parenterale midler består af en opløsning eller suspension af en forbindelse med formlen I eller saltet i en ste-20 ril vandig eller ikke-vandig bærer, der eventuelt indeholder en parenteralt acceptabel olie, f.eks. polyethylenglycol, po-lyvinylpyrrolidon, lecithin, arachisolie eller sesamolie. Sådanne midler kan administreres f.eks. ved bolusinjektion eller ved infusion.
25
Et typisk suppositoriepræparat indbefatter en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, som er aktivt, når det administreres på denne måde, sammen med et bindemiddel og/eller smøremiddel, f.eks. polymere glycoler el-30 ler, gelatiner, kakaosmør eller andre lavtsmeltende voksarter eller fedtstoffer.
Typiske transdermale præparater omfatter en sædvanlig vandig eller ikke-vandig bærer, f.eks. en creme, salve, lotion eller 35 pasta, og er i form af et medicineret plaster eller en membran.
DK 160550 B
12
Typiske midler til inhalation er i form af en opløsning, suspension eller emulsion, der kan administreres i form af en aerosol under anvendelse af et sædvanligt drivmiddel, såsom di-chlordifluormethan eller trichlorfluormethan.
5
Fortrinsvis er midlet i enhedsdosisform, f.eks. en tablet, kapsel eller afmålt aerosoldosis, således at patienten kan administrere en enkelt dosis til sig selv.
10 Enhver sådan enhedsdosis indeholder hensigtsmæsssigt fra 1 mg til 1 g, fortrinsvis fra 5 mg til 500 mg, f.eks. 100 mg eller 200 mg, af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf beregnet ud fra forbindelsen selv.
15 Den mængde lægemiddel, som administreres til en patient om dagen, vil afhænge af den særlige tilstand eller sygdom, som behandles, og dens alvor og vil i sidste ende afhænge af lægens skøn. Den administrerede mængde vil dog være en ugiftig mængde, der er effektiv til at behandle den pågældende tilstand.
20
Typisk daglig doseringsniveau er 10 mg til 1 g til et gennemsnitsmenneske, der vejer ca. 70 kg, administreret i 1 til 4 enhedsdoser, fortrinsvis 1 eller 2.
25 Foruden at indeholde en forbindelse med formlen (I) kan midlerne ifølge opfindelsen også indeholde andre midler, f.eks. et eller flere midler valgt blandt phosphodiesteraseinhibito-rer, hypolipidemiske midler, blodpladeaggregationsinhibitorer, vasodilatorer, β-adrenergiske receptorblokkere, ACE-inhibito- 30 rer, vævsplasminogenaktivator og andre thrombolytika og anti-arytmika.
Midlerne ifølge opfindelsen fremstilles ved at bringe den aktive bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og 35 eventuelle andre hjælpestoffer og bestanddele, som ovenfor defineret .
DK 160550 B
13
Som ovenfor nævnt har forbindelserne med formlen (I) biologisk aktivitet, der viser evne til at antagonisere TXA2-receptorer. TXA2-antagonistaktiviteten er blevet påvist ved følgende prøver : 5 (a) human blodpladebindingsprøve, (b) human blodpladeaggregationsprøve.
10 Den anvendte blodpladebindingsprøve var i det væsentlige den metode, der er beskrevet af Mais m.fl., J. Pharm. Exp. Ther., 1985, 235(3), 729-734, hvor [125i]pta-OH blev anvendt som receptor 1igand.
15 IC5Q-værdierne repræsenterer den koncentration, som frembringer en 50% hæmning af specifik [125j]PTA-OH-binding.
Human blodpladeaggregationsprøve 20 Aggregat i onsprøven anvendte humane vaskede blodplader og var baseret på den, der er beskrevet af Born (Nature, 1962, bind 194, 927-929). Prøven bestemmer en koncentration af forsøgs forbindelsen, som hæmmer en submaksimal U46619 induceret aggregation 50% (IC50). U46619 er thromboxan-A2-agonisten (9,11- 25 dideoxy-lla,9a-epoxymethanoprostaglandin-F2a) ·
Aktiviteten af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen ved ovenstående prøver er beskrevet i eksempel 17.
30 De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
I eksemplerne er alle temperaturer i eC. Smeltepunkterne er ukorrigerede og blev målt i et åbent kapillarrør under anvendelse af et BUchi 510 smeltepunktsapparat.
35 14
Eksempel 1 3- r7-(3-ch1orphenvlsulfamovl)-1,2,3,4-tetrahvdroisoquinoli n - 2 -ylIpropionsyre 5 a) En blanding af 7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinolinhydrochlorid (3,25 g, 9 mmol) (EP 0038177-A) og ethylacrylat (0,91 g, 9 mmol) i THF (8 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Koncentration og kromatografi (si- 10 licagel, ether) gav ethyl-3-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-y1]propionat som en viskos olie (4,09 g, 98,7%).
b) En blanding af ethyl-3-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)- 15 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]propionat (4,08 g) og 10% natriumhydroxidopløsning (10 ml) i ethanol (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Ethanol blev fjernet i vakuum, 15 ml vand blev tilsat, og pH-værdien blev indstillet til 6-7 med 2N HC1. Der blev ekstraheret med ethylacetat:methanol 4:1 (3 x 20 50 ml) og tørret (MgS04). Koncentration og krystallisation af ethanol-methanol gav 3-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-te-trahydroisoquinolin-2-yl]propionsyre, 1,2H20, 0,8NaCl (1,61 g, 59%), smp. 137-140°C.
25 C18H19ClN204Sf 1,2H20, 0,8NaCl
Fundet: C 46,24, H, 4,34, N 5,88, Cl 13,40
Kræver: C 46,67, H, 4,66, N 6,05, Cl 13,78 30 Eksempel 2 4- [7-(3-chlorphenvlsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahvdroisoqui nolin-2-ylIsmørsyre 35 a) En blanding af 7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinolinhydrochlorid (3,05 g, 8 mmol), ethyl-4-brombuty-rat (1,56 g) og triethylamin (0,81 g, 8 mmol) i acetonitril
DK 160550 B
15 (35 ml) blev opvarmet til 55-60° i 4 timer. Blandingen blev filtreret, filtratet koncentreret og kromatograferet (silica-gel, ether) til dannelse af ethyl-4-[7-(3-chlorphenylsulfamo-y1)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]butyrat (0,59 g, 17¾) 5 som en olie.
b) En blanding af ethy1-4-[7-(3-chlorpheny1 sulfamoyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]butyrat (0,59 g, 1,35 mmol) og 10% NaOH-opløsning (4 ml) i ethanol (10 ml) blev omrørt i 1 10 time. Ethanol blev fjernet i vakuum, 10 ml vand blev tilsat, og pH-værdien indstillet til 6 med 2N HC1. Det fremkomne bundfald blev krystalliseret af methanol-vand til dannelse af 4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqui nolin-2-yl]smørsyre. 0,4^0 (0,44 g, 80%), smp. 201-203°C.
15 ^19^21^^2^4^ t 0,4H20
Fundet: C 54,67, H 5,16, N 6,59, S 7,66, Cl 8,44
Kræver: C 54,84, H 5,28, N 6,73, S 7,71, Cl 8,52 20
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 2, men anvende det tilsvarende ethyl-ω-bromalkanoat i stedet for ethyl-4-brombutyrat blev fremstillet forbindelserne i eksempel 3 og 4.
25 Eksempel 3 5-[7-(3-chlorphenvlsulfamovl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2- vllvalerianesyre 30 a) 7-(3-chlorphenylsulfamoy1)-1,2,3,4-tetrahydroi soquinol i n blev bragt til at reagere med ethyl-5-bromvalerat under betingelser analoge med dem, der er beskrevet i eksempel 2(a). Det rå produkt fra alkyleringsreaktionen blev så behandlet med et-herisk HC1, og der fremkom følgende ethylesterhydrochlorid:et-35 hyl-5-(7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin-2-yl]-valerathydrochlorid, smp. 178-180°C (af ethanol).
i
DK 160550 B
16 ^22^27^1N2®4^# HC1
Fundet: C 54,54, H 5,79, N 5,70, Cl 14,47, S 6,4
Kræver: C 54,21, H 5,79, N 5,75, Cl 14,55, S 6,58 5 b) 5-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin-2-yl]valerianesyre, smp. 176 til 178°C.
c20h23c^n2°4s 10
Fundet: C 56,74, H 5,52, N 6,54, S 7,27, Cl 8,68
Kræver: C 56,80, H 5,48, N 6,,62, S 7,58, Cl 8,38 15 Eksempel 4 6[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqui nolin-2-yl]hexansyre, 0,5C2H50H, 0,4H20, smp. 84-85,5°C.
20 C21H25C1N204S, 0,5C2H50H, 0,4H20
Fundet: C 56,65, H 6,21, N 5,89, S 7,66, Cl 6,47
Kræver: C 56,56, H 6,21, N 6,00, S 7,59, Cl 6,86 25 Eksempel 5 4-(7-phenvlsulfamoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)smørsyre 30 a) En blanding af 7-(phenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolinhydrochlorid (3 g, 9,3 mmol), ethyl-4-brombutyrat (1,8 g, 9,3 mmol) og triethylamin (1,9 g, 18,6 mmol) i acetonitril (45 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev filtreret, filtratet blev koncentreret og kromatograferet 35 (silicagel, 15:1 ethyl acetat: methanolisk ammoniak) til dannelse af ethyl-4-(7-phenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-1 in-2-y1)butyrat som en olie.
DK 160550 B
17 b) Produktet fra eksempel 5(a) blev hydrolyseret ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b) til dannelse af 4-(7-phe-ny1 sulfamoy1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)smørsyre, smp. 190-191eC.
5
^19^22^2^4^7 0,4H2O
Fundet: C 59,44, H 5,64, N 7,02, S 8,31
Kræver: C 59,79, H 6,02, N 7,34, S 8,40 10
Eksempel 6 5-(7-phenvlsulfamovl-1,2,3,4-tetrahydroi soqui nolin-2vl)valerianesyre 15 7-(phenylsulfamoy1)-1,2,3,4-tetrahydroisoqui nolinhydrochlorid blev bragt til at reagere med ethyl-5-bromvalerat under betingelser analoge med dem, der er beskrevet i eksempel 5, og den fremkomne ethylester blev hydrolyseret ved fremgangsmåden be-20 skrevet i eksempel 2(b) til dannelse af 5-(7-phenylsulfamoyl- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)valerianesyre som et farveløst mikrokrystal1insk fast stof, smp. 176-176,5*0 acetoni-tri1/ethanol).
25 C20H24N2O4S, 0,5H20
Fundet: C 60,68, H 6,09, N 7,09, S 7,85
Kræver: C 60,43, H 6,34, N 7,05, S 8,07 30 Eksempel 7 4-[7-(3-trifluormethvlphenvlsulfamovl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-gu i nol in-2-vi]smørsyre 35 2-acetyl-7-chlorsulfony1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in blev bragt til at reagere med 3-trif1uormethylani1 in i dichlormet-han ved fremgangsmåden, der er beskrevet i EP 0038177-A. Det Λ · DK 160550 Β 18 fremkomne produkt blev deacetyleret ved opvarmning med vandig saltsyre i butanol til dannelse af 7-(3-trifluormethylphenyl-sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som hydrochloridet.
5 Hydrochloridsaltet blev bragt til at reagere med ethyl-4-brom-butyrat ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5, og den fremkomne ester blev hydrolyseret ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b) til dannelse af 4-[7-(3-trifluormethylphe-nylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-y1]smørsyre som 10 et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 163-165eC.
C20H21F3N2°4S
Fundet: C 54,16, H 4,76, N 6,24, S 7,11 15 Kræver: C 54,29, H 4,78, N 6,33, S 7,25
Eksempel 8
Natri um-4-r7-(3-chlorphenvlsulfamovl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-20 quinolin-2-vl1but-2-ynoat.
Til en blanding af 7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol inhydrochlorid (3,59 g, 10 mmol) og triethylamin (2,02 g, 20 mmol) i tør acetonitril (50 ml) blev dråbevis sat 25 en opløsning af chlortetrolsyre (1,19 g, 10 mmol) i tør acetonitril (20 ml). Efter 18 timer blev blandingen koncentreret i vakuum, vand blev tilsat, og pH-værdien blev indstillet til ca. 10 med natriumhydroxidopløsning. Den fremkomne gummi blev kromatograferet (silicagel 1:1, methanol:chloroform, 2 gange) 30 til dannelse af det ønskede produkt forurenet med aminudgangsmateriale i to partier (ialt 1,44 g, ca. 33% udbytte). Yderligere kromatografi (silicagel, 10% CH30H/CHCl3 stigende til 50% CH30H/CHC13) gav en olie (1 g), som blev tritureret med iso-propanol til dannelse af natrium-4-[7-(3-chlorphenylsulfa-35 moyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]but-2-ynoat (400 mg), der blev renset yderligere ved omkrystallisation af n-propa-nol. Smp. >270°C.
DK 160550 B
19 c19H16c1N2°4Sna' 1,3H2O, 0,1 propanol
Fundet: C 50,70, H 4,00, N 6,13
Kræver: C 50,77, H 4,28, N 6,13 5
Eksempel 9 4-[5-phenvlsulfonami do)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yll-smørsyre 10 (a) En opløsning af 5-aminoisoquinolin (20 g) i iseddike (500 ml) blev rystet under hydrogen i nærværelse af en platinoxid-katalysator (2,0 g) ved stuetemperatur og et tryk på ca. 345 kilopascal, indtil optagelsen af hydrogen standsede. Katalysa- 15 toren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til et lille rumfang under reduceret tryk. Resterende opløsningsmiddel blev fjernet ved fordampning sammen med vand, derpå isopropylalkohol, og det fremkomne faste stof blev omkrys-talliseret af isopropylalkohol til dannelse af 5-amino-20 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et hvidt fast stof, 19 g, smp. 153-154eC.
(b) En omrørt blanding af 5-amino-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin (10,0 g) isopropenylacetat (7,2 g) og ethylacetat (150 ml) 25 blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Den afkølede filtrerede opløsning blev inddampet under reduceret tryk til et lille rumfang. Den tilbageblevne olie blev renset ved elue-ring fra en si 1iciumdioxidsøjle med blandinger af ethylacetat og methanol efterfulgt af krystallisation af ethylacetat til 30 dannelse af 2-acety1-5-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in som et hvidt fast stof, 6,6 g, smp. 107-108eC.
(c) Til en omrørt opløsning af 2-acetyl-5-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in (6,6 g) i en blanding af tør pyridin (3 g) og 35 dichlormethan (450 ml) ved ca. 5°C blev der dråbevis i løbet af 15 minutter sat benzensulfonylchlorid (6,2 g). Den orange opløsning blev omrørt natten over ved stuetemperatur og blev
DK 160550 B
20 så vasket flere gange med vand, tørret, og opløsningsmidlet blev derefter afdampet til dannelse af en mørk orange olie. Krystallisation af 2-propanol gav 2-acetyl-5-pheny1 sulfonami-do-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in som et blegt lyserødt fast 5 stof (9,5 g), smp. 131-132°C.
(d) En omrørt blanding af 2-acetyl-5-phenylsulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (9,4 g), saltsyre (140 ml, 3,0 M) og n-butanol (14 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 10 timer. Opløsningsmidlerne blev inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev omkrystalli seret af ethanol til dannelse af '5-phenyl sul fonami do-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in, hydrochlo-rid som et hvidt fast stof (7,8 g), smp. 209-21eC.
15 (e) 5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydro- chlorid (2,7 g) blev bragt til at reagere med ethyl-4-brombu-tyrat på den i eksempel 2(a) beskrevne måde. Efter eluering fra en si 1iciumdioxidsøjle med ethylacetatimethanolblandinger blev produktet omkrystalliseret af ethanol til dannelse af 20 ethyl-4-[5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoqui nolin-2- yl]butyrat som et hvidt fast stof (2,0 g).
(f) Ethyl-4-(5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-1in-2-yl)butyrat blev hydrolyseret med natriumhydroxidopløs-25 ning ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b), og produktet blev omkrystalliseret af methanol:ethylacetat til dannelse af titelforbindelsen (0,6 g), smp. af hydrochlorid 187,5- 188,5°C.
30 Eksempel 10 5-Γ(5-phenvlsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahvdroisoquinolin-2-vl1-valerianesyre 35 (a) 5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydro- chlorid (2,2 g) blev bragt til at reagere med ethyl-5-bromva-lerat på den måde, der er beskrevet i eksempel 2(a) til dan
DK 160550 B
21 nelse efter eluering fra en siliciumdioxidsøjle med ethylace-tat:methylblandinger af ethyl-5-(5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)valerat som en viskos gul olie (1,7 9) · 5 (b) Ethyl-5-(5-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroi soqui no- 1in-2-yl)valerat (1,6 g) blev hydrolyseret med natriumhydroxidopløsning ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b), og produktet blev omkrystalliseret af isopropanol:methanol til 10 dannelse af titelforbi ndel sen (0,4 g), smp. af hydrochlorid 217-218*C.
Eksempel 11 15 4-r6-phenvlsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroi soqui nol i n-2-yl ]-smørsyre (a) Formaldehydopløsning (20%) (50 g) blev sat dråbevis under omrøring til 3-methoxyphenethy1amin (50 g, 0,33 M) i løbet af 20 minutter. Reaktionen blev så opvarmet 1 time på dampbad.
Overskud af koncentreret saltsyre blev tilsat, og blandingen blev så inddampet til tørhed i vakuum. Det tilbageblevne faste stof blev omkrystalliseret af HeOH:isopropanol:ether til dannelse af 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydrochlorid 25 (41 g, 61%), smp. 234-235eC (i litteraturen* 233-234eC).
*Helfer, Helv. Chim. Acta. 1924, 7, 945-50.
(b) 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydrochlorid (41 g) blev opløst i H2O, gjort basisk med vandig KOH-opløsning og 30 ekstraheret med CHCI3. CHCl3-ekstrakterne blev tørret over
MgS04 °9 inddampet til tørhed til dannelse af 33 g 6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol i nbase (0,2 H). Basen (33 g, 0,2 M) og palladiumsort (1,5 g) blev sammenblandet og opvarmet til 160-190*C i 6 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev afkø-35 let med HeOH, og palladiumsort blev frafiltreret. MeOH blev inddampet til tørhed, og remanensen blev kromatograferet i CHC13 på en søjle af silicagel. Fraktioner indeholdende pro-
DK 160550 B
22 dukt blev forenet og inddampet til dannelse af 6-methoxyiso-quinolin som en olie (16 g, 50%).
(c) 6-methoxyisoquinol in (16 g, 0,1 M) og 48% vandig HBr (600 5 ml) blev tilbagesvalet sammen i 6 timer, og blandingen blev så inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i H20 og gjort basisk med fast Na2C03. Det fremkomne udfældede faste stof blev frafiltreret og omkrystalliseret af isopropånol til dannelse af 6-hydroxyisoquinolin (12 g, 82%), smp. 218-20eC.
10 (litteraturen* 220eC ).
*0sborn m.fl., J. Chem. Soc., 1956, 4203.
(d) 6-hydroxyisoquinolin (12 g, 0,083 M) blev suspenderet i 180 ml H20 og S02-gas blev ledet igennem, indtil der var ab- 15 sorberet 12 g. 0,880 NH^OH (240 ml) blev så tilsat, og blandingen blev opvarmet i en Berghof-trykbeholder i 15 timer til 150°C (tryk ca. 730 kilopascal). Efter afkøling blev det udkrystalliserede produkt frafilteret og omkrystalliseret af benzen/60-80 petroleumsether til dannelse af 6-aminoisoquino-20 lin (7,98 g, 67%), smp. 217-218°C (litteraturen* 217-218°C). *Manske & Kulka, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 4997.
(e) Benzensulfonylchlorid (4,9 g, 0,028 M) i CH2C12 (15 ml) blev sat dråbevis i løbet af 10 minutter til en afkølet omrørt 25 blanding af 6-aminoisoquinolin (4,0 g, 0,028 M) og pyridin (2,37 g, 0,03 M) i CH2C12) (150 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og blev så vasket med H20. CH2C12-opløsningen blev tørret over MgS04 og blev så kro-matograferet på en si 1icagelsøjle. Efter inddampning blev re-30 manensen omkrystalli seret af isopropånol til dannelse af 6-phenylsulfonamidoisoquinolin (2,28 g, 33%), smp. 204-206°C.
(f) En opløsning af 6-phenylsulfonamidoisoquinolin (2,11 g, 0,0074 M) i eddikesyre (50 ml) blev hydrogeneret over en pla- 35 tinoxidkatalysator (0,5 g) ved et tryk på ca. 345 kilopascal og stuetemperatur i 3 timer (den teoretiske optagelse af hydrogen blev iagttaget). Et lille rumfang H20 blev tilsat for
DK 160550 B
23 at opløse produktet, og katalysatoren blev så frafiltreret. Filtratet blev inddampet til tørhed til dannelse af en olie, der blev krystalliseret under ether til dannelse af 6-phenyl-sulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (1,63 g, 76%).
δ (g) Til en opløsning under tilbagesvaling af produktet fra (f) (0,8 g, 0,0028 M) og triethylamin (0,3 g, 0,0028 M) i CH3CN (30 ml) blev der dråbevis i løbet af 1 time sat en blanding af ethyl-4-brombutyrat (0,55 g, 0,0028 M) og triethylamin 10 (0,3 g, 0,0028 M) i CH3CN (10 ml). Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 2 timer og blev så henstillet i 48 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til tørhed blev remanensen kromatograferet i ethylacetat på en si 1icagelsøjle. Inddampning af eluenten gav ethy1-4-[6-pheny1-15 sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]butyrat (0,5 g, 46%) som en olie.
(h) En blanding af produktet fra (g) (0,5 g, 0,0012 M), 10% NaOH (10 ml) og 20 ml ethanol blev omrørt ved stuetemperatur i 20 1 time og blev så inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i et lille rumfang H2O, og fortyndet HCl blev tilsat til pH 6. Blandingen blev så ekstraheret med CH2CI2. CH2CI2-ekstrakterne blev forenet og tørret over MgS04 og blev så inddampet til tørhed. Remanensen blev krystalliseret af en blanding af iso-25 propanol og ether til dannelse af titelforbindelsen (0,14 g, 30%), smp. 198-200eC.
Eksempel 12 30 5-Γ7-phenv1suIfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-vi]va lerianesyre (a) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in (50 g, 0,376 M) blev opløst i koncentreret H2SO4 (180 ml) under afkøling. Fast kaliumni-35 trat (40,4 g, 0,4 M) blev tilsat i portioner, idet temperaturen blev holdt under 5®C i løbet af 4 timer. Reaktionsblandingen fik lov at henstå natten over ved stuetemperatur og blev
DK 160550 B
24 så hældt på is, gjort basisk med NH4OH og blev ekstraheret med CHC13- Efter inddampning blev remanensen opløst i ethanol, og der blev tilsat koncentreret HC1. Det fremkomne udfældede hy-drochloridsalt blev frafiltreret og omkrystalliseret af metha-5 nol til dannelse af 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhy-drochlorid (31,5 g, 39%), smp. 268-269°C.
(b) En blanding af produktet fra (a) (31,5 g, 0,147 M) og natriumacetat (12,0 g, 0,147 M) i eddikesyreanhydrid (150 ml) 10 blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling blev blandingen hældt på is og ekstraheret med CHC13. Efter afdampning af CHCl3 blev remanensen omkrystalliseret af ethyl-acetat:ether til dannelse af 2-acety1-7-nitro-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinol in (24,4 g, 81%), smp. 83-84°C.
15 (c) En opløsning af produktet fra (b) (24,4 g, 0,119 M) i ethanol (400 ml) blev hydrogeneret over 1% palladium på trækul som katalysator ved et tryk på ca. 345 kilopascal og stuetemperatur i 5¾ time. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtra- 20 tet blev inddampet. Remanensen blev kromatograferet i CHCl3 på en si 1icagelsøjle. Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som krystalliserede og blev vasket med ether ti 1 dannelse af 2-acetyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (18,39 g, 88%), smp. 108-109°C (litteraturen* 107-109eC).
25 *Ajao & Bird, J. Het. Chem., 1985, 22, 329.
(d) Benzens ul f ony Ichl or id (8,0 g, 0,046 M) blev sat til produktet fra (c) (8,0 g, 0,046 M) og pyridin (6,8 g, 0,086 M) i CH2C12 (400 ml) i løbet af 15 minutter under afkøling. Reak- 30 tionsblandingen blev henstillet under omrøring natten over ved stuetemperatur og blev så vasket flere gange med H20. CH2C12-opløsn i ngen blev tørret og inddampet, og remanensen blev vasket med H20 til dannelse af 2-acetyl-7-phenylsulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (13,2 g, 91%), smp. 180-182eC.
35 (e) En blanding af produktet fra (d) (13,0 g, 0,041 M) 3N HC1 (150 ml) og n-butanol (50 ml) blev opvarmet under tilbagesva-
DK 160550 B
25 ling i 3 timer og blev så inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret af isopropanol til dannelse af 7-phenyl-sulfonami do-1,2,3,4-tetrahydroi soquinoli nhydrochlorid (11,57 g, 87%), smp. 227-228eC.
5 (f) Til en blanding under tilbagesvaling af produktet fra (e) (3,25 g, 0,01 M) og triethylamin (0,01 g, 0,01 M) i CH3CN (150 ml) blev sat en blanding af ethyl-5-bromvalerat (2,09 g, 0,01 M) triethylamin (1,01 g, 0,01 M) i CH3CN (10 ml) i løbet af 3 10 timer. Reaktionsblandingen blev så opvarmet under tilbagesvaling i yderliger 2 timer og blev derefter inddampet til tørhed .
Remanensen blev kromatograferet i CH2Cl2:MeOH 10:1 på en s i 1 i -15 cagelsøjle. Inddampning af de fremkomne fraktioner gav et fast stof, som blev omkrystalliseret af isopropanol:40-60 petrole-umsether til dannelse af ethyl-5-[7-phenylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]-valerat (1,8 g, 43%), smp. 120-121eC.
20 (9) 5-Γ(7-phenvlsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahvdroisoquinolin-2- v11-valerianesyre.
En blanding af produktet fra (f) (1,5 g, 0,0036 M), 10% NaOH 25 (10 ml) og ethanol (25 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev så inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i den minimale mængde H2O. pH-værdien blev indstillet til 6 med fortyndet HC1, hvorved et fast stof bragtes til at udfælde. Det faste stof blev frafiltreret og 30 omkrystalliseret af methanol til dannelse af titelforbindelsen (0,69 g, 49,6%), smp. 179-180°C.
35
DK 160550 B
26
Eksempel 13 2-[(7-phenylsulfonamido)-l,2,3, 4-tetrahydroisoqui nolin-2-νΠ-eddikesvre 5
Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i 12(f) blev produktet fra eksempel 12(e) (1,5 g, 0,0046 M) bragt til at reagere med ethylbromacetat (0,77 g, 0,0046 M) i nærværelse af triethylamin (0,93 g, 0,009 M) i CH3CN (50 ml) til dannelse af 10 ethylesteren af titelforbi ndel sen som en olie 0,4 g (24%). Esteren blev omdannet til titelforbi ndel sen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12(g) under anvendelse af 5 ml 10% NaOH i 10 ml ethanol. Dette gav titelforbi ndel sen (0,35 g, 83%), smp. af hydrochlorid 165-67°C.
15
Eksempel 14 2-[(7-phenvlsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl1-capronsvre 20
Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12(f) blev produktet fra eksempel 12(e) (1,7 g, 0,0053 M) bragt til at reagere med ethyl-2-bromhexanoat (1,2 g, 0,0053 M) og triethylamin (1,07 g, 0,106 M) i CH3CN (75 ml) til dannelse af 25 1,44 g (63%) af ethylesteren, som blev hydrolyseret til titel forbindelsen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 12(g) under anvendelse af 10 ml 10% NaOH i 25 ml ethanol. Dette gav 0,75 g af titelforbindelsen, 58% udbytte, smp. af hydrochlorid 210-3°C.
30 35
DK 160550 B
27
Eksempel 15 4-[7-(4-chlorphenvlsulfamovl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoli n-avl 1 smørsyre 5 (a) Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 7 blev 2-acetyl-7-chlorsulfony1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli n bragt til at reagere med 4-chloranilin, og produktet blev de-acetyleret til dannelse af 7-(4-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4- 10 tetrahydroisoquinolin som hydrochloridsaltet.
(b) Hydrochloridsaltet fra (a) blev bragt til at reagere med ethyl-4-brombutyrat ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(a), og produktet blev renset ved eTuering fra en silicium- 15 dioxidsøjle med blandinger af ethylacetat og methanol til dannelse af ethyl-4-[7-(4-chlorphenylsulfamoy1)-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinolin-2-ylJbutyrat som en gul olie.
(c) Ethyl-4-[7-(4-chlorpheny1 sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-20 quinolin-2-yl]butyrat blev hydrolyseret med natriumhydroxidopløsning ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b), og produktet blev omkrystalliseret af ethanol til dannelse af titelfor bi ndel sen, smp. 210-210,5eC.
25 Eksempel 16 2,2-dimethyl-4-C7-(3-chlorphenvlsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yllbutansvre.
30 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 2(a) og anvende methyl-2, 2-dimethyl -4-brombutanoat (J.L. Bass ffl.fl.. Tetrahedron, 1966, 22, 285) fremkom en blanding af methyl-2,2-dimethyl-4-[7-(3-chlorphenylsulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroi soquinolin-2-yl]butanoat og l-oxo-2,2-dimethyl-l,4-bis-[7-(3-chlorphenyl-35 sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]butan, som blev adskilt ved kromatografi (silicagel, ether). Førstnævnte forbindelse blev hydrolyseret ved fremgangsmåden i eksempel 2(b),
DK 160550 B
28 idet der blev anvendt methanol i stedet for ethanol, og reaktionen blev udført i 24 timer til dannelse efter omkrystalli-sation af ethanol af 2,2-dimethy1-4-[7-(3-chlorpheny1 sulfamo-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol in-2-yl]butansyre, 1,1 C2H5OH, 5 0,8 H2O, smp. ca. 120°C.
C21H25CIN2O4S, 1,1C2H50H, 0,8H20
Fundet: C 55,33, H 6,25, N 5,81 10 Kraver: C 55,60, H 6,66, N 5,59
Eksempel 17
Biologisk aktivitet 15
Forbindelserne fra eksempel 1 til 15 blev undersøgt ved prøven med human blodpiadeaggregat ion og human blodpladebi ndi ng, som ovenfor beskrevet, og de fremkomne resultater er vist i nedenstående tabel.
20 25 30 35 5 29
DK 160550 B
Forbindelse Human blodplade- Human blodplade- fra eksempel aggregation binding nr. IC50(pm) IC50(pm) | 1 103 49,3 2 9,3 1,02 3a - 3,1 3b 3,9 1,06 4 34 3,8 5 - 3,75 6 - 9,2 1° 7 - 2,8 8 - 0,7 9 79 10 - 134 11 - 232 12 - 40,7 13 - 84 15 14 - 98 15 - 7,8 20 25 30 35
Claims (8)
1 IU ^ N-B-CO Η (II) H 5 hvori R1, R2' n og B er som ovenfor defineret.
1. Tetrahydroisoquinol in-2-yl-derivater med den almene formel 5 (I) R1—A—(I) og syreadditionssalte og carboxylatsalte såsom alkalimetal-, jordalkalimetal- og ammoniumsalte og solvater deraf, hvor A er en gruppe NR3S02 eller SO2NR3, 15 B er en ligekædet eller forgrenet mættet eller umættet acyklisk hydrocarbongruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer, der strækker sig lineært mellem nitrogenatomet og gruppen Y, hvor et eller flere af disse carbonatomer eventuelt er substitueret 20 med en eller to al kyl grupper, forudsat at carbonatomet bundet til nitrogenatomet er mættet, Y er CO2H eller en Ci-C4-alkoxycarbonylgruppe,
25 R* er phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende halogen, Cj-Chalky! , C^-Cg-alkanoy1, C^-Cg-alkoxycarbonyl, carbamoyl, C1-C4-alkoxy, nitro og trifluormethyl,
30 R2 er C1-C4-alkyl og n er 0, 1, 2, 3, A, 5 eller 6, og R3 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 den har den almene formel (II): 31 QV^ '1 0 vj vw ~
3. Forbindelse ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at Ri er valgt blandt usubsti tueret phenyl og phenyl sust i tu- 10 eret med chlor, brom, methyl, trif 1uormethyl eller methoxy.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Ri er phenyl, som bærer en enkelt substituent, der er 3-chlor.
5. Forbindelse ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at B er valgt blandt propan-1,3-diy1, butan-1,4-diyl og prop- 1- yn-l,3-diyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående af 20 4- [7-(3-chlorpheny1 sulfamoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 2- yl]butansyre, 5- [7-(3-chlorpheny!sulfamoyl)-1,2,3,4-tetrahydroi soqui nolin-2-yl]pentansyre, og 25 4-[7-(3-chlorpheny!sulfamoyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinol i n- 2-yl]but-2-ynsyre.
7. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 til 6 som aktiv kompo- 30 nent og en farmaceutisk acceptabel bærer.
8. Forbindelse ifølge krav 1-6 til anvendelse i et medicinsk præparat. 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868625739A GB8625739D0 (en) | 1986-10-28 | 1986-10-28 | Pharmaceutically active compounds |
| GB8625739 | 1986-10-28 | ||
| GB878715274A GB8715274D0 (en) | 1987-06-30 | 1987-06-30 | Pharmaceutically active compounds |
| GB8715274 | 1987-06-30 | ||
| GB8700757 | 1987-10-26 | ||
| PCT/GB1987/000757 WO1988003137A1 (en) | 1986-10-28 | 1987-10-26 | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK351788D0 DK351788D0 (da) | 1988-06-24 |
| DK351788A DK351788A (da) | 1988-06-24 |
| DK160550B true DK160550B (da) | 1991-03-25 |
| DK160550C DK160550C (da) | 1991-09-09 |
Family
ID=26291459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK351788A DK160550C (da) | 1986-10-28 | 1988-06-24 | Tetrahydroisoquinolin-2-ylderivater af carboxylsyrer som thromboxan-a2-antagonister, deres anvendelse i et medicinsk praeparat og farmaceutisk middel indeholdende dem |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812573A (da) |
| EP (1) | EP0266949B1 (da) |
| JP (1) | JPH01503233A (da) |
| AU (1) | AU600992B2 (da) |
| CA (1) | CA1296011C (da) |
| DE (1) | DE3766472D1 (da) |
| DK (1) | DK160550C (da) |
| ES (1) | ES2036213T3 (da) |
| GR (1) | GR3001267T3 (da) |
| PT (1) | PT86000B (da) |
| WO (1) | WO1988003137A1 (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2613222B1 (fr) * | 1987-04-03 | 1991-06-14 | Guigon Nadine | Composition pour les soins locaux de l'epiderme, notamment du cuir chevelu |
| GB8717374D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| HU198458B (en) * | 1987-12-30 | 1989-10-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 2-aminoisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| US6137002A (en) * | 1993-07-22 | 2000-10-24 | Eli Lilly And Company | Glycoprotein IIb/IIIa antagonists |
| TW397812B (en) * | 1995-02-11 | 2000-07-11 | Astra Ab | Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy |
| DZ2446A1 (fr) * | 1997-03-18 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Plc | Nouveaux composés |
| WO1999016752A1 (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Molecular Designs International, Inc. | β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USING |
| DE19934272A1 (de) * | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Bayer Ag | Neue antivirale Mittel |
| ATE305302T1 (de) * | 1999-12-28 | 2005-10-15 | Eisai Co Ltd | Heterozyklische verbindungen mit sulfonamid- gruppen |
| US6593341B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-07-15 | Molecular Design International, Inc. | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same |
| ES2316777T3 (es) | 2002-02-15 | 2009-04-16 | Glaxo Group Limited | Moduladores de receptores vainilloides. |
| AR040126A1 (es) | 2002-05-29 | 2005-03-16 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento |
| US6596734B1 (en) | 2002-10-11 | 2003-07-22 | Molecular Design International, Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists |
| EP2061763B1 (en) * | 2006-08-07 | 2016-03-16 | Janssen Pharmaceutica NV | Process for the preparation of substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates |
| KR101660059B1 (ko) * | 2008-08-22 | 2016-09-26 | 박스알타 인코퍼레이티드 | 중합체 벤질 카르보네이트-유도체 |
| EP3053913B1 (en) | 2009-05-01 | 2018-03-07 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease |
| KR102568079B1 (ko) | 2016-08-31 | 2023-08-17 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 안과용 조성물 |
| US9840468B1 (en) * | 2016-12-30 | 2017-12-12 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline |
| KR20190135027A (ko) | 2017-03-31 | 2019-12-05 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 아릴 시클로프로필-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물 |
| AU2019337703B2 (en) | 2018-09-14 | 2023-02-02 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE28034E (en) * | 1972-12-14 | 1974-06-04 | Alkylsulfinylalkyl- and sulfonyl- alkyl-i,z,j,x.tetrahydroisoqijinolines | |
| DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4321254A (en) * | 1980-09-26 | 1982-03-23 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
| US4350698A (en) * | 1981-09-25 | 1982-09-21 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidosulfamides |
| US4536510A (en) * | 1983-07-22 | 1985-08-20 | Smith Kline Beckman Corporation | Method of antagonizing the effects of thromboxane |
-
1987
- 1987-10-26 DE DE8787309454T patent/DE3766472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-26 WO PCT/GB1987/000757 patent/WO1988003137A1/en not_active Ceased
- 1987-10-26 ES ES198787309454T patent/ES2036213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-26 AU AU81081/87A patent/AU600992B2/en not_active Ceased
- 1987-10-26 EP EP87309454A patent/EP0266949B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-26 JP JP62501623A patent/JPH01503233A/ja active Pending
- 1987-10-27 CA CA000550294A patent/CA1296011C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-27 PT PT86000A patent/PT86000B/pt not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-24 DK DK351788A patent/DK160550C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-27 US US07/212,095 patent/US4812573A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-31 GR GR90401225T patent/GR3001267T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4812573A (en) | 1989-03-14 |
| DK351788D0 (da) | 1988-06-24 |
| DE3766472D1 (de) | 1991-01-10 |
| AU600992B2 (en) | 1990-08-30 |
| JPH01503233A (ja) | 1989-11-02 |
| ES2036213T3 (es) | 1993-05-16 |
| WO1988003137A1 (en) | 1988-05-05 |
| PT86000A (en) | 1987-11-01 |
| GR3001267T3 (en) | 1992-08-25 |
| AU8108187A (en) | 1988-05-25 |
| DK160550C (da) | 1991-09-09 |
| EP0266949A1 (en) | 1988-05-11 |
| EP0266949B1 (en) | 1990-11-28 |
| DK351788A (da) | 1988-06-24 |
| PT86000B (pt) | 1990-08-31 |
| CA1296011C (en) | 1992-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160550B (da) | Tetrahydroisoquinolin-2-ylderivater af carboxylsyrer som thromboxan-a2-antagonister, deres anvendelse i et medicinsk praeparat og farmaceutisk middel indeholdende dem | |
| AU581399B2 (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| WO2008122115A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| NO171017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater | |
| CA2316388C (en) | Tetrahydrobenzindole derivative | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| US7470697B2 (en) | Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines that are selective antagonists of A2B adenosine receptors | |
| EP0015615B1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| CA2575785A1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| MXPA06003958A (es) | Derivados de 2-(4-sulfonilamino)-3-hidroxi-3,4-dihidro-2h-cromen-6-ilo sustituidos con amidometilo, metodos y productos intermedios para su produccion y medicamentos que contienen a estos compuestos. | |
| NZ562541A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| KR20070046878A (ko) | 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 | |
| KR900006745B1 (ko) | 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그의 제법 | |
| HU203736B (en) | Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| Altland et al. | Cyclization of 1‐substituted‐3‐thiosemicarbazides to triazole derivatives under alkaline conditions | |
| PL140035B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. | |
| NO781896L (no) | 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner, farmasoeytiske preparater som inneholder disse, fremgangsmaate til fremstilling av disse preparater og deres anvendelse som antidepresjonsmidler | |
| US3300504A (en) | Lower alkyl esters of (substituted) benzyl pipecolinic acid and derivatives thereof | |
| DK149106B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt 1,2,4-oxadiazolin-5-oner til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US2731467A (en) | Esters of heterocyclic acids and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-alkanols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |