DK160984B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160984B
DK160984B DK203083A DK203083A DK160984B DK 160984 B DK160984 B DK 160984B DK 203083 A DK203083 A DK 203083A DK 203083 A DK203083 A DK 203083A DK 160984 B DK160984 B DK 160984B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
ethyl
methyl
dimethyl
dihydropyridine
Prior art date
Application number
DK203083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK203083A (da
DK160984C (da
DK203083D0 (da
Inventor
Kanji Meguro
Akinobu Nagaoka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1982/000159 external-priority patent/WO1983004023A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1983/000008 external-priority patent/WO1984002702A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK203083D0 publication Critical patent/DK203083D0/da
Publication of DK203083A publication Critical patent/DK203083A/da
Publication of DK160984B publication Critical patent/DK160984B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160984C publication Critical patent/DK160984C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 160984 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dihydropyri-dinderivater med den i krav 11 s indledning angivne formel I, hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, A, Ar, m og n har de 5 sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel I har kraftige og langva-10 rige antihypertensive, perifere vasodilaterende, coronar-arterieudvidende, cerebralvasodilaterende, renalvasodila-terende og andre virkninger og de er derfor værdifulde som lægemidler. Særlig hensigtsmæssigt fremstilles de i krav 2 angivne forbindelser.
15 Fra dansk fremlæggelsesskrif-t nr. 137.753, svarende
til finsk patentskrift nr. 55.997, kendes der basiske dihy-dropyridinkarboxylsyreestere med den almene formel A
Rb H
20 rcocSvX-coo-z-y i 3. d fo hvor R er hydrogen eller alkyl, Ra og Ra er alkyl, R° en 25 ø eventuelt substitueret fenylgruppe, R bl.a. en eventuelt af et oxygenatom afbrudt alkoxykæde, Z en C.j_4 alkylengruppe og Y en pyridylgruppe eller en gruppe ^R' 30 X ..
hvor R' og R" betegner C-|_2 alkyl eller sammen med nitrogenatomet en seksleddet ring der som yderligere heteroatom indeholder oxygen eller en C^_2 N-alkylgruppe. Hovedfor-35 skellen med de således kendte forbindelser og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede består således 2
DK 160984 B
i gruppen henholdsvis Ar og Y.
Der er foretaget sammenligningsforsøg mellem en repræsentant for henholdsvis de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser og de nævnte kendte.
5 Resultatet fremgår af omstående tabel 2, og .det ses at d.e.n påpegede forskel er af stor betydning for den antihyperten-sive virkning af forbindelserne.
Fra britisk patentbeskrivelse nr. 2.041.358 A kendes der bl.a. dihydropyridinkarboxylsyreestere-med formlen 10 aN_ ' "o
I 4Γ B
R® i Rf
15 RCuG
H
ci d hvor R og R bl.a. har de ovenfor angivne betydninger og O Λ S f 20 r og R bl.a. kan betegne en gruppe R8
COO-A-N
XR9 8 9 hvor-A er en alkylengruppe og R og R sammen med ni trogenatomet danner en fem-, seks- eller syvleddet heterocy-klisk ring der kan indeholde et yderligere heteroatom udvalgt blandt oxygen, svovl og en gruppe =N-R^ hvor R^ ér én alkylgruppe.
Der er den væsentlige forskel på estergruppen i de 30 således kendte forbindelser og estergruppen i de ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser at de førstnævnte som substituent på den eventuelt deri tilstedeværende hetero-cykliske gruppe med to N-atomer kun kan indeholde en alkylgruppe, mens den tilsvarende substituent i de ved frem-35 gangsmaden ifølge opfindelsen skal indeholde mindst en fenylring. Denne strukturforskel er så stor at man ikke
DK 160984 B
3 kan slutte noget om egenskaberne af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ud fra kendskabet til de andre forbindelsers påståede antihypertensive virkning og andre virkninger på kredsløbet, der ikke er 5 dokumenteret i skriftet eller blot konkretiseret til en eneste identificeret forbindelse.
Hver af de i krav 1 angivne fremstillingsmetoder skal beskrives i detaljer i det følgende.
10 Fremstillingsmetode a)
Ved denne metode omsættes forbindelserne II, III og IV i et passende opløsningsmiddel. Denne reaktion gennemføres generelt ved en temperatur i området ca. 20-160°C, fortrinsvis ved ca. 50°C-ca. 130°C, og mest hensigtsmæssigt ved 15 kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel som er inaktivt over for reaktionen. Eksempler på opløsningsmidlet indbefatter alkanoler såsom metanol, ætanol, propanol, isopropyl-alkohol, butanol og s-butanol, ætere såsom ætylæter, dioxan, 20 tetrahydrofuran, ætylenglykolmonometylæter og ætylenglykoldi-metylæter, eddikesyre, pyridin, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetyl-sulfoxyd og acetonitril. Reaktionen forløber til fuldendelse generelt i løbet af 1/2 til 15 timer. Andelene af forbindelserne II, III og IV er sådan at der til hvert mol af hver 25 enkelt af disse forbindelser anvendes 1-1,5 mol af hver af de andre to forbindelser. Udgangsforbindelsen med formel II er enten en kendt forbindelse eller kan fremstilles ved kendte fremstillingsmetoder, fx som beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 67, 1017 (1945). Forbindelsen med formel IV kan fremstilles 30 ved følgende eksempelvise metode.
35
- DK 160984 B
1.
4
Ar-fCH·) N* *1JH epoxyforbindelse Ar—(£H-) N* 'n-A-OH
I n \ / eller Y-A-OH | n ' ' R6 (CH2)m R6 (CH2)m
VII IX VIII
5
diketen eller ^ IV
r3coch2coor7
X
7 hvor R er lavalkyl, Y er halogen og de øvrige symboler har ^ de ovenfor angivne betydninger.
I første omgang omsættes VII med en epoxyforbindelse med en alkylengruppe svarende til A-delen (fx ætylenoxyd eller propylenoxyd) eller ét halogenhydrin med formlen IX til syntetisering af VIII. Omsætningen af VII med epoxyforbindel-15 sen gennemføres generelt i et passende opløsningsmiddel, fx vand, metanol, ætanol, dioxan eller tetrahydrofuran, ved 20°C til 100°C. Omsætningen mellem VII og IX til dannelse af VIII gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Som opløsningsmiddel kan 20 o der også anvendes acetone, metylætylketon eller N,N-dimetyl- formamid såvel som dem der er nævnt ovenfor og reaktionen kan også gennemføres ved 20°C til 100°C. Halogen Y i formel IX er klor, brom eller jod og når Y er-klor eller brom kan reaktionen gennemføres i nærværelse af ca. 0,1 til 1 mol 25 ækvivalent natrlunrjodid, kalium}odid eller lignende pr. mol af forbindelsen med formel VII således at reaktionen fremskyn-des.
Forbindelsen VIII omsættes derpå med diketen eller med en B-ketoester med formel X til syntetisering af IV. Reak-30 tionen mellem VIII og diketen gennemføres generelt ved at opvarme en blanding af reaktanterne til en temperatur på ca.
40°C til ca. 130°C. Denne reaktion kan gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel der er inaktivt over for reaktionen.
Denne reaktion giver anledning til en forbindelse IV, hvori 35 3 R er metyl. Alternativt kan IV fremstilles ved at omsætte VIII med en B-ketoester med formel X. Denne reaktion kan gennemføres i nærværelse af en base såsom natriummetoxyd, natri- 5
DK 160984 B
umætoxyd, kalium-t-butoxyd, natriumhydrid, natriumamid eller metallisk natrium i nærværelse eller fravær af et passende inaktivt opløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 20°C til ca. 100°C.
5 2.
Ar—<CH-)—Y + Hl/* N-A-OH-*Ar-{CH·}—r \-A-OH
I n \ / I n \ / I6 <CH2>m R6 (CH2>m 10 XI XII VIII' diketen eller X Ar-{CIl·)—S-A-OCOCH-COR3 7 I n' \ / 2 l6 (ch9> R 2 m ,
15 -IV
hvor n' er et helt tal fra 1-2 og hvor de øvrige symboler har de ovenfor angivne betydninger.
Denne reaktionsproces giver en udgangsforbindelse IV 20 hvori n er ulig 0, dvs. en forbindelse med formel IV. Reaktionen mellem XI og XII og reaktionen mellem VIII' og diketen eller X kan gennemføres under de samme betingelser som nævnt ovenfor for reaktion 1. mellem henholdsvis VII og IX og mellem VIII og diketen eller X.
25
Fremstillingsmetode b)
Denne fremstillingsmetode kan gennemføres i det væsentlige under de samme betingelser som ved fremstillingsmetode a). Udgangsforbindelsen VI kan syntetiseres ved at man lader 30 ammoniak reagere med udgangsforbindelsen IV der anvendes i fremstillingsmetode a). Således opløses IV i et passende opløsningsmiddel, fx metanol, ætanol, ætylæter, dioxan eller tetrahydrofuran, og et overskud af ammoniakgas bobles ind i reaktionsblandingen ved ca. 0°C til ca. 60°C. Alternativt 35 sættes en opløsning af ammoniak i det ovennævnte opløsningsmiddel til og reaktionen gennemføres i et lukket reaktionskar ved ca. 0°C til ca. 60°C. Ved begge metoder kan VI let syntetiseres.
6
DK 160984 B
Fremstillingsmetode c)
Ved denne fremstillingsmetode omsættes en benzyl iden-/3-ketoester med formel VII med en forbindelse VI til dannelse af den ønskede forbindelse I. Reaktionsbetingelserne ved 5 denne metode er også i det væsentlige identiske med dem der anvendtes ved fremstillingsmetode a). Således omsættes hvert mol af forbindelse VII med 0,8 til 1,5 mol VI. Udgangs-benzy-liden-3-ketoesteren VII er enten en kendt forbindelse eller kan fremstilles ud fra aldehydet III og 3-ketoesteren V på 10 konventionel måde, fx som beskrevet i Organic Reactions 15, 204-599 (1967).
Fremstillingsmetode d)
Ved denne metode omsættes forbindelser med formlerne 15 II og VIII i det væsentlige på samme måde som ved fremstillingsmetode c). Ligesom for forbindelser VII kan udgangs-benzyliden-Ø-ketoesteren VIII syntetiseres ved at omsætte aldehydet* III med jB-ketoesteren, fx som beskrevet i Organic Reactions _1_5, 204-599 ( 1967). Generelt gennemføres denne 20 reaktion under anvendelse af 0,8-1,5 mol II for hver mol af VIII.
Det hidtil ukendte dihydropyridinderivat med formel I fremstillet på en af de ovenfor beskrevne måder kan isoleres i en ønsket renhedsgrad ved i og for sig konventionelle sepa-25 rationsmetoder og rensningsmetoder såsom koncentrering, ekstraktion, kromatografi, genudfældning og omkrystallisation.
Da forbindelsen med formel I indeholder en basisk gruppe kan den omdannes til et syreadditionssalt på kendt måde. Saltet er fortrinsvis et farmaceutisk acceptabelt ugiftigt syre-30 additionssalt, fx med mineralsyrer (fx hydroklorid, hydro-bromid, fosfat eller sulfat) eller med organiske syrer, fx acetat, succinat, maleat, fumarat, malat, tartrat eller metansulfonat.
Forbindelser I og nævnte salte har lav toxicitet og 35 udviser kraftig og langvarig antihypertensiv virkning, perifer vasodilaterende virkning, coronararteriedilaterende virkning, cerebral vasodilaterende virkning, renal vasodilateren- 7
DK 160984 B
de virkning og andre virkninger hos pattedyr, fx mus, rotte, kanin, hund, kat og menneske, og er værdifuld til forebyggelse og behandling af cardiovaskulære sygdomme såsom hypertension, iskæmisk hjertesygdom (angina pektoris, myocardial in-5 farkt osv.), cerebrale og perifere kredsløbssygdomme (cerebral infarkt, transient cerebral iskæmisk angreb, renal arteriestenosis) . De omhandlede forbindelser er meget nyttige idet de er bedre end de kendte dihydropyridinderivater (fx nifedipin og nikardipin) med hensyn til intensiteten og va-10 righeden af virkningen og har en tydelig evne til at udvide de renale blodkar til forøgelse af den renale blodstrøm, hvilket ikke findes for de kendte forbindelser. Ved anvendelse som et profylaktisk eller terapeutisk lægemiddel mod fx hypertension giver de omhandlede forbindelser en stabil antihyper-15 tensiv virkning i en mindre hyppig in-dgiftskur (fx 1-2 doser pr. dag). Forøgelsen af den renale blodstrøm som følge af forbindelsernes renalkarudvidende virkning fremmer udskillelsen af overskydende natrium og undertrykker retentionen af natrium i legemet. Dvs. der sker en forbedring af den reten-20 tion af natrium i legemet der er som følge af overdrevent indtagelse af natriumklorid og den undertrykkede natriumudskillelsesfunktion hos hypertensive patienter, hvilket fører til en fremragende antihypertensiv virkning. Da det endvidere er kendt at overdreven indtagelse af natriumklorid ikke blot 25 forårsager hypertension men også udløser indtræden af hjerneapopleksi, ses en mild diuretisk virkning ved forøgelsen af den renale blodstrøm at være nyttig til modvirkning af hypertensive karsygdomme såsom hjerneapopleksi. Desuden fremmer en nedsat renal blodstrøm frigørelse af renin (et enzym som 30 producerer angiotensin som er et vasopressorstof) fra nyren.
Derfor kan forbindelsernes renalhæmodynamisk forbedrende virkning antages at undertrykke sekretionen af renin og forbindelserne med formel I og syreadditionssalte deraf er derfor nyttige som antihypertensive lægemidler.
35 Ved anvendelsen kan forbindelsen med formel I eller et syreadditionssalt deraf indgives fx oralt i en sådan 8
DK 160984 B
dosisform som pulvere, granulater, tabletter, kapsler, injektionspræparater osv., som kan fremstilles ved at blande forbindelsen I eller et salt deraf med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, excipiens eller fortyndingsmiddel. Dosen vil variere med sådanne faktorer som indgiftsvejen, tilstanden, legemsvægt og alder for patienten osv., men fx til oral indgift til en voksen patient med hypertension kan der indgives 0. 05-20 mg/kg legemsvægt/dag eller fortrinsvis 0,1-4 mg/kg legemsvægt/dag delt i en til flere gange pr. dag.
I det følgende gives resultater fra farmakologiske prøver der viser anvendeligheden af forbindelserne med formel I samt prøvedata for akut toxicitet.
1. Antihypertensiv virkning
Metode: 15
Spontant hypertensive hanrotter i en alder pa 10-11 uger blev benyttet i grupper på 3-6 individer. Blodtrykkene var omkring 200 mm Hg ved det systoliske blodtryk. Til bestemmelse af blodtrykket benyttedes der en automatisk blodtryksmåler fra Ueda Medical Co., Ltd. (USM-105R) til måling 20 af det systoliske blodtryk i hver rottes halearterie.
Hver af de under afprøvning værende forbindelser suspenderedes i 5%s gummi arabikum-opløsning og blev indgivet oralt. Doserne var 10 mg/kg for alle forbindelser. Dyrene i kontrolgruppen fik indgivet den ovennævnte opløsning af 25 ...
gummi arabikum alene. Blodtryksmålinger blev foretaget 1, 5, 8 og 24 timer efter indgiften af hver undersøgt forbindelse.
De antihypertensive virkninger (blodtryk efter lægemiddelindgift minus blodtryk før lægemiddelindgift) af de om-30 handlede forbindelser er vist i følgende tabeller.
35 9
DK 160984 B
Tabel 1. Antihypertensive virkninger.
Forbindelse Blodtryksændring (mm Hg) Varighed af anti- (eksempel nr.) 1 time Stimer hypertensiv virk- 5 efter be- efter be- nln9 (l tlmer) handling handling
Kontrolgruppe (indgift af gummi arabikumopløs- ning)_+2_-2_0_ 1Q 1 -89X -91X >24 2 -99X -101X 8-24 6 -30X -33X 8-24 7 -59x -79X >24 8 -96X -98X >24 9 -96x -98X >24 1 5 10 -88X -57X 8-24 12 -85X -87X >24 13 -34X -31X 8-24 15 -38X -18X 5-8 2Q 16 -51X -45X 8-24 17 -77X -46X 8-24 18 -68X -43X 8-24 22 -97X -83X 8-24 23 -59X -66X 8-24 25 24 -49x -30x ca. 8 28 -93x -75x 8-24 30 -48x -31x 8-24 31 -77X -77X 8-24 32 -46X -48X 8-24 30 33 -51X -60X 8-24 37 -63x -30X ca. 8 38 -50X -42X 8-24 41 -55x -67x ca. 24 42 -25x -35X 8-24 35 43 -54X -44X 8-24 44 -44X -22X 8-24 45 -57x -42X 8-24 10
DK 160984 B
Tabel 1. (fortsat)
Forbindelse Blodtryksændring (mm Hg) Varighed af anti- (eksempel nr.) 1 time 5 timer hypertensiv virk- efter be- efter be- nlng (l tlmer) 5 _handling handling_ 46 -44X -43X 8-24 50 -58X -37X 8-24 51 -69X -54X 8-24 52 -54x -14x ca. 8 10 53 -60x -34x ca. 8 57 -85x -69X 8-24 58 -27X -39X 8-24 60 -98X -90X 8-24
Nifedipin ^ -45x -3 <5 ^ Nikardipin,HCl 2^ -38X +2 <5 x: p < 0,05 (sammenlignet med kontrolgruppe).
” ° 0-„2 CH300C Av^C00CH3 „ ch/-n^ch
25 3 H J
2) 30 rYN°2 Y /CH2"0 CH 00C .L 000-((¾)^ J W -HCl 1 Γ ^ 35 · CHj N CHj
DK 160984B
11
Det fremgår af tabel 1 at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er mindst ækvivalente med eller bedre end de kendte dihydropyridinderivater nifedipin og nikardi-pin med hensyn til virkningsintensiteten og de udviser en 5 mere langvarig virkning sammenlignet med de nævnte kendte forbindelser.
Ved forsøg over den antihypertensive virkning af forbindelser med nedenstående formel C
10 j*5 4 ——“n R -+—/ /_^ R200C^ 1 . COO-A-N N-4CH4-Ar XX 'V. i· 15 ch3 ;^ch3 blev der foretaget sammenligning mellem en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og en forbindelse kendt fra eksempel 33 i DK 137.753. Resultatet frem-20 går af nedenstående tabel 2.
Tabel 2
Antihypertensiv 9I- . . 9 virkning " Forb. R4—4-1 X R m A 4CH-) Ar Maksimum Varighed 16 (mmHg) (timer)
R
ttørvæ- ^e. 3-NQ„-C,H.- Me 2 -(CH^ (CfiH ) CH- -82 8-24 beskri- 264 z l o o z velse___ 30 Eks. 33 i DK 3-NO^-C^-H.- Me 2 ~(CH-K CH-. -2 137753 264 23 3
Desuden blev den antihypertensive virkning af en 35 række andre forbindelser med formel C og fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen afprøvet. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 3, hvor Et og Me står for henholdsvis ætyl og metyl.
12
DK 160984 B
_Tabel 3_ 5 R 4CH)- Ar Antihypertensiv 4 2 Jfi n virkning R—|— f J R m A R Maksimum Varighed ^ (mmHg) (timer) 5 3-N02-C6H4- Et 2 KH2i2 (C6H5)2CH- -101 8-24 3-NO.-C.H.- CHoCH„0Me 2 do. do. -48 8-24 2 6 4 2 2 2- Cl-C,H.- tfe 2 do. do. -80 8-24 6 4 3- Cl-C6H4- Ms 2 do. do. -97 8-24 10 3-Cl-C6H4- Et 2 do. do. -93 8-24 2.3- Cl^-C^H,- Et 2 -fCELi do. -79 ca. 24 2 6 3 2 3-CF3-C6H4- tfe 2 do. do. -66 8-24 ryo tfe 2 do. do. -98 8-24 15 3-tKL-Q-H,- Ms 2 do. (4-F-C" H.) „CH- -98 ca. 24' 2 6 4 6 4 2 do. Me 2 do. (4-Cl-CtH.)„CH- -87 ca. 24 6 4 2 do. tfe 2 do. (4-Me-CLH.) nCH- -98 ca. 24 6 4 2 do. Et 2 do. do. -77 8-24 do. Me 2 do. (4-MeO-CtH.) „CH- -88 8-24 20 6 4 2 3-Cl-CcH.- Et ' 2 do. (4-Me-CLH.)nCH- -60 8-24 6 4 6 4 2 2.3- Cl2-CgH3- Et 2 do. do. -49 ca. 8 3-CF-.-CJH.- Et 2 do. do. -48 8-24 3 6 4 3-C02Me-CgH4~ Et 2 do. do. -42 ca. 8 3-NCL-O-H.- Me 2 (CcHc)0CH- -63 ca. 8 25 264 23652 3-Cl-Q-H„- Me 2 do. do. -50 8-24 6 4 3-NQ2-C6H4- Me 2 ICH^ Cgt^- -60 ca. 8 do. tfe 2 do. 4-F-CgH4- -51 8-24 do. Et 2 do. do. -67 ca. 24 do. Me 2 do. 3-C1-C.H.- -77 8-24 30 6 4 do. tfe 2 do. 4-C1-C-.H.- -57 8-24 6 4 do. tfe 2 do. 2-Me-C,H.- -69 8-24 6 4 do. tfe 2 do. 3-CF0-C.H.- -68 8-24 3 6 4 3-N0„-CcH.- tfe 2 2,5-Cl„-CcH^- -46 ca. 8 264 22 263 do. tfe 2 do. 3-Cl-4-tfe-CLH0- -85 8-24 35 6 3 3-Cl-C6H4- tfe 2 do. 4-Cl-C6H4- -58 8-24 do. tfe 2 do. 2-Me—CtH.— -54 ca. 8 6 4 2.3- Cl2-C6H3- Me 2 do. 4-F-C^- -54 8-24
DK 160984B
13
Renal blodstrømsforøgende virkning Metode:
Spontant hypertensive 10-11 uger gamle hanrotter i et antal på 3-6 dyr pr. gruppe bedøvedes med pentobarbitil 5 og anvendtes til forsøg. Efter laparotomi blev en elektromagnetisk flowmetersonde (Narco) fastgjort til den venstre renal-arterie og renalblodstrømmen registreredes kontinuerligt på en polygraf (Sanei Sokki K.K.). De renale blodstrømme før indgift af lægemiddel var ca. 6,5 ml pr. minut.
10 Hver af de under afprøvnding værende forbindelser op løstes i polyætylenglykol 400 til fremstilling af en stamop-løsning. Denne stamopløsning fortyndedes fem gange med fysiologisk saltvand og fortyndingen blev indgivet intravenøst til rotter i et rumfang på 0,5 ml/kg legemsvægt. Den benytte-15 de dosis var 0,01 mg/kg for alle de under afprøvning værende forbindelser. Renalblodstrømmen måltes over en periode på 40 minutter efter lægemiddelindgiften.
Resultater:
Virkningen af de ifølge opfindelsen fremstillede for-20 bindeiser på renalblodstrømmen er vist i tabel 4. De viste værdier er: 25 30 35 14
DK 160984 B
/renal blodstrøm efter\ _ /renal blodstrøm før\ \lægemiddelindgift / Vlægemiddelindgift / χ ^.oo (%) 5 renal blodstrøm før lægemiddelindgift
Tabel 4. Renal blodstrømsforøgende virkning.
Forbindelse Ændring i renal blodstrøm (%) 10 ^e^s· nr·) i minut ef- 20 minutter 40 minutter ter lægemid- efter læge- efter læge-delindgift middelindgift middelindgift
Kontrolgruppe (kun opløsningsmiddel- bærestof)__2,4_ 2,9 3,4
15 1 10,4X 13,4X 12,8X
6 4,5X 7,5X 6,0X
8 5,7X 6,4X 9,7X
10 6,9X 8,3X 6,8X
15 4,2X 4,2X 2,9
20 18 8,8X 4,2 5,0X
22 - 7,5X 7,8X 9,6X
23 6,7X 9,7X 10,9X
31 3,3 4,3X 1,8
37 8,_5X 10,8X 11,3X
25 Nifedipin · 3,0 3,1 2,2
Nicardipin,HCl -15,0X -1,9 0,3 x: P<0,05 Csammenlignet med kontrolgruppe) 30 3. Akut toxicitet
Metode: 2-(4-Benzhydryl-l-piperazinyl)-ætylmetyl-2,6-dimetyl- 4- (3-nitrofenyl) -1,4-d-ihydropyridin-3,5-dikarboxylat-dihydro-klorid suspenderedes i en 5%s gummi arabikum-opløsning og 35 blev indgivet oralt til han- og hunrotter af Wistar-stammen i en alder på 5 uger (legemsvægt 105-139 g) i en dosis på 62,5, 125, 250, 500 og 1000 mg/kg (i grupper på 4 til 8) og
DK 160984B
15 hvert af de således behandlede dyr blev iagttaget over en periode på 7 dage.
Resultater:
Prøveresultaterne for akut toxicitet er vist i tabel 5 5·
Tabel 5.
Akut toxicitet (LD50, mg/kg) i 250<LD50<500 . q Rotte ^ 250<LD50<500
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler samt nogle referenceeksempler der belyser fremstillingen af udgangsmateria-1 5 ler. De i eksemplerne viste smeltepunkter måltes ved varmpla-demetoden og er ukorrigerede.
Eksempel 1 20 En blanding af 2,66 g m-nitrobenzaldehyd, 6,09 g 2- (4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat, 2,03 g metyl- 3-aminokrotonat og 25 ml isopropylalkohol kogtes under tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningsmidlet afdestilleredes og remanensen rensedes ved kromatografi (silikagel: 250 g, eluerings-25 middel: hexan/ætylacetat (1:1)). Det vundne olieagtige stof opløstes i en lille mængde isopropylæter og under isafkøling og omrøring tilsattes der hexan hvorved der vandtes 7,35 g (75,2%) af et pulver af [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-30 dikarboxylat. En del af pulveret omkrystalliseredes fra iso-propylæter/hexan hvorved der vandtes lysegule krystaller med smp. 102-104°C. NMR (CDC13) 6: 2,26-2,49 (8H, m), 2,33 (6H, s), 2,57 (2H, t, J=6), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6), 4,18 (IH, s), 5,08 (IH, s), 5,77 (IH, s), 7,11-8,12 (14H, m).
35 Beregnet for C35H38N406: C 68,83 H 6,27 N 9,17
Fundet: C 68,97 H 6,27 N 9,05%.
16
DK 160984 B
Den ovennævnte frie base (3,90 g) opløstes i 10 ml diklormetan og der tilsattes i et lille overskud en opløsning af hydrogenklorid i dioxan. Efter isafkøling tilsattes der nogle få dråber vand og blandingen omrørtes under isafkø-5 ling. Det resulterende krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med ætylæter hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl) -ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat-dihydroklorid i form af et monohydrat i et udbytte på 4,23 g (94,4%). Dette 1Q produkt opløstes i diklormetan indeholdende en lille mængde metanol. Derpå afdestilleredes opløsningsmidlet og remanensen opløstes i ætylacetat og efter tilsætning af vand fik blandingen lov til at stå under isafkøling. Denne omkrystallisationsprocedure gav lysegule krystaller med smp. 167-170°C.
15 Beregnet for C-^H^gN^Og, 2HC1,H20: C 59,90 H 6,03 N 7,99
Fundet: C 60,06 H 5,97" N 7", 84%.
Eksempel 2
En. blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl- 20 1-piperazinyD-æty^acetoacetat og ætyl-3-aminocrotonat omsattes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl) -ætyl]-aetyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy-lat som et lysegult pulver med smp. 80-82°C (sintring). Udbyt-25 te 48,3%. Ir (Nujol) cnf1: 3320, 1695, 1680. NMR (CDC13) S: 1,18 (3H, t, J=6, -CH2CH3), 2,33 (6H, s, =C-CH3), 4,08 (2H, q, J=6, -CH2CH3), 4,15 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 4,18 (IH, s, >N-CH<), 5,08 (IH, s, C(4)-H), 5,79 (IH, s, NH).
Beregnet for c36H4qN406: C 69,21 H 6,45 N 8,97 30 Fundet: C 68,82 H 6,63 N 8,72%.
Eksempel 3
En blanding af o-nitrobenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl-35 1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminocrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og produktet behandledes yderligere med metanolisk
DK 160984B
17 hydrogenklorid hvorved der vandtes[2-(4-benzhydryl-l-piperazi-nyl) -ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (2-nitrofenyl) -1,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboxylat-dihydroklorid-monohydrat som lysegule krystaller med smp. 162-164°C. Udbytte 11,4%.
5 Beregnet for C35H38N4°6'2HC1'H20: C 59,90 H 6,03 N 7,99 Fundet: C 60,12 H 6,15 N 7,89%.
Eksempel 4
En blanding af o-klorbenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl-l- 10 piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-ammokrotonat oparbe^-dedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl-4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-karboxylat som et lysegult pulver med smp. 81-83°C (sintring).
15 Udbytte: 30,8%. IR (Nujol) cm-1: 3320,' 1680. NMR (CDC13) Si 2,26 (6H, s, =<p-CH3), 3,56 (3H, s, COOCH3), 4,12 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 4,17 (IH, S, >NH-CH<), 5,36 (IH, s, C(4)-H), 5,63 (IH, s, NH).
Beregnet for C3gH3gClN304: C 70,04 H 6,38 N 7,00 20 Fundet: C 69,84 H 6,45 N 6,83%.
Eksempel 5
En blanding af o-klorbenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl-l-25 piperazinyl)-ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-ætyl-4-(2-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-karboxylat som et lysegult pulver med smp. 76-78°C (sintring).
30 Udbytte: 34,7%. IR (Nujol) cm"1: 3320, 1690, 1680. NMR (CDClg) δ: 1,17 (3H, t, J=7, -CH2Oi3), 2,20 (6H, s, =9-013), 4,20 (IH, s, >N-CH<), 5,40 (IH, s, C(4)-H), 6,37 (IH, s, NH). Beregnet for C36H40ClN3^4: C 70,40 H 6,56 N 6,84 Fundet: C 70,12 H 6,77 N 6,57%.
35
Eksempel 6 18
DK 160984 B
En blanding af 2,3-diklorbenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl- 1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazi-nyl) - ætyl]-metyl-4- (2,3-diklorf enyl) -2,6-dimetyl-l, 4-dihydropy-ridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 84-88°C (sintring). Udbytte 31,6%. IR (Nujol) cm"1: 3320, 1730, 1690. NMR (CDC1,) 6: 2,28 (6H, s, =C-CH0), 3,58 (3H, s, 10 J I 0 COOCH3), 4,15 (2H, t, J=6, -COOOI2CH2-), 4,19 (IH, s, >N-CH<), 5,45 (IH, s, C(4)-H), 5,61 (IH, s, NH).
Beregnet for C3^H37C12N304: C 66,24 H 5,88 N 6,62
Fundet: C 66,38 H 5,99 N 6,37%.
1 5
Eksempel 7
En blanding af 2,3-diklorbenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl- 1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i 20 eksempel 1 hvorved der vandtes[2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-ætyl-4- (2,3-diklorf enyl) -2,6-dimetyl-l, 4- dihy dr opyr i din-3, 5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 87-89°C (sintring). Udbytte 30,7%. IR (Nujol) cm”1: 3335, 1695, 1680.
NMR (CDC13) δ: 1,15 (3H, t, J=7, -CH2CH3), 3,25 (6H, s, 25 =f-CH3), 4,16 (IH, s, >N-CH<), 5,41 (IH, s, C(4)-H), 5,96 (IH, s, NH).
Beregnet for C36H39C12N3°4: C 66,66 H 6,06 N 6,48 Fundet: C 66,32 H 5,97 N 6,27%.
30 Eksempel 8
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-amino-krotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som 3^ beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-[4-(4,4'-difluor-benzhydryl) -1-piperazinyl ] -ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 68-72°C (sintring). Udbytte 33,3%. Dette produkt
DK 160984B
19 behandledes med metanolisk hydrogenklorid til dannelse af farveløse prismer af dihydrokloridet med smp. 190-193°C.
Beregnet for C^H^F^^g^HCl: C 58,42 H 5,32 N 7,79 Fundet: C 58,25 H 5,38 N 7,44%.
5
Eksempel 9
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-dime-tylbenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde 10 som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes[2-[4-(4,4'-dimetylbenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætyl]-metyl-2,6**dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 83-87°C (sintring). Udbytte 53,1%.
IR (Nujol) cm 3330, 1695, 1680 (skulder). NMR (CDClg) δ: 15 2,32 (6H, s, =(j:-CH3), 2,36 (6H, s, -^f^-CH^), 3,60 (3H, s, C00CH3), 4,10 (IH, s, >N-CH<), 4,14 (2H, t, J=6, -COOCT2CH2-), 5,09 (IH, s, C(4)-H), 5,84 (IH, bred s, NH). Beregnet for C37H42N4°6: c 69,57 H 6/63 N 8,77 Fundet: C 69,88 H 6,82 N 8,42%.
20
Eksempel 10
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-dimeto-xybenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-ami-25 nokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes[2-[4“(4,4'-dimeto-xybenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-ni-trofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 76-80°C (sintring). Udbytte 39,3%. IR (Nujol) 30 cm-1: 3330, 1695, 1680 (skulder). NMR (CDC13) δ: 2,36 (6H, s, =C-CH3), 3,57 (3H, s, -COOCH3), 3,75 (6H, S, 0CH3), 4,11 (IH, s, >N-CH<), 4,15 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 5,08 (IH, s, C(4)-H), 5,80 (IH, bred s, NH).
Beregnet for ^3yH42N40g: C 66,25 H 6,31 N 8,35 35 Fundet: C 66,22 H 6,41 N 8,12%.
DK 160984B
Eksempel 11 20
En blanding af o-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-amino-krotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som 5 beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-[4-(4,41-di-f luorbenzhydryl) -1-piperazinyl ] -ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 90-93°C (sintring). Udbytte 21,3%.
IR (KBr) cm”1: 3350, 1695. NMR (CDC13) 6: 2,26 (3H, s, 10 =C-CH3), 2,31 (3H, s, =C-CH3), 3,53 (3H, s, COOCH3), 4,0-4,3 (3H, m, >N-CH< + -COO^C^-), 5,72 (IH, s, C(4}-H), 5,77 (IH, bred s, NH).
Beregnet for ^3^H3gF2N40g: C 65,01 H 5,61 N 8,66 Fundet: C 65,40 H 5,60 N 8,39%.
15
Eksempe-l 12
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-diklor-benzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-amino-krotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som 20 beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-[4-(4,4'-diklor-benzhydryl)-1-piperazinyl]- ætyl]-metyl·2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 83-87°C (sintring). Udbytte 57,8%. Dette produkt behandledes yderligere med ætanolisk hydrogenklorid til 25 dannelse af dihydrokloridet. Omkrystallisation fra ætanol/ ætylæter gav lysegule prismer med smp. 208-211°C.
Beregnet for C35H36C12N406,2HC1: C 55,86 H 5,09 N 7,45 Fundet: C 56,00 H 5,34 N 7,38%.
Eksempel 13
En blanding af 2,3-diklorbenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-di-fluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde 35 som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-[4-(4,4'- dif luorbenzhydryl) -1-piperazinyl] -ætyl]-metyl-4- (2,3-diklorfe-nyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et 21
DK 160984 B
lysegult pulver med smp. 90-93°C (sintring). Udbytte 52,9%.
IR (KBr) cm"1: 3340, 1695. NMR (CDC13) 6: 2,28 (6H, s, =(j:-CH3), 3,57 (3H, s, COOCH3), 4,12 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 4,16 (IH, s, >N-CH<), 5,42 (IH, s, C(4)-H), 5,70 (IH, bred 5 s, NH).
Beregnet for C35H35C12F2N304: C 62,69 H 5,26 N 6,27 Fundet: C 62,77 H 5,50 N 6,06%.
Eksempel 14 10
En blanding af 2,3-diklorbenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-di- klorbenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3- aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes[2-[4-(4,4'- diklorbenzhydryl) -1-piperazinyl ] -ætyl]-metyl·-4- (2,3-diklorf enyl) -15 2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 104-107°C (sintring). Udbytte 43,2%.
NMR (KBr) cm"1: 3340, 1695. NMR (CDC13) δ: 2,27 (6H, =cp-CH3), 3,57 (3H, s, COOCH3), 4,12 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 4,18 (IH, s, >N-CH<), 5,43 (IH, s, C,..-H), 5,70 (IH, bred s, NH).
20
Beregnet for ^3^H3^C14N304: C 59,76 H 5,01 N 5,97 Fundet: C 59,52 H 4,97 N 5,75%.
Eksempel 15 25 En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-(4-benzhydrylhomo- piperazin-l-yl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydrylhomopiperazin-1-yl) -ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4-dihydropyri-30 din-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 60-63°C (sintring). Udbytte 31,7%. IR (KBr) cm 1: 3330, 1690. NMR (CDC13) 6: 2,33 (6H, s, =9~CH3), 3,60 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=6), 4,57 (IH, s, >N-CH<), 5,10 (IH, s, C(4)-H), 5,92 (IH, s, NH).
35 Beregnet for C35H4oN4°6: C 69,21 H 6,45 N 8,97 Fundet: C 69,24 H 6,51 N 8,77%.
Eksempel 16 22
DK 160984 B
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i 5 eksempel 1 og det vundne produkt behandledes yderligere med en dioxanopløsning af hydrogenklorid hvorved der vandtes [2-[ 4- (4-fluorfenyl) -l-piperazinyl]-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat-hydroklorid som et lysegult pulver med smp. 108-110°C. Udbytte 76,4%.
10 NMR (DMSO-dg) δ: 2,30 (3H, s, =(j:-CH3), 2,38 (3H,s,=9-CH3), 3,60 (3H,s, COOCH3), 4,48 (2H,m, -COOCH2CH2-), 5,03 (IH, s, C(4)-H). Beregnet for c2gH31FN406,HC1,H20: C 56,71 H 5,78 N 9,45 Fundet: C 56,78 H 5,85 N 9,35%.
15
Eksempel 17
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i ek-20 sempel 1 hvorved der vandtes[2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 65-68°C (sintring). Udbytte 29,0%. IR (Nujol) cm 3300. NMR (CDC13) 6: 2,34 (3H, S, =<J-CH3), 2,36 (.3H, s, =(j:-CH3) , 3,63 (3H, S, 25 COOCH3), 4,21 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 5,12 (IH, s, C(4)-H), 5,89 (IH, s, NH).
Beregnet for C28H31C1N4°6: C 63,26 H 6,22 N 10,18 Fundet: C 63,33 H 6,43 N 9,83%.
30 Eksempel 18 ' En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet 3g i eksempel 1 hvorved der vandtes-|metyl-2-[4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1-piperazinyl]-æty$-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 95-87°C (sintring). Udbytte 82,7%. IR (Nujol) cm *":
DK 160984B
23 3345, 1695, 1645. NMR (CDCl-j) δ: 2,34 (6H, s, =<J-CH3), 3,64 (3H, s, COOCH3), 4,21 (2H, t, J=5,5, -COOCR^CU^), 5,11 (IH, S, C(4)-H), 6,39 (IH, s, NH).
Beregnet for c29H3iF3N4°6: c 59,18 H 5,31 N 9,52 5 Fundet: C 59,15 H 5,53 N 9,43%.
Eksempel 19
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat opar-^ bejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-[4-(2-metoxyfenyl)-1-pipera-zinyl] -ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4-dihydropy-ridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 58°C (sintring). Udbytte 55,6%. NMR (CDC13) δ· 2,34 (6H, s, =£-CH3), 15 3,63 (3H, s, OCH3), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,21 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 5,14 (IH, s, C(4)-H), 6,60 (IH, s, NH).
Beregnet for C29H34N4°7: C 63,26 H 6,22 N 10,18 Fundet: C 63,33 H 6,43 N 9,83%.
^ Eksempel 20
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-(4-benzyl-l-pipe-razinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 25 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 106-108°C (sintring). Udbytte 86,0%. IR (Nujol) cm”1: 3325. NMR (CDC13) 6: 2,33 (6H, s, =Cj:-CH3), 3,46 (2H, s, C^O^-), 3,61 (3H, s, COOCH3) , 30 4,14 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 5,09 (IH, s, C(4)-H), 5,82 (IH, s, NH).
Beregnet for ^29^34^4^6: C 65,15 H 6,41 N 10,48 Fundet: C 64,93 H 6,57 N 10,48%.
35 Eksempel 21
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat opar-
DK 160984B
24 bejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes{metyl-2-[4-(2-pyridyl)-1-pipe-razinyl]-æty^-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 53-56°C (sintring). Udbytte 54,5%. IR (Nujol) cm-1: 3280. NMR (CDC13) δ: 2,35 (3H, s, =9~CH3), 2,37 (3H, s, =9"CH3), 3,64 (3H, s, COOCH3), 4,21 (2H, t, J=6, COOCH2CH2-), 5,13 (IH, S, C(4)-H), 5,77 (IH, s, NH).
Beregnet for C27H3iN5°6: c 62,18 H 5,99 N 13,43 Fundet: C 62,20 H 6,07 N 13,03%.
10
Eksempel 22
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbej-15 dedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl-4-(3-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 74-80°C (sintring). Udbytte 28,3%. IR (Nujol) cm"1: 3325, 1695, 1680. NMR (CDC13) 20 δ: 2,32 (6H, s, =^-0^), 3,60 (3H, s, C00CH3), 4,96 (IH, s, C^-H), 5,64 (IH, bred s, NH).
Beregnet for C35H3qC1N304: C 70,04 H 6,38 N 7,00 Fundet: C 70,15 H 6,29 N 7,18%.
25 Eksempel 23
En blanding af m-trifluormetylbenzaldehyd, 2-(4-benz-hydryl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i 3q eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-trif luormetylfenyl) -1,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 70-72°C. Udbytte 52,5%. Produktet behandledes yderligere med metanolisk hydrogenklorid og omkrystalliseredes fra metanol/ætylæter 35 hvorved der vandtes dihydrokloridet som farveløse krystaller med smp. 168-170°C.
Beregnet for C36H38F3N304,2HC1,1/2H20: C 60,42 H 5,77 N 5,87 Fundet: C 60,52 H 5,49 N 5,66%.
Eksempel 24 25
DK 160984 B
En blanding af 2,3-diklorbenzaldehyd, 2-[4-(4,41-di-metylbenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes /2-[ 4-(4,4 1 -di-metylbenzhydryl) -1-piperazinyl ] -æty]}-ætyl -4- (2,3-diklorfenyl) - 2.6- dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 85-88°C (sintring). Udbytte 27,3%. IR (Nujol) cm"1: 3330, 1690. NMR (CDC13) β: 1,14 (3H, t, J=7, 10 “CH2CH3), 2,25 (12H, s, =£-CH3), 4,05 (2H, q, J=7, -CH2CH3), 4,08 (IH, s, >N-CH<), 4,08 (2H, t, J=6,-C00CH2CH2-), 5,41 (IH, s, C(4)-H), 5,68 (IH, bred s, NH) .
Beregnet for C3gH43Cl2N304: C 67,45 H 6,41 N 6,21 15 Fundet: C 67,29 H'6,27 N 6,00%.
Eksempel 25
En blanding af nikotinaldehyd, 2-(4-benzhydryl-l-pipera-20 zinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl- 2.6- dimetyl-4-(3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat. Omkrystallisation fra metanol gav farveløse krystaller med 25 smp. 227-228°C. Udbytte 46,3%.
Beregnet for C34H38N404: C 72,06 H 6,76 N 9,89 Fundet: C 72,08 H 6,73 N 9,94%.
Eksempel 26 30 1) Til en blanding af 307 mg m-mtrobenzaldehyd, 668 mg 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat og 20 ml benzen sattes der 2 dråber piperidin og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 2 timer under fjernelse af vand under anvendelse af en Dean-Stark-fælde. Efter afkøling vaskedes reaktionsblan-35 dingen med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet afdestilleredes hvorved der vandtes råt 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl-2-(3-nitrobenzyliden)-aceto- 26
DK 160984 B
acetat i form af en olie. NMR (CDCl^) δ: 2,38 (3H, s, COCH-j), 4,14-4,53 (3H, m, -COOCHgCH,-, >N-CH<), 7,10-8,75 (14H, m).
Dette produkt underkastedes næste reaktionstrin uden yderligere rensning.
5 2) Olien (hele mængden) vundet ovenfor under punkt 1) samt 280 mg metyl-3-aminokrotonat opløstes i 10 ml isopropyl-alkohol og opløsningen kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet afdestilleredes og remanensen rensedes ved kromatografi på silikagel hvorved der vandtes 725 mg (67,6%) 1 q [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridini-3,5-dikarboxylat. Dette produkt behandledes yderligere på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes dihydrokloridet. Omkrystallisation gav lysegule krystaller med smp. 166-169°C. IR- og NMR-spektrene 1 g for denne forbindelse var identisk med dem der vandtes for det i eksempel 1 vundne dihydroklorid-monohydrat.
Eksempel 27 1) Til en opløsning af 3,21 g 2-(4-benzhydryl-l-piperazi- 20 ny1)-ætylacetoacetat i 5 ml ætanol sattes der 15 ml 20%s æta- nolisk ammoniak og blandingen fik lov til at stå i køleskab natten over. Opløsningsmidlet og ammoniak afdestilleredes hvorved der vandtes det rå 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)- ætyl-3-aminokrotonat i form af en olie.
25 2) Den ovenfor under punkt 1) vundne olie, 0,88 g m-nitro-benzaldehyd og 1,15 g metylacetoacetat opløstes i 15 ml iso-propylalkohol og opløsningen kogtes under tilbagesvaling og omrøring i 6 timer. Opløsningsmidlet afdestilleredes og remanensen rensedes ved kromatografi på silikagel. Det vundne ^ produkt behandledes yderligere på samme måde som beskrevet i eksempel 1 til dannelse af dihydrokloridet. På denne måde vandtes 1,06 g (17,8%) krystaller af [2-(4-benzhydryl-l-pipera- z iny 1) - ætyl ] -metyl- 2,6- dime ty 1-4-(3-nitrofeny1)-1,4-dihydropy- ridin-3,5-dikarboxylat-dihydroklorid-monohydrat med smp. 166-3 5 170°C. IR- og NMR-spektrene for denne forbindelse var identiske med de tilsvarende spektre for den ifølge eksempel 1 vundne forbindelse.
Eksempel 28 27
DK 160984 B
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-5 ætyl]-ætyl-4- (3-klorfenyl) -2,6-dimetyl-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 72-75°C (sintring). Udbytte 43,3%.
Dette produkt opløstes i en lille mængde ætanol, der tilsattes en overskydende mængde af ætanolisk hydrogenklorid og blandingen fik lov til at stå. Det resulterende krystallinske bundfald opløstes i kloroform/metanol i rumfangsforholdet 3:1 og opløsningen koncentreredes. Tilsætning af ætylacetat gav krystaller af[2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-ætyl- 4-(3-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat-dihydroklorid med smp. 179-182°C.
Beregnet for C36H4QC1N304,2HC1: C 62,93 H 6,16 N 6,12 Fundet: C 62,67 H 6,44 N 6,00%.
Eksempel 29 20 ...........
En blanding af p-klorbenzaldehyd, 2,(4-benzhydryl-l-piperazinyl) -ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]~ 25 ætyl-4-(4-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarb- oxylat som et gult pulver med smp. 75-79°C (sintring). Udbytte 32,8%. IR (Nujol) cm”1: 3300, 1695, 1670. NMR(CDC13) 6: 1,17 (3H, t, J=7,5, -CH2OI3), 2,28 (6H, s, =ς-ΟΗ3), 4,95 (IH, s, C(4)-H), 5,77 (IH, bred s, NH).
30 Beregnet for C3gH4QClN304: C 70,40 H 6,56 N 6,84
Fundet: C 70,04 H 6,51 N 6,82%.
Eksempel 30 35 En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-(4-benzhydryl- y 1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og 2-metoxyætyl-3-aminokroto- nat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes[2-(4-benzhydryl-l-pipera- 28
DK 160984 B
zinyl) -ætyl]-2-metoxyætyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 62-66°C (sintring). Udbytte 19,5%. IR (Nujol) cm 3300, 1685, 1675. NMR (CDC13) 6: 2,33 (6H, s, =(J-CH3), 2,5 5 (2H, t, J=6, -CH2Oi2N<), 3,29 (3H, s, OCH3), 3,49 (2H, t, J=4,5, -CH2CH2Q-), 5,08 (IH, s, C(4)-H), 5,77 (IH, bred s, NH) .
Beregnet for C^H^N^O^: C 67,87 H 6,47 N 8,56 Fundet: C 67,69 H 6,49 N 8,30%.
10
Eksempel 31
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-([4-(4,41-dime-tylbenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl-3-amino- krotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som 15 r beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes{2-[4-(4,4,-dimetyl- benzhydryl) -1-piperazinyl] -ætyl}-ætyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 82-85°C (sintring). Udbytte 50,8%. IR (Nujol) cm"1: 3330, 1685. NMR (CDC1,) δ: 1,19 (3H, t, J=7, -CH-CH-.),
Λ Λ O Z-—“O
2,26 (6H, s, =<J-CH3), 2,33 (6H, s, =(j:-CH3) , 4,05 (2H, q, J=7, -CH2CH3), 4,10 (IH, s, >N-CH<), 4,12 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 5,07 (IH, s, C(4)-H), 5,75 (IH, bred s, NH).
Beregnet for C38H44N4(*)5: ^ 69,92 H 6,79 N 8,58
Fundet: C 69,94 H 6,75 N 8,25%.
25
Eksempel 32
En blanding af m-trifluormetylbenzaldehyd, 2—[4—(4,4'— dimetylbenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl-30 3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes £2-[4-(4,4'-dimetylbenzhydryl) -1-piperazinyl ]-ætyl}-ætyl-2,6-dimetyl-4- (3-trifluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et farveløst pulver med smp. 74-77°C (sintring). Udbytte 44,1%. 35 IR (Nujol) cm-1: 3320, 1680. NMR (CDC13) θ: 1,17 (3H, t, J=7, -CH2CH3), 2,26 (6H, s, =9“CH3), 2,32 (6H, s, =9-CH3), 4,05 (2H, q, J=7, -CH2CH3), 4,10 (IH, s, >N-CH<), 4,12 (2H, t, 29
DK 160984 B
J=6, -COOCH2CH2-), 5,02 (IH, s, C(4)-H), 5,65 (IH, bred s, NH).
Beregnet for C39H44F3N3°4: c 69,32 H 6,56 N 6,22 Fundet: C 69,23 H 6,55 N 6,07%.
5
Eksempel 33
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-dimetyl-benzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl-3-amino-krotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som 10 beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes {2-[4-(4,4'-dimetyl- benzhydryl) -1-piperazinyl ]-ætyl}-ætyl-4- (3-klorf enyl) -2,6-dimetyl- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et farveløst pulver med smp. 79-81°C (sintring). Udbytte 48,4%. IR (Nujol) cm 3330, 1680. NMR (CDC13) 6: 1,16 (3H, t, J=7, -CH2CH3), 2,22 15 (6H, s, =<p-CH3), 2,28 (6H, s, =(p-CH3), 4,05 (2H, q, J=7, -CH2CH3), 4,08 (IH, s, >N-CH<), 4,11 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 4,93 (IH, s, C^4j-H), 5,64 (IH, bred s, NH).
Beregnet for C3gH44ClN304: C 71,07 H 6,91 N 6,54 Fundet: C 71,19 H 6,87 N 6,38%.
20
Eksempel 34
En blanding af m-anisaldehyd, 2-[4-(4,4'-dimetylbenz-hydryl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokrotonat 25 oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes j*2-[ 4-(4,4 ' -dimetylbenzhydryl) - 1-piperazinyl ]-æty]J-ætyl-4- (3-metoxyfenyl) -2,6-dimetyl-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et farveløst pulver med smp. 75-78°C (sintring). Udbytte 42,2%. IR (Nujol) cm-1: 3330, 30 1690. NMR (CDC13) δ: 1,18 (3H, t, J=7, -CH2CH3), 2,25 (6H, s, =9-CH3), 2,27 (3H, s, =(f-CH3), 2,29 (3H, s, =<j:-CH3), 3,68 (3H, s, -OCH3), 4,05 (2H, q, -CH2CH3), 4,09 (IH, s, >N-CH<), 4,14 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 4,96 (IH, s, C(4)-H), 5,62 (IH, bred s, NH).
35 Beregnet for C3gH4 ^0,.: c 73,44 H 7,43 N 6,59 Fundet: C 73,09 H 7,64 N 6,41%.
Eksempel 35 30
DK 160984 B
En blanding af m-metoxykarbonylbenzaldehyd, 2-[4-(4,41- dimetylbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl- 3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes {2-[4-(4,4'- dimetylbenzhydryl) -1-piperazinyl ] -æty lJ-ætyl-4- (3-metoxykarbo- nylfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 80-83°C (sintring). Udbytte
47,5%. IR (Nujol) cm"1: 3330, 1720, 1690. NMR (CDC1,) δ: 1,17 10 J
(3H, t, J=7, -CH2CH3), 2,25 (6H, s, =(j>CH3) , 2,31 (6H, s, =(jl-CH3), 3,83 (3H, S, -COOCH3), 4,03 (2H, q, J=7, -CH2CH3), 4,10 (IH, s, >N-CH<), 4,10 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 5,00 (IH, s, C(4)-H), 5,78 (IH, bred s, NH).
Beregnet for C4QH4^N30g: C 72,12 H 7,12 N 6,31 15 Fundet: C 71,74 H 7,24 N 6,12%.
Eksempel 36
En blanding af p-cyanbenzaldehyd, 2-[4-(4,4'-dimetyl-20 benzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokro-tonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes £2-[4-(4,4'-dimetyl-benzhydryl)-1-piperazinyl] -æty]}-ætyl-4-(4-cyanfenyl)-2,6-dimetyl- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver 25 med smp. 93-96°C (sintring). Udbytte 61,9%. IR (Nujol) cm 1: 3330, 2220, 1685. NMR (CDCl-j) 6: 1,15 (3H, t, J=7, -CH2CH3), 2,24 (6H, s, =(^-CH3), 2,29 (6H, s, =(jl-CH3), 4,03 (2H, q, J=7, -CH2CH3), 4,11 (IH, s, >N-CH<), 4,13 (2H, t, J=7, -COOCH2CH2-), 5,01 (IH, s, C(4^-H), 5,77 (IH, bred s, NH).
30 Beregnet for C39H44N4°4: c 74,02 H 7,01 N 8,86
Fundet: C 74,07 H 7,22 N 9,06%.
Eksempel 37 3^ En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 3-(4-benzhydryl- 1-piperazinyl)-propylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [3-(4-benzhydryl-l-piperazi- 31
DK 160984 B
nyl) -propyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4-dihydropy-ridin-3,5-dikarboxylat i form af en olie. Produktet behandledes yderligere med metanolisk hydrogenklorid. Omkrystallisation fra metanol gav dihydrokloridet som lysegule krystaller 5 med smp. 168-173°C. Udbytte 34,3%.
Beregnet for c36h4oN406'2HC1'1/2H20: C 61,19 H 6,13 N 7,93 Fundet: C 61,09 H 6,07 N 7,93%.
Eksempel 38 ^ En blanding af m-klorbenzaldehyd, 3-(4-benzhydryl-l- piperazinyl)-propylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes[3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propyl]-metyl-4-(3-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-^ 3,5-dikarboxylat i form af en olie. Dette produkt behandledes yderligere med metanolisk hydrogenklorid. Omkrystallisation fra metanol gav dihydrokloridet i form af farveløse krystaller med smp. 169-172°C. Udbytte 45,6%.
Beregnet for C36H4oclN3°4'2HC1: C 62,93 H 6,16 N 6,12 20 Fundet: C 62,89 H 6,36 N 6,07%.
Eksempel 39
En blanding af furfural, 3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-25 ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes [3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl]-metyl-4-(2-furyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 71-77°C (sintring). Udbytte 33,4%.
30 IR (Nujol) cm"1: 3310, 1700, 1685. NMR (CDC13) 6: 2,30 (6H, s, =(J-CH3), 2,64 (2H, t, J=6, -CH2CH2N<), 3,62 (3H, s, OCH3) , 5,16 (IH, s, C^4j-H), 5,77 (bred s, NH).
Beregnet for ^33^7^30^: C 71,33 H 6,71 N 7,56 Fundet: C 71,02 H 6,69 N 7,64 35
Eksempel 40 32
DK 160984 B
En blanding af 5-metyl-2-tiofenkarbaldehyd, 2-[4-(4,4'- dimetylbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl- 3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes {2-[4-(4,41 - dimetylbenzhydryl) -1-piperazinyl ]-aetyl}-ætyl-2,6-dimetyl-4- (5- metyl-2-tienyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 82-85°C (sintring). Udbytte 25,8%.
IR (Nujol) cm”1: 3330, 1690. NMR (CDC1-) δ: 1,22 (3H, t, J=7, 10 3 -CH2CH3), 2,24 (6H, s, =<^-CH3) , 2,28 (6H, s, =C-CH3), 2,30 (3H, s, =C-CH3), 4,10 (IH, s, >N-CH<), 4,13 (2H, q, J=7, -CH2CH3), 4,20 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 5,20 (IH, s, C(4)-H), 5,75 (IH, bred s, NH).
Beregnet for C37H45N304S: C 70,79 H 7,23 N 6,69 15 Fundet: C 70,76 H 7,30 N 6,51%.
Eksempel 41
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4-fluorfenyl)-20 1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og ætyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes^ætyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl ] -ætyl}-2,6-dimetyl-4- (3-nitrof enyl) -1,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboxylat i form af gule krystaller med smp. 129-25 131,5°C (omkrystalliseret fra ætylacetat/hexan). Udbytte 45,3%.
Beregnet for C29H33FN4°6: c 63'03 H 6,02 N 10,14
Fundet: C 62,95 H 6,10 N 10,10%.
Eksempel 42 30
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-[4-(4-fluorfenyl)- 1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes ^-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazi-2 5 nyl ]-æty]} -metyl -4- (3-klorf enyl) -2,6-dimetyl-l, 4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat som et lysegult pulver med smp. 44-49°C (sintring). Udbytte 34,1%. IR (Nujol) cm 3430, 1700, 1685.
33
DK 160984 B
NMR (CDC13) δ: 2,30 (3H, s, =<j:-CH3), 2,34 (3H, s, =<j!-CH3), 3,63 (3H, S, -COOCH3), 4,18 (2H, t, J=6, -COOCH2CH2-), 4,99 (IH, s, C(4)-H), 5,69 (IH, s, NH).
Beregnet for C2gH33ClFN304: C 64,26 H 6,14 N 7,75 5 Fundet: C 63,96 H 5,94 N 7,48%.
Eksempel 43
En blanding af 2,3-diklorbenzaldehyd, 2-[4-(4-fluorfe-nyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes |2-[4-(4-fluorfenyl)-1-pipera-zinyl ]-ætyl}-metyl-4- (2,3-diklorf enyl) -2,6-dimetyl-l, 4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboxylat som farveløse prismer med smp. 146-148°C (omkrystalliseret fra ætylacetat/ætylæter). Udbytte 34,9%.
Beregnet for C2qH3qFC12N304: C 59,79 H 5,38 N 7,47
Fundet: C 59,84 H 5,40 N 7,16%.
Eksempel 44 20 -.........-
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes£-[4-(2~klorfenyl)-1-piperazi-25 nyl ] -ætyl}-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrof enyl) -1,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat som gule krystaller med smp. 153-154°C (omkrystalliseret fra ætylæter/hexan). Udbytte 46,5%.
Beregnet for C28H31C1N4°6* C 60,59 H 5,63 N 10,09
Fundet: C 60,47 H 5,84 N 9,91%.
30
Eksempel 45
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4-klorfenyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat opar-35 bejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes ^-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazi-nyl ] -ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrof enyl) -1,4-dihydropyri-din-3,5-dikarboxylat som lysegule krystaller med smp. 141,5-
DK 160984B
34 143°C (omkrystalliseret fra ætylæter/hexan). Udbytte 55,7%. Beregnet for ^gH^ClN^Og: C 60,59 H 5,63 N 10,09 Fundet: C 60,52 H 5,74 N 9,83%.
Eksempel 46 5 -----------
En blanding af 2,3-diklorbenzaldehyd, 2-[4-(3-klorfe-nyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes^2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazi-10 nyl ] -aetylJ-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrof enyl) -1,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat som farveløse prismer med smp. 140-143°C Omkrystalliseret fra ætylæter/hexan. Udbytte 29,2%.
Beregnet for C28H30C^3N3°4: C 58,09 H 5,22 N 7,26 Fundet: C 58,23 H 5,25 N 6,87%.
15
Eksempel 47
En blanding af m-trifluormetylbenzaldehyd, 2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokro-2Q tonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes fe-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl ]-ætyl}-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-trifluormetylfenyl)- 1.4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som farveløse prismer med smp. 141-143°C (omkrystalliseret fra ætylæter/hexan).
25 Udbytte 44,6%.
Beregnet for c29H3iclF3N3°4: C 60,26 H 5,41 N 7,27 Fundet: C 60,13 H 5,51 N 6,95%.
Eksempel 48 30
En blanding af o-klorbenzaldehyd, 2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes{2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazi- nyl]-ætyl}-metyl-4- (2-klorfenyl) -2,6-dimetyl-l, 4-dihydropyridin-35 3.5- dikarboxylat som farveløse prismer med smp. 130-132°C (omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 24,1%.
35
DK 160984 B
Beregnet for C28H31C12N304: C 61,77 H 5,74 N 7,72 fundet: C 62,06 H 5,74 N 7,69%.
Eksempel 49
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes{2-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazi-nyl ] -ætyl}-metyl-4- (3-klorf enyl) -2,6-dimetyl-l, 4-dihydropyridin-^ 3,5-dikarboxylat som farveløse prismer med smp. 161,5-163°C
(omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 52,6%.
Beregnet for C28H31C12N3°4: C 61,77 H 5,74 N 7,72
Fundet: C 61,86 H 5,73 N 7,58%.
15
Eksempel 50
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i 20 eksempel 1 hvorved der vandtes {2-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazi-nyl ]-ætyl}-metyl-4- (3-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin- 3,5-dikarboxylat som farveløse krystaller med smp. 127-131°C (omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 47,5%. Beregnet for ^28^31^2^3^^ C 61,77 H 5,74 N 7,72 25 Fundet: C 61,81 H 5,93 N 7,73%.
Eksempel 51
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(2-metylfenyl)-3Q 1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes{metyl-2-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]-æty^-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dikarboxylat som farveløse krystaller med smp. 156-33 157°C (omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 72,1%.
36
DK 160984 B
Beregnet for C29H34N4°6: c 65,15 H 6,41 N 10,48 Fundet: C 64,98 H 6,40 N 10,27%.
Eksempel 52 5
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes-{metyl-2-f 4-(2-metylfenyl)-l- piperazinyl]-ætyl·4-(3-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyri- i η din-3,5-dikarboxylat som farveløse krystaller med smp. 151-153°C (omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 48,6%.
Beregnet for ^gH^ClN^C^: C 66,47 H 6,54 N 8,02
Fundet: C 66,47 H 6,55 N 7,79%.
15
Eksempel 53
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-(4-fenyl-l-pipera-zinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes 20 i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes £netyl-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-æty^- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som gule krystaller med smp. 113-118°C (omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 51,2%.
25 Beregnet for C28H32N4°6: C 64,60 H 6,20 N 10,76
Fundet: C 64,41 H 6,16 N 10,58%.
Eksempel 54 2Q En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-(4-fenyl-l-pipera zinyl) -ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes £netyl-2-(4~fenyl-l-piperazinyl)-ætyi^- 4-(3-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy-^ lat som farveløse krystaller med smp. 147-148,5°C (omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 44,2%.
Beregnet for O20H02CIN3O4: C 65,94 H 6,32 N 8,24
Fundet: C 65,86 H 6,25 N 8,17%.
Eksempel 55 37
DK 160984 B
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i ^ eksempel 1 hvorved der vandtes £2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-pipe-raz iny 1 ]-ætylJ-metyl -2,6-dimetyl-4- (3 -nitrof eny 1) -1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboxylat som gule prismer med smp. 169-171°C (omkrystalliseret fra isopropylæter). Udbytte 62,1%.
Beregnet for 02^34^4^71 C 63,26 H 6,22 N 10,18 10 Fundet: C 63,10 H 6,28 N 10,16%.
Eksempel 56
En blanding af m-klorbenzaldehyd, 2-[4-(4-metoxyfenyl)-15 1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes ^2-[ 4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl ]-ætyl}-metyl- 4-(3-klorfenyl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som farveløse prismer med smp. 163,5-164,5°C (omkrystalli-20 seret fra isopropylæter). Udbytte 50,9%.
Beregnet for C29H34C1N3°5: C 64,50 H 6,35 N 7,78
Fundet: C 64,31 H 6,28 N 7,78%.
Eksempel 57 25
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(3-klor-4-metyl-fenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes {2-[4-(3-klor-4-metylfenyl)-2Q 1-piperazinyl ]-ætyl}-metyl -2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylat som gule krystaller med smp. 155-157°C (omkrystalliseret fra ætylæter/hexan). Udbytte 54,8%. Beregnet for 029H33ClN40g: C 61,21 H 5,85 N 9,85
Fundet: C 61,35 H 5,87 N 9,78%.
Eksempel 58
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(2,3-diklorfe- 35 38
DK 160984 B
nyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes^2-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl ]-ætyl^-metyl-2, 6-dimety 1-4- (3-nitrofenyl)-l, 4-dihydro-2 pyridin-3,5-dikarboxylat som gule krystaller med smp. 189-190°C. Udbytte 75,7%.
Beregnet for ^8^0^2^4^: C 57,05 H 5,13 N 9,50
Fundet: C 56,99 H 5,12 N 9,47%.
1 q Eksempel 59
En blanding af m-nitrobenzaldehyd, 2-[4-(2,5-diklorfe-nyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat og metyl-3-aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes{2-[4-(2,5-diklorfenyl)-l-** ^ piperazinyl ]-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4-dihy- dropyridin-3,5-dikarboxylat som gule krystaller med smp. 170-172°C (omkrystalliseret fra isopropylæter/hexan). Udbytte 54,9%.
Beregnet for ^8^30^2^4^5 C 57,05 H 5,13 N 9,50 20 Fundet: C 56,88 H 5,14 N 9,17%.
Eksempel 60
En blanding af 2,1,3,-benzoxadiazol-4-karbaldehyd, 25 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat og metyl-3- aminokrotonat oparbejdedes i isopropylalkohol på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og det vundne produkt behandledes yderligere med metanolisk hydrogenkloridopløsning til dannelse af {2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl )-ætylJ-metyl_4-( 2,1,3-benz-30 oxadiazol-4-yl)-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy-lat-dihydroklorid som lysegule krystaller med smp. 192-198°C. Udbytte 45,0%.
Beregnet for 2HC1,1/21^0: C 60,96 H 5,85 N 10,16
Fundet: C 60,89 H 5,55 N 10,09%.
35
Eksempel 61 39
DK 160984 B
Monohydratet vundet i eksempel 1 opløstes i metanol og opløsningen koncentreredes. Omkrystallisation fra ætylacetat gav vandfrit {2- (4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl}-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat-dihydroklorid med smp. 174-180°C [204-206,5°C (sønderdeling) når der måles i et kapillarrør].
Beregnet for C35H38N406,2HC1: C 61,49 H 5,90 N 8,20 Fundet: C 61,50 H 5,81 N 8,32%.
10
Eksempel 62
Den frie base vundet i eksempel 9 opløstes i en lille mængde metanol og der sattes dertil et overskud af hydrogenklo-15 rid i metanol og blandingen koncentreredes. Remanensen omkrystalliseredes fra ætanol/ætylæter hvorved der vandtes {2-[ 4-(4,4' -dimetylbenzhydryl) -1-piperazinyl ]-ætylj-metyl -2,6-dimetyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat-dihydro-klorid som lysegule krystaller med smp. 182-183°C.
20 Beregnet for 2HC1: C 62,44 H 6,23 N 7,87
Fundet: C 62,31 H 6,19 N 7,90%.
Eksempel 63 2^ Den i eksempel 17 vundne frie base sattes i en lille mængde metanol og der tilsattes et overskud af metanolisk hydrogenklorid og blandingen koncentreredes. Det resulterende krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra metanol hvorved der vandtes ^2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-ætyl}-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- . dihydropyridin-3,5-dikarboxylat-hydroklorid som gule krystaller med smp. 192-196°C.
Beregnet for C28H31C1N4C>6,HC1: C 56,86 H 5,45 N 9,47 Cl 11,99 Fundet: C 56,79 H 5,48 N 9,67 Cl 11,85%.
35
Eksempel 64 1) Til en opløsning af 3,0 g 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)- 40
DK 160984 B
ætylacetoacetat i 15 ml ætanol sattes der 15 ml af en 15%s ætanolisk ammoniakopløsning. Blandingen fik lov til at stå i køleskab i 2 dage. Opløsningsmidlet og ammoniakken afdestilleredes hvorved der vandtes råt 2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-5 ætyl-3-aminokrotonat i form af en olie.
2) Den ovenfor under punkt 1) vundne olie samt 1,97 g metyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat opløstes i 30 ml iso-propylalkohol og opløsningen kogtes under tilbagesvaling i 10 timer. Opløsningsmidlet afdestilleredes og remanensen ren-1q sedes ved kromatografi (silikagel). Dette produkt omdannedes til dihydrokloridet på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes {2-(4-benzhydry 1-1-piperazinyl)-ætylj-metyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy-lat-dihydroklorid-monohydrat i en mængde på 0,83 g svarende 15 til 15%, smp. 164-169°C.
IR- og NMR-spektrene for denne forbindelse var identiske med dem der vandtes for dihydroklorid-monohydratet vundet ifølge eksempel 1.
2Q Farmaceutisk eksempel
Til anvendelse som et antihypertensivt middel kan den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse med formel I anvendes i følgende eksempelvise formuleringer.
^ A. Tablet 1) {2- (4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ætyl} -metyl- 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarboxylat-dihydroklorid-monohydrat 5 g ^ 2) laktose 95 g 3) majsstivelse 29 g 4) magniumstearat 1 g 130 g til 1000 tabletter
De samlede mængder af 1) og 2) blandes med 17 g af majsstivelsen 3) og blandingen granuleres med en pasta fremstillet ud fra 7 g majsstivelse 3). Derpå tilsættes 5 g af 35
DK 160984B
41 majsstivelsen 3) og hele mængden af 4) og hele blandingen pressestøbes i en pressetabletteringsmaskine til dannelse af 1000 tabletter med 7 mm i diameter og hver indeholdende 5 mg af 1).
5 B. Kapsel 1) £2 — [4—(4,4*-difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætyl}-metyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl )-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat-dihydroklorid 5 g 1q 2) laktose 140 g 3) mikrokrystallinsk cellulose 70 g 4) magniumstearat 5 g 220 g til 1000 kapsler
Den samledes mængde af de ovennævnte komponenter blandes og"fyldes i 1000 gelatinekapsler nr. 3 (japansk farmakopé IX) til dannelse af kapsler der hver indeholder 5 mg af forbindelsen 1).
2Q Referenceeksempel 1 1) Til en blanding af 11/4 g 1-piperazinætanol, 24,3 g kaliumkarbonatpulver og 100 ml Ν,Ν-dimetylformamid sattes der dråbevis under omrøring 21,7 g benzhydrylbromid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer, fortyndedes med 25 vand og ekstraheredes med ætylæter. Ætylæterlaget vaskedes med en mættet vandig natriumkloridopløsning og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Derpå afdestilleredes opløsningsmidlet og remanensen rensedes ved kromatografi på silikagel (eluerings- middel: hexan/ætylacetat i forholdet 2:1) hvorved der vandtes 30 21,9 g (84,2%) 4-benzhydryl-l-piperazinætanol i form af en olie. IR (rent): 3380 cm NMR (CDCl^) δ: 2,46 (10H, bred s), 3,57 (2H, t, J=6,5), 4,20 (IH, s), 7,03-7,45 (12H, m).
På samme måde som beskrevet ovenfor vandtes følgende forbindelser: 4-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-1-piperazinætanol: olie, IR (rent): 3380 cm-1. NMR (CDCI3) δ: 2,2-2,7 (10H, m), 3,54 (2H, t, J=6), 4,18 (IH, s), 6,8-7,4 (8H, m).
35 42
DK 160984 B
4-(4,4'-Diklorbenzhydryl)-1-piperazinætanol: olie, IR (rent): 3400 cm"1. NMR (CDC13) 6: 2,2-2,6 (10H, m), 2,82 (IH, s, OH), 3,53 (2H, t, J=6), 4,14 (IH, s), 7,23 (8H, s).
4-(4,4'-Dimetoxybenzhydryl)-1-piperazinætanol: olie, 5 IR (rent): 3330 cm"1. NMR (CDC13) 6: 2,3-2,7 (10H, m), 3,15 (IH, bred, OH), 3,55 (2H, t, J=6), 3,74 (6H, s), 4,14 (IH, s), 6,78 (4H, d, J=9), 7,27 (4H, d, J=9).
4-(4,41-Dimetylbenzhydryl)-1-piperazinætanol: olie, IR (rent): 3400 cm"1. NMR (CDC13) δ: 2,24 (6H, s), 2,2-2,7 10 (10H, m), 3,54 (2H, t, J=6), 4,21 (IH, s), 6,9-7,3 (8H, m).
2) Til 18,1 g 4-benzhydryl-l-piperazinætanol sattes der 5,1 g diketen og blandingen opvarmedes under omrøring ved 70-80°C i 1 1/2 time. Det vundne produkt rensedes ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: hexan-ætylacetat i 15 forholdet 3:2) hvorved der vandtes 17,1 g (73,6%) 2-(4-benz-hydryl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat i form af en olie. IR (rent): 1730, 1715 cm"1. NMR (CDC13) 6: 2,22 (3H, s), 2,43 (10H, bred), 3,39 (2H, s), 4,18 (IH, s), 4,20 (2H, t, J=6), 6,64-7,73 (10H, m).
20 På samme måde som beskrevet ovenfor vandtes følgende forbindelser: 2—[4—(4,4'-Difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylace-toacetat: olie, IR (rent: 1740, 1715 cm"1. NMR (CDC13) δ: 2,25 (3H, s), 2,2-2,7 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,18 (IH, s), 25 4,25 (2H, t, J=6), 6,8-7,5 (8H, m).
2-[4-(4,41-Diklorbenzhydryl)-l-piperazinyl]-ætylaceto-acetat: olie, IR (rent): 1740, 1715 cm-1. NMR (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,42 (2H, s), 4,17 (IH, s), 4,23 (2H, t, J=6), 7,28 (8H, s).
30 2-[4-(4,41-Dimetoxybenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylace- toacetat: olie, IR (rent): 1740, 1715 cm"1. NMR (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,40 (2H, s), 3,73 (6H, s), 4,13 (IH, s), 4,24 (2H, t, J=6), 6,77 (4H, d, J=9), 7,31 (4H, d, J=9).
35 2—[4—(4,4'-Dimetylbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætylaceto- acetat: olie, IR (rent): 1740, 1715 cm"1. NMR (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,3-2,8 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,12 (IH, s), 4,23 (2H, t, J=6), 7,03 (4H, d, J=9), 7,27 (4H, d,J=9).
Referenceeksempel 2 43
DK 160984 B
1) Til en blanding af 7,24 g l-(4-fluorfenyl)-piperazin, 13,9 g kaliumkarbonatpulver og 30 ml Ν,Ν-dimetylformamid sattes der dråbevis under omrøring 10,0 g ætylenbromhydrin. Blan- 5 dingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer, fortyndedes med 100 ml vand og ekstraheredes med ætylæter. Ætylæterlaget vaskedes med mættet vandig natriumklorid og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes og remanensen rensedes ved kromatografi på silikagel (eluerings- middel: hexan/ætylacetat i forholdet 1:3) hvorved der vandtes 7,12 g (79,0%) 4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinætanol i form af en olie. IR (rent): 3150 cm \ NMR (CDCl^) δ· 2,47-2,80 (6H, m), 2,97-3,20 (4H, m), 3,10 (IH, s), 3,65 (2H, t, J=5,5), 6,71-7,13 (4H, m).
15 På samme måde som beskrevet ovenfor vandtes følgende forbindelser: 4-(3-Klorfenyl)-1-piperazinætanol: olie, IR (rent): 3380 cm"1. NMR (CDC13) δ: 2,47-2,79 (6H, m), 3,06-3,35 (5H, m), 3,68 (2H, t, J=5,5), 6,65-7,48 (4H, m).
20 4-(2-Metoxyfenyl)-1-piperazinætanol. farveløse krystaller, smp. 71-72°C. IR (Nujol): 3370 cm”1. NMR (CDCl-j) δ: 2,47-2,82 (6H, m), 2,97-3,22 (4h, m), 3,65 (2H, t, J=5,5), 3,82 (3H, s), 6,87 (4H, bred s).
4-(3-Trifluormetylfenyl)-1-piperazinætanol: olie, IR ^ (rent): 3375 cm 1. NMR (CDCl^) δ: 2,47-2,80 (6H, m), 3,13-3,38 (5H, m), 3,67 (2H, t, J=5,5), 6,80-7,44 (4H, m) .
2) De ovenfor under 1) vundne 4-fenyl-l-piperazinætanol-forbindelser omsattes med diketen på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1-2), hvorved der vandtes følgende forbin- ^ delser: 2-[4-(4-Fluorfenyl)-1-piperazinyl)-ætylacetoacetat: olie, IR (rent): 1740, 1715 cm”1. NMR (CDC13) δ: 2,25 (3H, s), 2,49-2,84 (7H, m), 2,93-3,24 (4H, m), 3,46 (2H, s), 4,28 (2H, t, J=5,5), 6,67-7,07 (4H, m) .
2-[4-(3-Klorfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie, IR (rent): 1740, 1715 cm"1. NMR (CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 2,50-2,82 (7H, m), 3,06-3,13 (4H, m), 3,44 (2H, s), 4,28 35 44
DK 160984 B
(2H, t), 6,60-7,36 (4H, m).
2-[4-(2-Metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie, IR (rent): 1740, 1710 cm-1. NMR (CDC13) δ: 2,30 (3H, s), 2,59-2,83 (6H, m), 2,96-3,20 (4h, m), 3,44 (2H, s), 3,83 5 (3H, s), 4,29 (2H, t, J=6), 6,87 (4H, bred s).
2-[4-(3-Trifluormetylfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie, IR (rent): 1735, 1715 cm ^. NMR (CDCl^) δ: 2,28 (3H, s), 2,54-2,83 (6H, m), 3,12-3,36 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,31 (2H, t, J=6), 6,87-7,45 (4H, m).
10
Referenceeksempel 3 1) Til en blanding af 5,0 g homopiperazin, 13,8 g kalium- karbonatpulver og 80 ml Ν,Ν-dimetylformamid sattes der 6,3 g ætylenbromhydrin og blandingen omrørtes ved stuetemperatur 15 i 12 timer. Derefter tilsattes der 12,4 g benzhydrylbromid og hele blandingen omrørtes yderligere ved stuetemperatur i 6 timer, fortyndedes med vand og ekstraheredes med ætylæter. Ætylæterlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magniumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes og den olie- 20 agtige remanens rensedes ved kromatografi pa silikagel (elue-ringsmiddel: kloroform/metanol i forholdet 20:1) hvorved der vandtes 2,7 g (17,4%) 4-benzhydrylhomopiperazin-l-ætanol i form af en olie. IR (rent): 3400 cm NMR (CDCl^) δ: 1,6- 1,9 (2H, m), 2,5-2,9 (10H, m), 3,08 (IH, s), 3,52 (2H, t, 25 J=6), 4,57 (IH, s), 7,0-7,5 (10H, m).
2) 2,6 g 4-benzhydrylhomopiperazin-l-ætanol omsattes med diketen på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1- 2) hvorved der vandtes 2,7 g (81,8%) 2-(4-benzhydrylhomopipe-razin-l-yl)-ætylacetoacetat i form af en olie. IR (rent): 30 1735, 1715 cm-1. NMR (CDC13) δ: 1,6-1,9 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,5-2,9 (10H, m), 3,40 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=6), 4,57 (IH, s), 7,1-7,5 (10H, m).
Referenceeksempel 4 35 ------------------- 1) 1-Piperazinætanol benzyleredes med benzylbromid på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1-1) hvorved 45
DK 160984 B
der vandtes 4-benzyl-l-piperazinætanol i form af en olie. Udbytte 80,8%. NMR (CDC13) δ: 2,42-2,65 (10H, m), 3,33 (IH, s), 3,49 (2H, s), 3,59 (2H, t, J=5), 7,23 (5H, s).
2) 4-Benzyl-l-piperazinætanol omsattes med diketen på 5 samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1-2) hvorved der vandtes 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat i form af en olie. Udbytte 90,2%. NMR (CDCl^) 6: 2,26 (3H, s), 2,47 (8H, s), 2,61 (2H, t, J=6), 3,41 (2H, s), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=6), 7,21 (5H, s).
10
Referenceeksempel 5 1) Til en blanding af 5 g l-(2-pyridyl)-piperazin, 9 g kaliumkarbonatpulver og 30 ml Ν,Ν-dimetylformamid sattes der dråbevis under omrøring 5,74 g ætylenbromhydrin. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 6 timer, fortyndedes med 100 ml vand og ekstraheredes med kloroform. Kloroformlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes og remanensen rensedes ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 20 i forholdet 95:5) hvorved der vandtes 4,68 g (73,7%) 4—(2— pyridyl)-1-piperazinætanol i form af krystaller med smp. 82,5-84°C.
2) Til en opløsning af 4,65 g 4-(2-pyridyl)-1-piperazinæta- nol i 3 ml toluen sattes der dråbevis under omrøring ved 70-2 5 80°C 2,26 g diketen. Blandingen omrørtes yderligere ved stuetemperatur i 1 time og rensedes ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol i forholdet 95:5) hvorved der vandtes 5,12 g (78,3%) 2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat i form af en olie. IR (rent): 1740, 1715 cm 30 NMR (CDCI3) 6: 2,26 (3H, s), 2,47-2,79 (6H, m) , 3,40-3,64 (6H, m), 4,27 (2H, t, J=6), 6,43-6,69 (2H, m), 7,24-7,56 (IH, m), 8,02-8,18 (IH, m).
Referenceeksempel 6 35 ------------------- 1) 1-Piperazinpropanol omsattes med benzhydrylbromid på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1-1) hvorved der vandtes krystaller af 4-benzhydryl-l-piperazinpropanol 46
DK 160984 B
med smp. 126-128°C. Udbytte 76,3%.
2) 4-Benzhydryl-l-piperazinpropanol omsattes med diketen på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 2-1) hvorved der vandtes 3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propylacetoacetat 5 i form af en olie. Udbytte 96,3%. NMR (CDCl^) <$: 1,62-1,98 (2H, m), 3,40 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=6,8), 4,20 (IH, s), 7,10-7,49 (10H, m).
Referenceeksempel 7 10 På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 2-1) vandtes følgende forbindelser: 4-(2-Klorfenyl)-1-piperazinætanol: olie. IR (rent): 3380 cm"1. NMR (CDC13) 6: 2,53-2,89 (7H, m), 3,01-3,25 (4H, m), 3,66 (2H, t, J=5,4), 6,82-7,44 (4H, m).
^ 4-(4-Klorfenyl)-1-piperazinætanol. smp. 107-108°C.
4-(2-Metylfenyl)-1-piperazinætanol. olie.
4-(4-Metoxyfenyl)-1-piperazinætanol. smp. 87,5-88°C. 4-Fenyl-l-piperazinætanol: smp. 80-81,5°C.
4-(3-Klor-4-metylfenyl)-1-piperazinætanol: smp. 91-93°C.
20 4-(2,3-Diklorfenyl)-1-piperazinætanol: olie.
4-(2,5-Diklorfenyl)-1-piperazinætanol: olie.
Referenceeksempel 8 25 På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1-2) vandtes følgende forbindelser: 2-[4-(2-Klorfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie.
2-[4-(4-Klorfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: 30 olie.
2—[4—(2-Metylfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie.
2-[4-(4-Metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie.
35 2-(4-Fenyl-l-piperazinyl)-ætylacetoacetat: olie.
2-[4-(3-Klor-4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie.
47
DK 160984 B
2—[4—(2,3-Diklorfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie.
2—[4—(2,5-Diklorfenyl)-1-piperazinyl]-ætylacetoacetat: olie.

Claims (2)

1. R200C N-tCH4^—Ar ,aX> *6 H 1 3 15 hvor R og R , der er ens eller forskellige, hver er ci_4 alkyl, k er C, 4 alkyl eller C.j_4 alkoxy-C.j_4 alkyl, R4 og R , der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, halogen, nitro, trifluormetyl, C^_4 alkyl, C^_4 20 alkoxy, cyano eller C2_4 alkoxykarbonyl, R^ betegner hydrogen eller fenyl som er usubstitueret eller monosubstitueret med C-|_4 alkyl eller C-|_4 alkoxy, X betegner vinylen eller en gruppe med formlen
25 YN\0 A betegner C2_4 alkylen, Ar betegner fenyl som er usubstitueret, monosubstitueret 30 med halogen, C^_4 alkyl, C^_4 alkoxy eller trifluormetyl eller disubstitueret med halogen eller C^_4 alkyl, m er et helt tal 1-3 og n er et helt tal 0-2, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 35 kendetegnet ved at man DK 160984 B a) omsætter forbindelser med de almene formler II, III og IV
2 R5 /-\ = 1 ' /it" ,Χ * *-£> * A , Vl ^ R1 NHp Γ 0*r3 * CHO II . III IV 10 1 6 hvor R -R , A, Ar, X, m og n har de ovenfor angivne betydninger, med hinanden, hensigtsmæssigt’i et inert opløsningsmiddel, eller b) omsætter forbindelser med de almene formler V, III 15 og VI R200Cv „ f=H C00-A-l/ N-icnWr fz * -Q f W« Ί&
20 E1 ^ 0 + CH° + Ψ r} v III VI 1 6 med hinanden,, i hvilke formler R -R , A, Ar, X, m og n har de ovenfor angivne betydninger, eller 25 c) omsætter en benzyliden-Ø-ketoester med den almene formel VII R5 4 pK R*--X
30 R200C^^ R1 0 VII hvor R^, R^, R^, R^ og X har de ovenfor angivne betydninger, 35 med en forbindelse med den under (b) viste almene formel 3 6 VI hvor R , R , A, Ar, m og n har de ovenfor angivne betyd- DK 160984 B ninger, eller d) omsætter en forbindelse med den under (a) viste 1 2 almene formel II, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel VIII 5 R5 4 fK ΪΓ--X
10. COO-A-N N—^ChA——Ar y (A B? VIII 15 •j λ 5 ft hvor R , R , R , R , A, Ar, X, m og n har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå man om ønsket omdanner en således vundet fri base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf 20 på i og for sig kendt måde.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydropy-ridinderivater med den almene formel 5 4 Γ= =Ά ir-- x L=LV i
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller [2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy-25 lat, [2-[4-(4,4'-difluorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat,· [2—[4—(4,4*-dimetylbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætyl]-30 metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dikarboxylat, [2-[4-(4,41-diklorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-ætyl]-metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat, 33 [2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-ætyl]-metyl-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxy-lat eller DK 160984 B [2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ætyl]-metyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat.
DK203083A 1982-05-10 1983-05-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK160984C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8200159 1982-05-10
PCT/JP1982/000159 WO1983004023A1 (en) 1982-05-10 1982-05-10 Dihydropyridine derivatives
JP8300008 1983-01-11
PCT/JP1983/000008 WO1984002702A1 (fr) 1983-01-11 1983-01-11 Derives de dihydropyridine

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK203083D0 DK203083D0 (da) 1983-05-06
DK203083A DK203083A (da) 1983-11-11
DK160984B true DK160984B (da) 1991-05-13
DK160984C DK160984C (da) 1991-11-11

Family

ID=26422991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK203083A DK160984C (da) 1982-05-10 1983-05-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4892875A (da)
EP (1) EP0094159B1 (da)
KR (1) KR880002357B1 (da)
AT (1) ATE50987T1 (da)
AU (1) AU556150B2 (da)
CA (1) CA1333487C (da)
DK (1) DK160984C (da)
ES (3) ES8607966A1 (da)
FI (1) FI79700C (da)
GR (1) GR78252B (da)
HK (1) HK3293A (da)
IE (1) IE56057B1 (da)
IL (1) IL68494A (da)
MY (1) MY102082A (da)
NO (1) NO159593C (da)
PT (1) PT76653B (da)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CH663616A5 (de) * 1983-06-21 1987-12-31 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8403866D0 (en) * 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
US4895846A (en) * 1984-04-11 1990-01-23 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
FI853477A7 (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Menetelmä karbonyyliyhdisteiden valmistamiseksi.
IT1196272B (it) * 1984-09-28 1988-11-16 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1,4-diidropiridina e composizioni farmaceutiche che li contengono
ATE107284T1 (de) * 1984-09-28 1994-07-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue diarylverbindungen.
HUT39179A (en) * 1984-12-10 1986-08-28 Sandoz Ag Process for production of derivatives of 1,4-dihydro-piridin
EP0205511A1 (de) * 1984-12-21 1986-12-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue piperazinderivate
IT1191845B (it) * 1986-01-20 1988-03-23 Dompe Farmaceutici Spa Alchiloli derivati farmacologicamente attivi
DK114587A (da) * 1986-03-12 1987-09-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Monocycliske esterderivater
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
EP0342577B1 (en) * 1988-05-19 2000-03-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
JP2838282B2 (ja) * 1988-12-29 1998-12-16 吉富製薬株式会社 血管攣縮治療剤
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
NZ521853A (en) * 2000-04-11 2003-11-28 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing a calcium blocker
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
EP1545519B1 (en) 2002-08-19 2011-03-23 Pfizer Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
NZ552411A (en) * 2004-06-08 2010-04-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
MXPA06013941A (es) 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
EP1796653A2 (en) * 2004-07-26 2007-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
PL1802573T3 (pl) 2004-10-13 2017-03-31 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Proces syntezy 4-(3-metanosulfonylofenylo)-1-N-propylopiperydyny
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
CN101215258A (zh) * 2008-01-21 2008-07-09 中国药科大学 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途
CN101575313B (zh) * 2009-01-20 2012-04-18 许昌恒生制药有限公司 无柱层析法分离合成盐酸马尼地平生产工艺
NZ598718A (en) 2009-08-27 2014-10-31 Cipla Ltd Polymorphic forms of manidipine
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
AU2013243461A1 (en) 2012-04-04 2014-11-06 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN102875451B (zh) * 2012-04-05 2014-12-03 常州制药厂有限公司 一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN103351362A (zh) * 2013-06-17 2013-10-16 张家港威胜生物医药有限公司 一种马尼地平中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法
CN103467364B (zh) * 2013-06-21 2015-07-15 四川海思科制药有限公司 一种盐酸马尼地平化合物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN106380442A (zh) * 2016-09-07 2017-02-08 张家港威胜生物医药有限公司 一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法
CN106518806A (zh) * 2016-09-07 2017-03-22 张家港威胜生物医药有限公司 一种马尼地平中间体2‑(4‑二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制备方法
US11248001B2 (en) 2019-01-18 2022-02-15 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472853A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2239815C2 (de) * 1972-08-12 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Alkylamino-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
GB1455502A (en) * 1973-02-20 1976-11-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
DE2949464A1 (de) * 1978-12-18 1980-06-26 Sandoz Ag Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3042769A1 (de) * 1980-11-13 1982-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
IL68494A (en) 1988-01-31
IE830897L (en) 1983-11-10
PT76653B (en) 1986-01-27
NO831613L (no) 1983-11-11
DK203083A (da) 1983-11-11
EP0094159B1 (en) 1990-03-14
IL68494A0 (en) 1983-07-31
FI831604L (fi) 1983-11-11
GR78252B (da) 1984-09-26
KR840004741A (ko) 1984-10-24
FI831604A0 (fi) 1983-05-09
ES522199A0 (es) 1986-01-16
EP0094159A1 (en) 1983-11-16
FI79700C (fi) 1990-02-12
ES547275A0 (es) 1986-11-16
AU1415583A (en) 1983-11-17
CA1333487C (en) 1994-12-13
AU556150B2 (en) 1986-10-23
FI79700B (fi) 1989-10-31
DK160984C (da) 1991-11-11
ES8602661A1 (es) 1985-12-01
HK3293A (en) 1993-01-21
DK203083D0 (da) 1983-05-06
IE56057B1 (en) 1991-04-10
ES8607966A1 (es) 1986-01-16
US4892875A (en) 1990-01-09
PT76653A (en) 1983-06-01
KR880002357B1 (ko) 1988-10-29
NO159593C (no) 1989-01-18
MY102082A (en) 1992-03-31
ES541668A0 (es) 1985-12-01
ES8701171A1 (es) 1986-11-16
NO159593B (no) 1988-10-10
ATE50987T1 (de) 1990-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002357B1 (ko) 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
DK155367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater
EP0176956B1 (de) Neue Diarylverbindungen
JPH0225913B2 (da)
JPS6117562A (ja) 薬剤に有用なジヒドロピリジニルジカルボン酸アミド及びエステル
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
CS242881B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridine&#39;s new derivatives production
US4894460A (en) Basic esters exhibiting an antagonistic activity to calcium, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPH02184673A (ja) スルホンアミド化合物
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
KR101215785B1 (ko) 디히드로피리딘류 칼슘길항제 화합물 및 그 화학적 제조 방법과 의학용도
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JP2664941B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
JPS5916876A (ja) カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬
HU190900B (en) Process for preparing dihydro-pyridine derivatives
US5276035A (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US4022896A (en) Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating
JPH03145464A (ja) 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPS6097956A (ja) ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired