DK160866B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoletherforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoletherforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK160866B
DK160866B DK561881A DK561881A DK160866B DK 160866 B DK160866 B DK 160866B DK 561881 A DK561881 A DK 561881A DK 561881 A DK561881 A DK 561881A DK 160866 B DK160866 B DK 160866B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
formyl
group
compounds
acid
Prior art date
Application number
DK561881A
Other languages
English (en)
Other versions
DK561881A (da
DK160866C (da
Inventor
Geoffrey Kneen
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of DK561881A publication Critical patent/DK561881A/da
Publication of DK160866B publication Critical patent/DK160866B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160866C publication Critical patent/DK160866C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 160866 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenolether-forbindelser med den almene formel I
5 Υν_/γ4
Y^—^ y— O CH^Q1 Y1^ ^CHO
som defineret i det følgende, hvilke forbindelser er 10 værdifulde i medicinen til lindring af hemoglobino-patier, herunder, og navnlig, seglcelle-anæmi.
Seglcelle-anæmi er i det væsentlige en sygdom, der indtræder i barndommen. Den ytrer sig hovedsagelig ved en kronisk hemolytisk anæmi og vaso-okklusive kri-15 ser, der forårsager stærk smerte såvel som langvarig og udbredt organbeskadigelse. Desuden forekommer der systemiske virkninger, såsom forøget modtagelighed for infektioner og forringet vækst og udvikling.
Den måde, hvorpå hemoglobin (overvejende "segl-20 celle-hemoglobin", der betegnes som Hb-S) i erythro-cytter (røde blodlegemer) fra patienter med seglcelle-anæmi opfører sig, adskiller sig i følgende vigtige henseender fra den måde, hvorpå hemoglobinet i erythro-cytter fra normale voksne (overvejende Hb-A-formen) 25 opfører sig: (A) Oxygen-dissociationskurven.
Når der tegnes en kurve over den procentmæssige mætning af hemoglobin med oxygen (ordinat) i afhængighed af partialtrykket af oxygen, under tiden betegnet 30 som oxygenspændingen (abscisse), fremkommer der en karakteristisk S-formet kurve. I forhold til den kurve, der opnås med helblod fra normale voksne, er den kurve, der opnås med helblod fra patienter med seglcelle-anæmi, forskudt mod højre. Det vil sige, at hemoglobi-35 net i seglcelle-erythrocytterne har en nedsat oxygenaffinitet i sammenligning med hemoglobinet i de normale erythrocytter, så at der kræves en højere oxygenspænding til fremkaldelse af en given procentmæssig
DK 160866 B
2 mætning.
(B) Deoxyhemoglobin-tetrameren.
Når erythrocytter fra patienter med seglcelle-anæmi deoxygeneres in vitro under fysiologiske betin-5 gelser, aggregerer det deri indeholdte Hb-S til lange "polymere", ikke-kovalent bundne mønstre af deoxy-Hb- S-molekyler, som lægger sig på række under dannelse af viskose, parakrystallinske geler. Denne deoxygene-rings-afhængige gelering er ledsaget af deformation 10 af erythrocytten (almindeligvis betegnet som segldannelse) til karakteristiske segl- og kristtornblad-former og af et tab af deformabilitet. En sådan opførsel iagttages ikke hos erythrocytter fra normale voksne individer. Geleringen og segldannelsen kan bringes til at 15 gå tilbage ved oxygenering, dvs. omdannelse af deoxy-Hb-S til den oxygenerede konformation, undtagen for så vidt angår en del, der betegnes som irreversibelt segldannede celler (ISC), og som er karakteristiske ved deres manglende evne til atter at antage den normale 20 bikonkave pladeform, selv efter opløsning af Hb-S-ge-len.
Selvom de nøjagtige forhold endnu ikke forstås fuldstændigt, vides geleringen, segldannelsen og tabet af deformabilitet at være Involveret i sygdommens patho-25 fysiologi: typisk mellem 30 og 60% af. exythrocytterne i det venøse blod fra patienter med seglcelle-anæmi er segldannede.
Eftersom sygdommen skyldes en genetisk defekt, er en virkelig helbredelse for seglcelle-anæmi ikke 30 mulig, når lige bortses fra genetisk manipulation. For tiden er effektiv lægelig indgriben begrænset til sup-portiv pleje, behandling af infektioner og sygdomsbe*-handlinger rettet mod særligt involverede organer. Det primære mål for meget af den løbende forskning er et 35 lægemiddel, som vil kompensere for den fundamentale defekt i seglcelle-anæmi, men hidtil har ingen forbindelse vist sig at være både tilstrækkelig effektiv og sikker til at være almindeligt acceptabel.
DK 160866 B
3 I US-patentskrift nr. 4.137.309 er der beskrevet en fremgangsmåde til i det væsentlige at normalisere deformabiliteten af røde blodlegemer under anvendelse af en organophosphonatforbindelse af den beskrevne 5 klasse. Denne fremgangsmåde er beskrevet som værende særlig nyttig til behandling af humane patienter, der er angrebet af seglcelle-anæmi, og desuden nyttig til behandling af andre hemoglobinopatier, der er karakteriseret ved røde blodlegemer med abnorme deformations-10 egenskaber. Så vidt vides er imidlertid ingen af de pågældende forbindelser blevet undersøgt in vivo hos mennesker. I nedenstående eksempel 19 er der anført in vitro data, der sammenligner virkningen af en af de forbindelser, der angives at være foretrukket til det 15 nævnte formål, nemlig methandiphosphonsyre (også betegnet som methylenbisphosphonsyre), med virkningen af ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I, og de sidstnævnte forbindelsers overlegenhed fremgår klart af disse data.
20 I Nature, 258, December 25, 1975, side 743-746, er der rapporteret resultaterne af undersøgelser med 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-smørsyre.
Denne forbindelse er beskrevet som et middel, der in vitro effektivt forhindrer og reverserer segldannelsen 25 hos erythrocytter fra patienter med seglcelle-anæmi, og som ikke har nogen akut toksicitet hos hanmus. Forfatterne mener, at det kan være et nyttigt terapeutisk middel, men så vidt vides er det ikke blevet undersøgt in vivo hos mennesker. In vitro aktivitetsdata for for-30 bindeisen er anført i nedenstående eksempel 19, og forbindelsen ses at være virkningsmæssig underlegen.
I "Sickle-cell anaemia: Molecular and cellular bases af therapeutic approaches” af J. Dean og A.N.
Schechter, New England Journal of Medicine, 299 (1978), 35 side 752-763, 804-811 og 863-870, gives der en oversigt over det molekylære og cellulære grundlag for terapeutiske fremgangsmåder til behandling af seglcelle-anæmi, og forfatterne betragter (side 863-870) tre undersøgel-
DK 160866B
4 sesområder, nemlig det molekylære niveau (gelering), cellen (segldannelse) og det individuelle (mikrovasku-lær indeslutning). Forfatterne understreger imidlertid, at ingen forbindelse har vist sig at være både tilstræk-5 kelig effektiv og sikker til at være almindeligt acceptabel til terapeutisk anvendelse, og at ingen specifik behandling er til rådighed for nærværende. I 1970'erne blev f.eks. kliniske forsøg med cyanat afbrudt som følge af dets toksicitet og mangel på specificitet over for hemoglobin. In vitro aktivitetsdata for cyanat, og nærmere angivet for kaliumcyanat er anført i nedenstående eksempel 19, og denne forbindelse ses også at være virkningsmæssig underlegen.
De i det følgende definerede forbindelser med 15 formlen I er effektive til lindring af seglcelle-anæmi (dvs. til at lette sygdomssymptomerne og til at mildne lidelserne hos dem, der har sygdommen) og besidder navnlig følgende egenskaber: (Δ) De fremkalder en venstre-forskydning af 20 oxygen-dissiciationskurven for normalt (AA genotype) humant helblod in vitro, dvs. oxygen-affiniteten forøges, og den oxygenerede konformation af Hb-A stabiliseres .
(B) De fremkalder en venstre-forskydning in vi-25 vo af oxygen-dissociationskurven for rotte-helblod.
(C) De forhindrer indtræden af segldannelse in vitro i homozygot (SS genotype) humant seglcelle-helblod.
I de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den ovenfor angivne formel I er 30 Y hydroxyl, alkylamino med 1 til 4 carbonato-mer eller alkanoylamino med 1 til 4 carbonatomer i al-kyldelen, 2 3 4 Y , Y og Y er ens eller forskellige og bety-35 der hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, trifluomethyl, hydroxyl eller benzyloxy, og Q·^ er en af grupperne med formlerne
DK 160866B
5 x Q2 eller -<cH2)n- c-x Q3 5 hvor 2 3 Q og Q er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, X betyder cyano, carboxyl eller et derivat deraf, 5-tetrazolyl eller alkylsulfonylcarbamoyl med 10 1 til 6 carbonatomer i alkyIdelen, og n er 0 eller et af tallene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, med det forbehold, at når Y^ er hydroxyl, Y2, Y^ og Y^ alle er hydrogen, og Q·*" er enten 15 2
Q
eller - (CH2>2 - C - X
'3
Q
så er X er alkylsulfonylcarbamoyl.
20
De forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter ligeledes salte af de ovenfor definerede forbindelser.
2 3 4 Når Y , Y eller Y er et halogenatom, kan dette være et iod-, brom-, chlor- eller fluoratom.
*-> 2 3 Når Q eller Q betegner en alkylgruppe, har denne fortrinsvis 1 eller 2 carbonatomer (dvs. en methyl- eller ethylgruppe), og er mest hensigtsmæssigt en methylgruppe.
30 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I, hvor X er et carboxylsyrede-rivat, omfatter: estere, herunder alifatiske og aromatiske car-bonhydridestere, såsom alkyl- og aralkyl-estere, hvor 35 alkylgruppen eksempelvis har 1 til 12, og fortrinsvis 1 til 4, carbonatomer (og navnlig er en methyl-, ethyl-, isopropyl- eller t-butylgruppe), og hvor aralkylgruppen
DK 160866 B
6 eksempelvis er en benzylgruppe, og amider, herunder det usubstituerede amid, N-substituerede amider og N,N-disubstituerede amider (herunder cycliske og heterocycliske amider), hvor substient-5 gruppen eller substituentgrupperne eksempelvis er en alifatisk carbonhydridgruppe, eller alifatiske carbon-hydridgrupper, som f.eks. alkyl, navnlig alkyl med 1 til 4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, isopropyl eller t-butyl.
10 I saltene af forbindelserne med formlen X er den biologiske aktivitet knyttet til etherdelen (anion-delen), og identiteten af kationen er af mindre betydning, selvom den til anvendelse i medicinen fortrinsvis skal være farmakologisk acceptabel for recipienten.
15 Som egnede salte kan nævnes ammoniumsalte, alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsaltene, og salte dannet med organiske baser.
Forbindelser med formlen I, hvor Y^ er alkylami-no, kan danne syreadditionssalte. I sådanne salte er 20 den biologiske aktivitet knyttet til etherdelen, og identiteten af syren er af mindre betydning, selvom den for anvendelsen i medicinen fortrinsvis skal være farmakologisk acceptabel for recipienten. Egnede syrer er velkendte på det her omhandlede område, og der kan 25 eksempelvis nævntes saltsyre og eddikesyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som 30 angivet i krav 2-6.
Som en undergruppe indenfor forbindelserne med formlen I kan nævnes forbindelser, hvor X betyder cyano, 5-tetrazolyl, alkylsulfonyl- carbamoyl med 1 til 6 carbonatomer i alkyldelen eller 35 en gruppe med formlen -CO.Y, hvor 1 1 Y er -OR , og R er hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller benzyl, eller 2 3 2 3 Y er -NR R , hvor R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 car-
DK 160866 B
7 bonatomer, samt salte deraf.
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne forbindelser, hvor X er en carboxylgruppe, samt 5 salte deraf.
En særlig foretrukken forbindelse er forbindelsen med formlen Q° O cooh
HO CHO
hvis kemiske navn er 4- (2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre, samt salte deraf.
Det bemærkes,at når de ovenfor definerede forbindelser med formlen I besidder et asymmetrisk centrum, 15 skal formlen opfattes som opfattende alle de optiske isomere og blandinger deraf.
Forbindelserne med formlen I og salte deraf kan fremstilles ved hjælp af de fremgangsmåder, der på det her omhandlede område er kendte til syntese af forbin-20 delser med analog struktur, og med hensyn hertil henvises blot til illustration til følgende standardværker: (i) "Protective Groups in Organic Chemistry", udgivet af J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0; 25 (ii) Compendium of Organic Synthetic Methods", udgivet af I.T. Harrison og S. Harrison, Wiley-Inter-science, Vol. I (1971) ISBN 0-471-35550-X, Vol. II (1974) ISBN 0-471-35551-8 og Vol. III (udgivet af L.S. Hegedus og L. Wade) (1977) ISBN 0-471-36752-4; og 30 (iii) Rodd's "Chemistry of Carbon Compounds", (anden udgave), Elsevier Publishing Company.
(1) Ved en af fremgangsmåderne omsættes en phenol med formlen II med et alkanderivat med formlen III
Y3 Y*
2JH -J
Y^-r y- oh ii z-ch2-q] ih
Y1 CHO
8
DK 160866 B
1 hvor y\ Y^, Y3, Y^ og Q1 har den i definitionen af formel I angivne betydning, og Z er et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe.
Som en af mulighederne vælges blandt eksem-5 pelvis halogen (såsom brom, i hvilke tilfælde en katalytisk mængde af eksempelvis natriumiodid hensigtsmæssigt er til stede), arylsulfonyloxy, såsom p-toluen-sulfonyloxy, og alkylsulfonyloxy, såsom methansulfonyl-oxy, idet reaktionen udføres under basiske betingelser.
10 . Reaktionen kan således eksempelvis gennemføres i nærværelse af et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat, et alkalimetalalkoxid, såsom natrium- eller kalium-ethoxid, eller et alkalimetalhydrid, såsom natriumhy-drid, i et opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, 15 f.eks. ethanol, eller en alifatisk keton, f.eks. acetone eller methylethylketon, og reaktionen gennemføres ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Som et alternativ kan alkalimetalhydridet anvendes ved stuetemperatur i 20 et opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, acetonitril, dimethylformamid eller dimethylacetamid.
Ved en alternativ fremgangsmåde omsættes en forbindelse med formlen II i nærværelse af triphenyl-25 phosphin og diethylazodicarboxylat med en forbindelse med formlen III, hvor 7?~ er hydroxyl, idet reaktionen gennemføres under en indifferent atmosfære, f.eks. nitrogen eller argon, og i et polært aprotisk medium.
(2) Fremstilling af forbindelser, hvor Y^ er 30 hydroxyl, kan ske ved en fremgangsmåde, ved hvilken man omdanner en ether med formlen IV
35 y—O-CH^-Q1 IV
i zz0 z3 '9
DK 160866 B
2 3 4 1 hvor Y , Y , Y og Q har den i definitionen af formel 2 I angivne betydning, -OZ hydroxyl eller en gruppe, 3 der kan omdannes dertil, og Z er formyl eller en grup- 3 pe, der kan omdannes dertil, idet Z er forskellig 2 2 3 5 fra formyl, når -OZ er hydroxyl, eller -OZ og Z danner tilsammen et ringsystem, som kan spaltes selektivt til dannelse af o-hydroxy-formylfunktionen.
2
Som passende betydninger for gruppen Z kan nævnes alkyl, f.eks. alkyl med 1 til 4 carbonatomer, 10 og navnlig methyl, ethyl, isopropyl og t-butyl; aralkyl, såsom benzyl; acyl, såsom alkanoyl, navnlig alkanoyl, hvor alkyIdelen har 1 til 4 carbonatomer, f.eks. acetyl; methoxymethyl; methoxyethoxymethyl og tetrahydropyranyl. Sådanne grupper kan fjernes, dvs. erstattes med hydro-15 gen, ved hjælp af de i teknikken anvendte standardmetoder. Fjernelse af en alkylgruppe kan således gennemføres ved anvendelse af eksempelvis magnesiumiodid eller natriumthiocresolat eller, ved nedsat temperatur, ved anvendelse af et middel som f.eks. bortrichlorid eller 20 -tribromid i et medium, som f.eks. dichlormethan. En acylgruppe kan fjernes ved hydrolyse med base. En alkylgruppe, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl og tetrahydropyranyl kan fjernes ved hydrolyse med syre, og hydrogenolyse, f.eks. under anvendelse af en palladium-25 carbon-katalysator, kan anvendes til at fjerne en aral-kylgruppe.
3
Som passende betydninger af Z kan nævnes konventionelle beskyttelsesgrupper for aldehyder, såsom acetal-, thioacetal- (mercaptal-), oxim-, hydrazon-30 (herunder phenylhydrazon-), semicarbazon- og anil— (Schiff-base)-funktioner. Formylgruppen kan dannes ud fra disse ved standardmetoder, f.eks. ved sur eller basisk hydrolyse eller, i tilfælde af thioacetaler, ved behandling med mercurichlorid i nærværelse af cadmium-35 carbonat.
3
Som andre mulige betydninger af Z kan nævnes grupper, som er selektivt oxiderbare til formylgruppen.
3
Når således Z er methyl, kan forbindelsen med formlen I
- 10
DK 160866 B
opnås ved anvendelse af chromtrioxid i eddikesyreanhy- drid og påfølgende hydrolyse, f.eks. med fortyndet svovlsyre eller saltsyre, af det først dannede benzyli- 3 den-acetat. Når Z er -CI^OH, kan der som passende 5 reagenser anvendes chromtrioxid i pyridin, pyridinium-dichromat, pyridinium-chlorchromat og mangandioxid.
Blandt andre egnede fremgangsmåder kan nævnes behand- 3 ling af det tilsvarende benzylidenchlorid (Z er -CHC^) enten med vand ved forhøjet temperatur og i nærværelse 10 af jernpulver som katalysator, eller med borsyre. Forbindelserne'med formlen I kan også fås ud fra det 3 tilsvarende benzylchlorid (Z er -CH2C1) ved opvarmning, under tilbagesvaling, med vandig kobber- eller blynitrat i eii strøm af carbondioxid eller alternativt ved opvarm- 15 ning, under tilbagesvaling, med hexamethylentetramin i vandig ethanolisk opløsning (Sommelet's reaktion).
Andre egnede foranstaltninger omfatter selektiv 3 reduktion af passende Z -grupper til formylgruppen.
3
Især kan nævnes reduktion af benzoylchloridet (Z er 20 -C0C1) under anvendelse af hydrogen og en palladium-katalysator i nærværelse af en quinolin-svovl-gift 3 (Rosenmund's reduktion), reduktion af nitrilet (Z er -CN) under anvendelse af Raney-nikkel i myresyre, stannochlorid og saltsyre (Stephen's metode) eller 25 et reagens, såsom natrium-triethoxyaluminiumhydrid, fremstillet ud fra aluminiumethoxid og natriumhydrid, i ether eller tetrahydrofuran, og reduktion af en 3 alkylester, f.eks. methyl- eller ethylester (Z er -COOMe/Et) ved anvendelse af natrium-diisobutylalumi-30 niumhydrid (ud fra natriumhydrid og diisobutylaluminium-hydrid) i ether ved -70°C.
Som en anden mulighed kan en ether med formlen IV, 3 hvor Z er 4-oxazolinylgruppen, omdannes til en forbindelse med f oml en I ved behandling med et alkyliodid, 35 f.eks. methyliodid, til dannelse af den kvaternære N-alkylforbindelse, efterfulgt af reduktion med et i reduktionsmiddel, som f.eks. natriumborhydrid.
Som egnede forbindelser med fomlen IV, hvor -OZ
2 3 11
DK 160866B
og Z tilsammen danner et ringsystem som angivet ovenfor, kan nævnes benzofuraner med formlen V og 1,3-ben-zodioxaner med formlen VI
5 Y3 yA Y3 YA
Y2 ff \_0-CH' -Q1 ^ \ V
M H.2
io °\J> V
I5 5 hvor (i formel V) Y betyder hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, aryl, f.eks. phenyl, aralkyl, f.eks.
15 benzyl, alkanoyl med 1 til 4 carbonatomer i alkyldelen, aranoyl, f.eks. benzoyl, og alkanoxycarbonyl med 1 til 4 4 carbonatomer i alkyldelen, og (i formel VI) Z betyder lavere alkyl, såsom methyl eller ethyl. Omdannelse af benzofuranerne til forbindelser med formlen I kan 20 gennemføres ved ozonolyse og påfølgende behandling med dimethylsulfid eller med zinkstøv i eddikesyre eller ved hydrolyse med chromsyre. Når der gennemføres 5 ozonolyse af en benzofuran, hvor Y er alkyl, aryl eller aralkyl, vil det være nødvendigt at forsæbe det 25 fremkomne produkt (med åbnet ring) til fjernelse af nævnte gruppe, hensigtsmæssigt ved anvendelse af vandig natrium- eller kaliumhydroxid. Omdannelse af 1,3-benzodioxanerne til forbindelser med formlen I kan gennemføres ved sur hydrolyse.
30 (3) Til fremstilling af forbindelser med formlen I og salte deraf, hvor Q1 er en gruppe med formlen Q2
- (CH0) —- C-X
2 n
35 I
Q3
kan der anvendes en anden fremgangsmåde, ved hvilken man selektivt reducerer en ether med formlen VII
. .12
DK 160866 B
i ^ \:ho 12 3 4 hvor Y , Y , Y , Y og X har den i definitionen af 5 formel I angivne betydning, og -Z - er en gruppe, der selektivt kan reduceres til gruppen 10 o Q- -CR2r(Ca2)n- C — 15 Q3 5
Som en af mulighederne kan -z - være en umættet carbonhydridkæde, der indeholder en vinylen- eller ethynylen-gruppe, som eksempelvis i henholdsvis Q2 92
2° i I
-CH~— CH = CH — C— og — CH2 — C s C —C- ^ Q3 Sådanne grupper kan reduceres ved anvendelse 25 af metoder, der er standardmetoder i teknikken, f.eks. kan en vinylengruppe reduceres ved anvendelse af hydrogen og en katalysator, såsom palladium, Raney-nikkel eller Adams’ katalysator, idet Adams’ katalysator også kan anvendes, når det drejer sig om en ethynylen-j 30 gruppe.
Som en anden mulighed kan -Z^- indeholde en I oxo-gruppe, som f.eks. i i Q2 Q2
35 I I
-CH,-C0-CH,-C- og- -CH2-CH2-CO-C- 2 U 3
Q3 Q
DK 160866B
13 der kan reduceres til en methylengruppe ved anvendelse af standardmetoder, såsom Clemmensen-reduktion under anvendelse af amalgameret zink og koncentreret saltsyre eller ved opvarmning med koncentreret hydrogen-5 iodidsyre og rødt phosphor. Det vil forstås, at under sådanne omstændigheder kan det være nødvendigt først at beskytte formylgruppen i udgangsmaterialet med formlen VII og senere fjerne beskyttelsesgruppen, f.eks. på den i afsnit (2) ovenfor angivne måde.
10 (4) Forbindelserne med formlen I og salte deraf
kan også fremstilles ved indføring af en formylgruppe i en ether med formlen VIII
15 f—/ 0-CH.j-Q1 VIII
r oa 1 2 3 4 1 hvor Y , Y , Y , Y og Q har den i definitionen af formel I angivne betydning.
En af mulighederne for gennemførelse af denne reaktion består i lithiumombytning med et ombytningsmiddel, som f.eks. phenyllithium, og påfølgende formy-25 lering med f.eks. dimethylformamid, N-methylformanilid eller diethylphenyl-orthoformiåt.
Som en alternativ fremgangsmåde kan de forbindelser med formlen I, hvor (i gruppen Q"*") X er en gruppe, der er stabil under basiske betingelser (f.eks. carb-30 oxyl og 5-tetrazolyl) fremstilles ved hjælp af Reimer-Tiemann-syntesen, dvs. ved omsætning med chloroform og en base, såsom pyridin eller et alkalimetalhydroxid eller -carbonat.
(5) En yderligere fremgangsmåde omfatter omdan-35 nelse af en forbindelse med formlen IX
.14
DK 160866 B
y— o-ch2-q4-z6 ix 5
y1 CHO
12 3 4 hvor Y , Y , Y og Y har den i definitionen af formel I angivne betydninger, Z^ er en gruppe, der kan omdan- 10 nes til en gruppe X som defineret i forbindelse med 4 formel I, og -Q - er gruppen Q2 —K *7 eller -(CH ) -C- 15 \=/ ..... «3
Q
Forbindelserne med formlen I, hvor X er 5-tetra- zolylgruppen, kan således fremstilles ved omsætning af 6 en forbindelse med formlen IX, hvor Z er tetrazolyl-20 gruppe-precursor,med hydrogenazid eller et salt deraf eller med salpetersyrling.
g
Forbindelser med formlen IX, hvor Z er formyl, -C^OH eller (lavere alkyl)alkanoyl, såsom acetyl, kan omdannes til carboxylforbindelserne med formlen I 25 (X er carboxyl) ved hjælp af sædvanlige oxidative fremgangsmåder under anvendelse af eksempelvis surt dichro-mat: det vil forstås, at under sådanne omstændigheder kan det være nødvendigt først at beskytte den i forbindelsen med formlen IX tilstedeværende og i forbindelsen 30 med formlen I bibeholdte formylgruppe og derpå fjerne denne beskyttelse, f.eks. på den ovenfor i afsnit (2) angivne måde. Acetylforbindelserne med formlen IX kan også omdannes til carboxylforbindelserne med formlen I ved hjælp af haloform-reaktionen. De nævnte carboxyl-35 forbindelser kan også fremstilles ved hydrolyse af de tilsvarende syrechlorider og blandede (lavalky1)anhy- g drider, såsom ethylforbindelserne (Z er -CO.O.CO.Et).
DK 160866 B
15
De blandede (lavalkyl)anhydrider med formlen IX og syrechloriderne kan omdannes til esterne med formlen I ved omsætning med en passende valgt alkohol, medens amiderne med formlen I kan fremstilles ved 5 ammonolyse af de nævnte udgangsmaterialer under anvendelse af ammoniak eller en passende valgt primær eller sekundær amin.
Det vil forstås, at denne syntese-fremgangsmåde også omfatter omdannelse, under anvendelse af sædvanli-10 ge metoder, af visse af slutforbindelserne med formlen I til andre forbindelser med den nævnte formel. Således kan esterne omdannes til de tilsvarende carboxylforbin-delser (carboxylsyrer) ved hydrolyse, idet man opnår de tilsvarende salte, når hydrolysen udføres med alka-15 li (forsæbning), og til amiderne ved ammonolyse under anvendelse af ammoniak eller en primær eller sekundær amin. Amiderne kan også fremstilles ved behandling af carboxylforbindelserne med eksempelvis triethylamin og ethylchlorformiat efterfulgt af behandling med et 20 ammoniumsalt eller en primær eller sekundær amin, passende valgt til formålet. De usubstituerede amider kan også fremstilles ved behandling af en ester med natriumamid i flydende ammoniak, ved indvirkning af varme på ammoniumsaltene af carboxylsyrerne eller 25 ved omsætning af de nævnte syrer med urinstof. Syrerne og salte deraf kan fremstilles ved syre- eller basehydrolyse, fortrinsvis basehydrolyse, af et amid eller ved indvirkning af salpetersyrling på de usubstituerede amider. Esterne kan opnås ud fra syrerne ved esteri-30 ficering under anvendelse af en passende valgt alkohol eller, for såvidt angår alkylestere med mindst 2 car-bonatomer, ved behandling med en passende valgt olefin i nærværelse af bortrifluorid. Alkylesterne kan også fremstilles ved opvarmning, under tilbagesvaling, af 35 sølvsaltene af syrerne i ethanol med det passende valgte alkylhalogenid, medens methylesterne specielt kan fremstilles ved behandling af syrerne med diazomethan 16
DK 160866 B
i ether. Omdannelse af benzylesterne til syrerne kan udføres ved hydrogenolyse under anvendelse af eksempelvis en palladium-carbon-katalysator, og omdannelse af en ester til en anden kan gennemføres ved anvendelse 5 af sædvanlig transesterificeringsteknik.
Nitrilerne med formlen I (X er cyano) kan omdannes ved hjælp af sædvanlige hydrolyse-fremgangsmåder til carboxylsyrerne (X er carboxyl) eller, ved ufuldstændig hydrolyse, til de tilsvarende usubstituerede 10 amider. De nævnte nitriler kan også omdannes til de tilsvarende 5-tetrazolyl-forbindelser med formlen I ved omsætning med hydrogenazid eller et salt deraf (se ovenfor), idet omsætningen fortrinsvis udføres ved forhøjet temperatur med et hydrogenazidsalt, som 15 f.eks. ammoniumsaltet, og i et polært aprotisk medium, som f.eks. dimethylsulfoxid eller dimethylformamid.
Forbindelser med formlen I, hvor X er alkyl-sulfonylcarbamoyl, kan fremstilles ved omsætning af et blandet (lavalkyl)anhydrid med formlen IX (f.eks.
20 ethyl- eller isobutylforbindelsen) med et alkalimetalsalt af et passende valgt alkansulfonamid, idet sidstnævnte reaktant hensigtsmæssigt fremstilles in situ, f.eks. ved omsætning af alkansulfonamidet med natrium-methoxid i methanol. Det som udgangsmateriale anvendte 25 blandede anhydrid kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er analoge med de i teknikken velkendte metoder, f.eks. ud fra den tilsvarende carboxylsyre og et (lavalkyl)chlorformiat i nærværelse af triethylamin eller N-methylmorpholin og i et opløsningsmiddel, som 30 f.eks. tetrahydrofuran.
(6) Til fremstilling af forbindelser, hvor mindst 2 3 4 en af grupperne Y , Y og Y er hydrogen,kan der anvendes en yderligere fremgangsmåde, ved hvilken man decarb-oxylerer en benzoesyre med formlen X 35 j
DK 160866 B
17 „8 „9 '
Z Z
7 // \ 1 X
z—V XV—^o-ch 2-q
Y1 CHO
hvor Y"*· og har den i definitionen af formel I an- 7 8 9 givne betydning, og en af grupperne Z , Z og Z er en 10 carboxylgruppe, medens de to andre har samme betydning 2 3 4 som angivet for Y , Y og Y i definitionen af formel I.
Decarboxyleringen kan gennemføres ved anvendelse af vilkårlig konventionel teknik, f.eks. ved opvarm-15 ning af forbindelsen med formel X i guinolin i nærværelse af kobber eller med dioxan og surt aluminiumoxid.
(7) Til fremstilling af forbindelser, hvor Y^ er alkylamino eller alkanoylamino, kan der anvendes en fremgangsmåde, ved hvilken man omdanner en ether 20 med formlen XI
Y3 Y4 10' Z NH . z 2 3 4 1 hvor Y , Y , Y og Q har den i definitionen af. formel I angivne betydning, -NHZ"^ er alkylamino eller alka-30 noylamino som angivet i definitionen af formel I, og 3 Z er en gruppe, der kan omdannes til formyl, eller (til dannelse af forbindelser, hvor Y^ er alkanoylami-10 3 no) -NHZ og Z danner tilsammen et ringsystem, som kan spaltes selektivt til dannelse af en o-alkanoylami-35 no-formylfunktion.
3 Særligt velegnede betydninger af Z samt passende 3
fremgangsmåder til dannelse af fornylgruppen ud fra Z
DK 160866B
' 18 er angivet i det foregående.
Som egnede forbindelser med formlen XI, hvor 10 3
-NHZ og Z tilsammen danner et ringsystem som ovenfor angivet, kan nævnes indoler med formlen XII
Y^Y4' H,V XI1 \ / Δ HN \ 10 i1 hvor Z^ er alkyl med 1 til 4 carbonatomer. Omdannelse af indolerne til forbindelser med formlen I kan gennem-15 føres ved ozonolyse og påfølgende behandling med dimethylsulfid eller med zinkstøv i eddikesyre eller ved hydrolyse med chromsyre.
(8) En yderligere fremgangsmåde består i omdannelse af en forbindelse med formlen XIII
20 Z13 Z14 z12J^_0.ch2-q1 XI11
25 Y* CHO
hvor Y^· og Q1 har den i definitionen af formel I angiv- 12 13 14 ne betydning, og mindst en af grupperne Z , Z og Z er et atom eller en gruppe, der kan ombyttes med eller 2 3 4 omdannes til den tilsvarende gruppe Y , Y eller Y som 30 defineret for formel I, medens den eventuelle anden eller 12 13 14 de eventuelle andre af grupperne Z , Z og Z har samme betydning som den eller de tilsvarende af grupper- 2 3 4 ne Y , Y og Y .
En af mulighederne er således, at et hydrogen-35 atom kan ombyttes med en alkylgruppe ved hjælp af : Friedel-Crafts-reaktionen under anvendelse af et alky- leringsmiddel (hensigtsmæssigt et passende alkylhaloge-nid, f.eks. chloridet) og en katalysator, som f.eks.
DK 160866B
19 aluminiurachlorid, stanniehlorid eller bortrifluorid.
En t-butylgruppe kan også indføres ved omsætning med t-butanol i nærværelse af en syrekatalysator, såsom koncentreret phosphorsyre.
5 Et hydrogenatom kan ombyttes med et halogenatom ved anvendelse af konventionel teknik. Således kan chlorering gennemføres ved anvendelse af eksempelvis t-butylhypochlorit i eddikesyre, medens iodering kan gennemføres under anvendelse af eksempelvis enten 10 iodmonochlorid eller iod og kaliumiodid i opløsning i koncentreret ammoniak.
Som egnede precursorer for en hydroxylgruppe 2 2 kan nævnes grupper med formlen -OZ , hvor Z har de ovenfor angivne betydninger, idet hydroxylgruppen dan-15 nes ud fra denne gruppe ved fremgangsmåder, der er beskrevet i det foregående. Under denne generelle angivelse skal specielt fremhæves omdannelse på den beskrevne måde af alkoxy- og benzyloxygrupperne til hydroxylgruppen. Omvendt kan en hydroxylgruppe omdannes 20 til en alkoxy- eller benzyloxygruppe ved omsætning af en passende valgt forbindelse med formlen XIII på en måde, der er analog med den, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde (1), med en forbindelse 1 15 1 med formlen Z -Z , hvor Z har den før angivne betyd-15 25 ning, og Z betyder henholdsvis alkyl eller benzyl.
De forbindelser med formlen I, hvor X er carboxyl eller 5-tetrazolyl, kan isoleres som sådanne eller i form af salte deraf, og det vil forstås, at de nævnte forbindelser kan omdannes til salte deraf, og omvendt, 30 ligesom saltene kan omdannes til salte med andre kationer ved anvendelse af velkendt og konventionel teknik.
Således er de salte, som ikke i sig selv er farmakologisk acceptable, af værdi for fremstillingen af carboxyl- eller 5-tetrazolyl-forbindelserne og af farmako-35 logisk acceptable salte deraf. På lignende måde kan additionssalte af passende forbindelser med formlen I med ikke-farmakologisk acceptable syrer anvendes til fremstilling af etherne som sådanne og af farmakologisk ' 20
DK 160866 B
acceptable syreadditionssalte deraf.
Når der ved de beskrevne fremstillingsmåder fås en blanding af optisk isomere af en forbindelse med formlen I eller af et mellemprodukt for denne, 5 kan de enkelte isomere adskilles med passende konventionel teknik.
De ovenfor definerede forbindelser med formlen I kan anvendes i medicinen til lindring af hemoglobino-patier og navnlig til at lette symptomerne for segl-10 celle-ænæmi og afbøde lidelserne for dem, som har sygdommen. Forbindelserne kan anvendes både på regelmæssig vedligeholdelses-basis og til afhjælpning af akutte krisetilstande.
Forbindelserne kan indgives mennesker ved oral, 15 parenteral (herunder'subkutan, intradermal, intramus-kulær og intravenøs) og rectal indgivelse. Størrelsen af en effektiv lindrende dosis af en forbindelse vil afhænge af en række faktorer, herunder recipientens særlige beskaffenhed, den involverede type af hemo-20 globinopati, sværhedsgraden af lidelsen, der skal behandles, og af indgivelsesmåden, og størrelsen af dosis skal til syvende og sidst afgøres af den behandlende læge. Til vejledning for lægen i bedømmelsen af effektiviteten og acceptabiliteten af en kur, kan han 25 gøre brug ikke blot af ændringer i patientens almene tilstand, men også af hematologiske in vitro-fremgangsmåder, som er velkendte på det her omhandlede område, f.eks. de fremgangsmåder, der specielt er omtalt i den foreliggende beskrivelse og ligeledes den erythrocyt-30 filtrerbarhedstest, der er beskrevet i den ovenfor omtalte publikation af Dean og Schechter og i beskrivelsen til USA patent nr. 4.137.309. En effektiv dosis som omtalt vil almindeligvis ligge i området fra 1 til 500 mg/kg legemsvægt af humane recipienter pr. dag, 35 fortrinsvis i området fra 5 til 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og mest hensigtsmæssigt i området fra 10 til 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. En optimal dosis er 20 f j mg/kg legemsvægt pr. dag. Med mindre andet er angivet, 21
DK 160866B
er alle vægte beregnet som carboxyl- eller 5-tetrazolyl-syren med formlen I: for forbindelser af den nævnte formel, hvor X er forskellig fra carboxyl eller 5-te-trazolyl, vil tallene være at ændre forholdsvis. Den 5 ønskede dosis omfatter fortrinsvis mellem to og fire underdoser, der indgives med passende intervaller i løbet af døgnet. Hvor der således anvendes tre underdoser, vil hver af dem almindeligvis ligge i området fra 0,33 til 167, fortrinsvis fra 1,67 til 33,3, og 10 mest hensigtsmæssigt fra 3,33 til 16,7 mg (syre)/kg legemsvægt med et optimum på 6,67 mg (syre)/kg legemsvægt. En daglig dosis på et menneske med vægt af en størrelse på 50 kg vil således almindeligvis ligge i området fra 50 mg til 25 g (syre), fortrinsvis i om-15 rådet fra 250 mg til 5 g (syre), og mest hensigtsmæssigt i området fra 500 mg til 2,5 g (syre), og den kan passende indgives som tre lige store enheds-underdoser på fra 16,7 mg til 8,33 g (syre), fortrinsvis fra 83,3 mg til 1,67 g (syre), og mest hensigtsmæssigt fra 167 20 mg til 833 mg (syre). Optimalt er en daglig dosis for et menneske 1,0 g (syre), der passende indgives som tre enheds-underdoser på hver 333 mg (syre).
Selvom det er muligt at administrere forbindelserne med formel I i form af selve det kemiske stof, 25 foretrækkes det at indgive dem i form af et farmaceutisk formuleringspræparat. Formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse indeholder en forbindelse med formlen I som defineret ovenfor sammen med et eller flere acceptable bærestoffer og eventuelt andre tera-30 peutiske bestanddele. Bærestofferne må være "acceptable" i den forstand, at de skal være forenelige med de øvrige bestanddele i formuleringen og ikke være skadelige for recipienten.
Formuleringerne indeholder sådanne stoffer, som 35 er egnede for oral, parenteral (herunder subkutan, intradermal, intramuskulær og intravenøs) og rectal administrering, men den mest velegnede administreringsmåde kan afhænge af eksempelvis recipientens tilstand.
i -22
DK 160866 B
Formuleringerne kan hensigtsmæssigt foreligge i enhedsdosisform og kan fremstilles ved en vilkårlig af de i den farmaceutiske teknik velkendte fremgangsmåder.
Ved alle fremgangsmåderne bringes forbindelsen med 5 formlen I (den aktive bestanddel sammen med bæreren, der udgør et eller flere hjælpestoffer. I almindelighed fremstilles formuleringerne ved, at man på ensartet og grundig måde bringer den aktive bestanddel i blanding med flydende bærere eller findelte faste 10 bærere eller begge dele, hvorpå man om nødvendigt former produktet til den ønskede formulering.
De til oral administrering egnede formuleringer ifølge opfindelsen kan foreligge som adskilte enheder, såsom kapsler, oblater eller tabletter, der hver inde-15 holder en forud fastlagt mængde af den aktive bestanddel, eller de kan foreligge i form af et pulver eller granulat, i form af en opløsning eller en suspension i en vandig væske eller en ikke-vandig væske, eller i form af en flydende olie-i-vand-emulsion eller en 20 flydende vand-i-olie-emulsion. Den aktive bestanddel kan også foreligge i form af en bolus, electuarium (latværge) eller pasta.
En tablet kan fremstilles ved kompression eller formning, eventuelt sammen med en eller flere hjælpe-25 bestanddele. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved, at man i en passende maskine komprimerer den aktive bestanddel i en fritstrømmende form, såsom et pulver eller et granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, indifferent fortyndingsmid-30 del eller smørende, overfladeaktiv eller dispergeren-de middel. Formede (formstøbte) tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at forme den med et indifferent flydende fortyndingsmiddel vædede, pulverformige forbindelse . Tabletterne kan eventuelt overtrækkes 35 eller forsynes med rille og kan formuleres, så at der tilvejebringes langsom eller reguleret frigørelse af den indeholdte aktive bestanddel.
Formuleringer for parenteral administrering om-
DK 160866 B
.23 fatter vandige og ikke-vandige sterile injektionsopløs-ningder, der kan indeholde antioxidanter, pufferstoffer, bakteriostatiske stoffer og opløste stoffer, der gør formuleringen isotonisk med recipientens blod. Endvide-5 re omfatter formuleringerne vandige og ikke-vandige sterile suspensioner, der kan indeholde suspensionsmidler og fortykkelsesmidler. Formuleringerne kan foreligge i beholdere med enhedsdosis eller flere doser, f.eks. ampuller og hætteglas, og kan opbevares i fryse-10 tørret (lyofiliseret) tilstand, så at der kun kræves tilsætning af den sterile flydende bærer, f.eks. vand til injektion, umiddelbart før brugen. Injektionsopløsninger og -suspensioner, der fremstilles på bestilling, kan fremstilles ud fra sterile pulvere, granulater og 15 tabletter af den før beskrevne art.
Formuleringer for rectal administrering kan foreligge i form af et suppositorium med de sædvanlige bærestoffer, som f.eks. cacaosmør.
Foretrukne enhedsdosis-fomuleringer er sådanne, 20 som indeholder en daglig dosis eller daglig enheds-un-derdosis (som omtalt ovenfor), eller en passende brøkdel af en sådan, af en forbindelse med formlen I.
Det skal bemærkes, at udover de bestanddele, som specielt er omtalt i det foregående, kan formule-25 ringerne ifølge opfindelsen indeholde andre, på det her omhandlede område sædvanlige midler, under hensyntagen til arten af den omhandlede formulering. Eksempelvis kan fomuleringer, der er egnede til oral administrering, indeholde aromatiseringsmidler.
30 Forbindelserne med fomlen I kan også foreligge som depotf omuleringer, som det er velkendt på det her omhandlede område, fra hvilke f omuler inger den aktive bestanddel frigøres over et længere tidsrum, såsnart formuleringen er indbragt i recipientens legeme.
35 En yderligere anvendelse for forbindelserne med formlen I er den extrakorporale behandling af blod fra patienten. En af mulighederne for en sådan behandling er, at behandlingen kan gennemføres batch-vist ved
DK 160866 B
24 at fjerne et passende rumfang blod, blande det med forbindelsen og føre det behandlede blod tilbage i patienten. Som en alternativ mulighed kan behandlingen gennemføres kontinuerligt, analogt med den velkendte 5 teknik for hemodialyse, hvorved over et vist tidsrum blodet kontinuerligt udtages, blandes med forbindelsen og ledes tilbage i patienten. Begge fremgangsmåder må udføres under sterile betingelser og kan gentages så ofte, som det er nødvendigt; i begge tilfælde kan 10 behandlingen kontrolleres ved hjælp blandt andet af de in vitro-metoder, der er omtalt tidligere. En effektiv blodkoncentration af forbindelsen med formlen I vil almindeligvis ligge i området fra 0,1 mM til 100 mM, fortrinsvis i området fra 0,3 mM til 33 mM, og mest 15 hensigtsmæssigt i området fra 1 mM til 10 mM, med en optimal koncentration på 3 mM.
Forbindelserne med formlen I er også værdifulde på de efterfølgende yderligere områder af humanmedicinen .
20 (i) Lindring af pulmonal dysfunktion, navnlig ved emfysem eller kronisk bronkitis.
Pulmonal emfysem kan i patalogiens udtryksmåde defineres som en forøgelse i størrelsen af de luftrum, der ligger fjernest fra de terminale bronkioler, med 25 ødelæggelse af deres vægge til følge. I klinisk praksis står sygdommen også i forbindelse med kronisk spærring af luftstrømmen.
Kronisk bronkitis kan defineres som kronisk eller tilbagevendende hoste med ekspektorat, der ikke 30 kan tillægges andre tilstande end ikke-specifik lungesygdom.
(ii) Beskyttelse mod virkningerne af hypoxi, f.eks. den hypoxi, der kan optræde i store højder.
(iii) Radiosensibilisering af tumorer (dvs.
35 at tumorer gøres mere følsom overfor bestråling), som et supplement til tumor-radioterapi.
Ved hver af disse andre anvendelser kan forbin- ί i 1 delserne med formlen I indgives mennesker pa samme made, 25
DK 160866 B
i samme doser og underdoser og i form af de samme farmaceutiske formuleringer, som er beskrevet i det foregående i forbindelse med deres anvendelse til lindring af hemoglobinopatier, selvom man vil forstå, at størrel-5 sen af en effektiv dosis også her vil afhænge af de samme almindelige overvejelser som før omtalt, nemlig recipientens særlige beskaffenhed, den involverede lidelse og dens sværhedsgrad og administreringsmåden, ligesom man vil forstå, at den mest velegnede admini-10 streringsmåde kan afhænge eksempelvis af recipientens tilstand. Når det er klinisk ønskeligt, kan forbindelserne også anvendes på samme måde som beskrevet i det foregående til ekstrakorporal behandling af patientens blod.
15 Forbindelserne med de før angivne formler II til XIII kan fremstilles ved de fremgangsmåder, der er kendt i teknikken til syntese af forbindelser med analog struktur: specielt kan forbindelserne med de tidligere definerede formler IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, 20 XII og XIII fremstilles blandt andet ved fremgangsmåder, der er analoge med de fremgangsmåder, der er omtalt i den foreliggende beskrivelse i forbindelse med fremstillingen af forbindelserne med formlen I, idet der anvendes passende udgangsmaterialer og betingelser 25 som tidligere beskrevet.
De efterfølgende udførelseseksempler tjener til nærmere forklaring af den foreliggende opfindelse. Alle temperaturer er angivet i C°.
λΩ
Eksempel 1
Fremstilling af 7-(2-formyl-3-hydroxyphenox^-heptansyre.
(A) Ethyl-7-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-heptanoat.
3,04 g (0,02 M) 2-hydroxy~6-methoxybenzaldehyd, 4,74 g (0,02 M) ethyl-7-bromheptanoat, 2,97 g vandfrit i
DK 160866 B
26 kaliumcarbonat, 0,12 g natriumiodid og 27 ml ethanol opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 19 timer.
Den afkølede reaktionsblanding filtreredes, og det faste stof vaskedes med ethanol. Filtratet inddampedes 5 til tørhed, og inddampningsresten fordeltes mellem et lag på 40 ml ether og et lag på 40 ml vand. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes med 2 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved der opnåedes 4,2 g ethyl-7-(2-for-10 myl-3-methoxyphenoxy)-heptanoat i form af en olie.
Udbytte 68%.
(B) 7-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-heptansyre.
Til en opløsning af 4,15 g (0,0135 M) ethyl-7-(2-formyl-3-methoxyphenoxy)-heptanoat i 60 ml tør 15 tetrahydrofuran sattes dråbevis under omrøring en opløsning af 5,62 g (0,0202 M) magnesiumiodid i 97,5 ml tør ether. Derpå omrørtes blandingen under tilbagesvaling i 5 timer. Den afkølede blanding hældtes i 65 ml 10%"s saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, og den 20 vandige fase ekstraheredes med ethylacetat. De forenede organiske opløsninger vaskedes med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen, ethyl-7-(2-formyl-3-hydroxy-phenoxy)-heptanoat, opløstes i 50 ml 2 N natriumhydroxidopløsning under omrøring ved stuetemperatur i 10 ti-25 mer. Opløsningen dekanteredes fra en remanens og gjordes sur med koncentreret saltsyre under afkøling. Det udfældede faste stof frafiltreredes og vaskedes godt med vand, hvorved der opnåedes 7-(2-formyl-3-hydroxy-phenoxy)-heptansyre. Smeltepunkt 106-107°C efter 30 udkrystallisation fra benzen/benzin.
Eksempel 2
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxy-4-n-propoxyphen-oxy)-pentansyre.
(A) 3-Methoxy-4-n-propoxyacetophenon.
35 71,55 g (0,43 M) acetovanillon, 59,48 g vandfrit kaliumcarbonat, 96,72 g (0,57 M) n-propyliodid og 1,5
DK 160866B
27 liter acetone opvarmedes i 16 timer under tilbagesvaling og under omrøring. Den afkølede reaktionsblanding inddampedes til tørhed, og remanensen behandledes med vand. Det faste produkt frafiltreredes, vaskedes godt med 5 vand og opløstes i ethylacetat. Efter omrøring med natriumsulfat og kul filtreredes blandingen, og filtratet inddampedes til tørhed. Den faste inddampnings-rest omkrystalliseredes i benzin (40-60), hvorved der opnåedes 3-methoxy-4-n~propoxyacetphenon med smelte-10 punkt 40-41°C.
(B) 5-Acetoxy-2-n-propoxyanisol.
47,25 g (0,227 M) 3-methoxy-4-n-propoxyaceto-phenon, 60 g m-chlorperoxybenzoesyre og 500 ml 1,2-di-chlorethan omrørtes ved stuetemperatur i 2,5 timer 15 under udelukkelse af lys, hvorpå blandingen henstilledes natten over. Der tilsattes yderligere 15 g m-chlorperoxybenzoesyre, og blandingen omrørtes igen ved stuetemperatur i 6 timer under udelukkelse af lys, hvorpå den henstod week-enden over. Reaktionsblandingen for-20 tyndedes med ether, og den opnåede opløsning vaskedes grundigt med 2 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved der opnåedes 5-acetoxy-2-n-propoxyanisol.
(C) 3-Methoxy-4-n-propoxyphenol.
25 39,9 g (0,178 M) 5-acetoxy-2-n-propoxyanisol, 300 ml 1,67 N natriumhydroxidopløsning og 300 ml methanol opvarmedes i 1 time under tilbagesvaling. Derpå fjernedes methanolen, og remanensen fortyndedes med vand og ekstraheredes med ether. Den vandige fase 30 gjordes sur med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ether. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Derpå lededes produktet gennem en kort pude af florisil, idet der elueredes med chloroform-methanol (95:5), 35 og filtratet inddampedes, hvorved 3-methoxy-4-n-propoxy-phenol opnåedes i form af en olie, der blev fast ved
DK 160866B
28 henstand. Efter udrivning med 40/60-benzin og filtre-.ring havde produktet et smeltepunkt på 54-56°C.
(D) 3-Methoxy-4-n-propoxyphenol-tetrahydropyranylether.
19,62 g (0,108 M) 3-methoxy-4-n-propoxyphenol 5 sattes portionsvis under omrøring til en blanding af 15,7 ml dihydropyran og 3 dråber koncentreret saltsyre under nitrogen, således at temperaturen ikke steg over 50°C. Opløsningen omrørtes derpå ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes 10 med ether og vaskedes med vand, 2 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved der opnåedes 3-methoxy-4-n-propoxy-phenol-tetrahydropyranyl-ether.
(E) 6-Hydroxy-2-methoxy-3-n-propoxybenzaldehyd.
15 1 ml brombenzen (af en portion på 11,88 ml) sattes til en blanding af 1,63 g lithium-chips og 90 ml vandfri ether under nitrogen. Efter at reaktionen var begyndt sattes resten af brombenzenet dråbevist under omrøring til blandingen med en sådan hastighed, at 20 der fremkaldtes mild tilbagesvaling. Efter afslutning af denne tilsætning blev blandingen i 1 time omrørt og varmet under tilbagesvaling, hvorpå den afkøledes til stuetemperatur. 30,03 g (0,113 M) 3-methoxy-4-n-propoxyphenol-tetrahydropyranylether sattes dråbevis 25 under omrøring til blandingen, hvorpå der omrørtes ved stuetemperatur i 3 dage. En opløsning af 8,5 ml vandfrit dimethylformamid i 8,5 ml vandfri ether sattes dråbevis under omrøring til blandingen med en sådan hastighed, at der fremkaldtes mild tilbagesvaling, og 30 der omrørtes derpå i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen hældtes i 200 ml 2 N svovlsyre/is, og der eks-traheredes med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Inddampningsresten opløstes i 175 ml 95%'s 35 ethanol, og der tilsattes 210 ml 2 N saltsyre. Efter
DK 160866B
29 omrøring i 2 timer ved stuetemperatur fortyndedes blandingen med 500 ml vand, og der ekstraheredes med ethyl-acetat/ether (1:1). De forenede ekstrakter ekstraheredes med 2 N natriumhydroxidopløsning, de forenede van-5 dige faser gjordes sur med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Remanensen chromatograferedes på silica (MFC) under eluering med chloroform-methanol (98:2), 10 hvorved 6-hydroxy-2-methoxy-3-n-propoxybenzaldehyd opnåedes i form af en olie.
(F) Ethyl-5-(2-formyl-3-methoxy-4-n-propoxyphenoxy)-pentanoat.
5,25 g (0,025 M) 6-hydroxy-2-methoxy-3-n-propoxy-15 benzaldehyd, 3,96 ml (0,025 M) ethyl-5-brompentanoat, 3,71 g vandfrit natriumcarbonat, 0,15 g natriumiodid og 50 ml 95%'s ethanol opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 16 timer. Den afkølede reaktionsblanding filtreredes, og det faste stof vaskedes godt med ethanol. Filtratet ind-20 dampedes til tørhed, og inddampningsresten behandledes med ether og vand til fordeling mellem ether- og vandfasen. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes med 2 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved ethyl-5-(2-for-25 myl-3-methoxy-4-n-propoxyphenoxy)-pentanoat opnåedes i form af en olie.
(G) 5-(2-Formyl-3-hydroxy-4-n-propoxyphenoxy)-pentan-syre.
2,5 ml af en opløsning af 6,64 g (0,026 M) iod 30 i 80 ml vandfri ether sattes under omrøring til en blanding af 2,53 g (0,105 gramatom) magnesiummetal og 12,5 ml ether. Efter at reaktionen var begyndt, tilsattes resten af iodopløsningen dråbevist med en sådan hastighed, at der fremkaldtes mild tilbagesvaling.
35 Efter endt tilsætning opvarmedes reaktionsblandingen under tilbagesvaling, indtil der var opnået en farveløs
DK 160866B
30 opløsning (15 minutter). Den afkølede reaktionsblanding filtreredes, og detikke-reagerede magnesiummetal vaske-des med ether. Den således opnåede farveløse opløsning af magnesiumiodid sattes dråbevis under omrøring til 5 en opløsning af 5,95 g (0,0176 M) ethyl-5-(2-formyl-3-methoxy-4-n-propoxyphenoxy)-pentanoat i 50 ml vandfri tetrahydrofuran. Blandingen bragtes under omrøring til tilbagesvaling i 5,5 timer. Den afkølede reaktionsblanding hældtes i 75 ml 2 N saltsyre. Det organiske 10 lag fraskiltes, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og indampedes. Inddamp-ningsresten opløstes i 50 ml 95%‘s ethanol, der tilsattes 50 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, og blandin-15 gen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af ethanolen fortyndedes remanensen med vand, vaskedes med ether og gjordes sur med koncentreret saltsyre. Det olieagtige produkt ekstraheredes med ether, de forenede ekstrakter vaskedes med vand og ekstrahere-20 des med 5%'s natriumbicarbonatopløsning. De forenede ekstrakter gjordes sur med koncentreret saltsyre til pH = 3 under afkøling med is, og det fremkomne har-pikslignende faste stof frafiltreredes og vaskedes med vand. Det chromatograferedes på 200 g kiselgel G under 25 eluering med chloroform-methanol (9:1), de forenede fraktioner inddampedes, og inddampningsresten omkrystalliseredes i benzen-benzin, hvorved der opnåedes 5-(2rformyl-3-hydroxy-4-n-propoxyphenoxy)-pentansyre med smeltepunkt 78-79°C. (Fundet: C, 60,65? H, 6,96.
30 ci5H20°6 kræver c' 60,80; H, 6,80%).
Eksempel 3
Fremstilling af .5-(4,6-dichlor-2-formyl-3-hydroxyphen-oxy)-pentansyre.
(A) Ethyl-5-(2-formyl-3-benzyloxyphenoxy)-pentanoat.
35 En blanding af 3,0 g (0,013 M) 2-hydroxy-6-ben- zyloxybenzaldehyd, 2,75 g (0,013 M) ethyl-5-brompenta-noat, 2,16 g (0,0156 M) vandfrit kaliumcarbonat, 0,195 g
DK 160866B
31 natriumiodid og 15 ml tør dimethylformamid omrørtes ved 60-80°C i 3 timer og overlodes derpå til omrøring ved stuetemperatur natten over. Blandingen hældtes derpå i 50 ml vand, og produktet ekstraheredes med 5 2 x 80 ml ether, og de forenede ekstrakter vaskedes med 2 x 20 ml 10%'s vandig natriumhydroxid, og vaskedes derpå med vand til neutralitet, tørredes og inddampedes, hvorved der opnåedes 4,0 g (86%) ethyl-5-(2-formyl-3-benzyloxyphenoxy)-pentanoat i form af 10 en bleggul olie.
(B) 5-(2-Formyl-3-benzyloxyphenoxy)-pentansyre.
En blanding af 3,61 g (0,01 M) ethyl-5-(2-for-myl-3-benzyloxyphenoxy)-pentanoat, 1,19 g (0,021 M) kaliumhydroxid og 40 ml ethanol omrørtes ved 50-60°C 15 i 5 timer. Ethanolen fjernedes derpå i vakuum, remanensen opløstes i 50 ml vand, og opløsningen ekstraheredes med 2 x 80 ml ether. Det vandige lag gjordes derpå sur ved tilsætning af 2 N vandig saltsyre, og produktet ekstraheredes med 3 x 50 ml ether, og de 20 forenede ekstrakter vaskedes med vand til neutralitet, tørredes og koncentreredes i vakuum, hvorved der opnåedes 3,0 g (91%) 5-(2-formyl-3-benzyloxyphenoxy)-pentansyre i form af en gul olie, som krystalliserede ved henstand. Det rå faste stof omkrystalliseredes i ben-25 zen/petroleumsether (30-40°C), hvorved der opnåedes blegt cremefarvede krystaller med smeltepunkt 110°C.
(C) 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre.
En opløsning af 1,0 g (0,003 M) 5-(2-formyl-3-benzyloxyphenoxy)-pentansyre i ethanol indeholdende 30 0,61 g af en 5%'s palladium-på-kul-katalysator hydro generedes ved atmosfæretryk. Efter 20 minutters forløb var reaktionen afsluttet, katalysatoren frafiltreredes, og ethanolen fjernedes i vakuum, hvorved der opnåedes 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre med smelte-35 punkt 94°C.
DK 160866B
32 (D) 5-(4,6-Dichlor-2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre .
Til en suspension af 0/476 g (0,002 M) 5-(2-for-myl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre i 1 ml 90%’s eddikesyre sattes dråbevis under god omrøring 0,5 ml tert-5 butylhypochlorit. Reaktionsblandingen blev varm, og der fremkom en klar opløsning. Denne omrørtes ved stuetemperatur i 3/4 time, hvorpå den fortyndedes med vand. Det olieagtige produkt ekstraheredes med ethyl-acetat, og de forenede ekstrakter vaskedes med vand, 10 tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Inddamp-ningsresten chromatograferedes på 50 g kiselgel G, idet der elueredes med chloroform-methanol (95:5).
De forenede fraktioner inddampedes, og remanensen omkrystalliseredes i benzen-benzin, hvorved der opnåedes 15 5-(4,6-dichlor-2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre med. smeltepunkt 85-87°C. (Fundet: C, 46,69* H, 3,92.
C12H12C'^2°5 kræver c' 46,92* H, 3,94%) .
Eksempel 4
Fremstilling af 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-N-methyl- 20 sulfonylpentanamid. 1 (A) 5-(4-Benzofuranyloxy)-pentansyre.
4,9 g (0,0366 M) 4-hydroxybenzofuran, 7,64 g (0,0366 M) ethyl-5-brompentanoat, 5,44 g vandfrit kalium-carbonat, 0,2 g natriumiodid og 20 ml 95%1 s ethanol 25 opvarmedes under tilbagesvaling og' omrøring i 4,5 timer. Den afkølede reaktionsblanding filtreredes, og det faste stof vaskedes godt med ethanol. Filtratet inddampedes til tørhed, og inddampningsresten optoges 1 ether og vand til fordeling mellem ether- og vand-30 fasen. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes med 2 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved der opnåedes ethyl-5-(4-benzofuranyloxy)-pentanoat i form af en olie. Til denne olie sattes 130 ml 95%'s ethanol og 35 130 ml 0,5 N natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen inddampedes til det halve rumfang, fortyndedes med vand
DK 160866B
33 og ekstraheredes med ether. Den vandige fase behandledes med kul, filtreredes og gjordes sur med koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof frafiltreredes, vaskedes godt med vand og omkrystalliseredes i ethanol-5 vand, hvorved der opnåedes 5-(4-benzofuranyloxy)-pen-tansyre med smeltepunkt 107,5-108,5°C. (Fundet: C,66,51; H, 5,90. ci3Hi4°4 kræver C, 66,65; H, 6,02%).
(B) 5-(4-Benzofuranyloxy)-N-methylsulfonylpentanamid.
Til en opløsning af 1,485 g (0,00635 M) 5-(4-benzofuranyloxy)-10 pentansyre i 25 ml tørtdimethylformamid sattes ved 0°C under omrøring 0,71 g (0,00703 M) tør triethylamin, efterfulgt af 0,95 g (0,00696 M) isobutylchlorformiat, og den fremkomne blanding omrørtes ved 0°C i 25 minutter.
0,75 g (0,0326 gramatom) natriummetal opløstes 15 i 6,25 ml tør methanol, og den fremkomne opløsning sattes til en opløsning af 3,02 g (0,0318 M) methansul-fonamid i 10 ml tør methanol. Opløsningen inddampedes under formindsket tryk, og det resterende faste produkt (natrium-methansulfonamid) behandledes med benzen,
20 og der inddampedes påny. Det således fremstillede natrium-methansulfonamid sattes til opløsningen af det blandede anhydrid, efterfulgt af 6,25 ml HMPA, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen fortyndedes med 60 ml 2 N
25 saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat. De forenede ekstrakter ekstraheredes med 2 x 65 ml 5%'s natrium-carbonatopløsning. De forenede ekstrakter gjordes sur med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat. De forenede organiske faser tørredes over 30 natriumsulfat og inddampedes. Inddampningsresten omkrystalliseredes i benzen-benzin, hvorved der opnåedes 5-(4-benzofuranyloxy)-N-methylsulfonylpentanamid med smeltepunkt 110-112°C. (Fundet: C, 53,91; H, 5,70; N, 4,58; S, 10,31. C14H17NS05 kræver C, 54,00; H, 5,50; 35 N, 4,50; S, 10,30).
DK 160866B
34 (C) 5-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-N-methylsulfonylpen-tanamid.
0,933 g (0,003 M) 5-(4-benzofuranyloxy)-N-me-thylsulfonylpentanamid opløstes i 135 ml tør methanol 5 og afkøledes til -65°C under omrøring og udelukkelse af fugt. Ozoniseret luft bobledes gennem opløsningen med en hastighed på 20 liter/time i 45 minutter. Derpå bobledes nitrogen gennem opløsningen i 5 minutter til fjernelse af overskydende ozon inden tilsætning af 10 0,9 ml dimethylsulfid. Man lod blandingen opvarmes til stuetemperatur natten over (16 timer). Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, remanensen opløstes i ethyl-acetat-ether (1:1), vaskedes med vand og ekstraheredes med 5%'s natriumbicarbonatopløsning. De forendde eks-15 trakter gjordes sur med koncentreret saltsyre, og det udfældede faste stof frafiltreredes, vaskedes godt med vand og omkrystalliseredes i ethylacetat-benzin, hvorved der opnåedes 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-lime thyl sulf ony Ipentanamid med smeltepunkt 136-138°C.
20 (Fundet: C, 49,54·, H, 5,33* N, 4,12* S, 10,14.
C13H17NS06 kræver c' 49,51* H, 5,43* N, 4,44* S, 10,17%).
Eksempel 5 ’
Fremstilling af ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxyme-thylj-benzoat.
25 (A) Ethyl-4-(benzofuranyloxymethyl)-benzoat.
1,34 g (0,01 M) 4-hydroxybenzofuran, 2,43 g (0,01 M) ethyl-4-brommethylbenzoat, 1,49 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,06 g natriumiodid og 10 ml 95%*s ethanol opvarmedes i 5 timer under tilbagesvaling og omrø-30 ring. Den afkølede reaktionsblanding fortyndedes med 0,5 N natriumhydroxidopløsning og afkøledes i is. Det udfældede faste stof frafiltreredes, vaskedes godt med vand og omkrystalliseredes i ethanol-vand, hvorved der opnåedes ethyl-4-(4-benzofuranyloxymethyl)-benzoat med 35 smeltepunkt 70-72°C. (Fundet: C, 72,79* H, 5,46.
^18^16^ kræver C, 72,96* H, 5,44%).
DK 160866B
35 (B) Ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoat.
1,184 g (0,004 M) ethyl-4-(4-benzofuranyloxy-methyl)-benzoat opløstes i 180 ml absolut ethanol og afkøledes til -35°C under omrøring og udelukkelse af 5 fugt. Ozoniseret luft bobledes gennem opløsningen med en hastighed på 20 liter/time i 1 time. Derpå bobledes nitrogen gennem opløsningen i 5 minutter til fjernelse af overskydende ozon inden tilsætning af 1,2 ml dimethyl sulf id. Man lod blandingen opvarmes til stuetem-10 peratur natten over (16 timer). Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen omkrystalliseredes i ethylacetat-benzin, hvorved der opnåedes ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoat med smeltepunkt 105-107°C. (Fundet: C, 67,59; H, 5,21. kræver 15 C, 67,99; H, 5,37%) .
Eksempel 6
Fremstilling af 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre.
0,6 g (0,002 M) ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphen-20 oxymethyl)-benzoat suspenderedes i 5 ml 95%'s ethanol og 5 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og omrørtes i 2,5 timer ved stuetemperatur. Den gule opløsning fortyndedes med vand, ekstraheredes med ethylacetat og gjordes sur med koncentreret saltsyre. Det udfældede faste 25 stof frafiltreredes, vaskedes godt med vand og omkrystalliseredes i 95%'s ethanol, hvorved der opnåedes 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre med smeltepunkt 239-240°C. (Fundet: C, 65,99; H, 4,29.
^15H12^5 dræver c' 66/17; H, 4,44%).
30 Eksempel 7
Fremstilling af 5-(4-chlor-2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre.
(A) 4-Chlor-3-methoxyphenol-methoxymethylether.
4,755 g (0,03 M) 4-chlor-3-methoxyphenol, 10,26 g 35 (0,135 M) dimethoxymethan, 120 mg toluen-4-sulfonsyre
DK 160866B
36 og 180 ml tør dichlormethan opvarmedes ved tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære og en soxhlet indeholdende molekylsigte (type 3A, tørret i forvejen ved 120°C) i 48 timer. Efter 24 timers forløb tilsattes 5 yderligere 60 mg toluen-4-sulfonsyre. Der afkøledes og tilsattes 0,6 ml triethylaminf og opløsningen vaskedes med 1 N natriumhydroxidopløsning og med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, og inddampnings-resten destilleredes i vakuum, hvorved der opnåedes 10 4-chlor-3-methoxyphenol-methoxymethylether med kogepunkt 83-86°C/0,3 mmHg.
(B) 3-Chlor-6-hydroxy-2-methoxybenzaldehyd.
3,1 g (0,0153 M) 4-chlor-3-methoxyphenol-methoxy-methylether i 3,5 ml tør ether sattes dråbevis til 15 en opløsning af phenyllithium (fremstillet af 0,21 g lithium og 2,4 g brombenzen) i 12 ml tør ether under en nitrogenatmosfære, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 dage. En opløsning af 1,12 g (0,0153 M) tør dimethylformamid i 1 ml tør ether tilsattes derpå drå-20 bevis i løbet 15 minutter, og blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i 100 ml 2 N svovlsyre, og der ekstraheredes med ethyl-acetat. De forenede ekstrakter tørredes over natrium-sulfat og inddampedes. Inddampningsresten opløstes i 25 25 ml methanol, der tilsattes 10 ml 3 N saltsyre, og den dannede opløsning omrørtes ved 65°C i 30 minutter. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og resten fortyndedes med 50 ml vand og ekstraheredes med ether. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og ind-30 dampedes. Inddampningsresten chromatograferedes på silica (MFC), idet der elueredes med chloroform. Frak-| tionerne forenedes og inddampedes, hvorved der opnåedes I 3-chlor-6-hydroxy-2-methoxybenzaldehyd i form af en olie, som krystalliserede ved henstand. (Fundet: m/e : 35 186 ,0084. CgH7C103 kræver M186,0082).
DK 160866 B
37 (C) Ethyl-5-(4-chlor-2-formyl-3-methoxyphenoxy)-penta-noat.
1,9 g (0,0102 M) 3-chlor-6-hydroxy-2-methoxy-benzaldehyd, 2,13 g (0,0102 M) ethyl-5-brompentanoat, 5 1,55 g vandfrit kaliumcarbonat, 56 mg natriumiodid og 25 ml 95%'s ethanol opvarmedes i 17 timer under tilbagesvaling og omrøring. Den afkølede reaktionsblanding filtreredes, og det faste stof vaskedes godt med ethanol. Filtratet inddampedes til tørhed, og inddamp-10 ningsresten optoges i ether og vand til fordeling mellem ether- og vandfasen. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes med 2 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes, hvorved der opnåedes ethyl-5-(4-chlor-2-formyl-3-methoxyphenoxy)-15 pentanoat i form af en olie.
(D) 5-(4-Chlor-2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-pentansyre.
Til en opløsning af 2,0 g (0,00636 M) ethyl-5-(4-chlor-2-formyl-3-methoxyphenoxy)-pentanoat i 30 ml vandfri tetrahydrofuran sattes dråbevis en opløsning 20 af 1,737 g (0,00965 M) magnesiumiodid i 50 ml vandfri ether. Den opnåede blanding opvarmedes derpå under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer. Den afkølede reaktionsblanding hældtes i 30 ml 10%'s saltsyre. Det organiske lag fraskiltes, og den vandige fase ekstra-25 heredes med ethylacetat. De forenede organiske faser inddampedes til tørhed, og remanensen opløstes i 50 ml 95%'s ethanol, hvorpå der tilsattes 30 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsningen inddampedes til det halve rum-30 fang, fortyndedes med vand og ekstraheredes med ethylacetat. Den vandige fase fjordes sur med koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof frafiltreredes, vaskedes godt med vand og omkrystalliseredes i ethylace-tat-benzin, hvorved der opnåedes 5-(4-chlor-2-formyl-3-35 hydroxyphenoxy)-pentansyre med smeltepunkt 123-124°C.
(Fundet: C, 52,97; H, 4,69; Cl, 12,98. C12H13C105 kræver C, 52,84; H, 4,77; Cl, 13,03%).
DK 160866 B
38
Eksempel 8
Fremstilling af 5-(3-acetylamino-2-formylphenoxy)-pen-tansyre.
0,895 g (0,005 M) 2-acetylamino-6-hydroxybenz-5 aldehyd, 1,05 (0,005 M) ethyl-5-brompentanoat, 0,76 g vandfrit kaliumcarbonat, 50 mg natriumiodid og 20 ml 95%'s ethanol opvarmedes i 16 timer under tilbagesvaling og. omrøring. Den afkølede reaktionsblanding filtreredes, og det faste stof vaskedes godt med etha-10 nol. Filtratet inddampedes til tørhed, og remanensen optoges i ether og vand til fordeling mellem ether-og vandfasen. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes med 2 N natriumhydroxidopløsning og med vand, og tørredes. over natriumsulfat og inddampedes. Remanensen 15 (ethyl-5-(3-acetylamino-2-formylphenoxy)-pentanoat) opløstes i 20 ml 95%'s ethanol og behandledes under omrøring i løbet af 1 time med 4,5 ml 1 N natriumhydroxid, hvorpå blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen inddampedes til 1/3 af rumfan-20 get, fortyndedes med 10 ml vand og gjordes sur med koncentreret saltsyre under afkøling. Det udfældede faste stof frafiltreredes, vaskedes godt med vand og omkrystalliseredes i benzen/benzin (kul), hvorved der opnåedes 5-(3-acetylamino-2-formylphenoxy)-pentan-25 syre med smeltepunkt 119-121°C. (Fundet: C, 60,55? H, 6,26? N, 4,88%. C^H^NOj. kræver C, 60,22? H, 6,09? N, 5,02%).
Eksempel 9
Fremstilling af 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-butansyre.
30 (A) 4-(4-Benzofuranyloxy)-butansyre.
1,0 g (0,00746 M.) 4-hydroxybenzofuran, 1,46 g (0,00746 M) ethyl-4-brombutanoat, 1,13 g vandfrit kaliumcarbonat, 50 mg natriumiodid og 20 ml 95%'s ethanol omsattes med hinanden, hvorved der dannedes ethyl-35 4-(4-benzofuranyloxy)-butanoat, som derpå hydrolysere des, således som det tidligere er beskrevet i forbin-
DK 160866B
39 delse med fremstillingen af 5-(4-benzofuranyloxy)-pen-tansyre, og der opnåedes 4- (4-benzofuranyloxy)-butansyre med smeltepunkt til 91-93°C. (Fundet: C, 65,50; H, 5,40. C12H12°4 dræver C, 65,45; H, 5,45%).
5 (B) 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-butansyre.
0,66 g (0,003 M) 4-(4-benzofuranyloxy)-butansyre opløstes i 135 ml tør methanol, afkøledes til -65°C under omrøring og ozoniseredes som tidligere beskrevet i forbindelse med fremstillingen af 5-(2-formyl-3-hy-10 droxyphenoxy)-N-methylsulfonylpentanamid, hvorved der opnåedes 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-butansyre med smeltepunkt 151-153°C. (Fundet: C, 58,70; H, 5,39.
^11H12^5 dræver C, 58,93; H, 5,36%).
Eksempel 10 15 Fremstilling af 6-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-hexansy-re.
(A) 6-(4-Benzofuranyloxy)-hexansyre.
1,3 g (0,0097 M) 4-hydroxybenzofuran, 2,17 g (0,0097 M) ethyl-6-bromhexanoat, 1,44 g vandfrit ka-20 liumcarbonat, 60 mg natriumiodid og 10 ml 95%'s ethanol omsattes med hinanden, hvorved der opnåedes ethyl- 6-(4-benzofuranyloxy)-hexanoat, som derpå hydrolyseredes som tidligere beskrevet i forbindelse med fremstillingen af 5-(4-benzofuranyloxy)-pentansyre, hvorved 25 der opnåedes 6-(4-benzofuranyloxy)-hexansyre med smeltepunkt 86-87°C. (Fundet: C, 67,54; H, 6,48. kræver C, 67,73; H, 6,50%).
(B) 6-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-hexansyre.
0,496 g (0,002 M) 6-(4-benzofuranyloxy)-hexan-30 syre opløstes i 75 ml tør methanol, afkøledes til -65°C under omrøring og ozoniseredes som tidligere beskrevet i forbindelse med fremstillingen af 5-(2-formyl-3-hy-droxyphenoxy)-N-methylsulfonylpentanamid, hvorved der opnåedes 6-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-hexansyre med 35 smeltepunkt 90-92°C (benzen-benzin). (Fundet: C, 61,88;
DK 160866 B
40 H, 6,29, C^H^gO kræver C, 61,89; H, 6,39%) .
Eksempel 11
Fremstilling af ethyl-4- (3-acetylamino-2-formylphenoxy-methyl)-benzoat.
5 0,45 g (0,0025 M) 2-acetylamino-6-hydroxybenz- aldehyd, 0,61 g (0,0025 M) ethyl-4-brommethylbenzoat, 0,38 g vandfrit kaliumcarbonat, 50 mg natriumiodid og 20 ml 95%'s ethanol omsattes med hinanden i 4 1/2 time, hvorved der opnåedes ethyl-4-(3-acetylamino-2-formyl-10 phenoxymethyl)-benzoat med smeltepunkt 116-119°C (etha-mol) . (Fundet: C, 66,76; H, 5,61; N 3,87%. kræver C, 66,85; H, 5,61; N 4,10%).
Eksempel 12
Fremstilling af 4-(3-acetylamino-2-formylphenoxymethyl)-15 benzoesyre.
0,45 g (0,00132 M) ethyl-4-(3-acetylamino-2-for-mylphenoxymethyl)-benzoat suspenderedes i 10 ml 95%'s ethanol under omrøring og behandledes i løbet af l.time med 1,32 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen 20 fortyndedes derpå med 3 ml vand og omrørtes ved stuetemperatur natten over. Der tilsattes yderligere 15 ml vand, og blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Blandingen ekstraheredes derpå med ethylacetat, og den vandige fase gjordes sur med koncentreret salt-25 syre under afkøling. Det udfældede faste stof frafil-treredes, vaskedes godt med vand og omkrystalliseredes i ethanol, hvorved der opnåedes 4-(3-acetylamino-2-for-mylphenoxymethyl)-benzoesyre med smeltepunkt 242-244°C (sønderdeling). (Fundet: C, 65,27; H, 4,93; N, 4,23% .
30 C17H15N05 kræver c/ 65,17; H, 4,83; N, 4,47%).
Eksempel 13 2-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl-benzoesyre.
(A) Methy1-2-(2-methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-benzoat.
I 2,13 g (14,4 mM) 4-hydroxy-2-methylbenzofuran, ! 35 3,29 g (14,4 mM) methyl-2-brommethylbenzoat, 2,135 g
DK 160866 B
41 vandfrit kaliumcarbonat, 87 mg natriumiodid og 20 ml methanol omsattes med hinanden analogt med den i eksempel 5 (A) beskrevne omsætning, hvorved der opnåedes methyl-2-(2-methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-benzoat med 5 smeltepunkt 93-95°C. (Pundet: C, 72,74; H, 5,26.
C18H16°4 kræver c' 72,96; H, 5,44%).
(B) 2-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre.
1,212 g af en blanding af methyl- og ethyl-2-(2-methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-benzoater opløstes 10 i 180 ml absolut ethanol og ozoniseredes på en med ozoniseringen i eksempel 5 (B) analog måde, hvorved der opnåedes en blanding af methyl- og ethylestere af 2-(3-acetoxy-2-formylphenoxymethyl)-benzoesyre i form af en olie. Denne olie opløstes i 15 ml 95%'s 15 ethanol og behandledes med 15 ml 1 N natriumhydroxidopløsning analogt med den i eksempel 6 beskrevne behandling, hvorved der opnåedes 2-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy-methyl)-benzoesyre med smeltepunkt 218-219,5°C. (Fundet: C, 65,91; H, 4,50. ctl5H^2°5 dræver C, 66,17; H, 4,44%).
20 Eksempel 14 5-[4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-phenyl]-tetrazol.
(A) 4-(2-Methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-benzonitril.
5,18 g (0,035 M) 4-hydroxy-2-methylbenzofuran, 6,86 g (0,035 M) 4-brommethylbenzonitril, 5,2 g vand-25 frit kaliumcarbonat, 0,21 g natriumiodid og 50 ml 95%’s ethanol omsattes med hinanden analogt med den i eksempel 5 (A) beskrevne omsætning, hvorved der opnåedes 4-(2-methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-benzonitril med smeltepunkt 84-85°C. (Fundet: C, 77,57; H, 5,02; N,5,22.
30 C17H13N02 kræver C, 77,55; H, 4,98; N, 5,32%).
(B) 5-[4-(2-Methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-phenylJ-tetrazol.
3,92 g (0,015 M) 4-(2-methyl-4-benzofuranyloxyme-thyl)-benzonitril, 0,97 g natriumazid, 0,8 g ammonium-35 chlorid og 20 ml dimethylformamid omrørtes og opvarme-
DK 160866 B
42 des til 125-130°C i 3 timer, Blandingen afkøledes let og hældtes i en blanding af 2 N natriumhydroxid, is og 0,065 g natriumnitrit. Blandingen ekstraheredes med ether, og den vandige fase gjordes sur med koncen-5 treret saltsyre. Det dannede faste stof frafiltreredes, vaskedes med ether, tørredes og omkrystalliseredes i ethylacetat/benzin, hvorved der opnåedes 5-[4-(2-methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-phenyl]-tetrazol med smeltepunkt 196-197°C. (Fundet: C, 66,79; H, 4,53; N, 18,28.
10 ci7H2_4N4°2 dræver Cf 66,65; H, 4,61; N, 18,29%) .
(C) 5-[4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-phenyl]-tetrazol.
1,224 g (0,004 M) 5-[4-(2-methyl-4-benzofuranyl-oxymethyl)-phenyl]-tetrazol opløstes i en blanding af 15 130 ml tør methanol og 20 ml tørt dimethylformamid og afkøledes til -65°C under omrøring og udelukkelse af fugt. Ozoniseret luft bobledes gennem opløsningen med en hastighed på 20 liter/time i 1 time. Nitrogen bobledes derpå gennem opløsningen i 5 minutter til fjernel-20 se af overskydende ozon inden tilsætning af 1,2 ml di-methylsulfid. Man lod blandingen opvarmes til stuetemperatur natten over (16 timer). Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og den resterende olie opløstes i ethyl-acetat og vaskedes med 2 N saltsyre og med vand og eks-25 traheredes med natriumbicarbonatopløsning. De forenede ekstrakter gjordes sur med 2 N saltsyre, hvorved der dannedes et fast stof, som frafiltreredes og tørredes.
Denne blanding af 5-[4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-phenyl]-tetrazol og 5-[4-(3-acetoxy-2-formylphenoxyme-30 thyl)-phenyl]-tetrazol suspenderedes i 20 ml.95%’s ethanol og 20 ml IN natriumhydroxid, og der omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen inddampedes, og resten fortyndedes med vand og gjordes sur. Det dannede faste stof frafiltreredes, vaskedes med vand, tørredes i 35 og omkrystalliseredes i ethanol/vand, hvorved der opnåe des 5-[4-(2-formy1-3-hydroxyphenoxymethy1)-phenyl]-tetrazol i form af 0,5-hydratet med smeltepunkt 206-206,5°C.-
DK 160866 B
43 (Fundet: C, 59,00; H, 4,29; N, 18,46. ci5H;l2N403'0,5H20 kræver C, 59,01; H,4,29; N, 18,35%).
Eksempel 15 5-(2-Formyl-3-hydroxy-4-methoxyphenoxy)-pentansyre.
5 (A) 3,4-Dimethoxyphenol-tetrahydropyranylether.
30,8 g 3,4-dimethoxyphenol sattes i små portioner til en blanding af 29,2 ml dihydropyran og 3 dråber koncentreret saltsyre under en nitrogenatmosfære, således at temperaturen ikke steg over 50°C. Efter endt til-10 sætning omrørtes den mørke opløsning i 3 timer ved stuetemperatur og fortyndedes derpå med ether. Den opnåede opløsning vaskedes med vand, 2 N natriumhydroxidopløsning og med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved der opnåedes 3,4-dimethoxyphenol-15 tetrahydropyranylether.
(B) 2,3-Dimethoxy-6-hydroxybenzaldehyd.
47,6 g (0,2 M) 3,4-dimethoxyphenøl-tetrahydro-pyranylether lithiumsubstitueredes med phenyllithium (fremstillet ud fra 21,02 ml brombenzen og 2,89 g li-20 thium), formyleredes ved tilsætning af 15 ml tørt dimethyl formamid og hydrolyseredes derpå på en måde, der var analog med den i eksempel 2 (E) beskrevne. Råproduktet destilleredes i højt vakuum, hvorved 2,3-dimeth-oxy-6-hydroxybenzaldehyd opnåedes i form af en gul olie, 25 der størknede ved henstand. Efter udrivning med 40/60 benzin og filtrering, havde produktet et smeltepunkt på 53-54°C. (Fundet: C, 59,18; H, 5,54. cgH10°4 dræver C, 59,33; H, 5,53%) .
(C) 5-(2-Formyl-3-hydroxy-4-methoxyphenoxy)-pentansyre.
30 5,46 g (0,03 M) 2,3-dimethoxy-6-hydroxybenzal- dehyd, 6,273 g (0,03 M) ethyl-5-brompentanoat, 4,45 g vanfrit kaliumcarbonat, 0,185 g natriumiodid og 25 ml 95%'s ethanol omsattes med hinanden på en måde, der var analog med den i eksempel 2 (F) angivne, hvorved 35 der opnåedes ethyl-5-(2-formyl-3,4-dimethoxyphenoxy)-
DK 160866 B
44 pentanoat i form af en olie. Denne ester demetyleredes med magnesiumiodid (fremstillet ud fra 7/18 g iod) på en måde, der var analog med den i eksempel 2 (G) beskrevne, med undtagelse af at den ved oparbejdning af 5 demethyleringsproduktet opnåede ethylacetatopløsning ekstraheredes med 2 N natriumhydroxidopløsning. De forenede ekstrakter gjordes sur med koncentreret saltsyre, og det olieagtige produkt optoges ved ekstraktion i ether. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, eks-10 traheredes med natriumbicarbonatopløsning, og de forenede ekstrakter gjordes sur, hvorved der opnåedes et fast stof, som frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes. Dette produkt lededes gennem en søjle af kiselgel, og der elueredes med chloroform-methanol 15 (95:5). Det rensede produkt omkrystalliseredes i benzen, og det opnåede smeltepunkt var 105-107°C. (Fundet: C, 58,43; H, 5,96. kræver C, 58,20; H, 6,01%).
Eksempel 16 3-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-propionitril.
20 (A) 3-(4-Benzofuranyloxy)propionitril.
2,68 g (0,02 M) 4-hydroxybenzofuran, 5,4 ml acrylonitril og 0,2 ml "Triton B" opvarmedes på dampbad i 48 timer under tilbagesvaling. Den afkølede blanding fortyndedes med 100 ml ether/ethylacetat 25 (1:3), og opløsningen vaskedes med 1,5 N natriumhy droxidopløsning, 1 N saltsyre og med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved 3-(4-benzo-furanyloxy)-propionitril opnåedes som en farveløs olie, der størknede i køleskab. (Fundet: M+ 187,0633.
30 chH9N(-)2 dræver 187,0633.
(B) 3-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxy)-propionitril.
0,935 g ( 5 mM) 3-(4-benzofuranyloxy)-propionitril opløstes i 225 ml absolut ethanol og ozoniseredes på en måde, der var analog med den i eksempel 5 (B) 35 beskrevne, hvorved der opnåedes 3-(2-formyl-3-hydroxy-phenoxy)-propionitril, der omkrystalliseredes i ethyl-
DK 160866 B
45 acetat/benzin. Det opnåede smeltepunkt var 84-86°C.
(Fundet: C, 62,56; H, 4,79; N, 6,99. C^qH^NO^ kræver C, 62,83; H, 4,71; N, 7,33%).
Eksempel 17 5 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)~ benzoesyre.
(A) Ethyl-4-(2-methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-benzoat.
7,4 g (0,05 M) 4-hydroxy-2-methylbenzofuran, 12,15 g (0,05 M) ethyl-4-brommethylbenzoat, 7,59 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,5 g natriumiodid og 95%'s etha-10 nol omsattes med hinanden på en måde, der var analog med den i eksempel 5 (A) beskrevne, hvorved der opnåedes ethyl-4-(2-methyl-4-benzofuranyloxymethyl)-benzoat, som omkrystalliseredes i ethanol/vand. Det opnåede smeltepunkt var 59-61°C. (Fundet: C, 73,73; H, 6,03.
15 ci9Hi8°4 dræver c' 73,55; H, 5,81%).
(B) Ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoat.
Til en opløsning af 10 g af det i trin (A) fremstillede produkt i 200 ml iseddikesyre sattes ved 60-70°C under omrøring en opløsning af 22,5 g natriumdichromat-20 dihydrat i 50 ml vand i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen holdtes ved 70°C i 1 time og fortyndedes derpå med 1 liter vand. Den uklare suspension ekstra-heredes 3 gange med 300 ml ethylacetat, og de forenede ekstrakter vaskedes 3 gange med 200 ml vand og med 300 25 ml saltopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat filtreredes opløsningen gennem en 1 cm pude af florisil og inddampedes, hvorved der opnåedes 9,8 g af et rødt fast stof. Dette opløstes i chloroform, og opløsningen lededes gennem en florisil-søjle (50 g, ca. 15 cm lang), 30 og der elueredes med chloroform. Den gule fraktion samledes og inddampedes, hvorved der opnåedes et gult fast stof.
(C) 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre.
7,9 g af det i trin (B) opnåede produkt suspen-35 deredes i 90 ml methanol og omrørtes i 2,5 timer med
DK 160866B
46 90 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Den opnåede mørke opløsning inddampedes til det halve rumfang og fortyndedes derpå med 160 ml vand og gjordes sur med koncentreret saltsyre under afkøling i et isbad. Det udfæl-5 dede produkt samledes ved filtrering, vaskedes med 200 ml vand, sugedes tørt og omkrystalliseredes i vandig dimethylformamid. Den i overskriften angivne forbindelse isoleredes i form af gule krystaller efter tørring i vakuum ved 60°C. Smeltepunkt 240-242°C (sintrer ved 10 ca. 225°C).
Eksempel 18 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre.
(A) 4-Methoxymethoxy-2-methylbenzofuran.
Til en blanding af 7,1 g (0,048 M) 4-hydroxy-2-15 methylbenzofuran, 19,87 g vandfrit pulverformigt ka-liumcarbonat og 82 ml acetone sattes dråbevis under omrøring 11,99 g (7,88 ml, 0,0959 M) brommethoxymethan under isafkøling. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur natten over, filtre-20 redes og inddampedes. Den resterende olie destilleredes, hvorved der opnåedes 4-methoxymethoxy-2-methyl-benzofuran med kogepunkt 94-97°C/0,8 mmHg.
(B) 2-Hydroxy-6-methoxymethoxybenzaldehyd.
6,7 g.(0,0349 M) 4-methoxymethoxy-2-methylbenzo-25 furan opløstes i 800 ml tør methanol og ozoniseredes på en måde, der var analog med den i eksempel 5 (B) beskrevne. Efter afdampning af opløsningsmidlet opløstes den resterende olie (2-acetoxy-6-methoxymethoxy-benzaldehyd-dimethylacetal) i 100 ml methanol og be-30 handledes i 2 timer med 72 ml 1 N natriumhydroxidopløsning under omrøring ved stuetemperatur. Opløsningen inddampedes til 1/3 rumfang, og resten fortyndedes med 100 ml vand og gjordes sur med citronsyre til pH = 5.
Den frigjorte olie optoges ved ekstraktion i ether, i 35 og de forenede ekstrakter inddampedes. Den resterende
DK 160866 B
47 olie (2-hydroxy-6-methoxymethoxybenzaldehyd-dimethyl-acetal) opløstes i 80 ml tetrahydrofuran, og opløsningen behandledes i 2 timer med 80 ml 5%'s citronsyreopløsning under omrøring ved stuetemperatur. Opløsnin-5 gen inddampedes til det halve rumfang og fortyndedes med 80 ml vand. Blandingen ekstraheredes med ether, og de forenede ekstrakter ekstraheredes med 1 N natrium-hydroxidopløsning. De forenede ekstrakter gjordes straks sur med fast citronsyre til pH = 5, og den frigjorte 10 olie optoges ved ekstraktion i ether. De forenede ekstrakter vaskedes med 51's natriumbicarbonatopløsning og med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved 2-hydroxy-6-methoxymethoxybenzaldehyd opnåedes i form af en olie, som blev fast ved henstand.
15 Smeltepunkt 47-49°C.
(C) Ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoat.
Til en opløsning af 0,91 g (5,1 mM) 2-hydroxy- 6-methoxymethoxybenzaldehyd i 8 ml tørt dimethylsulf-oxid sattes 0,57 g (5,1 mM) kalium-t-butoxid under 20 udelukkelse af fugt. Efter 10 minutters forløb tilsattes 1,22 g (5 mM) ethyl-4-brommethylbenzoat, og hele blandingen omrørtes i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i 100 ml vand, og den frigjorte olie optoges ved ekstraktion i ether. De forene-25 de ekstrakter vaskedes med 5%'s natriumcarbonatopløs-ning og med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Den resterende olie (ethyl-4-(2-formyl-3-methoxy-methoxyphenoxymethyl)-benzoat) opløstes i 30 ml ethanol og behandledes i 30 minutter med 30 ml 3 N saltsyre 30 under omrøring ved 60°C. Det faste stof frafiltreredes, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes i ethanol/vand, hvorved der opnåedes ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoat med smeltepunkt 105-107°C (identisk med det tidligere i eksempel 5 (B) fremstil-35 lede produkt).
DK 160866B
48 (D) 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre.
Ethyl-4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-ben-zoat hydrolyseredes som tidligere beskrevet (eksempel 6), hvorved der opnåedes 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethy3)-5 benzoesyre med smeltepunkt 239-240°C.
Eksempel 19
Antisegldannelses-styrke in vitro.
I en luftet portion af homozygot, humant seglcelle- helblod, dvs. en blodprøve der holdes ved en 10 oxygenspænding på 150 mmHg, er mængden af normale, pladeformede erythrocytter sædvanligvis større end 90%. Hvis oxygenspændingen formindskes, falder mængden af normale celler, fordi der omvendt er en stigning i mængden af seglceller og bizarre celler, og ved en oxygen-15 spænding på 28 mmHg ligger mængden af normale celler i området 45-65%. I nærværelse af en effektiv koncentration af et antisegldannelses-middel stiger mængden af normale celler ved sådanne lave oxygenspændinger.
Et passende indeks for antisegldannelses-styr-20 ken in vitro af en forbindelse i homozygot, humant segl-celle-helblod kan beregnes af ligningen 7vQ-p _ η nn (% i test) - (% i kontrol) (% i luftet)-(% i kontrol) hvor “kontrol" refererer til blodprøver, der holdes 25 under én formindsket oxygenspænding (28 mmHg), “tést" refererer til blodprøver, der holdes ved 28 mmHg ligesom "kontrol"-prøverne, men indeholder en kendt koncentration af testforbindelsen, "luftet" refererer til blodprøver, der holdes 30 ved høj oxygenspænding (150 mmHg), og procenterne refererer til mængden af normale pladeformede erythrocytter.
Styrkerne for et antal forbindelser er angivet i den efterfølgende tabel. Et tal på mindre end 20 in-35 dicerer, at forbindelsen er i det væsentlige inaktiv
DK 160866B
49 (ved testkoncentrationen) i denne metode, medens et negativt tal angiver en forøgelse i segldannelse i nærværelse af forbindelsen.
Antisegldannelses-styrke 5 Forbindelse_1,0 mM_3,0 mM_10,0 mM_
Eks. 1 59,5
Eks. 2 73,5
Eks. 3 27
Eks. 4 55,5 10 Eks. 6 71,5
Eks. 7 62,5
Eks. 8 33,5
Eks. 9 63,5
Eks. 10 72,5 15 Eks. 13 65,5
Eks. 14 45 (A) K 52 (B) * -26 (C) K -7 2 0 55
Disse forbindelser er omtalt i litteraturen som værende af værdi i lindringen af seglcelle-anæmi. Det drejer sig om følgende: (A) Kaliumcyanat (se blandt andet den før omtalte henvisning til Dean og Schechter).
(B) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-smør syre (Nature, 258, December 25, 1975, side 743-746).
(C) Methylenbisphosphonsyre (U.S. patent 4 137 309) .
Eksempel 20 30 Virkning på oxygen-dissociationskurven for normalt humant helblod in vitro.
De undersøgte forbindelser sattes separat til portioner af hepariniseret normalt (AA genotype) helblod fra voksne. Hver af prøverne inkuberedes (30 mi-35 nutter, 37^), og oxygen-dissociationskurven bestemtes derpå under anvendelse af et helblods-spektrofotometer
DK 160866 B
50 (("Hem-O-Scan", handelsnavn).
Tegningen viser den koncentrations-afhængige forskydning til venstre af dissociationskurven, som fås med 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre, idet 5 de angivne koncentrationer er koncentrationer med hensyn til rumfanget af helblod.
Eksempel 21
Toxicitetsdata.
Den akutte orale LD^q hos mus, af 4-(2-formyl-10 3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre, indgivet i form af en opløsning i natriumbicarbonat-saltvand fandtes at være tilnærmelsesvis 400 mg/kg.
Den akutte orale LD,-q hos rotter, af 4-(2-for-myl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzoesyre, indgivet i 15 form. af en opløsning i natriumbicarbonat-saltvand, fandtes at være over 1 g/kg.
Eksempel 22
Farmaceutiske formuleringer.
(A) Tablet 20 Forbindelse 300 mg
Lactose 100 mg
Stivelse 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg 25 460 mg
Forbindelsen, lactosen og stivelsen blandes sammen og granuleres derpå med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand. Efter tørring af granulatet ind-blåndes magnesiumstearat, og der slås tabletter med 30 en gennemsnitlig vægt på 460 mg.
4
DK 160866 B
51 (B) Kapsel
Forbindelse 300 mg
Dibasisk calciumphos- phat-dihydrat 100 mg 5 Natrium-stivelseglycolat 16 mg
Methylcellulose 400 cps 5 mg
Stearinsyre 4 mg
Talkum 5 mg 430 mg 10 Forbindelse, dibasisk calciumphosphat-dihydrat og natrium-stivelseglycolat sammenblandes og granuleres derpå med en opløsning af methylcellulosen i vand.
Efter tørring blandes granulatet med stearinsyre og talkum, og blandingen fyldes i gelatinekapsler til en 15 gennemsnitlig indholdsvægt på 430 mg.
(C) Suppositorium.
Forbindelse 300 mg
Suppositorie-grundlag (blandede glycerider af 20 mættede fede syrer) 1700 mg 2000 mg
Forbindelsen formales til en partikelstørrelse under 150 μ. Suppositorie-grundlaget tilsættes ved 38-40°C. Der sammenblandes til en ensartet disper-25 sion, som hældes i suppositorie-forme, og man lader henstå til afkøling.
(D) Injektion- enkeltdosis for intravenøs injektion.
Forbindelse 300 mg
Natriumhydroxidopløsning 30 (30%'s) q.s.
Vand til injektion op til 5 ml Forbindelsen suspenderes i noget af injektionsvandet. pH indstilles på 10 til 10,5 ved tilsætning af natriumhydroxidopløsningen. Tilstrækkeligt injek-35 tionsvand tilsættes til dannelse af det fornødne slut-rumfang. pH-Værdien kontrolleres påny. Blandingen steriliseres ved passage gennem et sterilt membranfilter med porestørrelse på o,22 μ. Under aseptiske betingelser fyldes væsken på sterile beholdere og frysetørres.
52 DK 1608666 (E) Injektion - multidosis for intramuskulær injektion.
Forbindelse, setril 3000 mg
Polysorbat 20 3 mg
Polyvinylpyrrolidon 1000 mg 5 Chlorcresol 60 mg
Natriumchlorid q.s. til isotoni
Vand til injektion til 30 ml
Polysorbat 20, polyvinylpyrrolidon, natriumchlo-rid og chlorcresol opløses i injektionsvandet. Der fil-10 treres gennem sterilt filter, o,22 μ porestørrelse.
Den sterile forbindelse formales til en partikelstørrelse under 20 μ og sættes til den filtrerede opløsning.
Der blandes til opnåelse af en ensartet dispersion.
Derpå fyldes på sterile hætteglas.
15 (F) Tablet med forlænget frigørelse.
Forbindelse 600 mg
Kasein 195 mg
Hydrogeneret ricinusolie 400 mg
Magnesiumstearat 5 mg 20 1200 mg
Den hydrogenerede ricinusolie smeltes og forbin delsen tilsættes, og der formales til en partikelstørrelse på mindre 150 μ. Kaseinet tilsættes, og der blandes til opnåelse af en ensartet blandning. Man lader 25 blandingen afkøle og bearbejder den til granulat. Magnesiums tear atet iblandes, og blandingen slås til tabletter med en gennemsnitlig vægt på 1200 mg.
I det foregående refererer "forbindelse" til en forbindelse med den før definerede formel I, idet væg-30 ten af forbindelsen er baseret på carboxyl- eller 5-te-trazolyl-syren som før beskrevet.
i j j

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phe-noletherforbindelser med den almene formel I Y3 Y* γ2-^ O-Ct^-Q1 Y1 CHO 1. hvor Y er hydroxyl, alkylamino med 1 til 4 carbon- atomer eller alkanoylamino med 1 til 4 carbonatomer i alkyIdelen, 2 3 4 Y , Y og Y er ens eller forskellige og beteg-15 ner hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, trifluormethyl, hydroxyl eller benzyloxy, og Q·'· er en gruppe med den almene
20 Q2 /—\ x I J! eller -(CR_) - C -X \=/ i3 Q 25 hvor 2 3 Q og Q er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, X er cyano, carboxyl eller et derivat deraf, 5-te-30 trazolyl eller alkylsulfonylcarbamoyl med 1 til 6 carbonatomer i alkyldelen, og n er 0 eller et af tallene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, eller salte deraf, med det forbehold, at 35 når Y^ er hydroxyl, Y^, Y^ og Y^ alle er hydrogen, og Q·*" er enten DK 160866B 54 . Q2 —1[ —X eller ”^H2^2 ^ ~ ^ 5 Å3 Q så er X alky1sulfonylcarbamoyl, kendetegnet ved, at man 10 (a) omsætter en phenol med den almene formel II. med et alkanderivat med den almene formel III Ίι ψ
15 OH II Z^-CH^Q1 III. CHO 20 hvor y\ Y^, Y^, Y^ og har den i definitionen af formel I angivne betydning, og er et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, eller (b) til fremstilling af forbindelser eller salte deraf, hvor Y1 er hydroxyl, omdanner en ether med den 25 almene formel IV 30 \-0-CH2-Q1 IV z2b z3 2 3 4 1 hvor Y , Y , Y og Q har den i definitionen af formel 2 35. angivne betydning, -OZ er hydroxyl eller en gruppe, 3 som kan omdannes dertil, og Z er formyl eller en grup- 3 pe, som kan omdannes dertil, og hvor Z er forskellig 2 2 3 fra formyl, når -OZ er hydroxyl, eller -OZ og Z danner tilsammen et ringsystem, som kan spaltes selek- DK 160866 B tivt til frembringelse af o-hydroxy-formylfunktionen, eller (c) til fremstilling af forbindelser eller salte deraf, hvor Q er en gruppe med den almene formel 5 f _(CVn--C-X I,
10 Q selektivt reducerer en ether med den almene formel vil
15 Vo-zS-x vH ^ Vho 20 12 3 4 hvor Y , Y , Y , Y og X har den i definitionen af 5 formel I angivne betydning, og -Z - er en gruppe, som kan selektivt reduceres til gruppen
25 Q2 -CH2-(CH2)n-C- 3 Q 30 eller (d) indfører en formylgruppe i en ether med den almene formel VIII 35 f—/ O-Cl^-Q1 VI11 DK 160866B 1 2 3 4 1 hvor Y , Y , Y , Y og Q har den i definitionen af formel I angivne betydning, eller (e) omdanner en forbindelse med den almene formel IX 5 Ί1 —o-ch2-q4-z6 ix 10 y1 cho 12 3 4 hvor Y , Y , Y og Y har den i definitionen af formel g I angivne betydning, Z er en gruppe, der kan omdannes til en gruppe X med den i definitionen af formel I 4 15 angivne betydning, og -Q - er en af grupperne Q2 [/ eller .(CH_) -C- / *»3 20 v-' Q eller (f) til fremstilling af forbindelser eller salte deraf, hvor mindst et af symbolerne Y2, Y3 og Y4 bety- 25 der hydrogen, decarboxylerer en benzoesyre med den almene formel X 8 „9 Z Z 30 /-Λ X Z?-tf \-O-CH^Q1 'Λ Y1 CHO 1 1 35 hvor Y og Q har den i definitionen af formel I angiv- 7 8 9 ne betydning, og et af symbolerne Z , Z og Z betyder carboxyl, medens de to andre uafhængigt af hinanden 2 3 4 har en af de for Y , Y og Y i definitionen af formel DK 160866 B I angivne betydninger, eller (g) til fremstilling af forbindelser, hvor Y^ er alkylamino eller alkanoylamino, omdanner en ether med den almene formel XI 5 Y\ Y' Y1 —y— o- ch2-q1 10 zJ04\3 2 3 4 1 hvor Y , Y , Y og Q har den i definitionen af formel I angivne betydning, -NHZ"^ er alkylamino eller alkano- 3 15 ylamino som defineret for formel I, og Z er en gruppe, 10 3 der kan omdannes til formyl, eller -NHZ og Z danner (til fremstilling af forbindelser, hvor Y^ er alkanoylamino) tilsammen et ringsystem som kan selektivt spaltes til dannelse af en o-alkanoylamino-formylfunktion, 20 eller (h) omdanner en forbindelse med den almene formel XIII z13 z14 )-( ZI2J Vo-C^-Q1 Y* CHO 30 hvor Y^ og Q"*" har den i definitionen af formel I an- 1 o 13 givne betydning, og mindst et af symbolerne Z , Z 14 og Z betyder et atom eller en gruppe, der kan ombyt- 3 58- ; DK 160866B ΐτΤι-»·:·» til et salt deraf eller til forbindelsen med formlen I som sådan.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen 5 I, hvor X er cyano, 5-tetrazolyl, alkylsulfonylcarbamoyl med 1 til 6 carbonatomer i alkyldelen eller en gruppe -CO.Y, hvor 1 1 Y er -OR , og R er hydrogen, alkyl med 1 til 4 10 carbonatomer eller benzyl, eller 2 3 2 3 Y er -NR R , hvor R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller salte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller en forbindelse med form-1 2 3 4 len I, hvor Y er hydroxyl, Y , Y Og Y hver er hydro-gen, og Q er -o- eller et salt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 25 af 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesyre eller et salt deraf, kendetegnet ved, at man hydrolyserer en C1-C4-alkylester eller benzylesteren af den nævnte syre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg-30 net ved, at man hydrolyserer ethyl-4-(2-formyl-3- hydroxyphenoxymethyl)benzoat.
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse med formlen I isoleres som et farmakologisk 35 acceptabelt salt.
DK561881A 1980-12-18 1981-12-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoletherforbindelser DK160866C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8040512 1980-12-18
GB8040512 1980-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK561881A DK561881A (da) 1982-06-19
DK160866B true DK160866B (da) 1991-04-29
DK160866C DK160866C (da) 1991-10-14

Family

ID=10518062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK561881A DK160866C (da) 1980-12-18 1981-12-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoletherforbindelser

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4535183A (da)
EP (1) EP0054924B1 (da)
JP (1) JPS57145844A (da)
DE (1) DE3175083D1 (da)
DK (1) DK160866C (da)
FI (1) FI72510C (da)
GB (1) GB2090830B (da)
GR (1) GR76950B (da)
HU (1) HU190371B (da)
IL (1) IL64573A (da)
IT (1) IT1193786B (da)
OA (1) OA06998A (da)
ZA (1) ZA818741B (da)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8318889D0 (en) * 1983-07-13 1983-08-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4887995A (en) * 1985-01-22 1989-12-19 University Of Pittsburgh Method of treating sickle cell anemia
US4731381A (en) * 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
IL98405A0 (en) * 1990-06-11 1992-07-15 Fmc Corp Pharmaceutical compositions containing enzyme inhibiting agents
TW209866B (da) * 1991-03-20 1993-07-21 Hoechst Ag
US5872151A (en) * 1992-10-01 1999-02-16 Glaxo Wellcome Inc. Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof
ES2096215T3 (es) 1992-10-01 1997-03-01 Wellcome Found Tucaresol como agente inmunopotenciador.
US5958980A (en) * 1993-08-26 1999-09-28 Glaxo Wellcome, Inc. Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
US6068834A (en) * 1994-03-04 2000-05-30 The Procter & Gamble Company Skin lightening compositions
BR9610207A (pt) * 1995-08-28 1999-02-02 American Home Prod Acidos fenóxi acéticos como inibidores da aldose redutase e agentes anti-hiperglicêmicos
JP4316688B2 (ja) * 1996-07-15 2009-08-19 日産化学工業株式会社 置換ビナフチル化合物及びその製造法
EP0988289A2 (en) * 1997-06-05 2000-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds, their production and use
EP1265840A2 (en) 2000-03-17 2002-12-18 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
JP4688315B2 (ja) * 2001-02-28 2011-05-25 メルシャン株式会社 ４−デメトキシダウノマイシノンの製造
US8198328B2 (en) * 2004-01-21 2012-06-12 New York University Treatment of cancer using benzoic acid derivatives
DK3738434T3 (da) 2011-12-28 2023-12-04 Global Blood Therapeutics Inc Mellemprodukter til opnåelse af substituerede benzaldehydforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse deraf ved øgning af vævsoxygenering
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
KR102280614B1 (ko) * 2013-03-15 2021-07-21 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US8952171B2 (en) * 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6355711B2 (ja) * 2013-03-15 2018-07-11 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9604999B2 (en) * 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) * 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237361A1 (en) * 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
BR112015021982B1 (pt) 2013-03-15 2022-12-13 Global Blood Therapeutics, Inc Compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SI3102208T2 (sl) 2014-02-07 2024-10-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Kristalinični polimorf proste baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-IL)piridin-3-IL)metoksi)- benzaldehida
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
SG10202008673WA (en) 2015-03-06 2020-10-29 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer associated with a ras mutation
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
US10155748B2 (en) 2015-07-13 2018-12-18 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Plinabulin compositions
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
JP2019511565A (ja) * 2016-02-08 2019-04-25 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ツカレゾールまたはそのアナログを含む組成物
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
AU2017278245B2 (en) 2016-06-06 2022-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing neutropenia
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3565812B1 (en) 2017-01-06 2023-12-27 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
KR20240110997A (ko) 2017-02-01 2024-07-16 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
EP3743074A4 (en) 2018-01-24 2021-12-15 Beyondspring Pharmaceuticals Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING THROMBOCYTOPENIA BY THE ADMINISTRATION OF PLINABULINE
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
JP7509772B2 (ja) 2018-11-19 2024-07-02 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンのモジュレーター
WO2020163689A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education 20-hete formation inhibitors
CN112778155B (zh) * 2019-11-11 2023-08-11 大连万春布林医药有限公司 妥卡雷琐衍生物及其用途
WO2022216908A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and methods for treating tumors
CN115636742B (zh) * 2022-11-11 2024-04-09 江西亚太科技发展有限公司 一种重结晶的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR71054E (fr) * 1957-02-19 1959-10-08 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés phénoxycarboxyliques
FR1186520A (fr) * 1957-11-18 1959-08-26 Rhone Poulenc Sa Nouvelles compositions phytohormonales
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
JPS5851972B2 (ja) * 1976-05-14 1983-11-19 昭和化学工業株式会社 １，４−ビス−スチリルベンゼン誘導体およびその製法
EP0022229B1 (en) * 1979-06-29 1982-12-08 The Wellcome Foundation Limited Substituted phenol ethers, their preparation, intermediates therefor, pharmaceutical compositions containing them and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57145844A (en) 1982-09-09
IL64573A (en) 1985-04-30
IL64573A0 (en) 1982-03-31
EP0054924B1 (en) 1986-08-06
FI72510B (fi) 1987-02-27
EP0054924A2 (en) 1982-06-30
EP0054924A3 (en) 1982-09-22
DK561881A (da) 1982-06-19
US4535183A (en) 1985-08-13
IT8149937A0 (it) 1981-12-17
FI72510C (fi) 1987-06-08
FI814058L (fi) 1982-06-19
DE3175083D1 (en) 1986-09-11
IT1193786B (it) 1988-08-24
GB2090830A (en) 1982-07-21
JPH0249294B2 (da) 1990-10-29
DK160866C (da) 1991-10-14
OA06998A (fr) 1983-08-31
HU190371B (en) 1986-08-28
GB2090830B (en) 1984-09-26
ZA818741B (en) 1983-07-27
GR76950B (da) 1984-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054924B1 (en) Pharmaceutical compounds, their preparation and use
US4410537A (en) Pharmaceutical ethers
EP0918514B1 (en) Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi&#39;s sarcoma
JPS62212334A (ja) 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類
JPH05508845A (ja) 選択的ロイコトリエンｂ４拮抗活性を示す置換２環式ビス―アリール組成物、それらの調製および医薬組成物における使用
DE69321411T2 (de) In Stellung 1,2,4 sauerstoffsubstituierte Benzene Derivate, nützlich als Leukotrien Antagonisten
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
DE69112062T2 (de) Substituierte monocyclische anylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung.
KR19990071978A (ko) 인단 다이머 화합물 및 그 약학적 용도
FR2527204A1 (fr) Nouveaux composes utiles comme medicaments anti-allergiques et procede et intermediaires pour leur separation
DE3419009A1 (de) Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0360685B1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
DK158460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer
JPH0222059B2 (da)
FR2534582A1 (fr) Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication
IE45470B1 (en) Thiophene derivatives
US4870091A (en) 1,4-dihydropyridine compounds
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
EP0222961B1 (de) Neue fluorierte Resorcinether
JPH02221291A (ja) 血小板活性化因子のビス―アリールホスフエートエステル拮抗剤
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
CA1247628A (en) Resorcinol ethers
RU2690009C1 (ru) Способ получения 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диона, обладающего противокандидозной активностью
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
KR880001754B1 (ko) 에테르류 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired