JPS5916876A - カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中、Ｒ］は炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状ア
ルキル基であり、ひとつの水素原子がアルコキシ基によ
って置換されていてもよい；Ｒ２ハ７　ｘニルまたはニ
トロフェニル基：Ｒ３ＬＬ炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、Ｆｓ　Ｏｌ　、Ｂｒ　ｚ
ＮＯ２、ＯＮｚ炭素数１〜４のアルコキシ基、ＯＦ３、
ＯＨ，Ｎｌ２、モノまたはジアルキルアミノ基、モノま
たはジアシルアミノ基、ＳＨ，Ｓ　（０）　ｎアルキル
基（ｎは１または２）、炭素数１〜５のアシル基、カル
バモイル基、ウレイド基からなる群より選ばれた１〜６
の基によって置換されているかまたは置換されていない
フェニル基、あるいは１以上のＮ、　Ｏ１Ｓ原子を含む
５または６員へテロアリール単環、たとえばピリジル、
ピラジニル、ピリミジル、フリル、イミダゾリル、チェ
ニル、チアゾリル、１．２．３−トリアゾリル、１．２
．４−トリアゾリル、ばあいによってはアルキル、アル
コヤシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基などによ
りモノ、ジまたはトリー置換されている；Ｘは炭素数２
〜５の直鎖状または分岐鎖状アルキレン基であり、ひと
つの水素原子がアルコキシ基によって置換されていても
よい）で示される塩基性エステルおよびそのラセミ化合
物、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーまた
はそれらの薬理学的に許容しうる酸との付加塩に関する
。

本発明はまた、以下に示すような新規な中間体を公知の
反応条件下、とくにミハエル付加および現化反１５で反
応させてなる式（Ｉ）のエステルの製造法に関する。前
記中間体とは、 Ａ式（■）： ＯＨ３−００−ＯＨ２−ｏｏｏｙ　（ｕ）で示されるア
セトアセテート、 ３式（１１）　： ％式％（） で示される３−アミノクロトネート、 ０式（ＩＶ）　： ＯＨ３−ａｏ　−ｏ　−ｏｏｏｙ　　　Ｑｖ）１ ＨＲ２ で示される２−アラルキリデン−３−ケトブタノおよび
Ｘは前記と同じ）である。本発明の製造法における反応
はつぎに示す反応式にしたがって進行する。

υｎ３　　υ　　　　　ｍｔ２　　　　ｕｎ３Ｎｌ（３ （Ｍ ２ （Ｈ） ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じである。

式（Ｉｌ）の新規な塩基性アセトアセテートは相当する
塩基性アルコールおよびジケテンから公知の方法によっ
て製造される。式（ＩＩＩ）の３−アミノクロトネート
は式（Ｉｆ）の中間体をアルコール溶液中、約０°０で
気体アンモニアとともに反応させることによって製造し
てもよい。

式ＣＦ／）の塩基性イリデンアセトアセテートはりネベ
ナゲル縮合によって式（ＩＩ）の中間体から製造しても
よい。

さらに、式（１）の化合物は式■）のピペラジンと式但
）のりｐロアルキルエステルとを反応させることによっ
て製造してもよい。式国）のクロロアルギルエステルは
つぎに要約する反応式に示すように縮合および環化して
えられる。

Ｒま ただし、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記と同じ
である。

前記（１）〜（ｇ）の反応式に関して反応条件は１，４
−ジヒドロピリジンの合成に一般的に用いられる条件と
同じである。したがって反応式（ａ）の式（ＩＩ）のア
セトアセテート、Ｒ２−ＯＨＯのアルデヒドおよびアル
キル３−アミノ−クロトネートの間の縮合は通常、低級
アルコール、たとえばエタノール、プロパツール、イソ
プロパツールなどの中で混合ψＩの沸点で２〜２０時間
かけて行なう。

同様にして反応式（ｂ）〜（ｆ）の反応を行なってもよ
い。一方、反応式（ｇ）においては式（Ｖ）と（Ｍ）の
化合物の間の反応は酸受容体、たとえばトリエチルアミ
ン、ピリジンまたは類似化合物の存在下に行なうのが好
ましい。

本発明の式（１）の化合物の具体例としてはつぎのよう
なものがあげられる。

２−（４−フェニル）ピペラジノ−エチル２，６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレ
ート、２−〔４−（２−チアゾリル）〕〕ピペラジノー
エチル２６−シメチルー４−（５−ニトロフェニル）−
５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート、２−（４−（２−ピリミジル）
〕〕ピペラジノーエチル２，６−シメチルー４（５−ニ
トロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジ
ヒト°ロピリジンー３−カルポキシレー）、２−（４−
（２−メトキシフェニル）〕〕ピペラジノ−ニーｆ’Ｖ
２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−
メ１キシカルボニルー１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルホキシレー）、２−（４−（２−トリル））ピペラ
ジノ−エチル２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシレート、２−（４−（２−り四
ロフェニル）〕〕ピペラジノーエチル２６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、
２−（４−（３−クロロフェニル）〕〕ピペラジノーエ
チル２．６−シメチルー４（３−ニトロフェニル）−５
−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルホキシレー）、２−（４−（４−クロロフェニル
）〕〕ピペラジノーエチル２６−シメチルー４−　（３
−ニトロフェニル）−５−メ　トキシ力ｙボニルー１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、２−（
４−（４−フルオロフェニル）〕〕ピペラジノーエチル
２，６−ジメチ／Ｉ／４−（３−ニトロフェニル）−５
−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボキシレート、２−（ｓ−に一トリフルオロメチ
ルーフェニル）〕ピペラ“シノーエチル２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレー
ト、２−（４−（４−メトキシフェニル）〕〕ピペラジ
ノーエチル２，６−ジメヂルー４（３−ニトロフェニル
）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボキシレート、２−（４−（５，４−ジク
ロロフエニ（４）〕〕ピペラジノーエチル２．６−シメ
チルー４（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレー
ト、２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）〕〕ピベ
ラジノーエヂル２．６−シメチルー４（３−ニトロフェ
ニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルホキシレー）、２−（４−（２−ビリ
ジ滲〕ピペラジノ′−エチル２，６−ジメチ／Ｌ／−４
−（３−二トロフェニル）−５−メトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルホキシレー）、２
（４−（４−フルオロフェニル）〕〕ピペラジノーエチ
ル２６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−
ル）〕〕ピペラジノーエチル２，６−シメチルー４（３
−ニトロフェニル）−５−（２−メトキシ）エトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ
レート、２−（４−（４−フルオロフェニル）〕〕ピペ
ラジノーエチル２，６−シメチルー４（３−ニトロフェ
ニル）−５−イソブトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレートなどである。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ （２−（４−フェニル）ピペラジノ−エチル２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ
レート（以下、０２１９Ａという）の製造〕（ａ）１−
フェニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
２０．６５ｇ　（０，１モル）をトルエン中に溶かし７
５〜８０°Ｃに加熱した溶液に攪拌下ジケテン８．　ａ
３ｐ　（ｏ、　１０５モル）を約１時間かけて滴下した
。反応経過を高速液体クロマトグラフィー（以下、ＩＩ
ＰＬＯという）で追跡した。７５〜８００Ｃで２時間半
攪拌後、反応が完了した。溶媒ｔ［空下に除去し、２−
（４−フェニル）ピペラジノ−エチル３−オキソブタノ
エートからなる残渣を精製なしで用いることができる程
度まで充分に精製した。

ＰＭＲスペクトル分析値（δ値：　ｐｐｍ）：　　（Ｏ
ＤＯ１３）２、２３（［１，３）ｋ　０Ｈ３００）、２
．６７　（ｍ、　／＋Ｈ）　、３．１７　（ｍ、　４Ｈ
）、３、４７　（ｓ、２Ｈ，０ＯＯＨ２００）　、４．
２３　（ｔ、　２Ｈ，０ＯＨ２）（ｂ）　　（ａ）でえ
られたケトエステル３２．６９９　（０，１１２６モル
）、３−二ト四ベンズアルデヒド２０．　ｓ８ｇ（０，
１３５モル）およびメチル３−アミノクロトネー）　１
４．２９　（０，１２３モル）の混合物をインプロパツ
ール９’５ｍｌ中で加熱還流した。数分以内で完全に混
合物が溶解し、溶液を約４時間還流した。反応経過をＨ
ＰＬＯで追跡した。微量の不溶性の原料を瀝過して除き
、溶液を真空下蒸発させた。油状残渣を酢酸エチルに溶
かし、シリカゲルカラム（酢酸エチルで溶出）に吸着さ
せて精製した。目的物質を含むフラクションを真空下蒸
発乾固した。残渣を少量のジエチルエーテルから結晶化
して淡黄色の結晶をえた（ｍｐ１２Ｂ〜１３０°０、収
率４８％）。

Ｕｖ：λ２３８ｎｍ　（ε＝３６．３３８）、λｍａｘ
　３５２ｎｍ　（ε＝７．０１２） ＰＭＲ（δ値：　ｐｐｍ）　’　（ＯＤＯ／３　）２、
３８　（８、（ＳＨ，＝　Ｏ−０Ｈ３）、２．６６　（
ｍ、　６）ｒ）、３．１８　（ｍ。

４Ｈ）　、３．６７　（ｓ、３Ｈ，０ＯＨ３）　、４．
２７　（ｔ、　２Ｈ，ＯＯＨハ、５、２０　（ｓ、１Ｈ
，０４呻、６．４７　（ｓ、１）１ＳＮＨ）　、６．６
７〜８．２７（ｍ１９Ｈ％　０Ｈａｒ　） 元素分析値：　０２８Ｈ３２Ｎ４０６　（ＭＷ５２０．
５９として）理論値（２））　：　０６４．６０　Ｈ６
，１８Ｎ１０．７６実測値（％）　：　０６４．４Ｂ　
Ｈ６，２８Ｎ１０．９２実施例２ （２−（４−（２−チアゾリル）〕〕ピペラジノーエチ
ル２，６−ジメヂルー４（３−ニトロフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボキシレート（以下、０２４０Ａという）の製造） ２−（４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル〕エ
チル３−オキソーブタノエートを用いたほかは実施例１
と同様にしてジエチルエーテルから結晶化することによ
って淡黄色の目的物質をえた（ｍｐ１５５〜１５７°０
）。

Ｕｖ：λ２３７ｎｍ　（ε＝　２９．５３６）　、′Ａ
２６３ｎｍ　（ε＝　１９．５６２）、λｍａｘ３５２
ｎｍ　（ε＝　７．１３１）Ｐ’ＭＲ（δ値：　ｐｐｍ
）　：　（ＯＤＯ／３　）２、３７　（ａ、６Ｈ，＝　
Ｏ−０Ｈ３）、２．６５　（ｍ、　６Ｈ）、５．４３　
（ｔ、　４Ｈ）、５、６７　（ｓ、３Ｈ，０ＯＨ３）、
４．２３　（ｔ、　２Ｈ，０ＯＨ２）、５．１３　（ｓ
、ＩＨ。

０４→、６．５５　（ｅ、ＩＨＸＮＨ）、６．５８　（
ｄ、１１（、ｊ＝　０Ｈ−３）、７．１７（ｄ、ＩＨ１
＝　ＯＨ−Ｎ）　、７．２７〜８．２３　（ｍ、　４Ｈ
１＝ＯＨａｒ）元素分析値’　０２５Ｈ２９Ｎ５０６Ｓ
理論値（（６）：　０５／）、９１　　Ｈ５，５４Ｎ　
１３．２７実測値（％）：　０５６．７７　　Ｈ５，６
４Ｎ　１３．１８実施例３ 〔２−（４−（２−ピリミジノリツーピペラジノ−エチ
ル２，６−ジメチ／Ｌ／−４−（３−ニトロフェニル）
−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボキシレート　（以下、０２４１Ａという）
の製造〕 ３−ニトロベンズアルデヒド、メチル６−アミノクロト
ネートおよびエチル２−（４−（２−ピリミジル）−１
−ピペラジニルツー３−オキソブタノエートをイソプロ
パツール中で還流し、塩酸で精製し、塩基を再生するこ
とによって淡黄色の固体をえた。エチルエーテルから再
結晶して目的化合物をえた（ｍｐ１４５〜１４７°０）
。

Ｕｖ：λ２４０ｍｍ　（ε＝　４８．０８６）　、）ｍ
ａｘ３４８ｎｍ　（ε＝乙１３５）ＰＭＲ（δ値：　ｐ
ｐｍ）　：　　（ＯＤＯ／３　）２、３７　（ｇ、６Ｈ
，＝　Ｏ−０Ｈ３）、２．６０　（ｍ、　６Ｈ）、３．
６７　（ｓ、５Ｈ。

００Ｈ３）　、３．８０　（ｔ、　４呻、４．２３　（
ｔ、　２Ｈ，０ＯＨ２）　、５．１　！ｌ　（ｅ、Ｉ　
Ｈ，０４Ｈ）　、６．２３　（ｓ、１ＨＳｕ）ｏ、　６
．４７　（ｔ、　ＩＨ，＝ＯＨｐｙｒｉ→、７、１７〜
８．２０　（ｍ、　４Ｈ，＝　０Ｈａｒ　）　、８．５
０　（ｄ、　２Ｈ，＝ＯＨｐｙｒｉｍ）、元素分析値：
　０２６Ｈ３ＯＮ６０６　（ＭＷ５２２．５６として）
理論値（％’）　：　０５９．７１５　　Ｈ５，７９Ｎ
　１６．ｏ７実測値（％）　：　Ｃ３５９，６２Ｈ５，
ｅｓ　　Ｎ　１．ｌｓ、２８実施例４ （２−（４−（２−メトキシフェニル）〕−〕ピペラジ
ノーエチル２，６−シメチルー４（３−ニトロフェニル
）−５−メトギシ力ルボニルー１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボキシレート（以下、０２４２Ａという）
の製造〕 ２−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル〕
エチル３−オギソブタノエードを用いたほかは実施例１
と同様にして、ジエチルエーテルから再結晶後目的物（
ｍｐ１５７〜１５８°Ｏ）をえた。

Ｕｖ：　λ２３７ｎｍ　（ε＝３４．２６１）、スｍａ
ｘ３５２ｎｍ　（ε＝＝Ｓ、９１Ｓ）ＰＭＲ：（δ１ｉ
−７：　　ｐｐｍ）　　：　　（ＯＤＯ／３）２、５７
　（ｓ、６Ｈ，＝Ｏ−ＯＨ３）　、２．６７　（ｍ、　
６Ｈ）、３．０３　（ｍ、　４）Ｉ）、３、６７　（ｓ
、　３Ｈ，０Ｏ００Ｈ３）　、３．８７　、（ｓ、３Ｈ
，＝Ｏ−００Ｈ３）　、４．２３（ｔ、　２Ｈ，０ＯＨ
２）　、　５．１３　（ｓ、ＩＨ，０４Ｈ）　、６．０
７　（８、ＩＨ，Ｎ１（）、６、９Ｓ　（ｓ、４Ｈ，＝
　０Ｈａｒ）　、乙１７〜Ｂ、　２０　（ｍ、　４Ｈ，
＝＝ＯＨａｒ）元素分析値：　　０２ｇＨ３４Ｎ４０７
　（ＭＷ５５０．６２として）理論値（％）　：　０６
３．２６　　Ｈ６，２２Ｎ　１０．１７実測値（（６）
：　０６３．０９　　Ｈ６，２７Ｎ　　９．９５実施例
５ （２−（４−（２−）リル）〕〕ピペラジノーエチル２
６−ジメチ／１／−４−（３−ニトロフェニル）−５−
メトギシ力ルボニルー１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボキシレート（以下、０２４５Ａトいつ）ノ製造〕 ２−（４−（２−トリル）−１−ピペラジニル〕エチル
６−オキツプタノエートを用いたほかは実施例１と同様
にして、粗製物をえた。このものを塩酸塩を通して精製
し、塩基を再生した。ジエチルエーテルから再結晶して
目的物質（ｍｐ１５５〜１５７°０）をえた。

Ｕｖ：λ２３７ｎｍ　（ε＝　３４．７８［１）　、λ
ｍａｘ３５２ｎｍ　（ε＝７．２６８）ＰＭＲ（δ値：
　ｐｐｍ）　！　　ＣＯＤＯ／３）２、２７〜２．３８
　（３ｓ、　９Ｈ，＝Ｏ−ＯＨ３）、２．４３〜３．０
７　（２ｍ。

１０Ｈ）、５．６７　（ｅ、　３）（ＸＯＯＨ３）、４
．２３　（ｔ、　２Ｈ，ＯＯＨつ、５．１５（ｓ、　Ｉ
　Ｈ１０４Ｈ）　、６．２７　（ｓ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）　
、６．７”ｒ〜８．２３　（ｍ、８８、＝ＯＨａｒ） 元素分析値：　０２ｇＨ３４Ｎ４０６　（ＭＷ５３４．
６２とじで）理論値（％）：　Ｏ６５，１５Ｈ６，４１
Ｎ　１０．４７実測値（％）：　０６５．０２　　Ｈ６
，５１Ｎ１０．０５実施例６ （２−（４−フチニル）ピペラジノ−エチル２．６−シ
メチル−４−、（３−ニトロフェニル）−５−メトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキ
シレート（以”ド、０２１９Ａという）の製造〕（Ｆｔ
）　　　２−クロロエチルアセトアセテート１８．５５
９　（１１２ミリモル）、３−二ｌロベンズアルデヒ）
”２０．３８９（１３４ミリモル）およびメチル３−ア
ミノクロトネート１４．２９　（１２３ミリモル）の混
合物をイソプロパツール９３ｍ／中に溶かし、４時間加
熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を少量の塩
化メチレンに溶かし、シリカゲルカラム（塩化メチレン
で溶出）上でクロマトグラフィーを行なった。

目的物質を含むフラクションを集め、溶媒を蒸発さぜ、
残渣をジエチルエーテルおよびイソプロピルエーテル１
：１から再結晶して２−クロロエチル５−カルボメトキ
シ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキシレート１６
ｇ（収率３６％）をえた（ｍｐ１ｇｏ〜１３２°０）（
文献イ直：１３０〜１３１°０（エム噂イワナミらＯｈ
ｅｍ　、、Ｆｈａｒｍ　；　Ｂｕｌｌ、　２７．１４２
６　（１９７９）　）　。

酢酸エチルでひきつづき溶出すると、クロマトグラフの
カラムからより極性の物質が単離され、このものは２−
ヒドロキシエチル２゜６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−５−メドキシ力ルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレートであると判明した（
　Ｇｅｒｍａｎ　Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｅｓｃｈｒｉ
ｆｔ　２．６２９．８９２）。

つぎに示す中間体は前記と同様な方法で製造した。

２−クロロエチル２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−５−エトキシ−カルボニル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート、収率７９％、ｍ
ｐ１５ｏ〜１５３°Ｏ（Ｏｈｅｍ　、　Ｆｈａｒｍ。

ＢｕＬｌ、２７．１４２６（１９７９））；２−クロロ
エチル２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）
−５−（２−メトキシ）エトキシ−カルボニル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、収率６１
％、ｍｐ１３６〜１３９００； ２−クロロエチル２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−５−イソブトキシカルボニル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ＪＩｙ　　率
　２６％、ｍｐ　　１５０　〜１５３　　°Ｏ。

これらの化合物の分析データおよび分光学的データはそ
れらの構造と一致するものであった。

（ｂ）　　２−クロロエチル−５−カルボメトキシ−１
゜４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボキシレート３．９５ｇ
（１０ミリモル）、１−フェニルピペラジン１、６２９
　（１０ミリモル）、　トリエチルアミン１．４５ｍ／
（１０ミリモル）およびヨウ化ナトリウム１．５９（１
０ミリモル）の混合物をインプロパツール４０ｍ／中で
４時間加熱還流した。−晩放置後、反応混合物を蒸発乾
固し、残渣を塩化メチレン１００ｍＡに溶かし、水で洗
浄し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥した。

溶媒蒸発後えられた油状物８ｇをシリカゲルカラムク四
マドグラフィー（酢酸エチルと塩化メチレンの混合物を
用い、酢酸エチル量を増加させて溶出）によって精製し
た。

目的物質を含むフラクションを濃縮し、残渣をジエチル
ニー　チルから結晶化して目的物質２．３５９（収率４
５．２％、ｍ９１２８〜１３０°Ｃ）をえた。このもの
は実施例１の生成物と同一であった。

適当な中間体を出発物質として用い斜上の実施例と実質
的に同じ方法によって種々の本発明の化合物を製造した
。これらの化合物と斜上の実施例でえられた化合物をま
とめて第１表に示す。

本発明の化合物を一連の薬理試験に供した。

つぎにその方法および結果をまとめて示す。

〔マウスにおける静脈投与したばあいの毒性〕チャール
ズリパー社（イタリア）から入手した雄性ＯＤＩマウス
、体重２５９を用いた。供試化合物をジメチルスルホキ
シドに溶解し、体重１ｏ２あたり０．０１ｍ１を静脈投
与した。投与後７日のＬＤ５０値をリッチフィールドー
ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｗｉ］、ｃ
ｏｘｏｎ　）　（イクスペリメンタル　セラピユーテッ
クス（ＦＸｐｅｒｌ、ｍｅｎｔａ］、　Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ　、９６　％９９　（１９４９））の方法に
したがって算出した。

〔モルモットの結腸紐におけるカルシウムに対する拮抗作用〕

平均体重４５０９のハートレイ　アルピノ（Ｈａｒｔｌ
ｅｙａｌｂｉｎｏ　）モルモッ）　ｆｒ用いた。予め脱
分極した結腸紐（ｔａｅｎｉａ　ｃｏｌｉ、）をＮａｕ
ｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄ、　Ａｒｏｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３１　Ｂ　、２３５　（１９８
２）の方法にしたがってＯａＯ／２のシングルサプマキ
シマール（ｓｕｂｍｓｕｃｉｍａｌ　）濃度１０−３Ｍ
で２０分毎に刺激することによってカルシウム拮抗作用
を測定した。供試化合物を１゜分間斜上のプレバレージ
ョンと接触ぎせた。最大抑制の割合（％）からＥＤ５Ｑ
値を算出した。

〔自然発生高血圧症ラットにおける低血圧作用〕７０〜
１００日令の雄性自然発生高血圧症ラット（５ｐｏｎｔ
ａｎｅｏｕｓ　ｂｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔ　％
以下ＳＨＲという）を用いた。被験動物の尾にスリーブ
（５ｌｅｅｖｅ　）付の血圧記録計（ＢＰ　−Ｒｅａｏ
ｒｃｌｅｒ　ＸＷ　−Ｗエレクトロニック社製、バーゼ
ル）で圧力を誘引して収縮期の動脈血圧（５ｙｓｔｏｌ
ｉｃ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅ８８ｕｒ
ｅ）以下５ＡＢＰという）を測定した。被験動物は換気
されたチャンバー中で予め３９°Ｏで１５〜２０分間加
温した。

また被験動物は、基本の記録、薬理投与、それにひきつ
づいて投与後１および３時間で行なう記録からなる試験
の前１〜２日に予め試験の訓練をしておいた。

供試化合物はすべて０．４％カルボキシメチルセルロー
ス（Ｍｅｔｈｏｏｅｌ　）中に懸濁して経口投与した。

なお担体こみで体重ｊｋｇあたり２ｍｌを投与した。

化合物（１）を３種の投与量で試験し、ｍＤ２５％を求
めた。

〔糸吉　　　果　〕

結果をまとめて第２表に示す。

第　　　　　　２　　　　　　表 第２表に示したように、本発明のイし合物（まカルシウ
ム拮抗作用を示し、それゆえ高血圧５鼠、種々の型のア
ンギナ（鵠ｇｉｎａχ虚血、その（也のＮ６に血戦゛疾
患などの治療および予防しこ有用である。

化合物０２４１Ａのみを除し）てｌよ、本発明のイし合
物は組織をくり返し洗浄してもどんどん増ｊＪＯする０
ａＯ１２による収縮（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎＢ）をｎ
ＩＩＩ］シたＯ化合物０２４１Ａおよびニフェジピン（
Ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ）の収縮に対する作用は供試化合
物と組織との接触を妨害すると容易に逆転した。組織洗
浄後しこおいてさえ該抑制現象がみられるため、ｚＤ５
０　（１αは抑制出現時間から独立してえられる最大抑
制を考慮して求めた。低血圧活性力ま、）１０ゲンで置
換された化合物（、（１２４ＢＢ　、　０２５５Ｂ、　
０２６４Ｂ　、　０２５０Ｂ。

０２４９Ｂ　）がすぐれた低血圧活性を示した以外をよ
、比Ｉ５　例’７）ニフェジピンと同程度でアッタ。

ハロゲンで置換された化合物のうち０２６４Ｂ　。

０２５０Ｂおよび０２４９Ｂに関してＣま、投与、後５
０５分１においても低血圧活性力５あり、ニフェジピン
の約２倍の活性があった。

毒性に関しては、本発明の化合物（１）は一般的にニフ
ェジピンよりも毒性が低かった。、またいまひとつの比
較例のニカルジピン（Ｎ１ｃａｒｃｌｉｐｉｎｓ　）と
比較して、本発明の化合物（１）はカルシウム拮抗作用
の強さに関してはほぼ同程度であったが、３５　ｖｉｔ
ｒｏのテストでは作用の持続時間が長かった。

本発明はまた式（Ｉ）で示されるエステルの治療用途に
関連した産業上の目的をすべて包含するものである。し
たがって、本発明は予め決められた量の本発明のエステ
ルまたはその塩を含有する医薬の処方に関する。本発明
の化合物は経口投与されても非経口投与されてもよく、
たとえば錠剤、カブ七ル剤、水≠牛分散性粉末剤を含む
小分包剤、注射用バイアル剤などの形態があげられる０
本発明の化合物は成人に１日１〜３回、５〜５０町投与
しうる。

２１１１００　　　　　　　　　７１３８−４１２３９
１００　）６９７０−４１ ２１３１００　）　　　　　　　　　７１３８−４・（
Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ２１１１００　　　　　　　　　７１３８−４−２７７
１００　）　　　　　　　　　７３３０−４優先権主張
　■１９８３年５月１１日Ｑ）イタＩＪア（ＩＴ）■２
１０４３Ａ／８３ ［相］発　明　者　チェサレ・カサクランプイタリア共
和国ミラノ市アレセ ・ビア・カンポガロ２１６７ ＠Ｈ明　者　フラツフ・デ・マルキ イタリア共和国ミラノ市ビア・ エツセ・フランチェスコ・ダ゛ソ シシ１７ ｏ発　明　者　マツシモ・ニコフ イタリア共和国パヴイア市ビア 、マッテオチ８１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ１はアルコキシ基によって置換されているか
   または置換されていない炭素数１〜２５の直鎖状または
   分岐鎖状アルキル基；Ｒ２はフェニルまたはニトロフェ
   ニル基；Ｒ３４ｍ−５１数１〜４のアルキル基、炭素数
   １〜４のアルコキシ基、？、　０１．　Ｅｒ、　ＮＯ２
   、ＯＮ、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＯＦ３．０ＨＸ
   ＮＨ２、モノまたはジアシルアミノ基、５Ｈ１Ｓ（０）
   ｎアルキル基（−は１または２）、炭素数１〜５のアシ
   ル基、カルバモイル基、ウレイド基からなる群より選ば
   れた１〜乙の基によって置換されているかまたは置換さ
   れていないフェニル基、あるいは１以上のＮ、　Ｏ，Ｓ
   原子を含む５または６員へテロアリール単環；ｘはアル
   コキシ基で置換されているかまたは置換されていない炭
   素数２〜５の直鎖状または分岐鎮状アルキレン基）で示
   される１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
   酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化合物、エナンチ
   オマーおよびジアステレオアイソマーまたはそれらの薬
   理学的に許容しうる酸との付加塩。 Ｒ３が非置換のピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フ
   リル、イミダゾリル、チェニル、チアゾリル、１’、　
   ２．３−　）リアゾリル、１，２．４−トリアゾリル基
   またはアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
   オロメチル基によるモノ、ジまたはトリー置換の基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の塩基性エステルおよびそ
   のラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオア
   イソマーまたはそれらの薬理学的に許容しうる酸との付
   加塩。 ３（ａ）式（ＩＩ）で示されるアセトアセテートをアル
   デヒドおよびアルキル３−アミノクロトネートとつぎに
   示す反応式にしたがって反応させる； ２ （Ｉｌ） （ｂ）弐膏で示される３−アミノクロトネートをアルキ
   ルアセトアセテートおよびアルデヒドとつぎに示す反応
   式にしたがって反応させる；２ （１） （０）式（Ｗ）で示される２−アラルキリデン−３−ケ
   トブタノエートをアルキル３−アミノクロトネートとつ
   ぎに示す反応式にしたがって反応させる； ２ （Ｎ′） （ｄ）式（Ｊｌｌ）で示される３−アミノクロネートを
   アルキル２−アラルキリデン−３−ケトブタノエートと
   つぎに示す反応式にしたがって反応させる； ２ 電 （１） （ｅ）式（Ｆ／）で示される２−アラルキリデン−３−
   ケトブタノエートをアルキルアセトアセテートおよびア
   ンモニアとつぎに示す反応式にしたかって反応させる； ２ ！ （ｆ）式（ＩＩ）で示されるアセトアセテートをアルキ
   ル２−アラルキリデン３−ケトブタノエートおよびアン
   モニアとつぎに示す反応式にしたかって反応さぜる； ２ または （ｇ）式僕）で示される化合物を式（Ｖ）で示されるピ
   ペラジンとつぎに示す反応式にしたがって反応させる 包）（Ｖ） （式中、Ｒ１はアルコキシ基によって置換されているか
   または置換されていない炭素数１〜５の直鎖状または分
   岐鎮状アルキル基；Ｒ２はフェニルまたはニトロフェニ
   ル基；ＲにＬ炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
   のアルコキシ基、Ｆ、　Ｏ／、Ｂｒ　−、ＮＯ２、ＣＪ
   Ｎ−、Ｗ素数１〜４のアルコキシ基、ＯＦ３　、ＯＨ、
   ＮＨ２、モノまたはジアルキルアミノ基、モノまたはジ
   アシルアミノ基、５ＲＸｆｌｌ（０）ｎアルキル基（ｎ
   は１または２）、炭素１ｊＱ　１〜５のアシル基、カル
   バモイル基、ウレイド基からなる群より選ばれた１〜６
   の基によって置換されているかまたは置換されていない
   フェニル基、あるいは１以上のＮ、Ｏ１Ｓ原子を含む５
   または６員へテロアリール単環；Ｘはアルコキシ基で置
   換されているかまたは置換されていない炭素数２〜５の
   直鎖状Ｈ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記と同じ）で示
   される１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
   酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化合物、エナンチ
   オマーおよびジアステレオアイソマーまたはそれらの薬
   理学的に許容しつる酸との付加塩の製造法。 ４　式（１）： （式中、Ｒ１はアルコキシ基によって置換されているか
   または置換されていない炭素数１〜５の直鎖状または分
   岐鎖状アルキル基；Ｒ２はフェニルまたはニトロフェニ
   ル％　：　Ｒ３ハ炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
   〜４のアルコキシ基、Ｆ、　Ｏｌｚ　Ｅｒ　％　ＮＯ２
   、ＯＮ、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＯＦ３　、ＯＨ
   、Ｎｌ２、モノまたはジアルキルアミノ基、モノまたは
   ジアシルアミノ基、ＳＨ，Ｓ（Ｏ斥アルキル基（ｎは１
   または２　）　、炭５Ｋ　数１〜５のアシル基、カルバ
   モイル基、ウレイド基からなる群より選ばれた１〜３の
   基によって置換されているかまたは置換されていないフ
   ェニル基、あるいは１以上のＮＸＯ，Ｓ原子を含む５ま
   たは６員へテロアリール単環；Ｘはアルコキシ基で置換
   されているかまたは置換されていない炭素数２〜５の直
   鎖状または分岐鎖状アルキレン基）で示される１、４−
   ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸の塩基性エス
   テルおよびそのう七ミ化合物、エナンチオマーおよびジ
   アステレオアイソマーまたはそれらの薬理学的に許容し
   うる酸との付加塩の少なくともひとつの有効成分値を含
   有してなるカルシウムに拮抗する医薬。 ５　投与形態が錠剤、カプセル剤、小分包剤、粉末剤ま
   たはバイアル剤である特許請求の範囲第４項記載の医薬
   。 ６　式：　ＯＨ３００−ＯＨ２−Ｃ１００Ｙコキシ基で
   置換されているかまたは置換されていない炭素数２〜５
   の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基、Ｒ３は前記特
   許請求の範囲第１項記載と同じ）で示される残基）で示
   されるアセトアセテート。 ７　式：　０Ｈ３−０（Ｎｌ２）＝　ＯＨ−Ｃ１００Ｙ
   キシ基で置換されているかまたは置換されていない炭素
   数２〜５の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン基、Ｒ３
   は前記特許請求の範囲第１項記載と同じ）で示される残
   基）で示される３−アミノクロトネート０ ８　式：　ＯＨ３−００−０−０００Ｙ１ ＨＲ２ （式中、Ｒ２ハフェニルマタはニトロフェニルで置換さ
   れているかまたは置換されていない炭素数２〜５の直鎖
   状または分岐鎖状アルにレン基、Ｒ３は前記特許請求の
   範囲第１項記載′と同じ）で示される残基である）で示
   される２−アラルキリデン−３−オキソブタノエート。