DK161077B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrol oe3,4-eaa-oe1,4aadiazepin-2(3h)-on-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrol oe3,4-eaa-oe1,4aadiazepin-2(3h)-on-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK161077B DK161077B DK394483A DK394483A DK161077B DK 161077 B DK161077 B DK 161077B DK 394483 A DK394483 A DK 394483A DK 394483 A DK394483 A DK 394483A DK 161077 B DK161077 B DK 161077B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- -1 acyl anhydride Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 2
- NCCPPLQKOSIGFQ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2-one Chemical class N1C(=O)CN=CC2=CNC=C21 NCCPPLQKOSIGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- ZDJJKOOESFJHGL-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]diazepine Chemical class N1=CC=CC2=NC=CC2=N1 ZDJJKOOESFJHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 25
- UMDMOUPSFIQQIK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1CN=CC=CN1 UMDMOUPSFIQQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical class N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical class NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXQVAUDUEWLDNA-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxyamino)acetamide Chemical compound NC(=O)CNO GXQVAUDUEWLDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- APPNFPAQYIBGLU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-methyl-1h-pyrrol-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound N1C=C(N)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C APPNFPAQYIBGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMQRNCNGYBSYSK-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-methyl-1h-pyrrol-3-yl)-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=C(N)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C HMQRNCNGYBSYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYOGOPKDBEFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1Cl CYPYOGOPKDBEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGUIKKVTBDGRO-UHFFFAOYSA-N 1h-diazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC=CC=N1 YXGUIKKVTBDGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical group [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAIACGOWCBRING-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=CC=CNC(=O)C1 Chemical compound [O-][N+]1=CC=CNC(=O)C1 LAIACGOWCBRING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- VWPRXDHJQYZYKR-UHFFFAOYSA-N acetamide hydroxylamine Chemical class NO.CC(N)=O VWPRXDHJQYZYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N dioxidonitrogen(1+) Chemical class O=[N+]=O OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MAFQLJCYFMKEJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN MAFQLJCYFMKEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JMYGWEDIYIXTFL-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-1,5-dimethylpyrrol-3-yl)-2-iodoacetamide Chemical compound ICC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JMYGWEDIYIXTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMMAGWBUSBHMG-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-5-methyl-1h-pyrrol-3-yl)-2-chloroacetamide Chemical compound N1C=C(NC(=O)CCl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C OOMMAGWBUSBHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRBSRRNXWQTM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chlorobenzoyl)-1,5-dimethylpyrrol-3-yl]-2-(hydroxyamino)acetamide Chemical compound ONCC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl JLTRBSRRNXWQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQYRPCAJKCGEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chlorobenzoyl)-1,5-dimethylpyrrol-3-yl]-2-iodoacetamide Chemical compound ICC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl XWQYRPCAJKCGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTGMLYFJLDCPR-UHFFFAOYSA-M nitronium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound O=[N+]=O.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ONTGMLYFJLDCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O nitrosooxidanium Chemical compound [OH2+]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 161077 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs- måde til fremstilling af l,7-dihydropyrrol/3,4-e7/l,47diaze- pin-2(3H)-on-derivater med den i kravet viste almene formel I, 12 3 hvor R, R , R , R og X har de sammesteds angivne betydninger, 5 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Illustrative for de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser er salte med uorga-10 niske syrer som fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, fos forsyre og lignende syrer, samt organiske karboxylsyrer eller sulfonsyrersom fx eddikesyre, propionsyre, glykolsyre, malon-syre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, fenyleddike-syre, antranilsyre, kanelsyre, metansulfonsyre og p-toluen-15 sulfonsyre.
De her omhandlede hidtil ukendte pyrroldiazepiner er nyttige som antikonvulsanter og som angstlindrende midler.
Blandt de omhandlede forbindelser foretrækkes en gruppe der omfatter de forbindelser med formel I, hvori R er me-1 2 20 tyl, R er hydrogen, R har den ovenfor angivne betydning, 3 R er hydrogen, klor, fluor eller brom og X har den ovenfor angivne betydning.
Den af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser mest foretrukne gruppe er sådanne forbindelser med formel 1 2 25 I, hvori R er metyl, R er hydrogen, R er hydrogen eller 3 metyl, R er hydrogen eller klor og X har den ovenfor angivne betydning.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr 140372 og det tilsvarende BE patentskrift nr 826.925 kendes der beslægtede forbin-30 delser med den almene formel R2 0 R1^ .N-C^
R-N CH A
ό-*3
DK 161077 B
2 12 3 hvor R, R , R og R har lignende betydninger som i formel I. Forbindelserne med formel A virker som CNS-depressanter, anti-konvulsanter, antiinflammatoriske midler og inhibitorer for de enzymer der fremmer syntese af prostaglandiner.
5 Det vil ses at den væsentlige kemiske forskel mellem de kendte forbindelser A og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er at førstnævnte er usubsti-tuerede i stilling 3, hvor sidstnævnte har substituenten X.
En antagelse om at de to slags forbindelser skulle have 10 "samme aktivitet" kan overfladisk støttes på en sammenligning mellem de farmakologiske resultater i fremlæggelsesskriftet og resultater med nogle repræsentative eksempler på forbindelser fremstillet ved den foreliggencb fremgangsmåde. Imidlertid bør sammenligninger mellem farmakologisk aktivitet af aktive 15 forbindelser ske mellem sådanne der er så nært beslægtede med hinanden som muligt. Fx kunne det være rimeligt at sammenligne forbindelserne ifølge eksempel 7 i DK 140.372, der er et 5-(2-klorfenyl)-derivat,med forbindelserne ifølge omstående eksempler 9 og 17 (se tabel A), som er 5-(2-klorfenyl)-pyrro-20 lodiazepinoner. Det ses ved en sådan sammenligning at forbin delsen ifølge eksempel 7 i DK 140.372 gav beskyttelse mod me-trazolfremkaldt konvulsivisk chok i 7 ud af 10 tilfælde ved en dosis på 100 mg/kg intraperitonelt, men forbindelserne ifølge omstående eksempler 9 og 17 gav en sådan beskyttelse, 25 udtrykt som ED^q på henholdsvis 5 og 8 mg/kg.
Den nødvendige dosis til en kun lidt større effekt er således mange gange så høj for den kendte forbindelse som for en forbindelse med formel I.
Sammenligningen er særlig signifikant når man tager i 30 betragtning at halogensubstituering af et molekyle med CNS- depressant aktivitet er i høj grad relevant, sandsynligvis fordi denne substituering signifikant modificerer molekylets hy-drofil/lipofil-balance og dets aktivitet med hensyn til at "passere" den emato-encefaliske barriere.
35 De omhandlede hidtil ukendte forbindelser fremstilles ud fra et 3-hydroxyderivat med formel II som vist i patentkravet.
DK 161077 B
3
Specielt, når der ønskes en forbindelse med formel I, hvori X er en gruppe med formlen -O-/ C \-R4 5 J n hvor n er 1, kan denne fremstilles ved almindelige O-acyle- ringsmetoder ved omsætning af udgangsforbindelsen med formel 2 3 II, hvor R, R og R har de i kravet angivne betydninger og 10 R·*· er hydrogen, metyl, ætyl eller fenyl, med et passende ud valgt acylhalogenid eller acylanhydrid med formlen 4
R-C-Y
II
O
4 15 hvor R har den angivne betydning og Y er· et halogenatom, fortrinsvis klor eller brom, eller gruppen med formlen 4 R -C-O- ft 4 20 Acylenngsmidlet R COY anvendes i en ca. ækvimolær andel i forhold til eller i et lille overskud over 3-hydroxyderivatet med formlen II, og der tilsættes hyppigt en base enten til at binde den halogenbrintesyre der danner sig i løbet af om-
DK 161077 B
4 sætningen eller, når der anvendes et anhydrid, for at katalysere alkoholysen. Der kan anvendes vandig alkali men det foretrækkes at anvende tertiære organiske nitrogenbaser. Blandt de aminer der er nyttige til dette formål kan nævnes pyridin, 5 pikoliner og tri-lavalkylaminer, typisk triætylamin. Reaktionen gennemføres sædvanligvis i nærværelse af et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom aromatiske kulbrinter, typisk benzen, toluen og xylen, lavere halogenerede alifatiske kulbrinter såsom metylenklorid, kloroform og kulstoftetraklorid 10 og lignende. Når der imidlertid anvendes pyridin eller pikoliner som de tertiære organiske nitrogenbaser kan disse også virke som reaktionsopløsningsmidler og anvendelsen af et yderligere opløsningsmiddel kan undgås. O-Acyleringsreaktionen kan let forløbe ved stuetemperatur, men det foretrækkes i 15 almindelighed at opvarme reaktionsblandingen eller koge den under tilbagesvaling for at fremskynde reaktionshastigheden.
I afhængighed af den anvendte temperatur vil reaktionen, som kan overvåges ved tyndlagskromatografi, være tilendebragt i løbet af 1-6 timer. Ved reaktionens afslutning udvindes 20 den vundne ester med formel I ved konventionelle metoder, der kan involvere inddampning af opløsningsmidlet og vask af den rå remanens med vand og denne renses fx ved krystallisation fra et passende krystallisationsopløsningsmiddel.
Ifølge en foretrukket udførelsesform, når der ønskes 25 en forbindelse med formel I, hvori X er en gruppe med formlen -»-S-'
O
4 hvor R er en lxgekædet eller forgrenet alkylgruppe eller 30 alkenylgruppe substitueret i stilling 2 eller 3 med en karbo-xygruppe, karbo-1,4-alkoxygruppe, karbamoylgruppe, alkyl- karbamoylgruppe, karboxy-C, . alkylkarbamylgruppe, karbo- J- ** y alkoxy-C^_4 alkylkarbamoylgruppe eller fenylkarbamylgrup-pe, anvendes der et cyklisk anhydrid. I dette tilfælde opnås 35 der mono-forestrede dikarboxylsyrer. Som et eksempel, giver anvendelsen af ravsyreanhydrid, glutarsyreanhydrid eller male-insyreanhydrid forbindelser med formlen I, hvori X er en gruppe med formlen 4 4
DK 161077 B
5
-O-C-R
II
o hvor R er henholdsvis en 2-karboxyætylgruppe, en 3-karboxy-propylgruppe eller en 2-karboxyætenylgruppe. Om ønsket kan 5 den frie karboxygruppe i den således vundne forbindelse med formel I derefter omdannes ifølge konventionelle forestrings-eller amineringsmetoder, til en karbalkoxygruppe, karbamyl-gruppe eller en substitueret karbamylgruppe som angivet ovenfor.
10 De således vundne forbindelser med formel I, hvor R, 2 3 R og R har de ovenfor angivne betydninger, X er en gruppe med formlen 4
-O-C-R
II
15 O
og R^ er hydrogen, kan derpå omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel I, hvori R1 er klor, brom eller nitro, ved klorering, bromering eller nitrering af stilling 8.
Disse reaktioner gennemføres let i overensstemmelse 20 med sædvanlige metoder der kendes af enhver fagmand. Specielt disse reaktioner gennemføres ved lav temperatur, fortrinsvis liggende mellem -65°C og -40°C, og i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel som ikke på skadelig måde påvirker reaktionens forløb, som fx metylenklorid, kloroform, ætylæter, 25 kulstofdisulfid, metylalkohol og lignende opløsningsmidler, under anvendelse af et hensigtsmæssigt halogeneringsmiddel eller nitreringsmiddel. Hvad angår kloreringen forløber reaktionen med optimale udbytter under anvendelse af sulfurylklo-rid som kloreringsmidiet, men andre forskellige kloreringsmid-30 ler kan også anvendes såsom N-klorsuccinimid, klor og fosfor-pentaklorid, analogt gælder for bromering at mens brom ifølge de almindelige metoder foretrækkes kan der også med fordel anvendes andre midler såsom N-bromsuccinimid. Med hensyn til nitrering er et nitroniumsalt såsom nitroniumfluoborat eller 35 nitroniumtrifluormetansulfonat et særligt effektivt nitre ringsmiddel .
DK 161077 B
6
Forbindelser med formel I, hvori X er en gruppe med formlen -O-f c\- R4 w 5 Wn · 4 eller -NHR , hvor n er 0, fremstilles let ved at omdanne det 2 tilsvarende 3-hydroxyderivat med formel II, hvori R, R og 3 1 R har de angivne betydninger og R er hydrogen, metyl, ætyl eller fenyl, til det mere reaktionsdygtige 3-klor-10 derivat med formlen R2 i i RV=f \
R-N CH-C1 III
15 CH3 O-*’ efterfulgt af udskiftning af kloratomet med en gruppe med 4 4 20 formlen -OR eller -NHR . Omdannelsen af 3-hydroxyderivat med formel II til det tilsvarende klorid med formlen III gennemføres let ved at anvende et uorganisk syreklorid såsom SOC^r PCl^, PCI,- eller POCl^. Reaktionen foregår simpelt hen ved at bringe 3-hydroxyderivatet med formel II i kontakt 25 med kloreringsmidlet i få timer ved stuetemperatur. Udvindingen af 3-klor-mellemproduktet gennemføres derpå enten ved at udfælde råproduktet ved tilsætning af et ikke-opløsnings-middel som fx diætylæter, eller ved at koncentrere reaktionsblandingen til tørhed og vask af remanensen med et passende 30 organisk opløsningsmiddel, såsom diætylæter, som ikke opløse- liggør klorderivatet. Omsætning af det vundne mellemprodukt 4 4 III med en forbindelse med formlen HOR eller ,H~NR giver Z2 3 de ønskede slutprodukter med formel I, hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, X er en gruppe med formlen 35 .
-0-1c\- R4 eller -NHR4 ' n
DK 161077 B
7 hvor n er 0 og R er hydrogen, metyl, ætyl eller fenyl. Dette andet trin gennemføres i almindelighed i nærværelse af et hydrogenklorid-accepterende middel og et organisk opløsningsmiddel. I nogle tilfælde kan imidlertid reaktanterne med 4 4 5 formlerne HOR eller ^NR virke som reaktionsopløsningsmidler eller som hydrogenhalogenid-acceptorer. Når der anvendes et organisk opløsningsmiddel vælges det fortrinsvis blandt lavere alifatiske halogenerede kulbrinter såsom metylenklorid eller kloroform. Udvinding og oprensning af det vundne pro-10 dukt gennemføres på kendt måde. Også i dette tilfælde gælder det at dersom det ønskes at vinde en forbindelse med formel I, hvori X er en gruppe med formlen -0-| c j-R4 eller -HNR4 15 Vo/n hvor n er 0, og er klor, brom eller nitro, kan denne forbindelse fremstilles ved klorering, bromering eller nitre-ring af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R^ 20 er hydrogen, vundet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde.
Udgangsforbindelserne med formel II fremstilles ud fra en 3-aroyl-4-aminopyrrolforbindelse med formel IV gennem en syntese i 7 trin som kort illustreres i følgende skema: 25 Skema R2 a) R^L NHR2,HC1 R^L .N-COCH-Cl >=T >=< +C1CH29C1—*· >=Χ^°
30 CH, I ° CH, I
o-*· o-·
IV V
DK 161077B
8 2 2
R R
il il b) Rt N-COCH-Cl Rt N-C0CH„C1 >=Π (R)2so /=f H-N _ + -x R-N _ >=t</ K2C03 >=!</ ch3 Ϊ ch3 Jr C>*3 ^*3 v v 2 2
R R
il il
10 C) R^ N-CO-CH^Cl R^ N-C0-CH9I
R-N _ + M+l“ -> R-N _
>^c^° >=V
, " 0- ' 0-
V VI
2 2
R R
il ll
d) R>^ ^N-CQ-CH,! R^ N-CQ-CH^NH-QH
R-N _ + NH-OH_» R-N
20 \ _ //> 2 f \ _ S-^ -<C' ' ό- ' i-
VI VII
25 r2 o e) R^ /NR2-CO-CH9-NHOH R^ / / 'Vu R-N ringslutning . R-N / 2 CH-. I CH^ ^0 6- Θ-
VII VIII
1 i >> 1 ! 35 S> <_>< R-/ ,CH2 + (CH3C0)20 R-N ^H0<jjCH3 ^Λ^^ο=ν ^^=^c=n/ °
CH-. I CH-. I
Q-*· G-·1
VIII IX
DK 161077 B
9 1 Ά2 1 ?2„^° y ^~> \ hydrolyse ^ ^ \
_ / CH-O-C-CH, -> t\ / CH-OH
R-N / jj 3 R-N ,
^W=^C=N ° /)-- S'-C=N
5 CH3 CH3 I
O-*3 G-s
IX II
10 Ifølge det første trin der er angivet i det foranstående skema fremstilles kloracetamidderivaterne V ved reaktion mellem kloreddikesyreklorid og en 3-aroyl-4-aminopyrrolforbindelse 12 3 .
med formel IV, hvor R , R og R har de tidligere angivne betydninger. 3-Aroyl-4-aminopyrrolerne med formel IV vindes 15 ved at omsætte et a-aminonitril med formlen
R1-CH-CN
nh2 med en 0-diketon med formlen 20 CH3COCH2CO-iQ> hvorefter man om ønsket alkylerer aminnitrogenatomet i den 25 således vudnne 3-aroyl-4-aminopyrrol hvor R er hydrogen i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder.
Ifølge trin b) alkyleres kloracetamidderivatet V ved pyrrolnitrogenatomet ved hjælp af et dialkylsulfat (R)2S04 i nærværelse af kaliumkarbonat til dannelse af kloracetamidde-30 rivatet V, som derpå omdannes til det tilsvarende jodacet- amidderivat VI ved omsætning med et alkalimetaljodid i ætanol eller acetone i overensstemmelse med Finkelsteins reaktion.
Det således vundne jodacetamidderivat VI omsættes derpå med hydroxylamin til dannelse af N-(4-aroylt-5-metyl-(lH)-35 pyrrol-3-yl)-2-hydroxylaminoacetamid med formel VII. I den nærværende praksis gennemføres dette trin ved at omsætte jod-acetamidderivatet med et overskud af hydroxylamin, fortrinsvis fremstillet in situ ved at sætte et alkalimetalhydroxyd til en vandig opløsning af hydroxylamin-hydroklorid i en la-40 vere alkanol. Hydroxylaminoacetamid-mellemproduktet VII ring-
DK 161077 B
10
sluttes derpå til N-oxyd som beskrevet i trin e). Denne ringslutning foregår over to trin. I det første omdannes hy-droxylaminoacetamidderivatet til et mellemprodukt i form af et diazepiniumsalt med formel X
5 ?2 O
R>=r"H'c\
R-N 9¾ X
CH3 I XOH X" 10 O3 ved opvarmning og fortrinsvis tilbagesvalingskogning af en suspension af hydroxylaminacetamidderivatet VII i en lavere alkanol i nærværelse af en kraftig syre HX, typisk saltsyre, 15 svovlsyre, metansulfonsyre og lignende syrer. I det andet trin omdannes diazepiniumsalt-mellemproduktet til N-oxydet VIII ved behandling med vandige baser såsom alkalimetalhydro-xyder eller -karbonater i vandige opløsninger.
Omlejring af N-oxydet VIII med eddikesyreanhydrid fore-20 går glat ved at suspendere N-oxydet VIII i eddikesyreanhydrid. Det resulterende 3-acetoxyderivat IX underkastes derpå mild alkalisk hydrolyse hvilket giver de ønskede udgangsforbindelser med formel II. Når der desuden ønskes en udgangsforbin- 2 delse med formel II, hvori R er en lavere alkylgruppe, kan 25 denne fremstilles ved også at gå ud fra en 3-aroyl-3-amino- 2 pyrrol med formel IV, hvor R er hydrogen, og ved at underkaste kloracetamidderivatet V eller 3-acetoxymellemproduktet IX eller N-oxydet VIII vundet ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde almindelige alkyleringsprocedurer før yder- 30 ligere behandling af disse mellemprodutker som beskrevet ovenfor.
De omhandlede, hidtil ukendte forbindelser udviser antikonvulsantvirkning og angstlindrende virkning. Til at bestemme de omhandlede forbindelser antikonvulsantvirkning 35 har de været underkastet biologisk antipentylentetrazol-prøve hos mus. Porsøgene er blevet udført ved i det væsentlige at følge den metode der er beskrevet af Berger i J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468 (1952). Nærmere bestemt blev der indgivet en
DK 161077 B
11 dødelig dosis af pentylentetrazol (140 mg/kg s.c.) til grupper på 10 mus hver, behandlet 30 minutter før indgivelsen af konvulsantmidlet med en udvalgt dosis (100 mg/kg) af den potentielle antikonvulsante forbindelse. En af disse grupper 5 "kontrolgruppen" modtog ikke antikonvulsanten men kun konvulsantmidlet. Idet dyrene i kontrolgruppen døde inden for 30 minutter udtryktes de afprøvede forbindelsers effektivitet som antallet af dyr i gruppen som stadig var i live 2 timer efter indgivelsen af pentylentetrazol ud af det samlede antal 10 i gruppen (10). Ved disse forsøg var forbindelser fremstillet ifølge de omstående eksempler 1, 2, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16 og 17 fuldt effektive idet de gav en 100%s beskyttelse mod pentylentetrazol. Desuden afprøvedes forbindelserne fremstillet ifølge omstående eksempler 9 og 17 ved lavere, for-15 skellige doser for at beregne den tilsvarende ED^Q-værdi, dvs. den dosis hvor 50% af de behandlede dyr er beskyttede.
De ved disse forsøg vundne resultater er vist i følgende tabel A:
20 Tabel A
Forbindelse ifølge ED50 ra9/kg/i.p.
eksempel nr.
9 5 17 8 25
De omhandlede forbindelsers angstlindrende virkning vistes ved at underkaste forbindelserne prøve for benzodiaze-pinreceptorer. Det er for nyligt opdaget at der foreligger specifikke bindingssteder for benzodiazepiner i centralnerve-30 systemet, som formidler benzodiazepinernes angstlindrende egenskaber og det er demonstreret (se fx S. Lippa et al., Pharmacol. Biochem. & Behaviour, bind _9, side ,853-856 (1978) og H. Mohler og T. Okada, Brit. J. Psychiat., 133, side 261- 3 268 (1978)) at et stofs evne til at fortrænge H-diazepam 35 fra dets specifikke rottehjernereceptorer er signifikant kor-releret med forbindelsens angstlindrende egenskaber.
Disse forsøg gennemførtes ved at følge den metode der er beskrevet af H. Mohler og T. Okada i Life Sciences, bind
DK 161077 B
12 210, side 2101-2110 (1977).
Resultaterne vundet ved disse prøver for nogle repræsentative forbindelser af dem der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er opstillet i følgende tabel B: 5
Tabel B
Forbindelse ifølge In vitro K.
eksempel nr. 1 1 6,7 x 10_9 10 2 17,2 x 10~9 3 1,7 x 10-9 9 4,1 x 10-9 10 8,1 x 10-9 13 36,8 x 10"9 15 15 38,9 x 10~9 16 24,6 x 10~9 17 23,0 x 10~9 18 46,1 x 10”9 20 Desuden er nogle af de omhandlede forbindelser blevet afprøvet ved GABA-receptor-prøven. Ved denne prøve, der gennemførtes ved at følge den metodologi der er beskrevet af M. Herschel og R.J. Baldessarini i Life Sciences, 24_, side 1849-1854 (1979) viste forbindelserne ifølge eksemplerne 3 25 og 15 sig at være aktive ved at de fortrængte mere end 50% 3 af H-GABA fra dets receptorer ved mikromolære koncentrationer. Nærmere bestemt var IC^q-værdierne for forbindelserne ifølge eksemplerne 3 og 15 henholdsvis 35 x 10 ^ M og 3 x 10-6 M.
30 Hvad angår GABA's formidlende virkning for benzodiaze- pinernes angstlindrende virkning henvistes der fx til S.J.
Enna - Biochemical Pharmacology - 3jD, nr. 9, side 907-913, (1981). De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers angstlindrende virkning blev derpå bekræftet ved hjælp af 35 resultater vundet ved andre dyreforsøg. Nærmere bestemt blev de omhandlede forbindelsers evne til at forøge afstraffet respons i en konfliktsituation, en procedure der har stor
DK 161077 B
13 værdi til forudsigelse af angstlindrende virkning hos lægemidler, afprøvet ved at prøve disse forbindelser på rotter i overensstemmelse med den metode der er beskrevet af I. Geller og J. Seifter i Psychopharmacologia 1, side 482, (1960). I 5 korte træk går denne prøve ud på at rotter optrænes til at trykke en arm ned for at opnå en foderbelønning og hver af rotterne udviser en karakteristisk og ganske stabil hyppighed af armnedtrykning. Under et auditivt signal på få minutters varighed som præsenteres ved lejlighed vil hver nedtryk-10 ning af armen give en foderbelønning men den vil være ledsaget af et kort elektrisk stød. Der udvikler sig hurtigt en konfliktsituation mellem rottens ønske om at modtage foder og dens frygt for stød. Hyppigheden af armnedtrykning under af-strafningsperioden, i fravær af lægemiddelbehandling, er i 15 høj grad reduceret, og hver rotte udvikler et karakteristisk reaktionsmønster under konfliktperioden.
De gennemførte forsøg viste at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, når de blev indgivet ad oral vej til disse trænede dyr, var i stand til mærkbart at forøge 20 rotternes respons under konfliktperioden i doser som ikke påvirkede den karakteristiske hyppighed af armnedtrykning under den konfliktløse periode.
Disse gunstige farmakologiske egenskaber hos de omhandlede forbindelser er ledsaget af en lav toxicitet idet 25 de omhandlede forbindelsers akutte toxicitet generelt ligger over 600 mg/kg/i.p.
De omhandlede forbindelser er således velegnede som antikonvulsanter og som angstlindrende midler.
De omhandlede forbindelser kan således oparbejdes i 30 form af farmaceutiske præparater. Velegnede farmaceutiske præparater indeholder de omhandlede forbindelser i blanding med eller sammen med organiske eller uorganiske, faste eller flydende farmaceutiske excipienter og de kan anvendes til enteral og parenteral indgift. Velegnede excipienter er 35 stoffer som ikke reagerer med de omhandlede forbindelser som fx vand, gelatine, laktose, stivelser, magniumstearat, talkum, vegetabilske olier, benzylalkohol, polyalkylenglykoler eller andre kendte medicinske excipienter. De omhandlede forbindel-
DK 161077 B
14 ser kan indgives ad forskellige veje: oralt, intramuskulært eller intravenøst for blot at nævne nogle eksempler. Til oral indgift kan forbindelserne oparbejdes i sådanne former som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, safter, 5 eliksirer og opløsninger. Til intravenøs eller intramuskulær indgift kan de aktive bestanddele indarbejdes i injicerbare dosisformer. Sådanne præaprater formuleres på i sig selv kendt måde. Doseringsskemaet for de omhandlede forbindelser i overensstemmelse med antikonvulsant, angstlindrende behand-10 ling vil afhænge af forskellige faktorer som indbefatter den specielle forbindelse der anvendes, indgiftsvejen, og den type behandling der ønskes. Der kan imidlertid opnås gode resultater ved indgift af de omhandlede forbindelser i en daglig dosis i området fra mellem ca. 0,1 til ca. 15 mg/kg 15 fortrinsvis i delte doser. Det er imidlertid klart at en daglig dosis uden for de ovenfor angivne grænser også kan anvendes i afhængighed af de individuelle tilstande hos det individ der skal behandles. I overensstemmelse hermed kan der tilvejebringes terapeutiske præparater der indeholder fra ca. 5 til 20 ca. 500 mg af en af de omhandlede forbindelser som den aktive ingrediens sammen med et farmaceutiske acceptabelt bærestof.
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
25 Eksempel 1 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-l,6,7-trimetyl-3-(fenylkarbonyl- oxy)-pyrrol[3,4-e][l,4]diazepin-2(3H)-on_
En blanding af 4,75 g (0,0149 mol) 5-(2-klorfenyl)-30 1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4-e][1,4 Jdiazepin- 2(3H)-on, 2,45 g (0,0174 mol) benzoylklorid og 4,5 g (0,0445 mol) triætylamin i 100 ml benzen koges under tilbagesvaling i ca. 2 timer. Derpå afkoges benzenen under vakuum og remanensen optages i en lille mængde vand og filtreres. Det såle- 35 des vundne råmateriale krystalliseres fra ætanol hvorved der vindes 4,9 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 228-229°C.
DK 161077 B
15
Eksempel 2 og 3 Følgende forbindelser fremstilles ved i det væsentlige at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1, 5 men under anvendelse af det acylhalogenid der er angivet i parentes i stedet for benzoylklorid.
2. 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-l,6,7-trimetyl-3-(2,2-di-metylpropanoyloxy)-pyrrol[3,4-e](1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 2,2-dimetylpropanoylklorid), smp. 221-222°C (krystalliseret 10 fra ætanol).
3. 5-(2-Klorfenyl)-l,7-dihydro-l,6,7-trimetyl-3-(2-metyl-feny1)-karbonyloxypyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 2- metylbenzoylklorid), smp. 171-173°C (fra ætanol).
15 Eksempel 4 1,7-Dihydro-6,7-dimetyl-5-fenyl-3-[[4-(l,3-dihydro-lf 3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxobutyl]-oxy]-pyrrol[3,4-e][1,4]diaze- pin-2 (3H) -on _______________ 20 Lidt efter lidt sættes 3,8 g (0,0155 mol) 3-[4-(l,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-Yl)-1-oxobutyl]-klorid til en under omrøring værende blanding af 4 g (0,0149 mol) 1,7-dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2- ( 3H) -on og 40 ml pyridin. Reaktionsblandingen omrøres 25 ved stuetemperatur i 3 timer, derpå afdampes pyridinen under vakuum og den vundne remanens optages i triætylamin. Efter afkogning af triætylamin under vakuum vaskes remanensen omhyggeligt med vand alkaliseret med NaHC03· Krystallisation af den tørrede remanens fra ætanol giver 5 g af den i overskrif-30 ten angivne forbindelse med smp. 210-212°C.
Eksempel 5-11 Følgende forbindelser fremstilles ved at følge den 35 samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 4, men gående ud fra de i parentes angivne forbindelser.
5. 3-[(4-Fluorbenzoyl)-oxy)]-l,7-dihydro-6,7-dimetyl-5- fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 1,7-dihydro- 3- hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)- «
DK 161077 B
16 on og (4-fluorbenzoyl)-klorid), smp. 211-213°C (fra ætanol).
6. 1,7-Dihydro-6,7-dimetyl-3-[[4-(1,1-dimetylætyl)-ben-zoyl]-oxy]-5-fenylpyrrol[3,4-e][l,4]diazepin-2(3H)-on (fra 1.7- dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]-5 diazepin-2(3H)-on og [4-(1,1-dimetylætyl)-benzoyl]-klorid), smp. 235-237°C (fra isopropanol).
7. 3-[(Cyklohexylkarbonyl)-oxy]-l,7-dihydro-6,7-dimetyl- 5-fenylpyrrolf3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 1,7-dihydro- 3-hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)- 10 on og cyklohexylkarbonylklorid), smp. 209-210°C (fra isopropanol) .
8. l,7-Dihydro-6,7-dimetyl-3-[(l-ox0butyl)-oxy]-5-fenyl-pyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 1,7-dihydro-3-hydro-xy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on 15 og 1-oxobutylklorid), smp. 198-200°C (fra isopropanol).
9. 5-(2-Klorfenyl)-l,7-dihydro-l,6,7-trimetyl-3-[(2-me— tyl-l-oxopropyl)-oxy]-pyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 5-(2-klorfenyl)-l,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyr-rol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on og (2-metyl-l-oxopropyl)- 20 klorid), smp. 173-175°C (fra ætanol).
10. 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-[(4-metoxybenzoyl)-oxy]- 1.6.7- trimetylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 5-(2-klorfenyl)-l,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4- e][1,4]diazepin-2(3H)-on og (4-metoxybenzoyl)-klorid), smp.
25 138-140°C (fra ætanol).
11. 5-(2-Klorfenyl)-3-[[1,1-bifenyl-4-yl)-karbonyl]-oxy]- 1.7- dihydro-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (fra 5-(2-klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetyl-pyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on og [(1,l-bifenyl-4-yl)- 30 karbonyl]-klorid). Det rå materiale rengøres ved søjlekromatografi under eluering med en blanding af kloroform og metanol i forholdet 99:1, smp. 173-175°C.
DK 161077 B
17
Eksempel 12 3-Dekanoyloxy-l,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e]- [1.4] diazepin-2(3H)-on__ 5 En blanding af 4 g (0,0149 mol) 1,7-dihydro-3-hydroxy- 6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on og 3 g (0,0157 mol) dekanoylklorid i 40 ml pyridin opvarmes i 2 timer til 60-70°C. Derpå afdampes pyridinen under vakuum og den olieagtige remanens optages i ætylæter. Efter 24 timer 10 opsamles det størknede produkt ved filtrering og vaskes med ætylæter. Derpå tritureres det med en lille mængde vand, filtreres atter og tørres under vakuum ved 40°C hvorved der vindes 3,6 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 187-188°C (fra ætanol).
15
Eksempel 13 og 14 Følgende forbindelser fremstilles ved at følge samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 12, idet der dog anven-20 des de i parentes angivne udgangsmaterialer.
13. 1,4-Butandisyre-l-[5-(2-klorfenyl)-1,3,7-trihydro-l,6,7-trimetyl-2-oxopyrrol[3,4-e][l,4]diazepinyl]-ester (fra 5—(2— klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4-e]-
[1.4] diazepin-2(3H)-on og ravsyreanhydrid), smp. 173-175°C
25 (fra isopropanol).
14. 1,4~Butandisyre-l-[1,3,7-trihydro-6,7-dimetyl-2-oxo- 5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepinyl]-ester (fra 1,7-dihydro- 3-hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on og ravsyreanhydrid), smp. 153-155°C (fra ætanol).
30
Eksempel 15 4 — [[[1,7-Dihydro-6,7-dimetyl-2-oxo-l-fenyl-3H-pyrrol[3,4-e]- [1.4] diazepin-3-yl]-l,4-dioxobutyloxy]-amino]-smørsyre-ætyl- ester-hydroklorid_ 35 En opløsning af 1,6 g ætylklorkarbonat i 10 ml kloro form sættes dråbevis til en blanding af 3,2 g (0,0087 mol) af den ifølge eksempel 14 vundne forbindelse og 2,8 ml tri-
DK 161077 B
18 ætylamin i 90 ml kloroform afkølet til 0°C. Efter omrøring ved 0°C i 20 minutter tildryppes en yderligere mængde på 2 ml triætylamin i reaktionsblandingen hvorefter der lidt efter lidt tilsættes 2,8 g (0,0213 mol) Ύ-aminosmørsyre-ætyl-5 ester. Den vundne reaktionsblanding får lov til at varme op til stuetemperatur under omrøring og koges derpå under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet afdampes og remanensen optages i vand syrnet med HC1. Den vandige opløsning ekstraheres med ætylæter,alkaniseres med NaHCC>3 og ekstrahe-10 res atter med kloroform. Kloroformopløsningen tørres over
Na2SO^f filtreres og koncentreres til tørhed hvorved der vindes en rå remanens i en mængde på 6 g som renses ved søjlekromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol i forholdet 98:2. Det således vudnne rensede produkt (2,3 15 g) optages i 70 ml acetone syrnet med saltsyre/æter og opvarmes svagt til en fuldstændig opløsning. Produktet som udkrystalliserer ved henstand ved stuetemperatur opsamles ved filtrering hvorved der vindes 2,1 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 125-127°C.
20
Eksempel 16 5-(2-Klorfenyl)-3-ætoxy-l,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4- e][1,4]diazepin-2(3H)-on-hydroklorid-hydrat__ 25 En opløsning af 10 g (0,0315 mol) 5-(2-klorfenyl)-l,7- dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on i 30 ml tionylklorid får lov at stå ved stuetemperatur natten over hvorpå den koncentreres til tørhed under vakuum. Remanensen tritureres med ætylæter og koncentreres atter 30 til tørhed for at fjerne tionylklorid. Den vundne remanens optages i 60 ml ætanol og henstår ved stuetemperatur i 3 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensen i vand, alkaniseres med NaHCO^ og ekstraheres hied kloroform. Kloroformopløsningen tørres over Na2SO^, filtreres og koncen-35 treres til tørhed hvorved der vindes 7 g råt produkt som renses ved søjlekromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol i forholdet 98:2. Det rensede produkt opløses derpå i varm ætylæter og der tilsættes HC1 i æter til
DK 161077 B
19 at udfælde den i overskriften angivne forbindelse. Smp. 110-111°C.
Eksempel 17 5 5-(2-Klorfenyl)-l,7-dihydro-3-metoxy-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4- e][1/4]diazepin-2(3H)-on-hydroklorid-hydrat_
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde som beskrevet i det foregående eksempel men under anvendelse af metanol 10 i stedet for ætanol. Smp. 101-103°C.
Eksempel 18 5-(2-Klorfenyl)-3-[[3-(ætoxykarbonyl)-propyl]-amino]-1,7-dihy- dro-1,6,7-trimetylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on_
En blanding af 6,3 g (0,0198 mol) 5-(2-klorfenyl)-l,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on og 18 mol tionylklorid får lov at stå ved stuetemperatur natten over. Det dannede 3-klorderivat som udfældes ved tilsætning af ætylæter, opsamles ved filtering og vaskes O Π på filteret med ætylæter. Det vundne mellemprodukt opløses i 100 ml kloroform og der sættes lidt efter lidt 8 g triætyl-amin og 6,4 g (0,0382 mol) γ-aminosmørsyre-ætylester til den vundne opløsning. Reaktionsblandingen får lov at stå ved stuetemperatur i 1· døgn og derpå afdampes kloroformen, remanensen
p C
optages med vand syrnet med HC1 og den uopløste olie ekstrahe-res med kloroform. Kloroformopløsningen neutraliseres ved vask med vandigt NaHCO^, tørres over Na2SO^, filtreres og koncentreres til tørhed hvorved der vindes 6 g af en olieagtig remanens. Denne rå remanens renses ved søjlekromatografi på silikagel under eluering med kloroform indeholdende 1% metanol. Det rensede produkt tritureres derpå med ætylæter og krystalliseres fra isopropanol/æter hvorved der vindes 0,65 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 105-107°C.
DK 161077 B
20
Fremstilling af udgangsforbindelser med formel II
A) 1,7-Dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetyl-5~fenylpyrrol[3,4-e]- [ 1,4 ]diazepin-2 (3H)-on__ a) N-|4-Benz9Yl-5-metyl-XlH)_-£Yrrol-3-Yl)_22-klgracetamid 5 0,04 mol aminoacetonitril og 0,04 mol benzoylacetone kogtes under tilbagesvaling i 4 timer i 30 ml vandfri benzen i nærværelse af 100 mg p-toluensulfonsyre. Efter afkøling filtreredes reaktionsblandingen og opløsningsmidlet afdampedes hvorved der vandtes en remanens (smp. 110-111°C) som op-10 løstes i en ætanolopløsning indeholdende 0,041 mol natriumæto-xyd. Blandingen fik lov at stå i 72 timer ved 6°C og syrnedes med HCl-gas og det dannede faste bundfald, 4-amino-3-benzoyl-2-metylpyrrol-hydrohalogenid, udvandtes ved filtrering.
0,019 mol 4-amino-3-benzoyl-2-metylpyrrol-hydroklorid 15 opløstes i 40 ml vand og opløsningen behandledes med 0,1 g trækul og filtreredes. Der tilsattes toluen og 0,067 mol klor-acetylklorid og 58,1 ml 20%s (vægt/rumfang) vandig NaOH tilsattes separat men samtidigt i løbet af 1 time til den under omrøring værende tofase-opløsning. Reaktionsbalndingen holdtes 20 under en inaktiv atmosfære ved stuetemperatur i 1 1/2 time.
Den i overskriften angivne forbindelse, som spontant krystalliserede ud fra reaktionsblandingen opsamledes ved filtrering.
25 b) N-|4-BenzgYl-lr5-dimetYl2ilH222Yrrol-3-Yl2-2-kloracetamid 0,019 mol N-(4-benzoyl-5-metyl-(lH)-pyrrol-3-yl)-2-kloracetamid opløstes i 60 ml butan-2-on og til den vundne opløsning sattes 4,5 g I^CO^ og 0,037 mol dimetylsulfat. Reaktionsblandingen holdtes ved tilbagesvalingstemperatur i 5 30 timer og ved stuetemperatur natten over. Der holdtes en inaktiv atmosfære i løbet af hele processen. De uorganiske salte filtreredes fra og den klare opløsning inddampedes under vakuum hvorved der vandtes en remanens som ved krystallisation fra metanol gav den i overskriften angivne forbindelse.
DK 161077 B
21 c) Ν-^4-Β§ηζογ1-1χ5-άΐιηι§^γ1-χΐΗ2-2γΓΓθ1-3-γ1)_-2-ίοά§αθ^§πιχά 0,741 mol N-(4-benzoyl-l,5-dimetyl-(lH)-pyrrol-3-yl)-2-kloracetamid og 1,62 mol kaliumjodid kogtes under tilbagesvaling i 3400 ml ætanol i 5 timer under omrøring. Derpå af- 5 køledes reaktionsblandingen, de uorganiske salte filtreredes fra og opløsningsmidlet afdampedes under vakuum. Den vundne remanens rensedes ved vask først med vand og derpå med kold ætanol. Smp. 135-137°C, udbytte 87%.
^ d) N-(4-Benzoyl-l,5-dimetyl-(lH)-pyrrol-3-yl)-2-hydroxylami- ______________________________________________ 64 g natriumhydroxyd sattes til en opløsning af 111 g hydroxylaminhydroklorid i 370 ml vand og den vundne opløsning fortyndedes med 3500 ml ætanol. Derpå tilsattes der 124,5 g 15 N-(4-benzoyl-l,5-dimetyl-(IH)-pyrrol-3-yl)-2-jodacetamid og den vundne suspension omrørtes under nitrogenstrøm i ca. 48 timer. Reaktionsblandingen filtreredes for at fjerne saltene og filtratet koncentreredes til tørhed under vakuum (at the pump). Remanensen vaskedes med en lille mængde vand og krystalliseredes fra ætylacetat hvorved der vandtes 82,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 140-142°C.
e) 1,7-Dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin- 22 3Η)_~οη-4-οχγ§__________________________________________ Første trin: Fremstilling af mellemproduktet 1,2,3,4-tetrahy-dro-4-hydroxy-6,7-dimetyl-2-oxo-5-fenylpyrrol-[3,4-e][1,4]diazepiniumklorid.
79,4 g af den ifølge trin d) vundne forbindelse suspen-30 deredes i 3700 ml isopropanol indeholdende 2,1% HC1 og kogtes under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer. Derpå afkøledes reaktionsblandingen til 0°C og et første udbytte på 61 g af den i overskriften angivne forbindelse som udkrystalliserede sig opsamledes ved filtrering. Et andet udbytte på 9 g vandtes 35 ved koncentrering af modervæskerne til et lille rumfang. Smp. 220-223°C (under sønderdeling).
* J
DK 161077 B
22
Andet trin: Omdannelse af diazepiniumsaltet til N-oxydet.
140 g af diazepiniumkloridet opløstes i 1400 ml vand, den vundne opløsning klaredes ved filtrering og bragtes til pH 9 ved tilsætning af under omrøring. Derpå tilsattes 5 der 400 g NaCl til suspensionen og omrøringen fortsattes i yderligere 60 minutter. Den i overskriften angivne forbindelse, som udfældede sig, vandtes derpå ved filtrering i en mængde på 113 g og med et smeltepunkt på 255-258°C.
10 f) 3-Acetoxy-l,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]-Φϊ§2§Εί2ΐ2£3Η2-οη___________________
Den ovenfor vundne forbindelse suspenderedes i 500 ml eddikesyreanhydrid og reaktionstemperaturen hævedes til 75°C på få minutter. Reaktionsblandingen opvarmedes til 85°C i 20 minutter under omrøring hvorpå der afkøledes til 0 C og det krystallinske bundfald opsamledes hvorved der vandtes 117 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 255-256°C.
20 g) 1,7-Dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e}- 3H)_-on________________________________
Til en til 5°C afkølet suspension af 40 g 3-acetoxy- 1,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]diazepin- 2(3H)-on i 2000 ml ætanol sattes der under omrøring 128 ml 25 IN NaOH. Efter 10 minutter afkøledes reaktionsblandingen til ca. 4°C og henstod ved denne temperatur natten over. Derpå sattes der lidt efter lidt CO2 til opløsningen for at sænke pH til ca. 8. Ætanol afdampedes under vakuum og den vundne remanens vaskedes først med vand og derpå med metanol og krystalliseredes fra ætanol hvorved der vandtes 30 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 243°C (sønderdeling) B) 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrol- [3,4-e][l,4]diazepin-2-(3H)-on_ a) N-[4-(2-Klorbenzoyl)-1,5-dimetyl-(IH)-pyrrol-3-yl]-2-jod- acetamid_________________________________________________
Denne forbindelse fremstilledes ved at følge de frem-
DK 161077 B
23 gangsmåder der er beskrevet i eksempel A), trin a), b) og c) idet man i stedet for benzoylacetone gik ud fra (2-klorben-zoyl)-acetone. Smp. 155-157°C.
5 b) N-[4-(2-Klorbenzoyl)-l,5-dimetyl-(lH)-pyrrol-3-yl]-hydro- 2¥i§i&iD2§c§t§niid_______________________________________
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ved i det væsentlige at følge de fremgangsmåder der er beskrevet i eksempel A) trin d) men ved at forlænge reaktions-10 tiden til 72 timer. Den i overskriften angivne forbindelse udvandtes derpå ved at fortynde reaktionsblandingen med vand (5 gange det oprindelige rumfang) indeholdende 5,5 kg NaCl og filtrering af det udkrystalliserede bundfald. Smp. 166- 168°C (sønderdeling).
15 c) 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-6,7-dimetylpyrrol[3,4-e][1,4]- di§zepin-2X3H2-on-42gxyd_________________________________
En suspension af 130 g N-[4-(2-klorbenzoyl)-l,5-dime-tyl-(lH)-pyrrol-3-yl]-2-hydroxylaminoacetamid i en opløsning
^ V
af 250 ml svovlsyre i 2400 ml vand opvarmedes til 80°C i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes til 20°C, klaredes ved filtrering, fortyndedes med 1500 ml vand og filtreredes igen. Den sure opløsning blev derpå forsigtigt alkaniseret ved til-sætning af og ekstraheredes med kloroform. Ved at kon centrere de organiske ekstrakter til tørhed under vakuum ved stuetemperatur udvandtes der 80 g af den i overskriften angivne forbindelse.
d) 5-(2~Klorfenyl)-l,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrol[3,4-e]-
Lliil^i§5§Bin-2X3H2-on-4-oxYd__________________________
En opløsning af 27 g NaOH i 4700 vand, sattes under omrøring til 165 g 5-(2-klorfenyl)-l,7-dihydro-6,7-dimetyl-pyrrol[3,4-e][l,4]diazepin-2(3H)-on-4-oxyd fint suspenderet 35 i 940 ml ætanol. Derpå tilsattes der i løbet af 1Q minutter 54,7 ml dimetylsulfat idet temperaturen holdtes på ca. 20°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved denne temperatur i 2 timer derpå skiltes de opløselige bestanddele fra under vakuumfil-
- J
24
DK 161077 B
trering. Den klare opløsning saltedes med NaCl og ekstrahere-des med kloroform. Den organiske ekstrakt tørredes over Na2SO^ og koncentreredes til tørhed under vakuum ved 25-30°C. Remanensen vaskedes med ætylæter hvorved der vandtes 135 g af 5 den i overskriften angivne forbindelse med smp. 198-200°C (fra isopropanol).
e) 3-Acetoxy-5-(2-klorfenyl)-1,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrol- L3i4-e2Lliil^i§zepin-2ΠΗ^-οη_____________________________
Den i trin d) ovenfor vundne forbindelse suspenderedes i 660 ml eddikesyreanhydrid og reaktionskolben dyppedes i et vandbad ved 55°C. Efter omrøring i 15 minutter koncentreredes reaktionsblandingen til tørhed under vakuum og den vundne remanens blev optaget med kogende ætanol og behandledes 15 med trækul. Ved at koncentrere til et rumfang på 600 ml og afkøling udkrystalliserede 103 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 202-204°C.
f) 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l, 6,7-trimetylpyrrol- 20 13i4-e2Lli.il§iazepin-2|3H)_3on_____________________________ 557 ml IN NaOH sattes til en suspension af 200 g 3-acetoxy-5-(2-klorfenyl)-1,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrol-[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-on i 1500 ml ætanol idet tempera-turen holdtes mellem 0 og 5°C. Efter omrøring ved 5°C i 1 time udhældtes suspensionen lidt efter lidt i en opløsning af 2 kg NaCl i 7500 ml vand og det dannede bundfald opsamle-des under vakuumfiltrering og vaskedes først med vand og derpå med kold metanol hvorved der vandtes 160 g af den i overbo skriften angivne forbindelse. Yderligere 17 g vandtes ved at ekstrahere filtratet med ætylacetat og afdampning af ekstraktionsopløsningsmidlet. Smp. 182-183°C (fra ætylacetat).
Claims (3)
- 5 R, R og R har den ovenfor angivne betydning, R er hydrogen, metyl, ætyl eller fenyl og X er en gruppe med formlen -ir 10 hvor n er 1, acylerer det tilsvarende 3-hydroxyderivat med den almene formel II R2
- 15 Rr^N'\ R-N CH-OH II < I U-r3 20 2 3 1 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger og R er hydrogen, metyl eller ætyl eller fenyl, med et acylhaloge- nid eller acylanhydrid med formlen 25 4 Rr 4 hvor R har den ovenfor angivne betydning og Y er et halogen-30 atom eller en gruppe med formlen -°tr4 0 eller 35 b) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor 2 3 . .1 R, R og R har de i indledningen angivne betydninger, R er hydrogen, metyl, ætyl eller fenyl og X er en gruppe med formlen DK 161077 B -0-(c\-RA eller -NH-R1 W hvor n er 0, omdanner det tilsvarende 3-hydroxyderivat med formel II til det tilsvarende 3-klorderivat ved omsætning 5 med et uorganisk syreklorid og derpå erstatter 3-kloratomet 4 4 med en gruppe med formlen -OR eller -NHR ved omsætning med 4 4 en forbindelse med formlen HOR eller ^NR , eller c) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvori 2 3 . . R, R , R og X har de i indledningen angivne betydninger og rI- er klor, brom eller nitro, underkaster den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R^ er hydrogen, vundet ifølge metode a) eller b) ovenfor, i sig selv kendte metoder til klorering, bromering eller nitrering, idet man dersom der ønskes en forbindelse med formel I, hvori 12 3
- 15 R, R , R og R har de i indledningen angivne betydninger og X er en gruppe med formlen -οψ 20 hvor n er 1 og R er en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe substitueret ved 2- eller 3-stillingen med karb-oxy, karbo-C^_4 alkoxy, karbamyl, C^_4 alkylkarbamyl, karboxy-C^_4 alkylkarbamyl, karbo-C^_4 alkoxy-C^_4 alkylkarbamyl eller fenylkarbamyl, anvender et hensigtsmæssigt udvalgt cyklisk anhydrid’, og om ønsket derpå omdanner den frie karboxy-gruppe i denne vudnne forbindelse med formel I til en karbal-koxygruppe, karbamylgruppe eller en som ovenfor angivet substitueret karbamylgruppe ved konventionel forestring eller aminering hvorefter man om ønsket omdanner den vundne for-30 bindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8225582 | 1982-09-08 | ||
| GB8225582 | 1982-09-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK394483D0 DK394483D0 (da) | 1983-08-30 |
| DK394483A DK394483A (da) | 1984-03-09 |
| DK161077B true DK161077B (da) | 1991-05-27 |
| DK161077C DK161077C (da) | 1991-11-18 |
Family
ID=10532762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK394483A DK161077C (da) | 1982-09-08 | 1983-08-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrol oe3,4-eaa-oe1,4aadiazepin-2(3h)-on-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508730A (da) |
| EP (1) | EP0102602B1 (da) |
| JP (1) | JPS5965093A (da) |
| KR (1) | KR910000417B1 (da) |
| AT (1) | ATE51230T1 (da) |
| AU (1) | AU566404B2 (da) |
| CA (1) | CA1199633A (da) |
| DE (1) | DE3381355D1 (da) |
| DK (1) | DK161077C (da) |
| ES (2) | ES8503000A1 (da) |
| GR (1) | GR79626B (da) |
| IE (1) | IE56043B1 (da) |
| IL (1) | IL69473A (da) |
| ZA (1) | ZA835899B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60208488A (ja) * | 1984-04-03 | 1985-10-21 | Nippon Mining Co Ltd | スラグからの有価金属の回収法 |
| JP2016513117A (ja) | 2013-02-22 | 2016-05-12 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 過剰増殖性疾患を治療するためのｂｅｔタンパク質阻害剤としてのピロロ−およびピラゾロ−トリアゾロジアゼピン類 |
| HK1212345A1 (en) | 2013-02-22 | 2016-06-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 4-substituted pyrrolo- and pyrazolo-diazepines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553207A (en) * | 1968-12-16 | 1971-01-05 | Parke Davis & Co | Phenylpyrazolodiazepinone compounds |
| US3553210A (en) * | 1968-12-16 | 1971-01-05 | Parke Davis & Co | 3-methyl-8-phenylpyrazolo(4,3-e)(1,4)diazepin-5(1h)-one, 7-oxide compounds |
| GB1433103A (en) * | 1974-03-20 | 1976-04-22 | Lepetit Spa | Pharmacologically active pyrrolodiazepines |
| GR76455B (da) * | 1981-06-04 | 1984-08-10 | Lepetit Spa | |
| IT1167788B (it) * | 1981-06-08 | 1987-05-13 | Lepetit Spa | Derivati pirrolo-diazepinici |
-
1983
- 1983-08-09 US US06/521,774 patent/US4508730A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-11 AU AU17900/83A patent/AU566404B2/en not_active Ceased
- 1983-08-11 ZA ZA835899A patent/ZA835899B/xx unknown
- 1983-08-12 IL IL69473A patent/IL69473A/xx unknown
- 1983-08-27 AT AT83108446T patent/ATE51230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-27 EP EP83108446A patent/EP0102602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-27 DE DE8383108446T patent/DE3381355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-29 GR GR72324A patent/GR79626B/el unknown
- 1983-08-30 DK DK394483A patent/DK161077C/da active
- 1983-09-07 ES ES525442A patent/ES8503000A1/es not_active Expired
- 1983-09-07 IE IE2098/83A patent/IE56043B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-07 JP JP58163392A patent/JPS5965093A/ja active Granted
- 1983-09-07 CA CA000436167A patent/CA1199633A/en not_active Expired
- 1983-09-08 KR KR1019830004230A patent/KR910000417B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-05-14 ES ES532487A patent/ES532487A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU566404B2 (en) | 1987-10-22 |
| US4508730A (en) | 1985-04-02 |
| IL69473A (en) | 1985-12-31 |
| JPH0447672B2 (da) | 1992-08-04 |
| ES525442A0 (es) | 1985-02-01 |
| EP0102602B1 (en) | 1990-03-21 |
| GR79626B (da) | 1984-10-31 |
| DK161077C (da) | 1991-11-18 |
| EP0102602A1 (en) | 1984-03-14 |
| JPS5965093A (ja) | 1984-04-13 |
| KR910000417B1 (ko) | 1991-01-25 |
| IE832098L (en) | 1984-03-08 |
| CA1199633A (en) | 1986-01-21 |
| ES8507551A1 (es) | 1985-09-01 |
| DK394483D0 (da) | 1983-08-30 |
| ATE51230T1 (de) | 1990-04-15 |
| KR840006248A (ko) | 1984-11-22 |
| DK394483A (da) | 1984-03-09 |
| ES8503000A1 (es) | 1985-02-01 |
| DE3381355D1 (de) | 1990-04-26 |
| IE56043B1 (en) | 1991-03-27 |
| ES532487A0 (es) | 1985-09-01 |
| IL69473A0 (en) | 1983-11-30 |
| ZA835899B (en) | 1984-07-25 |
| AU1790083A (en) | 1984-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| JP2766672B2 (ja) | ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途 | |
| JPH02191281A (ja) | 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 | |
| SE463972B (sv) | Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider | |
| CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NO163770B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive omega-aminosyreamider. | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| JPH05202063A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| FR2480751A1 (fr) | 4,1-benzoxazepines et leur utilisation comme produits pharmaceutiques pour le systeme nerveux central | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| RU2194706C2 (ru) | Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона | |
| CA2730071A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH059177A (ja) | 新規な窒素複素環式化合物 | |
| EP0102602B1 (en) | 1,7-dihydro-pyrrolo(3,4-e)(1,4)diazepin-2(3h)-one derivatives, a process for preparing them and their use as anticonvulsant and antianxiety agents | |
| RU2194705C2 (ru) | Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин | |
| EP0233800B1 (fr) | Dérivés d'imidazo[1,2-a]quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4022766A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| HU200996B (en) | Process for producing n-(3', 4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid (tranilast) | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| EP0066762B1 (en) | 1,7-dihydro-pyrrolo(3,4-e)(1,4)diazepin-2(1h)-one derivatives | |
| US5240947A (en) | 2,3,4,5-substituted furo[2,3-c]pyrazole derivatives | |
| Ahtzaz et al. | Synthesis, spectral analysis and antibacterial evaluation of 5-substituted-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl 4-(4-methylpiperidin-1-ylsulfonyl) benzyl sulfides | |
| Jaberi et al. | Synthesis of Some Novel Fused Imidazo [2, 1‐b][1, 3] Thiazole and Imidazo [2, 1‐b] Thiazolo [5, 4‐d] Isoxazole Derivatives | |
| KR20010087425A (ko) | Ｎ6-치환된 데아자-아데노신 유도체의 제조방법 |