JPH02501302A - ベンゾジアジノン‐ピリドン化合物並びに該化合物を含有する強心性組成物、及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の名称） ベンゾジアジノン−ピリドン化合物並びに該化合物を含有する強心性組成物、及 びその使用方法本出願は、１９８６年８月２７日付で出願された米国出願番号第 ９００，８６８号の一部継続出願である。

発明の分野 本発明は、うっ血性心不全の治療のための強心剤として有効な、置換基を有する ベンゾジアジノン−ピリドン化合物に関する０本発明はまた、該化合物を使用し た心臓収縮性の増加法、及び該化合物を含有する医薬的組成物に関するものであ る。

うっ血性心不全は、心筋の収縮性が低下し、その結果、心臓に流入する血液を適 正に心臓より排出できなくなることを特徴とする、生命に脅威となる症状である ０通常の病理学上の後遺症としては、心臓排出量低下、静脈瘤、静脈圧上昇、浮 腫、心臓肥大、心筋壁張力増加、及び突発的な心収縮停止、が挙げられる。

ｌ二重Ｊとに歪 心筋の緊張力を増加する薬剤は、陽性の筋変力作用（ｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎｏｔ ｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有するものであり、強心剤としての特徴を存 する。ジギタリスグリコシドは、長期にわたり、心筋収縮性を増加するために使 用されており、うっ血性心不全に見られる存置な病変を回復するために使用され てきた。ごく最近では、ドーパミン、ドブタミン、及びアムリノンが、機能の低 下した心臓に必要な変力性の維持を提供するために使用されている。

陽性の筋変力作用を有する強心剤としては、米国特許第４．００４．０１２号、 第４，０７２．７４６号、第４．１０７，３１５号、第４，１３７．２３３号、 第４．１９９．５８６号、第４，２７１，１６８号、及び第４，１０７．３１５ 号、英国特許第２０７０６０６Ａ号、及びＰＣＴ国際出願番号、ＰＣＴ／ＣＨ３ １１０００２３号に開示の５−ピリジル置換ピリドン化合物が挙げられる。他の 強心剤としては、米国特許第４．４１４．３９０号、及び第４，４１５．５７２ 号に開示のジアザ環置換カル、ボスチリル化合物、及びＥＰＯ出願番号第８４３ ０８９２５、１号に開示の強心性ピリジル置換カルボスチリル化合物、及び米国 特許第４．４１８．０７０号に開示の５−フェニル−チアゾール化合物が挙げら れる。

強心性を有する二環式へテロアリール−５−置換ピリジル化合物は、ＰＣＴ国際 出願番号ＰＣＴ／ＵＳ　８３１０１２８５号に開示されており、強心性を有する ジアザヘテロ環−５−置換ピリジル化合物は、米国特許第４．４３２．９７９号 、第４，５１４，４００号及び第４．５３９．３２１号に開示されている。前述 の各化合物は、本出願と同一の発明者の出願によるものである。

又−１」とＪ二重 本発明は、ベンゾジアジノン−ピリドン化合物の筋変力を動量の投与を含む、ヒ ト及び他の哺乳動物に対する心臓収縮性の増加方法に関する。

本発明は特に、一般式Ｉで示される範囲のベンゾジアジノン−ピリドン化合物、 若しくは医薬的に許容しうる該化合物の塩類の筋変力有効量を患者に投与するこ とを含む。

（式中、Ｒは水素原子、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルバモイル基、 アルキルカルバモイル基、 ホルミル基、 アルキレンアミノ基、若しくは アミノ基であり、 ＲＩ＋　Ｒ，、Ｒ３＋及びＲ３は水素原子若しくはアルキル基であり、 Ｒ４及びＲｈは水素原子、 アルキル基、若しくは アラルキル基であり、 ａ及びｂは、０．１．若しくは２であり、かつａ＋ｂ＝０．　１．若しくは２で あり、隣接した炭素原子上のＲ４若しくはＲｓ基は同時に炭素−炭素二重結合を 形成しても良く、同一炭素原子上のＲ４及びＲ３基は同時に−（ＣＨり４−構造 を有するｄが２から５のスピロ置換基を形成しても良い）。

圧」」コＬＩ−皿 本発明に包含されるいくつかの化合物、特に一般式Ｉの化合物は、エノール形若 しくは互変異性体として存在することも可能であり、これら全ての形態は、本発 明範囲に含まれる。

強心剤として著しい有用性を有する本発明の化合物は一般式ｌで示され、式中、 該分子のベンゾジアジノン部位は、一般式■、ｌ１１ａ、ｍｂ、若しくはＩＶ　 ａ　−ＴＶ　ｃのうちのいずれかの式で示される。

（式中、Ｒ３，Ｒ，、Ｒｓ及びＲ６は前述の基である）。

本発明に含まれるより好適な化合物の一群としては、一般式Ｉ。

Ｌ　ｍａ、及びＮａ中、Ｒがシアノ基、Ｒ７が低級アルキル基であり、かつＲ， 、Ｒ，、Ｒ％及びＲ，が低級アルキル基であるものが挙げられる。

最も好適な化合物は、一般式Ｉ中、Ｒがシアノ基であり、Ｒ１が水素原子であり 、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ，、Ｒ％及びＲ４が水素原子若しくはメチル基であ る化合物で示される。

本発明の特別な態様として、一般式！中Ｒ４及びＲｓがスピロ環系を形成した化 合物を挙げることができ、その例を一般式Ｖに示す。

上記及び本明細書全般に使用する場合に、以下の用語は、特に指示する場合を除 き、後述の意味を有する。

“アルキル基”とは、直鎖でも若しくは分枝鎖を有しても良い炭素数約１個から 約６個の飽和脂肪族炭化水素を意味する。

１個級アルキル基”とは、炭素数が１個から約４個の上述の様なアルキル基を意 味する。

“アルキルカルバモイル基”とは、１個若しくは２個のアルキル基で置換された カルバモイル基を意味する。好適な基は、低級アルキルカルバモイル基である。

“ヒドロキシアルキル基”とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味す る。ヒドロキシ低級アルキル基が好適であり、例えば、ヒドロキシメチル基、２ −ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロピル基、及び３−ヒドロキシプロピ ル基が挙げられる。

“アルコキシ基”とは、アルキルオキシ基を意味し、アルキルオキシ基中の１ア ルキル基”は前述のものを示す、低級アルコキシ基が好適であり、メトキシ基、 エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、２級−プロポキシ基、及び ｎ−ブトキシ基が挙げられる。

１アルコキシアルキル基”とは、前述のアルコキシ基にて置換された、前述のア ルキル基を意味する。

“アルキレンアミノ基”とは、−Ｒが炭素数１個から約６個のアルキル基である 、−ＲＮＨ，基を意味する。炭素数１個から約４個のアルキレン基で置換された アミノ基である低級アルキレンアミノ基が好適である。最も好適なアルキレンア ミノ基は、メチレンアミノ基である。

好適なハロゲン原子は、塩素原子である。

好適なアラルキル基としては、ベンジル基、若しくはフェネチル基が挙げられる 。

本発明の化合物は、化合物中に塩基性基が存在する場合には、遊離塩基、その塩 類、及び水和物の形態で有用であるが、これら全ての形態は、本発明の範囲に含 まれる。該化合物の酸付加塩を形成することも可能であるが、これ等の酸付加塩 は単に使用上より好適な形態であるに過ぎない、すなわち実際上核化合物の酸付 加塩を使用しても、本質的には、該化合物の遊離塩基が有する薬効の利用に帰着 される。Ｍ付加塩を製造するために使用できる酸としては、遊離塩基と結合した 際に、医薬的に許容される塩を製造する酸が好適である。医薬的に許容される塩 とは、すなわち、酸塩の医薬的投与量では塩の陰イオンが動物に対して無毒性の ものであり、それ故に、遊離塩基固有の有益な強心特性が陰イオンに起因する副 作用によって損われない様な塩類である。医薬的に許容される前述の塩基性化合 物の塩類が好適であるが、特定の酸付加塩自体が、例えば、精製及び同定の目的 にのみ製造される場合若しくはイオン交換法によって医薬的に許容される塩の製 造の際の中間体として使用される場合等の様に、中間体としてのみ望ましい塩で あっても、全ての酸付加塩は、該化合物の遊離塩基の供給源として有効である。

本発明の範囲に含まれる医薬的に許容できる塩類としては、以下の酸、すなわち 、塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸の様な無機酸、及び酢酸、クエン酸 、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等 の有機酸から誘導される塩類である。上記の酸に相当する酸付加塩としては、夫 々以下の塩類、すなわち、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸 塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩 、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロへキシルスルファ ミン酸塩、及びキナ酸塩が挙げられる。

本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を好適な酸を含む水溶液、若しくは水− アルコール溶液、若しくは他の好適な溶媒に溶解し、該溶液を濃縮して塩を単離 する方法か、若しくは該遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させて、酸塩を直接分 離するか若しくは溶液を濃縮して得る方法で製造することができる。

（式中、Ｒ５は水素原子、若しくはアルキル基である）。

ベンゾジアジノン中間物Ｖｌ　（ａ＝ｏの場合）をフリーデル−クラフッ反応の 条件下にα−ハロゲン化プロピオニルハライドで処理して、アシル化された付加 物■を製造する。酢酸中で該プロモーケトン体を酢酸カリウムで加熱処理すると 、ハロゲン原子がア素ナトリウムにて還元処理すると対応するアセトキシ−アル コール体１ｘが生成する。硫酸水素カリウムを用いて酸性脱水反応を行ない、所 望のケトン体Ｘを得る。該ケトン体をジメチルホルムアミド−ジメチルアセター ル（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と加熱下に反応させ、引き続き、ＤＭＦ若しくは類似の溶 媒中、水素化ナトリウムの存在下にシアノアセトアミドで処理すると、環化して 所望のベンゾジアジノン−ピリドン化合物Ｘｌｌを得る。

該ケトン体Ｘをエトキシメチレンマロン酸二、トリルとシン（Ｓｉｎｇｈ）の方 法〔ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、第２３巻、１４７９頁、 １９８５年〕に従って反応させることによっても所望の化合物Ｘｌ＋を得る。

本分野の既知の技術を用いて、シアノ基を他の置換基Ｒに変換することができる 。

１−（Ｈ）−ピリドン化合物を、好適なアルキル化試薬にて処理し、Ｒ２が水素 以外の置換基である本発明の化合物を得る。

Ｒ２が水素原子である場合には、プロピオニル化合物の代わりにα−ブロモアセ チルプロミドを使用して、最初のフリーデル−クラフッ反応が行なわれる。

ａ＝Ｏかつｂ＝ｏであるＶｌ１式の構造を有するベンゾイミダゾール化合物は、 該ブロモ−ケトン体をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウム−水酸化ナトリウ ム溶液で処理することにより対応するＸの構造の生成物へ変換することが可能で ある。この結果生成したメトキシ−アルコール体は、酢酸エチル中でｐ−）ルエ ンスルホン酸で処理することにより所望のケトン体へ変換される。

ベンゾジアジノン中間体■、特に無置換の化合物及び低級アルキル基で置換され た化合物は、既知の化合物であるか、若しくは３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）− キナゾリノン中間体は、類似の化合物の２−カルバモイル基をメチレンアミンと することで製造することができる。得られたジアミンを、ＴＨＦ中カルボニルジ イミダゾールで処理すると３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノンを与え る。

前述の一般式Ｉ中、ｂ＝ｏ、ａ＝１で、かつＲ４、若しくはＲｓの少なくとも１ つが水素原子であり、Ｒ８が前述の基である中間体のキナゾリノンは、以下に示 す様にして製造することができる。

１　Ｒａ　（２Ｒｓ　−置換アニリン）−ケトン体を、ヒドロキシルアミン及び 水酸化ナトリウム水溶液で処理するとオキシム体を与える。該オキシム体を、好 ましくはＡ１．−Ｎｉ触媒を用いて接触水素化してアミン体を得、カルボジイミ ダゾールを使用して環化しＲ，−Ｗ換−２（ＩＨ）−キナゾリノンを得ることが できる。上記工程においてＲ１が水素原子の場合には、Ｒ，−Ｗ換の中間体を極 性の非プロトン溶媒中でハイドライド試薬、好ましくは水素化ナトリウムをＤＭ ＳＯ中で使用して好適なアルキル化試薬を用いることにより選択的にＲ８の位置 をアルキル化することが可能である。

Ｒ，−Ｗ換のベンゾジアジノン中間体の製造について次に示す。

Ｒ，−置換−２−ニトロ−ベンズアミドに対して接触水素化反応を行ない、その 後Ｒ６−置換−２−アミノーベンズアミドをハイドライド還元することによりメ チレンジアミン体を得、該メチレンジアミン体を環化してＲ６−置換−２（ＩＨ ）−キナゾリノンを得ることができる（Ｍ、Ｒ，ブーツ（Ｍ、　Ｒ，Ｂｏｏｔｓ ）及び、Ｓ、　Ｇ。

ブーツ（Ｓ、　Ｇ、　Ｂｏｏｔｓ）ら、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミ ストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅａｐ、）第１３巻、１４４頁、１９６９年を参 照）。Ｒ３−置換体を与える１−Ｎ部位のアルキル化は、本段階で行なうこ止が できるＣＭ、Ｂ、ｙイン（１１，ｔｉ、　Ｃｏｙｎｅ）及びＪ、１１゜キューシ ック（Ｊ、　Ｉｆ、　Ｃｕ５ｉｃ）らの後述の文献を参照）。Ｒ１置換のキナゾ リノン中間体を製造する第２の方法としては、ビリチェバら、（Ｐｉｌｉｃｈｅ ｖａ、　ｅｔ、ａｌ）、　Ｄｏｋｌ、＾ｋａｄ、　Ｎａｕｋ　５ＳＳＲ，１９７ ４年、第２１８巻（第６号）、１３７５−６頁）の報告の様なキナシリシノール の転位反応が挙げられる。

Ｒ５−置換−２Ｈ−キナゾリノンの第２の製造の方法は、Ｎ、Ｅ。

コイン（Ｗ、　Ｅ、　Ｃｏｙｎｅ）及びＪ、−、キューシック（Ｊ、Ｈ，Ｃｕ５ ｉｃ）ら、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー（ＪｏＭｅｄ、Ｃｈ ｅｗ、）第１１巻、１２０８頁、１９６８年に記載されており、参照文献として ここに挙げる。１−Ｎ置換された無水イサト酸（ｉｓａｔｏｉｃａｎｈｙｄｒｉ ｄｅ）をアンモニアにて処理し、２−置換のアミノベンズアミドを得、該化合物 をジアミンに還元して環化反応を行ない、前述した１−Ｎｌ！換の中間体を得る ことができる。３−位をアルキル化して、Ｉ　Ｒｓ　３　Ｒｓ−の２置換の中間 化合物が得られる。

Ｒ４及びＲ１が同時に＝（ＣＬ）−−である一般式Ｉのスピロ化合物は、２−ニ トロスチリル中間体より、以下の様にして製造することができる。

スチリル中間体をトリフロロ酢酸中、ナトリウムアジドで処理し、引き続きニト ロ基及びアジド基を還元してジアミン中間体を得る。カルボニルジイミダゾール を用いて環化反応を行ない、スピロベンゾジアジノン中間体を得る。

該スピロ化合物は、２−アミノスチリル中間体からも誘導することができ、アニ リンより以下の工程に従って製造できる。

アニリンをトリメチルアセチルクロリドの様なトリアルキルアセチルクロリドに て処理し、次に１０％アルカリ金属炭酸塩水溶液で中和して、トリアルキルアセ トアミド体を得る。該アミド体をｎ−ブチルリチウムで処理して、上式に示す金 属化された中間体を得、該化合物を脂環式ケトンと反応させて４級アルコール中 間体を製造する（Ｈ，Ｅ、ギシュベンド（）１．　Ｇｓｃｈｗｅｎｄ）及び−、 アニーラー（Ｗ、　Ｆｕｈｌｅｒ）ら、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミ ストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）第４４巻、１１３３頁、１９７９年を 参照）。

該アルコール体の脱水化反応とアミンの脱保護塞化は、例えば希塩酸を用いた酸 性加水分解により一段階で行うことができる。スピロベンゾジアジノン中間体へ の環化反応は、該アミン体と尿素の無溶媒混合物を約１００℃から約２００℃へ 加熱することによって行なうことができる（Ｌ、ベルナルジら（Ｌ、［１ｅｒｎ ａｒｄｉ　ｅｔ、ａｌ）。

西ドイツ特許公開番号第１．９５８．５１５号、１９７０年を参照文献として挙 げるので参照のこと）。若しくは、該混合物を好ましくは非プロトン性極性溶媒 中で約１５分から約２日間環化反応温度である約１００℃から約２００℃に加熱 する。

一般式Ｉで示される、７員環ベンゾジアゼピノン化合物は、以下の工程に従って 製造することができる。

２−ニトロベンジルアミンをジボランにて還元し、次にニトロ基を接触水素化す ることによりジアミン中間体が得られる。該ジアミン中間体をカルボニルジイミ ダゾールで処理してベンゾジアゼピノン中間体を得る。該ジアミン中間体、若し くは該ベンゾジアゼピノン中間体のいずれか一方をアルキル化して１−及び／又 は３−置換のベンゾジアゼピノン化合物を得ることができる。

キノキサリンン原料物質は、市販の１．２−フ二二しンージアミンを、例えばブ ロモ酢酸の様なハロゲン化酢酸（若しくはアルキルエステル）でＮ−アルキル化 することにより得られ、引き続き酸若しくは塩基処理して二通式中間体を得る。

例えば、フェニレン−ジアミンとアクリル酸を酸性条件で反応させた場合には、 １、　３．　４．　５−テトラ−ドロー２−オキソ−１，５−ベンゾジアゼピン が製造される。本反応を以下に示す。

一般式Ｉの化合物は、陽性の筋変力作用を有し、強心剤としてヒト及び他の哺乳 動物のうっ血性心不全を含む心臓疾患の治療に有効である。本発明の化合物の期 変カ性薬剤としての有効性は、該化合物の投与により、心臓収縮力の変化を評価 する、後述の薬理学的試験で確認することができる。神経節−ベータ遮断麻酔天 性はその様な標準的な試験方法のうちの１つである。本試験の示す筋交カ性の結 果は、通常、ヒトの患者に見られる筋変力作用と相関する。

神経節−ベータ遮断麻酔天性 体重が１０ｋｇから１６ｋｇのオス、メスの雑種成犬を一晩絶食させ、ベントパ ルビタールナトリウム３５■／　ｋｇを静注して麻酔し、気管挿管処置してバー バード（Ｉ（ａｒｖａｒｄ）の人工呼吸器を用いて、室内空気を呼吸させ手術で 心筋収縮力、脈拍、動脈圧、大動脈血流量、及び第■導出心電図ピークを監視す る機材を取り付けた。

前述の測定は連続的にチャートレコーダーに記録した。

心筋収縮力は、゛冠状動脈へ下降する左側の動脈に平行になるように左心室心筋 層の取付けたワルトンーブロジー（Ｉｌｌａｌｔｏｎ　−Ｂｒｏｄ　ｉｅ）の張 力計にて監視した。動脈圧は、圧力変換器に取り付けられており右大腿部動脈よ り導入され胸部大動脈部に位置させた液体充満型カテーテルにて測定した。平均 血圧は拍動信号を電気的に圧迫することにより決定した。大動脈血流量は、あら かじめ較正した非カニユーレ式の電磁流量探針を用い、胸部大動脈付近に位置さ せて監視した。脈拍数は、第■導出心電図ピークのＱＲ３ｆｆ１合部にて誘引さ れる脈拍計を使用して監視した。右大腿部静脈に薬剤静脈注入用の挿管を取り付 けた。体温を３７℃に保持した。

３０分の術後安定期の後に、対照値を記録した。心筋層機能低下が、神経節及び ベータリセプターを遮断することで誘引された。

まず最初に、自律神経系の応答性を、左右両側の頚動脈を３０秒間閉塞して（Ｂ ＣＯ）検査した。１０分後、イソプロテレノール０．３ｍｇ／ｋｇの食塩水溶液 を投与し、ベークリセブターの完全性を検査した。その１０分後、メカミラミン ２■／　ｋｇの食塩水溶液を静注し、次にプロプラノロール１ｍｇ／ｋｇの食塩 水溶液を静注し、これをさらに１時間当り０．３ｍｇ／ｋｇの割合で追加した。

２０分後、２度目のＢＣＯ試験を行ない、神経節遮断を実証し、その後に２度目 のイソプロテレ、ノール０，３■／　ｋｇの食塩水溶液を静注してベータ遮断を 確認した。さらに１０分後、本発明の被験化合物若しくは賦型剤（ビヒクル）を 静注投与し、３０分間隔で１．５ｔｎｌ１分の割合で合計３．５ｍｌの容量まで 投与量を増加した。実験終了時にＢＣＯ及びイソプロテレノール試験を試み、神 経節遮断及びベータ遮断について証明した。

遮断犬を使用した試験の結果は、本発明の化合物が、動脈血圧を保持しつつ、投 与量に従って筋収縮力、脈拍、及び大動脈血流量を増加させることを示す。

本発明の化合物の筋変力作用を確証するのに有効な試験方法であることが判明し た、補足的試験を以下に記載する。

モルモット心　の　′　−−声 モルモットの頭部を急激に強打して気絶させた。その胸部を切開して心臓を切除 し、９５％の酸素を含む混合ガスで飽和させたクレブ（Ｋｒｅｂ）　’ｆＪ液（ 濃度、ｍｌ’ｌ：塩化ナトリウム：、１１８．３９；塩化カリウム、４．７０ｉ 硫酸マグネシウム、１．１８；リン酸二水素カリウム、１．１８；炭酸水素ナト リウム、２５．ＯＯｉグルコース、１１．６６；塩化カルシウム、１．２５）中 に置いた。左心房を切除し、切除した左心房を酸素処理した前述の組成を有する クレープ（Ｋｒｅｂ）溶液を入れた保温した（３３℃）２重被覆構造を有する＆ Ｉｌ織用客用容器入した。各々の組織の上端をスターザムマイクロスケールアク セサリー（Ｓｔａｔｈａｓ　Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ　Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）を経 てスターザムユニバーサル変換セル（Ｓｔａｔｈａｓ　ＵｎｉνｅｒｓａｌＴｒ ａｎｓｄｕｃｉｎｇ　Ｃｅ１ｌ）に接続した。各々の組織に印加する張力を１ｇ とし、定期的に調節した。

該組織の両端に取り付けた一対の白金若しくは銀の電極により広域場刺激を与え た。導線は、２号（２−ｇａｕｇｅ　）銀製ワイヤであり、直径、約１２から１ ４０の緊密な螺旋状に巻いたものを使用した。該電極は、グラス（Ｇｒａｓｓ　 ）定電流装置を経由させて、グラス（Ｇｒａｓｓ　）刺激器に接続した。該組織 を、連続収縮の闇値よりも２０％高い電流水準で、１分間当り９０回の５　ｍ５ ｅｃ幅パルスにより刺激した。

発生した張力が新たなレベルでピークに達するのに十分な時間間隔で、濃度が累 積的に増加するように、組織浴中に被験化合物を加えた。

各々の組織に発生した張力の増加量を、該化合物の各濃度について測定し、結果 を平均して、累積濃度一応答曲線を作製した。

フィネイ　（Ｆｉｎｎｅｙ）　（１９７１年）の方法によりこれらの結果を回帰 し、得られた勾配をスチューデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ　）のｔ−検定を用いて比 較した。

以下に述べる試験管中での試験法は、本発明の化合物の筋変力性能力を測定する 、第２の方法である０本方法はトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）及びアプルマン （Ａｐｐｌｅ＋５ａｎ）　（１９７０年）、及びトンプソンら（Ｔｈｏｓｐｓｏ ｎ　ｅｔａｌ、）　（１９７４年）により報告された、酵素阻害法を部分的に修 正した方法であり、ヒトにおける体内での変力作用に相関するとされている。

ビークＩ［ＩｃＡＭＰホスホジェステラーゼ活　の被験化合物を、放射能標識し た、アデノシン３’：ｓ’−１リン酸（サイクリックＡＭＰ）の様な基質（”Ｈ −サイクリックヌクレオチド）、及び犬の心臓より単離したグアニン−３’：５ ’−ヌクレオチダーゼを含む培養液に加えた。ｃＮＵＣ−ＰＤＥアーゼによる５ ′−ヌクレオチド生成物の、対応するヌクレオシドへの酵素加水分解反応の阻害 を、加水分解されずに荷電したままの基質を無電荷の加水分解生成物より分離す ることによって測定した。被分析物中の無電荷のヌクレオシド生成物より、イオ ン交換樹脂を使用したクロ′マドグラフィーを用いて分離可能であった故に、液 体螢光計数器を使用した定量化は行なわなかった。

凹」 オスの雑種犬をベンドパルビタール（３５■／　ｋｇ、静注）で麻酔し、気管に 挿管処置を行なった。大腿部の動脈及び静脈に、夫々血圧測定用及び本発明の化 合物注入用のカニユーレを取り付けた。スターザム（Ｓｔａｔｈａｗ　）の変換 器に連結したカテーテルを、左心室圧、左心室後部弛緩期血圧、及びｄｐ／ｄｔ の測定のため、右頚動脈より左心室に導入した。また、第■導出心電図及び脈拍 数も監視した。全特性値を、ベックマンダイナグラフ（ＢｅｃｋｓａｎＤｙｎａ ｇｒａｐｈ　）で計測しｔ。

本発明の化合物の筋変力作用を確証するに有効な試験方法であると一般に認めら れている、２種の補足的試験を以下に記載する。

−した　壮　′ メスの雑種犬（体重１８．０−１８．５ｋｇ）をベンドパルビタール酸ナトリウ ムＣ３５ｗ／’ｕ、静注、必要に応じて術中補充する）で麻酔し、気管に挿管処 置して、バーバード（Ｈａｒｂａｒｄ　）の人工呼吸器に連結した。左胸部を第 ５肋骨間隙にて切開し、コニグズバーグ（Ｋｏｎｉｇｓｂｅｒｇ）の変換器を左 心室頂上に設けた穿刺口より左心室へ導入して固定した。左心房圧を測定するた めに、液体−充満（ｆｌｕｉｄ−ｆｉｌｌｅｄ）ポリエチレン製カテーテルを穿 刺口より左心室へ導入して固定した。別の液体−充満カテーテルを、血圧及び脈 拍の測定のために大動脈に挿入して血管壁に固定した。該２つのカテーテル及び コニグズバーグ（Ｋｏｎｉｇｓｂｅｒｇ）の変換器の被覆電線は第７肋骨間隙か ら胸部より導出し、皮下に首の後部まで伸展して皮膚外へ導出した。該液体−充 満カテーテルをハパリニジド（ｈａｐａｒｉｎｉｚｅｄ　）　５０％のデキスト ローズ溶液で満たし、胸部を縫合して排気した。

そのイヌに対して、術後治療として１０日間にわたり、毎日６００．０００単位 のペニシリンープロカインを筋肉的注入し、また隔日で５００■／眩のクロラム フェニコールを筋肉的注入した。

そして実験に使用する前に最低７日間の回復期間を置いた。

それぞれのイヌを調教して、実験環境、また実験中に担当者が存在することに順 応させた。

それらのイヌを、該化合物の静脈若しくは経口投与に先立ち、−晩絶食させた。

被験日に、それらのイヌをつり帯に装着し、左心房圧、左心房におけるｄ　ｐ　 ／　ｄ　ｃ値の最大値、血圧、脈拍（これは、血圧信号より得る）、及び第ｒｉ 導出の心電図測定のため、記録計（ゴウルド（Ｇｏｕｒｄ　）の装置若しくはグ ラス（Ｇｒａｓｓ　）の装置）に連結した。該化合物を静脈内注入及び経口（液 体及び軟ゼラチンカプセル状にて）の再投与経路から別個の実験において投与を 行ない、その血液試料を該化合物の血中濃度を決定するために採取した。

本発明の化合物は、ヒト若しくは他の哺乳動物の心不全の様な心臓疾患の治療に おいて、通常、経口若しくは非経口的に投与が可能である。

本発明の化合物は、好ましくは塩の状態で好適な方法を用いて投与のための組成 物としても良く、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物を含有する、医 薬学的若しくは獣医学的な使用に通ずる医薬的組成物を、その範囲に含む、その 様な組成物は、１種類以上の医薬的に許容される担体若しくは賦形剤を使用して 、一般的な手法で組成物とすることが可能である。好適な担体としては、希釈剤 、若しくは賦形剤、滅菌した水性媒体、及び種々の無毒性の１ｒ機溶媒が挙げら れる。該組成物は、錠剤、カプセル剤、口内錠、トローチ剤、ハードキャンディ −剤、粉末剤、水性懸濁液、若しくは溶液、注射用溶液、エリキシル剤、シロッ プ剤等の組成物とすることが可能であり、また該組成物は、医薬的に許容される 製剤を提供するために、甘味剤、香料、着色剤、及び保存剤等を含む群より選択 された１個以上の薬剤を含有することも可能である。

特定の担体、及び筋変力作用を存する本発明の化合物の担体に対する割合は、該 化合物の溶解性及び化学的特性、特定の投与方法及び標準的な医薬掌上の慣行を 考慮して決定される０例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ ム、及びリン酸２カルシウムの様な賦形剤、あるいはスターチ、アルギン酸、及 びある種のケイ酸塩化合物の様な崩壊剤が、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ ル酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウム、及びタルクの様な滑剤と共に 、錠剤の製造において使用される。

カプセル状薬剤の場合には、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを 好適な医薬学的に許容される担体として挙げることができる。経口的に使用する 水性懸濁液を組成物とする場合には、担体として乳化剤若しくは懸濁剤を使用す ることも可能である。エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びクロ ロホルム、及びそれ等の組み合せの様な希釈剤も、他の物質と同様に使用するこ とが可能である。

非経口投与に関しては、ゴマ若しくはビーナツツ油中、又は水性プロピレングリ コール溶液中の該化合物溶液若しくは懸濁液も、前述の医薬学的に許容される水 溶性塩類の滅菌水溶液と同様に使用することが可能である。これら化合物の塩類 の溶液は、特に筋肉内注射用薬荊及び皮下注射用薬剤として好適である。水溶液 は、該化合物の塩類を純粋な蒸留水に溶解したものを含み、適正なｐＨに調整さ れ、至適に緩衝化され、十分な生理食塩水、若しくはグルコースで等張化されて おり、かつ熱処理若しくはマイクロフィルトレージョンで滅菌されているならば 静脈内注射用薬剤としても有用である。

本発明の心筋収縮力の増加方法を実施する際の投与計画は、症状の改善がみられ るまで最大の治療効果を確実に与えその後、症状を緩和するに足る最少有効量を 与えるものである。従って、通常、本投与は心臓収縮力の増加若しくは心不全の 治療に医薬上有効である０通常、経口投与については約０．０１■／−から約５ ０ｇ／ｋｇ（好ましくは０．１　ｗ　／　ｋｇから１０１１ｇ／ｋｇの範囲で） 、静注投与については、約０．００５　ｔａｇ／ｋｇから約３０■／瞳（好まし くは０，０１■／ｋｇから３■／眩の範囲で）で投与することができるが、当然 のことながら、個々の治療において好適な投与量を選択するにあたっては、患者 の体重、全般的な健康状態、年令、及び薬剤への応答性に影響するその他の要因 について、考慮されなければならない、該薬剤は、望ましい治療効果を与えかつ 維持するに必要に応じて、何度でも投与することができる。比較的多量若しくは 少量の投与に対し迅速に反応し、症状維持のための投与をほとんど必要としない か若しくは全く必要としない患者もいるであろう、他方、それ以外の患者につい ては、継続的に個々の患者の生理学的要求に応じて、１日当り約１回から約４回 の投与を必要とするであろう０通常、該薬剤は経口的に１日当り１回から４回の 投与を行なうことができる。多数の患者においては、１日当り約１回から約２回 未満投与を必要とするであろうと思われる。

本発明は、急性心不全に苦しむ患者に対して緊急に投与することができる注射薬 剤としても有用であろうと予測される。その様な治療のためには、引き続き活性 物質を静脈内に輸液しても良いが、上記の症状にある愚者へ輸液する該化合物量 は、望ましい治療効果を与え維持するための有効な量とすべきである。

本発明の化合物は、後述の実施例従って製造することができる。

入施班上 ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′〜オキソ−１’、２’−ジヒドロピリ ジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−ＩＨ−キナゾリン−２− オン ロー３−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン２−ブロモプロピオニルプロミド（７ １，０２ｇ）を３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＬＨ）−キナゾリノン（２ ６，７５ｇ）、無水塩化アルミニウム（５４，９８ｇ）の二硫化炭素（３５０ｍ ｍり溶液に滴下して加えた０反応混合物を、還流下５時間攪拌し、二硫化炭素を デカントして除き、その残金をＨＣＪ（６Ｎ）にて処理した。得られた固体を濾 取して水洗し、減圧乾燥して、次の工程に使用する、６−（２’−ブロモプロピ オニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノンを得た。

ｆｉ　６−　（２’−アセトキシプロピオニル）−３，４−’；ヒドロー３−メ チルー２（ＬＨ）−キナゾリノン工程１で製造した、６−（２’−ブロモプロピ オニル）−３゜４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（２ｇ） 、酢酸カリウム（２，６４ｇ）及び氷酢酸（２０ｓ＋４りの混合物を３時間還流 した０反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン（３Ｘ５０ｍＡ）で抽出し、得ら れた有機層をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水、濾過後濃 縮して、次の工程で使用する６−（２’−アセトキシプロピオニル）−３，４− ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノンを得た。

Ｊ　６−　（２’−アセトキシー１′−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒド ロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン水素化ホウ素ナトリウム（０，１ｇ ）を、工程２で製造した、６−（２′−アセトキシプロピオニル）−３，４−ジ ヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン（１，０ｇ）を含む冷却した溶 液２５−１に攪拌下に徐々に加え、１時間攪拌した６反応混合物を０℃に冷却し 、１．５ｇの硫酸水素カリウムを徐々に加え、５分間攪拌し、これに１ｇの硫酸 水素カリウムを含む５０ｓｊ！の水溶液を加えた。その後、該混合物を酢酸エチ ル（３Ｘ５０ｍｊりで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、脱水、濾過後、減圧蒸留により濃縮して、次の工程で使用する粘稠な黄 色の油状物を得、ＮＭＲにより、所望の６−（２’−アセトキシ−１′−ヒドロ キシプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノンで あることが示された。

Ｑ　６−　（２’−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（Ｌ Ｈ）−キナゾリノン工程３で製造した６−（２’−アセトキシ−１′−ヒドロキ シプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＬＨ）−キナゾリノン（６ ，４７ｇ）、及び硫酸水素カリウム（４，７５ｇ）の混合物を共に粉砕し、アス ピレータ−減圧下で、１７０℃の油浴中に内容物が溶融するまで加熱した。冷却 後、残金を塩化メチレン（１００ｍＡ）と水（５０ｍｊりで分配した。水層を５ ０−１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム（３０ｇ）で希釈し 、その後塩化メチレンにて抽出した。得られた塩化メチレンでの抽出物を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで脱水し、濾過後減圧濃縮した。残金を、クロロホルムに５％のメタノールを 加えた溶媒に溶解し、シリカゲルカラム（２００−４００メツシユ）を使用した フラッシュクロマトグラフィーで精製して、次の工程で使用する純粋な６−（２ ’−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリ ノンを得た。

に！；Ｊ￥１，５ユ　６−　（１’−ジメチルアミンー３′−オキソ−１′−プ テンー２′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノ ン ６−（２’−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）− キナゾリノン（１，４ｇ）、ジメチルホルムアミドメチルアセクール（２０ｍＡ ）、及びピリジン（５滴）の混合物を１−７４時間８０℃で加熱した。反応混合 物を室温に冷却し、濾取後数ｒａｉｌのＤＭＦ−ＤＭＡで洗浄し、融点２２８− ２３２℃２′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリ ノンを得た。

工程６．６−［３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’　−ジ ヒドロピリジン−５′−イル］−３．４−ジヒドロー３−メチル−２（ＩＨ）− キナゾリノン工程５で得た６−（１’−ジメチルアミノ−３′−オキソ−１′− ブテンー２′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリ ノン（８４０■）、水素化ナトリウム（オイルフリー）（１９３■）、及び無水 ＤＭＦ　（１０＋ｊりの混合物を窒素雰囲気下にて撹拌し、約８０℃で約４時間 加熱した。その後、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物に２０％の 塩化アンモニウム溶液４０ａｌｌを加え、濾過し、固形分を水で洗浄後減圧乾燥 して、粗生成物固体を得た。加温したＤＭＦ及び塩化メチレンとヘキサン（１： 　１）の混合溶媒により２度の再結晶を行ない、６−［３’−シアノ−６′−メ チル−２′−オキソ−１’、２’　−ジヒドロ−ピリジン−５′−イル））−３ ，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノンを固体として得た〔融 点〉３５０℃（分解）〕。

計算値　Ｃ＝６５．２９　；Ｈ＝４．７９　；Ｎ＝１９．０４実測値　Ｃ＝６４ ．９２　；Ｈ＝５．１７　；Ｎ＝１９．０２実施例２ 実施例Ｉの工程１において、２−プロモープロピオニルプロミドの代わりにブロ モアセチルクロリドを使用して同様に反応を行ない、生成物として、６−（３’ −シアノ−２′−オキソ−１′。

２′−ジヒドロピリジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（ ＩＨ）−キナゾリノンを得た。

人施且主 実施例１の工程６において、２−シアノアセトアミドの代わりにＮ−メチル−２ −シアノアセトアミドを使用して同様に反応を行ない、生成物として６−（３’ −シアノ−１’、６’−ジメチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリジ ン−５′−イル〕−３．４−ジヒドロー３−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン を得た。

大豆±土 ５−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリ ジン−５′−イル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール 工程上　５−（２’−ブロモプロピオニル）−２−オキソ−１゜３−ジヒドロ− ベンズイミダゾール ２−ブロモプロピオニルプロミド（４８，８ｇ）を攪拌した、２−オキソ−１， ３−ジヒドロベンズイミダゾール（１５ｇ）、無水塩化アルミニウム（３６ｇ） 、及び塩化メチレン（２５０１０の混合物に滴下して加えた。該反応混合物を還 流下４時間攪拌した。その濃赤色溶液を、その後水浴中で冷却し、激しく攪拌し た氷水（５００ｍｊりに注いだ、淡黄色の沈澱物が生成し、この沈澱物を最終的 に濾取した。その固型物を空気中で乾燥し、ＴＨＦから再結晶を行ない、次の工 程に使用する、５−（２’−ブロモプロピオニル）−２−オキソ−１，３−ジヒ ドロベンズイミダゾールを得た。

工楳朱５　（２’−メトキシ−１′−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１， ３−ジヒドロベンズイミダゾール５−（２’−ブロモプロピオニル）−２−オキ ソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール（１０ｇ）をメタノール（５００ｍ／ ）に、０℃で悲濁し、１２％の水素化ホウ素ナトリウム−１４Ｎ水酸化ナトリウ ム溶液（１２ｇ）を加えた、その黄色溶液を、まず水浴中にて３０分攪拌し、そ の後２５℃で４時間攪拌した。その後大部分のメタノールを減圧留去し、その残 香を４００■ｌの水に熔解し、攪拌しつつ、水浴中で冷却した。塩化アンモニウ ム（２０ｇ）を加え、遊離した無色の油状物を酢酸エチル（６×２００ｍ６）で 抽出した。得られた有機層あわせて脱水し、濃縮乾固し、次の工程に使用する、 ５−（２’−メトキシ−１′−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−ジ ヒドロベンズイミダゾールを淡黄色非晶質の固体として得た。

１払３．５−（２’−オキソプロピル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ベン ズイミダゾール ５−（２’−メトキシ−１′−ヒドロキシプロピル）−２−オキ／−１，３−ジ ヒドロ−ベンズイミダゾール（５，２ｇ）及ヒｐ−トルエンスルホン酸永和物（ ０，２ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、加熱して計４８時間還流させ た。還流中に、約５時間ごとに０．２ｇの割合で計１．２ｇのｐ−トルエンスル ホン酸を添加した。その後、該反応混合物を冷却し、１５０＋ｗＪのメタノール で希釈した。その移譲混合物にシリカゲルを加えて濃縮した。残香を吸着したシ リカゲルをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール；ｌ１ｌ ）で分離し、次の工程に使用する５−（２’−オキソプロピル）−２−オキソ− １，３−ジヒドロベンズイミダゾールを得た。

工■玉　５−（１’−ジメチルアミノ−３′−オキソ−１′−プテンー２′−イ ル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール ５−（２’−オキソプロピル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダ ゾール（１，０ｇ）、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１０ｍｊり 、及びピリジン（１ｍｊりの混合物を攪拌し、２２時間７０℃で加熱した。反応 混合物を冷却し、エーテル（１０ｓ＋Ｊ）で希釈し濾取後、エーテルで洗浄した 。赤アミノ−３′−オキソ−１′−ブテン−２′−イル）−２−オキソ−１，３ −ジヒドロベンズイミダゾールを得た。

工程５．５−（３’−シアノ−６′−メチル−２′〜オキソ−１’、２’−ジヒ ドロピリジン−５′−イル）−２−オキソ−１゜３−ジヒドロベンズイミダゾー ル ２−シアノアセトアミド（６８６■）、水素化ナトリウム（３２５■、オイルフ リー）、及び無水ＤＭＦ　（７蹴ｌ）の混合物を２５℃で１．５時間注意深く攪 拌した。この混合物に、５−（１′−ジメチルアミノ−３′−オキソ−１′−ブ テン−２′−イル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール（２５ ０■）を加えて８０℃に加熱し、２４時間攪拌した。該反応物を室温に放置する と、沈澱物が生成し、エタノールで希釈して酢酸（１，５ｍｊりでクエンチした 。該混合物を１／！時間攪拌し、シリカゲルを加えて、溶媒を濃縮した。残香を 吸着したシリカゲルをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノー ル；１９：１→９：１）で分離した。粗生成物を回収し、エタノールで再結晶し た。該結晶を濾取してエーテルで洗浄し、その後乾燥して、純粋な５−（３’− シアノ−６′−メチル−２１−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリジン−５′− イル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾールを得た。融点〉３ ｏＯ℃。

計算値　Ｃ−５９，１５ｉＨ＝４．２６；Ｎ−１９，７１実測イ直　Ｃ−５９， ４６、Ｈ＝４．７７　；Ｎ−１９，２８叉施班上 実施例１から４の方法に従がい、工程１の３．４−ジヒドロ−３−メチル−２（ ＩＨ）−キナゾリノンの代りに、後述の表■に記載の化合物を用いて反応を行な い、後述の表■に記載の対応する典型的生成物を得た。

ｌ−一± ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ−１−メチル− ２（ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾ リノン３．４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン ３．４−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２（２Ｈ）−キナゾリノン ３．４−ジヒドロ−３−エチル−２（ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ− ３−ベンジル−２（ＩＨ）−キナゾリノン３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノ キサリンン３．４−ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）−キノキサリンン３．４ −ジヒドロ−３−メチル−２（ＬＨ）−キノキサリンン３．４−ジヒドロ−４− メチル−２（ＩＨ）−キノキャリノン２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミ ダゾール１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール ２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン １−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１゜３−ベンゾジア ゼピン ３−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１゜３−ベンゾジア ゼピン ４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１゜３−ベンゾジア ゼピン ５−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１゜３−ベンゾジア ゼピン ２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン ２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ２−オキソ−１， ３−ジヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン２−オキソ−１，５−ジヒドロ−１， ５−ベンゾジアゼピン亥−−工 ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５゛−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリノン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′〜オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−３，４〜ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリ ノン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−３，４〜ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キナゾリ ノン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′〜オキソ−１’、２’−ジヒドロピリ ジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（ＩＨ）−キナ ゾリノン６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒ ドロピリジン−５′−イル＞　１３．−４−ジヒドロ−１，４−ジメチル−２（ ＩＨ）−キナゾリノン６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’ 、２’−ジヒドロピリジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−エチル−２ （ＬＨ）−キナゾリノン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−ベンジル−２（ＩＨ）−キナゾ リノン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノキサリンン ？−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリ ジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノキサリンン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリ ジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）−キノキサリ ンン ７−（３’−シアノ−６１−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（ＩＨ）−キノキサ リンン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロビリ ジン−５′−イル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１）（）−キノキサ リンン ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２１−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２（ＩＨ）−キノキサ リンン ５−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロビリ ジン−５′−イル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール ５−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミ ダゾール ６−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５′−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミ ダゾール ７−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリ ジン−５′−イル）−２−オキソ−１，３，４゜５−テトラヒドロ−１，３−ベ ンゾジアゼピン７−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　 ’−ジヒドロピリジンー５′−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，３，４， ５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン７−（３’−シアノ−６′−メチ ル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリジン−５′−イル）−２−オキソ −３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン？− （３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリジン −５′−イル）−２−オキソ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１ ，３−ベンゾジアゼピン７−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１ ’、２’−ジヒドロピリジン−５′−イル）−２−オキソ−５−メチル−１，３ ，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン？−（３’−シアノ−６′ −メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリジン−５′−イル）−２− オキソ−１，３，４゜５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン７−（３’ −シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリジン−５′ −イル）−２−オキソ−１，３，４゜５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼ ピン５−（３’−シアノ−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリジン−５′ −イル）−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール ５−（３’−シアノ−１’、６’−ジメチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒ ドロピリジン−５′−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロベン ズイミダゾール６−（３’−シアノ−ＩＺ６１−ジメチル−２′−オキソ−１’ 、２’−ジヒドロピリジン−５′−イル）−１−メチル−２−、？−１−’／− １，３−ジヒドロベンズイミダゾール？−（３’−シアノ−２′−オキソ−１’ 、２’−ジヒドロピリジン−５′−イル）−２−オキソ−１，３，４，５−テト ラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン ７−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２　’−ジヒドロピ リジンー５５−イル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾジアゼ ピン ？−（３’−シアノ−６′−メチル−２′−オキソ−１’、２’−ジヒドロピリ ジン−５′−イル）−２−オキソ−１，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピ ン 国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０２００７ Ａｔｔａｃｈｍｅｎセ　Ｔｏ　Ｆｏｒｍ　ＰＣＴ／ＩＳＡ／２１０．　Ｐａｒｔ 　Ｘ。

ＩＰＣ（４）＝　Ｃ０７Ｄ　４０１／１０．　Ｃ０７Ｄ　４０１／１４ＰＣＴ／ ＵＳ８７１０２００７ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　Ｔｏ　Ｆｏｒｍ　ｐｃＴ７エＳＡ７’２１０．Ｐａｒｔ 　エエ。

Ａ　６１　Ｋ　３１１５５ イン 力合衆国　ペンシルバニア州　１９４５４　ノースウエールズルウッド　ドライ ヴ　７６７ カ合衆国　ペンシルバニア州　１８９０１　ドイルズタウン　パミル　サークル 　６６ カ合衆国　ペンシルバニア州　１９４３８　ハーリーズヴイルロード　６１１

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式Ｉの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒは 水素原子、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 ハロゲン原子、 シアノ基、 カルバモイル基、 アルキルカルバモイル基、 ホルミル基、 アルキレンアミノ基、若しくは アミノ基であり、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水 素原子若しくはアルキル基であり、 Ｒ４及びＲ６は水素原子、 アルキル基、若しくは アラルキル基であり、 ａ及びｂは、０、１、若しくは２であり、かつ、ａ＋ｂ＝０、１、若しくは２で あり、隣接した炭素原子上のＲ４若しくはＲ５基は同時に炭素−炭素２重結合を 形成しても良く、同一炭素上のＲ４及びＲ５基は同時に−（ＣＨ２）ｄ−構造を 有するｄが２から５のスピロ置換基を形成しても良い）。
2. （２）Ｒがシアノ基である、請求の範囲（１）に記載の化合物。
3. （３）Ｒ１が水素原子である、請求の範囲（２）に記載の化合物。
4. （４）Ｒ２が低級アルキル基である、請求の範囲（３）に記載の化合物。
5. （５）Ｒ２がメチル基である、請求の範囲（４）に記載の化合物。
6. （６）Ｒ３が水素原子である、請求の範囲（５）に記載の化合物。
7. （７）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつａが１若しくは２で ある、請求の範囲（６）に記載の化合物。
8. （８）Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつｂが１若しくは２で ある、請求の範囲（６）に記載の化合物。
9. （９）ａが１である、請求の範囲（７）に記載の化合物。
10. （１０）ａが１であり、かつｂが１である、請求の範囲（６）に記載の化合物。
11. （１１）ａが０であり、かつｂが０である、請求の範囲（６）に記載の化合物。
12. （１２）ｂが１であり、かつＲ４、Ｒ５、及びＲ６が水素原子若しくはメチル基 である、請求の範囲（８）に記載の化合物。
13. （１３）ｂが２であり、かつＲ４、Ｒ５、及びＲ６が水素原子若しくはメチル基 である、請求の範囲（８）に記載の化合物。
14. （１４）Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、かつＲ６がメチル基である、請求の範 囲（１２）に記載の化合物。
15. （１５）Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、かつＲ６がメチル基である、請求の範 囲（１３）に記載の化合物。
16. （１６）Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、かつＲ６がメチル基である、請求の範 囲（１０）に記載の化合物。
17. （１７）Ｒ４及びＲ５が水素原子であり、かつＲ６がメチル基である、請求の範 囲（１１）に記載の化合物。
18. （１８）Ｒ６が水素原子である、請求の範囲（１１）に記載の化合物。
19. （１９）Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素原子である、請求の範囲（１２）に記載の 化合物。
20. （２０）強心的に心臓収縮性を増加させる治療を必要とする患者に対して、請求 の範囲（１）に記載の化合物の有効量の投与することを含む、強心的に心臓収縮 性を増加する方法。
21. （２１）請求の範囲（１）に記載の化合物を含み、強心的に心臓収縮性を増加さ せる治療を必要とする患者において強心的に心臓収縮性を増加させる医薬的組成 物。