DK161325B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe4,5-caa-pyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe4,5-caa-pyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK161325B
DK161325B DK499582A DK499582A DK161325B DK 161325 B DK161325 B DK 161325B DK 499582 A DK499582 A DK 499582A DK 499582 A DK499582 A DK 499582A DK 161325 B DK161325 B DK 161325B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
group
acid addition
compounds
Prior art date
Application number
DK499582A
Other languages
English (en)
Other versions
DK499582A (da
DK161325C (da
Inventor
William Richard King
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of DK499582A publication Critical patent/DK499582A/da
Publication of DK161325B publication Critical patent/DK161325B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161325C publication Critical patent/DK161325C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 161325 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo[4,5-c]pyridin-derivater med den i krav 1 anførte almene formel I, hvori x er 0 eller 1, eller syreadditionssalte deraf.
5 De omhandlede forbindelser har positiv inotrop virkning.
Hjerteglycosider såsom digoxin og sympathomi-metika er udbredt blevet anvendt i mange år til behandling af hjerteinsufficiens. Det er imidlertid velkendt, at disse forbindelser lider af en række 10 ulemper, der begrænser deres anvendelse i praksis, som f.eks. beskrevet af Opie L.H., ''Drugs and the Heart V" og "VII", Lancet 1980, i, 912 og 1011; Leder "Treatments for heart failure: Simulation or unloading", Lancet 1979, ii, 777; og Braunwald E, "Pharmacological 15 treatment of cardiovascular disorders" i"Harrison's
Principles of Internal Medicine", side 1064, redigeret af Isselbacher et al .McGraw - Hill, New York, U.S.A.
En anden forbindelse, der på det seneste er blevet foreslået til anvendelse ved behandling af kongestiv 20 hjerteinsufficiens er amrinon. Endvidere beskrives i UK-patentbeskrivelse nr. 1.445.824 visse imidazo-[4,5-b]pyridinderivater, der i beskrivelsen anføres at have positiv inotrop virkning. Blandt disse forbindelser er 2-[(2-methoxy-4-methylsulfinyl)phenyl]-25 lH-imidazo[4,5-b]pyridin, der specifikt er beskrevet i beskrivelsen,og ellers er kendt som AR-L 115 BS eller sulmazole, blevet rapporteret i litteraturen.
Det har nu vist sig, at imidazo[4,5-c]pyridin-derivater med formlen I nedenfor har fordelagtige 30 inotrope egenskaber, der gør forbindelserne nyttige til behandling af hjerteinsufficiens, og de er herved tidligere foreslåede inotrope midler virkningsmæssigt overlegne, som det vil fremgå af de nedenfor anførte sammenlignende forsøgsdata.
35 De omhandlede forbindelser har den almene formel
DK 161325B
2 ---
ί Τ 7-\ /—S(0) CHo I
>=/ x 3 H OCH-.
5 J
hvori x er 0 eller 1.
Det bemærkes, at formlen I kan afbildes i den alternative tautomere form co—p-io,>c"· Æh3 hvori n er som defineret ovenfor.
15 Henvisninger i denne beskrivelse til formlen I skal forstås således, at de, hvor det- er passende, inkluderer henvisning til den ovenfor nævnte alternative tautomere form.
Forbindelser, der er nært beslægtede med forbin-20 delserne med formlen I, nemlig 2-(4-methoxyphenyl)- og 2-(4-dimethylaminophenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin, er beskrevet i SU-patentbeskrivelse nr. 566.842. 2-(3-Chlor-phenyl)-, 2-(4-chlorphenyl)-, 2-(2-hydroxyphenyl)- og 2-(4-aminophenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin er beskrevet 25 af R.W. Middleton og D.G. Wibberly, J. Heterocyclic
Chem., bind 17, 1957 (1980). 2-(2-Aminophenyl)-imidazo-[4,5-c]pyridin er beskrevet af Haskell et al. i J. Med.
Chem., 1970 13(4), 697. Disse referencer beskriver eller foreslår imidlertid ikke anvendelse af forbindelserne 30 til terapeutisk behandling af mennesker eller dyr.
Desuden er der beskrevet lignende forbindelser i US-patentskrifterne nr. 4.281.005 og 3.891.660.
De omhandlede forbindelser inkluderer også syreadditionssaltene af forbindelserne med formlen I.
35 Disse salte kan dannes ved protonering af et eller flere af de basiske nitrogenatomer i formlen I. Det bemærkes, at der til terapeutisk anvendelse kræves et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt, f.eks.
3
DK 161325 B
et salt af salt-, hydrogenbromid-, phosphor-, æble-, malein-, fumar-, citron-, svovl-, mælke- eller vinsyre.
En foretrukken gruppe -S(0) CH, er methylsulfi-nyl (hvor x er 1).
5 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er nyttige son cardiotoniske midler, eftersom det har vist sig, at de både ved in vitro og in vivo undersøgelser frembringer en positiv inotrop virkning ved små koncentrationer, som det er vist i de undersøgelser, der 10 beskrives senere. Undersøgelser in vivo har også vist, at disse virkninger er langvarige og medfølges af en vasodilatorisk virkning. Det sidstnævnte kan være yderligere gavnligt ved behandlingen af hjerteinsufficiens for at modvirke den udprægede vasokon-15 striktion, der ofte er forbundet med denne tilstand.
Af in vitro og in vivo undersøgelser er det klart, at den positive inotrope stimulering, der frembringes af disse forbindelser, er uafhængig af de myo-cardiale β-adrenoceptorer, hvorimod det er blevet 20 foreslået, at i det mindste en del af den positive inotrope stimulering, der frembringes af den ovenfor nævnte forbindelse sulmazole, skyldes stimulering af myo-cardiale β-adrenoceptorer (Brutsaert et al, 1982 J. Cardiovasc. Pharmacol., bind 4, 333-43y Pouleur et 25 al, 1982 J. Cardiocasc. Pharmacol., bind 4, 409-18).
En yderligere fordel ved forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er, at de ikke viser nogen betydelig myocardial phosphodiesterasehæmmende virkning. Dette er i modsætning til rapporter om sulmazole, hvori denne 30 forbindelse angives at være en effektiv hæmmer for myocardial phosphodiesterase (Diederan og Wiesenberger, 1981, Drug Res. 31(1), 177-82). Phosphodiesterase-enzymer er udbredt fordelt i legemets væv, og administreringen af en hæmmer, der inherent er ikke specifik, 25 kan resultere i phospodiesterasehæmning på andre steder end i myocardium, hvilket kan være uønskeligt fra et klinisk synspunkt.
DK 161325B
4
Stimuleringen af myocardiale β-adrenoceptorer resulter.er i en forøgelse i niveauet af intracellu-lært cAMP, ligesom hæmningen af myocardial phosphodiesterase. De resulterende positive inotrope virknin-5 ger af disse ingreb er direkte forbundet med de forøgede niveauer af cAMP, og en inotrop stimulering, der bygger på en vilkårlig af mekanismerne, kan således kritiseres af de samme grunde. Begge mekanismer vil muligvis fremme mycardial ischaemia ved at forøge det 10 myocardiale oxygenbehov ved deres positive chronotrope virkninger og derudover frembringe arrhyth-mier. Ved eksperimentelle undersøgelser har det vist sig at 2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-lH-imida-zo[4,5-c]pyridin (i det følgende betegnet "forbindelse 15 A") ikke forværrer myocardial beskadigelse efter selektiv underbinding af coronararterien in vivo. Endvidere forøger forbindelse A ikke ventrikulær sårbarhed overfor arrhythmier i det ischæmiske hjerte.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har også en 20 hæmmende virkning på blodpladeaggregation, hvilket kunne lette behandlingen af hjerteinsufficiens ved at give nogen beskyttelse mod virkninger fra pladevekselvirkning i myocardium, især efter infarkter.
En særlig foretrukken fremstillet forbindelse på 25 grund af dens fordelagtige farmakologiske egenskaber er forbindelse A og dens fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Forbindelserne med formlen I og deres salte kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej.
30 i almindelighed kan disse forbindelser indgives i en dosis i området fra 1 til 1200 mg pr. dag, skønt den nøjagtige dosis naturligvis vil afhænge af en række kliniske faktorer, f.eks. patientens type (dvs. menneske eller dyr), alder og vægt, den lidelse, 35 der behandles,og dennes alvorlighed og den særlige forbindelse, der anvendes. Til administrering af forbindelser ad oral vej kan der anvendes et dosisområde fra 100 til 400 mg, f.eks. ca. 200 mg pr. dag, mens der 5
DK 161325 B
til indgivning ad parenteral vej, især intravenøst, i almindelighed foretrækkes et dosisområde fra 20 til 300 mg, fordelagtigt 35 til 70 mg, f.eks. ca. 50 mg pr. dag. Forbindelserne kan om ønsket indgives intravenøst ved infusion, i hvilket tilfælde, der kan anven-5 des en dosishastighed på f.eks. 1 til 4 mg/min.
Forbindelserne med formlen I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte indgives fortrinsvis i form af farmaceutiske formuleringer indeholdende mindst et farmaceutisk bæremiddel eller hjælpestof.
10 De farmaceutiske formuleringer kan være tilpassede oral, parenteral (især intravenøs) eller rektal indgivning .
Formuleringerne kan bekvemt fremstilles i enhedsdosisformer og kan fremstilles ved en vilkårlig af de 15 metoder, der er velkendte indenfor farmacien. Sådanne metoder inkluderer det trin, at deh aktive ingrediens bringes i forbindelse med bæremidlet, der kan omfatte et eller flere hjælpemiddelingredienser. I almindelighed fremstilles formuleringer ved ensartet og intimt 20 at bringe den aktive ingrediens i forbindelse med flydende bæremidler eller findelte, faste bæremidler eller begge dele og derefter om nødvendigt formgive produktet.
Formuleringer, der er egnede til oral indgiv-25 ning, kan fremstilles som særskilte enheder såsom kapsler, cachetter eller tabletter, der hver indeholder en forudbestemt mængde aktiv ingrediens, som et pulver eller granulat, som en opløsning eller en suspension i en vandig væske eller en ikke-vandig væske eller som en 30 flydende olie-i-vand emulsion eller en flydende vand-i-olie emulsion.
En tablet kan fremstilles ved sammenpresning eller støbning, eventuelt med et eller flere hjælpestoffer. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved 35 i en passende maskine at sammenpresse den aktive ingrediens i en frit strømmende form, såsom et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøre- 6
DK 161325 B
middel, inert fortyndingsmiddel, smørende middel, overfladeaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støbte tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at støbe en blanding af den pulveriserede forbindelse 5 fugtet med et inert, flydende fortyndingsmiddel. Tabletterne kan eventuelt overtrækkes eller forsynes med delekærv og kan formuleres således, at der opnås langsom eller reguleret frigivelse af den aktive ingrediens deri.
10 Formuleringer til rektal indgivning kan frem stilles som suppositorier med de sædvanlige bæremidler såsom kakaosmør.
Formuleringer, der er egnede til parenteral indgivning , inkluderer vandige sterile injektionsopløsninger, 15 der kan indeholde antioxidanter, puffere, bakteriostater og opløste stoffer, der gør formuleringen isotonisk med den pågældende modtagers blod, samt vandige og ikke vandige sterile suspensioner, der inkluderer suspensionsmidler og fortykkelsesmidler. Formuleringerne 20 kan fremstilles i enhedsdosis- eller multidosisbeholder, f.eks. forseglede ampuller og små flasker og kan opbevares i frysetørret (lyofiliseret) tilstand, der kun kræver tilsætning af den sterile, flydende bærer, f.eks. vand til injektioner, umiddelbart inden anvendel-25 sen. Extemporane injektionsopløsninger og -suspensioner kan fremstilles ud fra sterile pulvere, granulater og tabletter af den tidligere beskrevne art.
Foretrukne enhedsdosisformuleringer er de, der indeholder en daglig dosis eller daglig enhedsunder-30 dosis som angivet ovenfor,eller en passende andel deraf, af en aktiv ingrediens.
Det bemærkes, at udover de ingredienser, der specielt er nævnt ovenfor, kan formuleringerne inkludere andre midler, der er almindelige 35 indenfor teknikken, under hensyn til den pågældende formulering, f.eks. kan de, der er egnede til oral indgivning, inkludere smagsmidler.
DK 161325 7
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med formlen II 5 /X II
10hvori X og Y, der er ens eller forskellige, hver er en aminogruppe eller en fraspaltelig gruppe, f.eks. hydrogen eller halogen såsom chlor, forudsat at X og Y ikke begge er fraspaltelige grupper, omsættes med en forbindelse med formlen III 15 Z-<^J^-S(0>xCH3 111 OCH3 hvori x er som defineret ovenfor, og Z er en gruppe, 20 der er i stand til at reagere med grupperne X og Y (i rækkefølge eller samtidigt) til dannelse af et imidazoringsystem med efterfølgende dannelse af en forbindelse med formlen I eller et syreadditionssalt deraf, eller
25 b) at en forbindelse med formlen IV
-f>CH3 IV
H OCHL
30 eller et syreadditionssalte deraf omsættes med et middel, der tjener til at bevirke omdannelse af gruppen S-CH^, til en gruppe SO-CH^, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I eventuelt 35 omdannes til et syreadditionssalt deraf.
Omsætningen ved fremgangsmåde a) kan eventuelt udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylenglycol, passende ved 8
DK 161325 B
forhøjet temperatur, f.eks. op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Ifølge et foretrukken udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde a) ovenfor omsættes en for-5 bindelse med formlen II, hvori X og Y begge er amino-grupper, med en forbindelse med formlen III, hvori x er som defineret ovenfor, og Z er en carboxyl-, thio-carboxyl- eller dithiocarboxylgruppe, eller en funktionel ækvivalent derfor, f.eks. et syrehalogenid, syre-10 anhydrid, amid, thioamid, imidat, thioimidat eller en ester deraf) eller et aldehyd eller en nitril deraf.
Såfremt der anvendes en forbindelse med formlen III, hvori Z er en fri carboxylsyregruppe, udføres omsætningen med fordel i nærværelse af et dehydratise-15 rende middel såsom phosphoroxychlorid. Alternativt kan omsætningen udføres i nærværelse af polyphosphor-syre.
Såfremt der anvendes en forbindelse med formlen III, hvori Z er et syrehalogenid, udføres omsætningen 20 med fordel i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. en tertiær base såsom triethylamin.
Såfremt der anvendes en nitril af en forbindelse med formlen III, udføres omsætningen med fordel i nærværelse af en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller 25 polyphosphorsyre.
Alternativt kan der anvendes en forbindelse med formlen III, hvori Z er en aldehydgruppe , i hvilket tilfælde omsætningen f.eks. kan udføres som beskrevet af R. Weidenhagen et al, Chem. Ber. 1942, 15_, 1936 30 eller i SU-patentbeskrivelse nr. 566842. Ved f.eks. at følge den procedure, der er beskrevet i den sidstnævnte patentbeskrivelse, kan en forbindelse med formlen II (hvori X og Y begge er aminogrupper) således omsættes med en aldehydforbindelse med formlen III i nærværelse 35 af svovl.
Ved et eksempel på den foretrukne udførelsesform ovenfor kan forbindelsen med formlen II omsættes med et thioamid af en forbindelse med formlen III,
DK 161325B
9 f.eks. et thiomorpholid, der med fordel anvendes i form af et kvaternæriseret produkt deraf, f.eks. det passende S-methylthiobenzylmorpholidiodid. Alternativt kan forbindelsen med formlen III anvendes i form af 5 et morpholid.
En yderligere foretrukken udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde a) består i, at en forbindelse med formlen II, hvori den ene af X og Y er et halogenatom, og den anden er en aminogruppe, omsættes 10 med en forbindelse med formlen III, hvori x er som defineret ovenfor, og Z er en aminoholdig gruppe afledt fra en carboxylgruppe, f.eks. en I^NCO-gruppe.
Ved fremgangsmåde a) kan gruppen Z i forbindelsen med formlen III i række reagere med grupperne X 15 og Y i forbindelsen med formlen II, f.eks. under en første dannelse af en forbindelse med formlen —\_/ s(0)xCH3 OCH3 (hvori x er som defineret ovenfor ), der efterfølgende kan ringsluttes, f.eks. ved behandling med blytetraacetat til dannelse af en forbindelse med 25 formlen I.
Forbindelse A kan ved fremgangsmåde b) f.eks. fremstilles ved oxidation, f.eks. under anvendelse af hydrogenperoxid, organiske persyrer eller brom eller en af dets oxidationsforbindelser, f.eks. et alkalimetal-30 hypobromit, som beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.044.497 af den tilsvarende methylthioforbindelse.
Syreadditionssaltene af forbindelserne med formlen I kan fremstilles på sædvanlig vis, f.eks. ved behandling af den frie base med en passende syre.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af efterfølgende præparationsforskrift og eksempler.
10
DK 161325 B
Præparationsforskrift 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin.
En blanding af 2,4-dimethoxybenzoesyre (2,5 g) og 3,4-diaminopyridin (1,5 g) maledes til et fint 5 pulver og sattes portionsvis til phosphoroxychlorid (50 ml) under omrøring. Blandingen omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 2,5 time, hvorefter overskydende phosphoroxychlorid fjernedes i vakuum. Resten afkøledes,vand (20 ml) tilsattes, og pH justeredes 10 til 7 med ammoniumhydroxid til opnåelse af et bleggult fast stof, der opsamledes, vaskedes med vand og tørredes. Det faste stof omkrystalliseredes to gange i vandig ethanol til opnåelse af et flødefarvet krystallinsk fast stof, smp. 195-198°.
15 Analyse:
Beregnet: C, 65,88; H, 5,09; N, 16,47
Fundet : C, 65,70; H, 5,15; N, 16,05
Strukturen bekræftedes med NMR- og MS-data.
20 Eksempel 1 På analog måde som beskrevet i ovenstående Præparationsforskrift fremstilledes følgende forbindelse: 2-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-lH-imidazo[4,5-c]-pyridindihydrochlorid, smp. 205-206°C .
25
Eksempel 2 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]-pyridin (forbindelse A)
Til en blanding af eddikesyre (20 ml) , vand 30 (6 ml) og hydrogenperoxid (30%'s opløsning) (2,5 ækvi valenter) sattes under omrøring ved stuetemperatur i portioner forbindelsen fra eksempel 1 (1,5 g). Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og henstilledes natten over 4°C. TLC angav, at omsætnin-35 gen var afsluttet. Den resulterende blanding hældtes i vand (25 ml), gjordes basisk med 0,88 ammoniak og ekstraheredes med chloroform. Den organiske ekstrakt tørredes, affarvedes og inddampedes i vakuum til et 11
DK 161325 B
skum, der krystalliseredes i ethylacetat/acetone til opnåelse af titelforbindelsen, smp. 202-204°C.
Ved en alternativ fremstilling fremstilledes titelforbindelsen som følger: 5 Til en omrørt og afkølet suspension af forbin delsen fra eksempel 1 (18 g) og natriumacetat (1 ækvivalent) i iseddikesyre sattes brom (3,2 ml) i iseddikesyre med en sådan hastighed, at temperaturen holdtes under ca. 5°C. Blandingen hældtes i 100 g knust is , og 10 pH justeredes til 9 med 0,88 ammoniak. Den resulterende opløsning (indeholdende noget brunt fast stof) mættedes med natriumchlorid og ekstraheredes med chloroform (4 x 300 ml). De samlede chloroformekstrakter tørredes, affarvedes med aktivt kul og inddampedes i vakuum 15 til et skum, der ved triturering med ether gav titelproduktet.
Eksempel 3 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]-20 pyridinhydrochlorid.
Forbindelsen fra eksempel 2 suspenderedes i ether og tør hydrogenchloridgas bobledes gennem suspension i ca. 2 minutter. Det uopløselige faste stof frafiltreredes og tørredes til opnåelse af titel-25 forbindelsen som et hvidt fast stof, smp. 153-155°C.
De følgende eksempler belyser farmaceutiske præparater, hvori den aktive forbindelse kan være en vilkårlig forbindelse med den ovenfor definerede formel I, f.eks. 2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-lH-imid-30 azo[4,5-c]pyridin.
Eksempel A
Tabletformulering.
Aktiv forbindelse (som base) 100 mg 35 Lactose 100 mg
Natriumstivelsesglycolat 20 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Magnesiumstearat 2 mg 226 mg 12
DK 161325 B
Bland den aktive forbindelse med lactosen og natriumstivelsesglycolatet. Granuler blandingen med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i 50%'s vandig alkohol. Tør granulatet og indbland magnesium-5 stearatet. Komprimer til tabletter med en gennemsnitsvægt på 226 mg.
Eksempel B
Kapselformulering.
10 Aktive forbindelse (som base) 100 mg
Lactose 100 mg
Stivelse 30 mg
Methylcellulose 4 mg
Stearinsyre 4 mg 15 238 mg
Bland den aktive forbindelse med lactosen og stivelsen. Granuler med en opløsning af methylcellu-losen i vand. Tør og indbland stearinsyren.
Fyld 238 mg i en hård gelatinekapsel.
20
Eksempel C
Intravenøst injektionspræparat (frysetørret).
Aktiv forbindelse (som hydrochlorid) 50 mg Mannitol 50 mg 25 Vand til injektion op til 2 ml
Opløs den aktive forbindelse i vandet til injektion. Steriliser opløsningen ved passage gennem et membranfilter med 0,2 μη porestørrelse, idet filtratet opsamles i et sterilt glasbæger. Fyld væsken 30 på sterile 2 ml's hætteglas under aseptiske betingelser og luk med aluminiums kapsler.
Injektionspræparatet rekonstitueres inden indgiv-ning ved tilsætning af et passende rumfang vand til injektion eller steril saltopløsning, såfremt der 35 kræves et stort rumfang til infusion.
DK 161325 B
13
Eksempel D
Intravenøst injektionspræparat (multidosisflaske).
Aktive forbindelse (som hydrochlorid) 250 mg Benzylalkohol 0,075 ml 5 Vand til injektion 5 ml
Opløs benzylalkoholen i vand til injektion.
Tilføj og opløs den aktive forbindelse. Tilsæt vand til injektion op til det beregnede rumfang. Før opløsningen gennem et membranfilter med 0,2 ym porestørrel-10 se, idet filtratet opsamles i et sterilt glasbæger.
Påfyld væsken i sterile 'hætteglas . Luk glassene med sterile gummipropper og sikr dem med aluminiumskapsler.
^ ^ Eksempel E
Suppositorie.
Forbindelse (som base) 100 mg
Suppositoriebase (Massa Esterinum C) op til 2 g 20 Smelt suppositoriebasen ved 40°C. Indfør den aktive forbindelse i fin pulverform i den smeltede basis, og bland indtil blandingen er homogen.
Hæld blandingen i passende forme, 2 g pr. form og henstil til størkning.
25
Biologisk aktivitet.
Bestemmelse af in vitro inotrop virkning.
Hankønsmarsvin (Halls 275-350 g) med fri adgang til foder og vand dræbtes med et slag mod hove- 30 det. Hjertet udtoges hurtigt og vaskedes med Krebs-
Henesleit-opløsning indeholdende β-adrenoceptorantago- “8 nisten carazolol ( 5 x 10 M) og gassedes med 95% 5% C02 ved 34°C. Hjertet overførtes til en petri-skål indeholdende den samme puffer, der holdtes ved en 35 konstant temperatur (34°C) under dissektionen. Frisk puffer anvendtes til hver dissektion,og vaskevæsker bortkastedes efter anvendelsen. Fra hvert hjerte anvendtes en enkelt højre ventrikelpapillarmuskelj seneenden 14
DK 161325 B
underbandtes til en rustfri stålkrog, og den nedre ende underbandtes og blev afskåret fra ventrikelvæggen og fastgjort til en perspex-kleinme, således at vævet var i kontakt med en platinpunktelektrode. Den rust-5 fri stålkrog ophængtes fra en Grass FT.03 transducer, der registrerede isometrisk spænding. Præparatet anbragtes i et 20 ml's pyrex-organbad indeholdende puffer gasset med 95% O^i 5% C02 og holdtes ved 34°C.
Præparatet påførtes 500 mg belastningsspænding. Stimu-10 lering udførtes med rekangulære pulser af 1 millisekunds varighed ved 1,5 Hz 30% over tærskelspændingen (1 til 5 volt) med en SRI-stimulator. Transducerindgangssignalerne kobledes til et potentiometrisk måleapparat med en 6-kanals Grass transducerkobler. Efter 90 mi-15 nutter kasseredes præparater, der ikke var i stand til at opretholde ensartede kontraktioner udover dette tidsrum. Efter observation af både en stabil basislinie og sammentrækningskraft (i almindelighed 15 minutter) udførtes tilsætninger af prøveforbindelser på 20 kumulativ vis med 0,5 log^Q-enhedsintervaller over området fra 10 til >10 (slutbadskoncentration) eller opløselighedsgrænsen,alt efter hvilket er det største.
Forbindelse A undersøgtes og fandtes i koncen-25 trationsområdet fra 10 M til 10 M at have positiv inotrop virkning og være i stand til at frembringe mindst 75%'s forøgelse i den basale sammentrækningskraft (F ). c 30 Bestemmelse af in vitro inotrop og vasodilatorisk virkning.
Forbindelse A sammenlignedes med amrinon og sulmazole. Hos anæstetiserede beaglehunde med åben brystkasse frembragte intravenøse bolusinjektioner af prøveforbin-35 delsen (se tabellen nedenfor) en dosisrelateret positiv inotrop stimulering (målt ved forøgelsen i ændringshastigheden for det venstre ventrikeltryk - dp/dt) over dosisområdet fra 0,003 til 3,0 mg/kg. Dette ledsages af en dosisrela- 15
DK 161325 B
teret forøgelse i aortablodstrømmen og et fald i det systemiske blodtryk (se tabellen nedenfor).
Tabel 5 Den effektive intravenøse dosis af forbindelser til at frembringe 50%'s forøgelse i dp/dt (ED^^INO) og en 30%'s sænkning af det diastoliske blodtryk (ED^qVASO) hos anæstetiserede beaglehunde med åben brystkasse.
10 Forbindelse ED5QINO ED^VASO
A 0,063 mg/kg 0,19 mg/kg
Sulmazole 1,0 mg/kg 2,11 mg/kg
Amrinon 1,0 mg/kg 2,0 mg/kg 15
Bestemmelse af phosphodiesterasehæmmende virkning.
Bestemmelsen af den phosphodiesterasehæmmende virkning udførtes efter en procedure på basis af den af Thompson og Appleman beskrevne (Biochem. J_0, 311 (1971)).
20 ^H-cAMP (5 yM) inkuberedes ved 37°C i 30 minutter med en 1000 x g ovenstående væske fra et 10% (vægt/rum-fang) homogenat fra marsvinehjerte i 50 mM-tris/HCl pH 7 + 5 mM MgC^ i enten nærværelse eller fravær af forbindelse A, der i det første tilfælde opløses i tris-25 puffer til opnåelse af slutkoncentrationer på 100/fM, 1 mM og 10 mM.
3
Phosphodiesteraseenzym i homogenatet hydrolyserer H-cAMP til 3 3 H-51-AMP, der yderligere omdannes til H-adenosin af en til inkubationsblandingen tilsat 5'-nucleotidase.
3
Efter et inkubationstidsrum fjernes uændret H-cAMP 30 ved tilsætning af ionbytterharpiks til blandingen og centrifugering. H i den ovenstående væske undersøges med væskescintilationstælling og giver et kvantitativt mål for adenosindannelsen (dvs. cAMP hydrolyse).
3
Sammenligning af det H-adenosin, der dannes i nærvær 35 og fravær af prøveforbindelsen,giver et mål for forbindelsens PDE-hæmmende virkning. Ved 100 yM, 1 mM og 10 mM viste forbindelse A ingen PDE-hæmmende virkning.
16
DK 161325 B
Cardiovaskulære og anti-aggregationsvirkninger af forbindelse A hos anæstetiserede rhesusaber.
Rhesusaber af begge køn (7,3-9 kg's legemsvægt) sedateredes med phencyclidin, anæstetiseredes derefter 5 med thiopenton og holdtes med natriumpentobarbiton.
Katetere anbragtes i venstre femoralarterie for at registrere blodtryk og i venstre femoralvene til indgivning af lægemidler. Et yderligere kateter anbragtes i den kontralaterale femoralarterie til fjernelse 10 af blodprøver. Hjerterytmen registreres med ECG (standard afledning II) Et venstre ventrikelkateter indførtes via den venstre carotidarterie for at måle det venstre ventrikeltryk. Alle cardiovaskulære parametre vistes på en polygraf (Grass, model 7D). Den anæstetiserede 15 abes rektaltemperatur holdtes på 37-38°C via en opvarmet bordpude.
(i) Ex vivo hæmning af blodpladeaggregation.
. Blodprøver (3 ml) udtoges i sprøjter indehol dende trinatriumcitrat (0,315% vægt/rumfang slutkon-20 centration) og roteredes i 2 sekunder. Den blodplade-rige plasma overførtes til et aggregometer af Bom-typen og inkuberedes i 1 minut (ved 37°C) inden tilsætning af til s t raskkel igt ADP til at frembringe sub-maksimal (1,5-3 yM) eller nær maksimal (8-12 yM) aggre-25 gation. Aggregationshæmningen beregnedes under hensyn til mindst to kontrolprøver inden intravenøs infusion af forbindelse A. Sekvensen for indgivning af forbindelse A gjordes tilfældig mellem eksperimenterne. Den effektive dosis af forbindelse A, der forårsagede 50% 30 aggregationshæmning, var 1,0 mg/kg i.v. (omtrentlig).
(ii) In vitro blodpladeaggregationshæmning.
Blod opsamledes friskt i siliconiserede (Silo-clad; Clay Adams) plastrør (Sterlin Ltd.) indeholdende trinatriumcitrat (3,15%f 0,1 rumfang med 0,9 rumfang 35 blod) og centrifugeredes (200 g i 15 minutter) ved stuetemperatur. Den blodpladerige plasma (PRP) anbragtes i plastbeholdere og holdtes ved stuetemperatur. Blodpladeaggregationshæmningen bestemtes i et aggrego-
DK 161325E
17 meter af Borntypen ved inkubering af prøver (0,5 ml) af PRP i 1 minut ved 37°C med eller uden forbindelse A inden tilsætning af tilstrækkelig adenosindiphosphat (ADP). Dosishæmningskurver konstrueredes for hver 5 forbindelse og ID^-q (dosis der frembringer 50%'s hæmning) beregnedes som den dosis, der er nødvendig til at reducere aggregationen til 50% af dens kontrolamplitude.
IDgQ for forbindelse A er 1 mg/ml (omtrentligt). Toxicitetsundersøgelser.
10 Ved preliminære toxicitetsundersøgelser bestem tes virkningerne af intravenøs indgivning af forbindelse A (se ovenfor) på hunkøns Wistar-rotter.
Dyrene fordeltes tilfældigt i grupper på fem, idet hver gruppe modtog en enkelt indgivning af læge- 15 middel. En gruppe tjente som kontrol og modtog kun bæremidlet. Observationer af dyrenes opførsel udførtes efter 5 minutter og 20 minutter, efter 1,3 og 4| time og efter 2, 4 og 6 dage efter lægemiddelindgivningen.
Undersøgelsernes resultater er anført nedenfor.
20 Dosis Bemærkninger Dødelighed 35 mg/kg Rødmen, let hypothermi (<1°C) 70 mg/kg Hypoaktivitet, ataxi, langsom respiration 25 100 mg/kg Hypothermi (<2°C), dyp langsom respiration, ataxi, rødmen, hypoaktivitet 140 mg/kg Hypoaktivitet, 2/5 inden- hypothermi, for 3 timer (2-3°C) ataxi 4/5 inden- for 2 dage 200 mg/kg Hypoaktivitet, ataxi, kramper 5/5 inden for 5-30 minutter

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo[4,5-c]pyridinderivater med den almene formel I 5 (%O—8(ο>Λ 1 och3 hvori x er 0 eller 1, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved 10 a) at en forbindelse med formlen II 6c, hvori X og Y, der er ens eller forskellige, hver er en 15 aminogruppe eller en fraspaltelig gruppe, forudsat at X og Y ikke begge er fraspaltelige grupper, omsættes med en forbindelse med formlen III Z -V V—S(0) CH, III 20 / och3 hvori x er som defineret ovenfor, og Z er en gruppe, der er i stand til at reagere med grupperne 25 X og Y (i rækkefølge eller samtidigt) til dannelse af et imidazoringsystem med deraf følgende dannelse af en forbindelse med formlen I eller et syreadditionssalt deraf, eller b) at en forbindelse med formlen IV H / ' 0/cH3 35 eller et syreadditionssalt deraf omsættes med et middel, der tjener til at bevirke omdannelse af gruppen S-CH3 til en gruppe S0-CH3, 19 DK 161325 B hvorefter en dannet forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(2-methoxy-4-methyl-5 sulfinylphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin eller et syreadditionssalt deraf.
DK499582A 1981-11-10 1982-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe4,5-caa-pyridinderivater DK161325C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8133942 1981-11-10
GB8133930 1981-11-10
GB8133930 1981-11-10
GB8133942 1981-11-10
GB8213846 1982-05-12
GB8213846 1982-05-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK499582A DK499582A (da) 1983-05-11
DK161325B true DK161325B (da) 1991-06-24
DK161325C DK161325C (da) 1991-12-02

Family

ID=27261362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK499582A DK161325C (da) 1981-11-10 1982-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe4,5-caa-pyridinderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4603139A (da)
EP (1) EP0079083B1 (da)
KR (1) KR890000022B1 (da)
AR (1) AR241247A1 (da)
AU (1) AU9030682A (da)
DD (1) DD205904A5 (da)
DK (1) DK161325C (da)
ES (2) ES517193A0 (da)
FI (1) FI79312C (da)
GB (1) GB2113675B (da)
GR (1) GR76746B (da)
IE (1) IE56478B1 (da)
IL (1) IL67206A0 (da)
MC (1) MC1491A1 (da)
NO (1) NO158100C (da)
PH (1) PH22764A (da)
PT (1) PT75820B (da)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072926B1 (de) * 1981-08-19 1986-09-24 MERCK PATENT GmbH 2-Aryl-imidazopyridine
US4758574A (en) * 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
ZA832938B (en) * 1982-05-03 1984-12-24 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
US4904785A (en) * 1982-05-03 1990-02-27 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4515796A (en) * 1983-09-08 1985-05-07 Eli Lilly And Company Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3346602A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazo(4,5-c)pyridin-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3347290A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR850426B (da) * 1984-02-24 1985-06-18 Lilly Co Eli
US4578387A (en) * 1984-03-05 1986-03-25 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3445299A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL78241A0 (en) * 1985-03-29 1986-07-31 Lilly Co Eli Synthesis of inotropic imidazo(4,5-c)pyridine
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4740599A (en) * 1986-10-03 1988-04-26 Eli Lilly And Company Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
EP0322149A2 (en) * 1987-12-22 1989-06-28 Eli Lilly And Company Hydrates of an inotropic agent
GB8822170D0 (en) * 1988-09-21 1988-10-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
BR9106433A (pt) * 1990-05-09 1993-05-04 Pfizer Imidazo (4,5-c) piridinas com atividade antagonista ao paf
DE4324580A1 (de) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6020340A (en) * 1996-05-15 2000-02-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazopyridines
DE59711147D1 (de) * 1996-11-11 2004-01-29 Altana Pharma Ag Neue Imidazo- und Oxazolopyridine als Phosphodiesterase Inhibitoren.
CA2412462A1 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Warner-Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
EP1599473B1 (en) * 2003-02-25 2006-09-20 ALTANA Pharma AG Imidazo 4,5-b quinoline-derivatives and their use as no-synthase inhibitors
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2007034277A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Aryl substituted imidazo [4,5-c] pyridine compounds as c3a receptor antagonists
CN102271515B (zh) 2008-10-31 2014-07-02 健泰科生物技术公司 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
EP2464232B1 (en) * 2009-08-10 2015-10-07 Samumed, LLC Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
JP2013522267A (ja) * 2010-03-17 2013-06-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法
KR20130051507A (ko) 2010-09-15 2013-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
EP2640722B1 (en) 2010-11-19 2015-11-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
ME03573B (me) 2012-05-04 2020-07-20 Samumed Llc 1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINI l NJIHOVA TERAPEUTSKA UPOTREBA
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
EP2818472A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators
US11229208B2 (en) 2013-07-02 2022-01-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
CN107652292B (zh) * 2013-07-02 2020-11-17 先正达参股股份有限公司 有杀有害生物活性的具有含硫取代基的二环或三环杂环
US10939682B2 (en) * 2013-07-02 2021-03-09 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
ES2987367T3 (es) 2014-02-17 2024-11-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos bicíclicos condensados sustituidos con 2-(het)arilo como agentes para combatir parásitos
EA032488B1 (ru) 2014-05-23 2019-06-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы
JP6695326B2 (ja) 2014-08-21 2020-05-20 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016058928A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
UA122781C2 (uk) * 2014-12-17 2021-01-06 Сінгента Партісіпейшнс Аг Пестицидно активні гетероциклічні похідні з сірковмісними замісниками
JP6704397B2 (ja) * 2014-12-31 2020-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な多環式誘導体
UY36547A (es) * 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CN108473491A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途
DK3464285T3 (da) 2016-06-01 2022-12-19 Biosplice Therapeutics Inc Fremgangsmåde til fremstilling af n-(5-(3-(7-(3-fluorphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamid
EP3528808B1 (en) 2016-10-21 2021-10-06 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
WO2018215389A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA820316A (en) * 1969-08-12 Fisons Pest Control Limited Substituted heterocyclic compounds
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
FI58126C (fi) * 1973-02-03 1980-12-10 Thomae Gmbh Dr K Foerfarande foer framstaellning av kardiotona och blodtryckssaenkande 2-fenyl-1h-imidatso(4,5-b)pyridiner
US3891660A (en) * 1974-02-07 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
SU566842A1 (ru) * 1976-01-06 1977-07-30 Донецкое Отделение Физико-Органической Химии Института Физической Химии Им.Л.В.Писаржевского Ан Украинской Сср Способ получени замещенных имидазопиридинов
US4281005A (en) * 1979-03-05 1981-07-28 Merck & Co., Inc. Novel 2-pyridylimidazole compounds
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
EP0072926B1 (de) * 1981-08-19 1986-09-24 MERCK PATENT GmbH 2-Aryl-imidazopyridine
ZA832938B (en) * 1982-05-03 1984-12-24 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO158100B (no) 1988-04-05
EP0079083B1 (en) 1991-02-27
IL67206A0 (en) 1983-03-31
AR241247A1 (es) 1992-03-31
IE822667L (en) 1983-05-10
DK499582A (da) 1983-05-11
DD205904A5 (de) 1984-01-11
FI79312C (fi) 1989-12-11
ES8401486A1 (es) 1983-12-01
KR890000022B1 (ko) 1989-03-06
FI79312B (fi) 1989-08-31
ES523083A0 (es) 1985-02-16
US4603139A (en) 1986-07-29
MC1491A1 (fr) 1983-09-12
NO823732L (no) 1983-05-11
FI823846A0 (fi) 1982-11-09
PT75820A (en) 1982-12-01
ES8503351A1 (es) 1985-02-16
GR76746B (da) 1984-08-30
PH22764A (en) 1988-12-12
ES517193A0 (es) 1983-12-01
NO158100C (no) 1988-07-13
GB2113675A (en) 1983-08-10
DK161325C (da) 1991-12-02
AU9030682A (en) 1983-05-19
FI823846L (fi) 1983-05-11
IE56478B1 (en) 1991-08-14
PT75820B (en) 1986-06-11
EP0079083A1 (en) 1983-05-18
GB2113675B (en) 1985-10-30
KR840002398A (ko) 1984-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0079083B1 (en) New imidazo[4,5-c]pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical formulations containing such compounds
RU2041210C1 (ru) Способ получения амидов имидазо(4,5-b)хинолинилоксиалкановых кислот или их фармацевтически применяемых солей
US5087629A (en) Pharmacologically active pyrazolopyridine compounds
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
EP0841922B1 (en) 1h-4(5)-substituted imidazole derivatives
JPS62501417A (ja) 二環式ヘテロアリ−ルチアゾ−ル化合物、これを含む強心薬組成物およびその使用
CA1126272A (en) Imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
JPWO1999020620A1 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
NO170484B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
BG107285A (bg) Бета - карболинови производни като инхибитори на фосфодиестераза
JP2011201916A5 (da)
IE65125B1 (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
US5221675A (en) Aza-spirocyclic compounds that enhance cholinergic neurotransmission
JP2005532370A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体
JPH0987282A (ja) チアゾール誘導体
US5877175A (en) Pharmaceutical compositions
EP0228959A2 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
US5296494A (en) Pyrrolidine compounds having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and thromboxane A2 synthase inhibiting activity
EP0255217B1 (en) Fused imidazoheterocyclic compounds
WO2006035617A1 (ja) インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤
US5179103A (en) Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
JPH01500596A (ja) ピリドン‐ピリジル‐イミダゾリルおよびトリアゾリル化合物並びにそれらの強心薬としての使用
JPH02501302A (ja) ベンゾジアジノン‐ピリドン化合物並びに該化合物を含有する強心性組成物、及びその使用方法
DE60005368T2 (de) Thienopyran-carboxamid-derivate
EP0285323A1 (en) Antiarrhythmic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed