DK161460B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer Download PDF

Info

Publication number
DK161460B
DK161460B DK387781A DK387781A DK161460B DK 161460 B DK161460 B DK 161460B DK 387781 A DK387781 A DK 387781A DK 387781 A DK387781 A DK 387781A DK 161460 B DK161460 B DK 161460B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
naphthyridine
oxo
dihydro
cyclopropyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK387781A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161460C (da
DK387781A (da
Inventor
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6111041&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK161460(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK387781A publication Critical patent/DK387781A/da
Publication of DK161460B publication Critical patent/DK161460B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161460C publication Critical patent/DK161460C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

DK 161460 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7-amino-l-cyclo-propyl-4-oxo-l,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer.
Det er allerede kendt, at 7-amino-l-ethyl-4-oxo-l,4-5 -dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer besidder antibakteri-elle egenskaber [Eur. J. Med. Chem. 12, 541-547 (1977)). Endvidere er det kendt, at forbindelser med lignende struktur, især norfloxacin, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, besidder antibak-10 terielle egenskaber, jf. DE-A1-2.840.910, EP-A1-0.004.279 og EP-A-0.014.393.
Det har nu vist sig, at hidtil ukendte 7-amino-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer udviser en i forhold til de kendte forbindelser overlegen 15 antibakteriel virkning.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7-amino-l-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer med formlen 20 0 •y0Cr“ 2X Λ * Δ 25 hvor A betyder nitrogen eller CR3, hvor R3 betyder halogen, især fluor eller chlor, eller en nitrilgruppe, B betyder nitrogen eller C-H, og A og B ikke samtidigt er nitrogen, og R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, som de substituerer, 30 betyder en piperazinylgruppe, som eventuelt er substitueret en eller flere gange med alkyl med 1-6 carbonatomer, eller en pyrrolidinylgruppe, med undtagelse af de forbindelser, hvori A betyder N, B betyder CH, og NR^R2 betyder piperazinyl eller methylpiperazinyl, eller farmaceutisk anvendelige 35 salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
DK 161460B
2
Ved fremgangsmådevariant a) fremstilles 7-amino-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer med formlen I ved, at man omsætter en naphthyridon-3-carboxylsyre med formlen II 5
A ^ COOR
λ! ji
X B N
10 Δ hvor A og B har den ovenfor anførte betydning, og X betyder et halogenatom eller en alkylsulfonylgruppe med 1-4 carbon-atomer, med en forbindelse med formlen 15 R\ y NH (III) r2/ hvor R1 og har den ovenfor anførte betydning. Ved frem-20 gangsmådevariant b) omsættes 7-halogen-naphthyridin-3-car-boxylsyreestere med formlen (II), hvor R betyder alkyl, med en forbindelse med formlen (III), eventuelt i nærværelse af et syrebindemiddel, såsom triethylamin eller pyridin, hvorefter den fremkomne 7-amino-naphthyridin-3-carboxylsyreester 25 forsæbes alkalisk.
Såfremt man ved omsætningen af forbindelsen med formlen (II) med forbindelsen med formlen (III) eksempelvis anvender 7-chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,6-naph-thyridin-3-carboxylsyre og pyrrolidin som reaktanter, kan 30 reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema:
O
3
DK 161460 B
^ i C O OH
jOm > d — " Λ o ^^y^COOH p 10 Γ^Ν-'^νλ i + f~JIH X HC1 Λ 15
Udgangsforbindelserne med formlen (II) kan fremstilles på følgende måde:
Man går eksempelvis ud fra i 6-stilling med X substituerede 4-halogen-pyridin-3-carboxylsyreestere med formlen (IV), 20 som med β-cyclopropylamino-propionsyreesterne med formlen (V), fortrinsvis methyl- eller ethylester, som er let tilgængelige ved omsætning af tilsvarende acrylsyreestere med cyclopropyl-amin, i vid udstrækning selektivt under udskiftning af det i 4-stilling værende halogenatom med amingruppen omsæt-25 tes til monosubstitutionsprodukterne med formlen (VI). Sidstnævnte går i nærværelse af en stærk base, såsom kalium-tert.-butanolat eller natriumhydrid, ved Dieckmann-cyclisering, over i tetrahydro-naphthyridin-3-carboxylsyreesteren med formlen (VII). Med brom eller sulfurylchlorid og triethylamin eller 30 pyridin som dehydrohalogeneringsmiddel får man ud fra forbindelsen med formlen (VII) carboxylsyreesteren med formlen (VIII), som kan forsæbes med alkali til carboxylsyrer-ne med formlen (II) (R=H, A=N, B=CH). Fremgangsmåden fremgår af følgende reaktionsskema: 35 4
DK 161460 B
/C00R CH, CHo COOR
014 fY001
X Hal Δ +NEt3 x^v^N-(CH2 )2C00R
5 IV Y VI ^ 200(0¾ )3 y 0 n “" s- PO ^ xy Δ Δ
VIII VII
15
Som fortyndingsmidler til reaktionen (II)—^ (I) anvendes fortrinsvis ethanol, dioxan, toluen, DMF og dimethyl-sulfoxid. Som syrebindemiddel kan fortrinsvis anvendes alkalimetalcarbonater, alkalimetalhydroxider eller tertiære 20 organiske baser, såsom triethylamin, pyridin osv.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Almindeligvis arbejdes der ved temperaturer mellem ca. 20° og ca. 180°C, fortrinsvis mellem 60° og 140°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også 25 ved forhøjet tryk. Almindeligvis arbejdes der ved tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelsen af fremgngsmåden anvendes der til 1 mol carboxylsyre 1-5 mol, fortrinsvis 2-3 mol forbindelse (II).
30 5
DK 161460 B
Eksempler
En suspension af 7-chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylsyre og (alkyl)-piperazin eller pyrrolidin i ethanol opvarmes til kogning under til-5 bagesvaling. Fortyndingsmidlet bortdestilleres under formindsket tryk, hvorpå remanensen opløses i 1 N NaOH, filtreres og syrnes med 10%'s saltsyre. Bundfaldet skilles fra ved sugning og vaskes med vand og ethanol. Omkrystallisationen kan ske fra N-dimethylformamid/ethanol.
10 Ved fremgangsmåden beskrevet ovenfor fås carboxyl- syrerne ifølge eksemplerne. Disse er sammenfattet i tabel I. Nummereringen af grupperne R1 og R2 refererer til formlen (I) i beskrivelsen. 1 6
DK 161460B
Tabel I
Eksempel .. 0 Søndd.
nr. AB R1 ΈΓ (°C) 1 N CH -CHa 0¾ CHa 0¾ - 330
H
2 CF CH -(CH2)2N(CH2)2- 256 . 306 (Hydrochlorid) 3 CF CH -(CH2)2N(CH2)2- 249 ch3 4 CF CH -(CH2)4- 323
H
5 C-CN N -(CH2)2N(CH2)2- 335 (Hydrochlorid) 6 C-CN N -(CH2)2N(CH2)2- 295 (Hydrochlorid) ch3 7 C-CN N -(CH2)4- 290 8 CF CH -(CH2)2N(CH2)2- 306 (Hydroiodid) C2H5
O
7
DK 161460 B
Den som udgangsmateriale anvendte 7-chlor-l-cyclopropyl--4-oxo-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxylsyre kan fremstilles ved en flertrinsreaktion, f.eks. idet der gås ud fra de kendte 4,6-dichlor-nikotinsyremethylestere (Recueil 5 Trav. chim. Pays-bas. 6j), 687 (1950)).
1) 6-Chlor-4-(N-2-methoxycarbonylethyl-N-cyclopropyl-amino-pyridin-3-carboxylsyremethylester (VI, R = methyl, X = chlor).
Til en opløsning af 41,2 g 4,6-dichlor-pyridin-3-carb-10 oxylsyremethylester i 150 ml toluen sættes der under isafkøling og omrøring ved hurtig tildrypning en blanding af 28,6 g β-cyclopropylamino-propionsyremethylester og 21 g triethyl-amin ved 10-20°C. Isbadet fjernes, og der omrøres i 1/2 time ved stuetemperatur og opvarmes i 6 timer under tilbagesva-15 ling til kogning. Den fremkomne suspension vaskes med vand, tørres med Na2SO^, og opløsningsmidlet bortdestilleres under formindsket tryk. Der fås 59 g af den ovenfor anførte forbindelse som en brun olie.
Den som reaktant anvendte β-cyclopropylamino-propion-20 syremethylester fremstilles på følgende måde:
Til en til -60°C til -70°C afkølet opløsning af 57 g cyclopropylamin i 150 ml ethanol tildryppes der i løbet af ca. 3 timer 86 g til -60°C afkølet, frisk destilleret acryl-syremethylester. Derpå lader man opløsningen langsomt opnå 25 stuetemperatur natten over, bortdestillerer opløsningsmidlet under formindsket tryk, hvorpå man fraktionerer. Ved 84-86°C/ 22 Torr tilvejebringes der 95 g β-cyclopropylamino-propion-syremethylester.
2) 7-Chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-30 -naphthyridin-3-carboxylsyremethylester (VII, R = methyl, X = chlor).
59 g rå 6-chlor-4-(N-2-methoxycarbonylethyl-N-cyclo-propyl)-amino-pyridin-3-carboxylsyremethylester opløses i 240 ml vandfri toluen, og under omrøring tilsættes der hurtigt 35 23 g kalium-tert.butanolat. Man lader opløsningen henstå natten over, hvorpå man tilsætter 20 g iseddike og 100 ml 8
O
DK 161460 B
vand, adskiller faserne, vasker toluenopløsningen endnu engang med vand, tørrer med Na2SO^ og fjerner toluenen under formindsket tryk. Efter omkrystallisation fra methanol dannes der 18 g carboxylsyreester med et smp. på 155-157°C.
\ 5 3) 7-Chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,6-naphthy- ridin-3-carboxylsyremethylester (VIII, R = methyl, X = chlor).
9,8 g af den ifølge 2) fremstillede tetrahydro-naphthy-ridin-3-carboxylsyremethylester opløses i 200 ml methylenchlo-rid og under isafkøling ved 10-15°C tildryppes der hurtigt 10 en opløsning af 5,9 g brom i 40 ml CE^C^. Derefter omrøres der i yderligere 10 minutter ved ca. 10°C, hvorpå der tilsættes 8 g triethylamin, og isbadet fjernes. Der efterrøres i 3 timer, vaskes 2 gange med vand, tørres med Na2S0^, hvorpå opløsningsmidlet bortdestilleres under formindsket tryk, og 15 remanensen omkrystalliseres fra DMF/ethanol. Der dannes 8,8 g 7-chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-naphthyridin--3-carboxylsyremethylester med et smp. på 272°-274°C (sønderdeling).
4) 7-Chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,6-naphthy-20 ridin-3-carboxylsyre (II, R = H, A = N, B=CH, X= chlor).
Til 27,85 g af den ifølge 3) fremstillede ester sættes der en opløsning af 5,7 g ætskali i 300 ml vand. Under omrøring opvarmes der i 30 minutter til 85 til 95°C, hvorpå den fremkomne opløsning filtreres ved stuetemperatur og syrnes 25 med iseddike. Bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres i et vakuumtørreskab over calciumchlorid.
Der dannes 20 g ren 7-chlor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro--l,6-naphthyridin-3-carboxylsyre med et smp. på 226-227°C.
Det har desuden vist sig, at de her omhandlede forbin-30 delser besidder fremragende antimikrobielle egenskaber.
Især er de bredt bakteriostatisk og baktericidt virksomme mod grampositive bakterier, såsom staphylococcer og streptococcer, og gramnegative bakterier, såsom Escherichia, Proteus, Providencia, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella 35 og Pseudomonas. Opremsningen af følsomme bakterier er eksempelvis.
9
DK 161460 B
o
Den forbedrede antibakterielle virkning af de her omhandlede, hidtil ukendte forbindelser er i sammenligning med 2-pipera-zino-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6--carboxylsyre ("Pipemidinsyre") eller den kendte l-ethyl-7-5 -methyl-4-naphthyridon-(1,8)-3-carboxylsyre ["Nalidixinsyre", Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, bind 2: Chemotherapeutika,
Verlag Chemie 1968, side 1568] in vitro og in vivo ved Staphylo-coccer, Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas osv. langt overlegen.
10 Den forbedrede brede antibakterielle virkning af de her omhandlede forbindelser muliggør deres anvendelse som virksomme stoffer både inden for human- og inden for veterinærmedicinen, hvor de kan anvendes både til forebyggelse og til behandling af systemiske eller lokale bakterielle infek-15 tioner, især af urinveje. De her omhandlede forbindelser kan desuden anvendes som fodertilsætningsmidler til fremme af væksten og til forbedring af foderudnyttelsen hos dyrehold, især hos fedekvægshold. Indgivelsen af de virksomme stoffer sker da fortrinsvis via foderet og/eller drikkevandet.
20
De her omhandlede forbindelser med formlen I kan eksempelvis anvendes i foderstofkoncentrater til dyrehold, som på gængs måde foruden de virksomme stoffer også kan indeholde vitaminer og/eller mineralsalte eller farmaceutiske præparater.
Λβ
Farmaceutiske præparater indeholder foruden de her omhandlede forbindelser på gængs måde ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk acceptable bærestoffer. Sådanne farmaceutisk acceptable bærestoffer er eksempelvis fyldstoffer og strækkemidler, bindemidler, fugtighedsbevarende midler, 30 opløsningsretarderende midler, resorptionsfremskyndende midler, fugtemidler, adsorptionsmidler eller giidemidler, som kan have en fast, halvfast eller flydende konsistens.
Sådanne farmaceutisk acceptable bærestoffer kendes af enhver fagmand.
35
Som foretrukne farmaceutiske præparater skal nævnes
O
10
DK 161460 B
tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, puddere og sprays. Fremstillingen af disse præparater sker ifølge kendte metoder på gængs måde, 5 eksempelvis ved sammenblanding af de her omhandlede virksomme stoffer med de gængse bære- og tilsætningsstoffer. Det aktive stof skal i de anførte farmaceutiske præparater være til stede i en koncentration på ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis på ca. 0,5 til 95 vægtprocent af den samlede blanding.
10 Tilvejebringelsen af nye baktericider til bekæmpelse af bakterier, der er resistente over for kendte baktericider, er en berigelse af den kendte teknik.
15 20 25 30 35 11
DK 161460 B
+>
03 <D
(D d ^ fn (-) Ό cu -=} -=r ·=? co
j S
Η X Λ rtd ·Η d Ό >ι ·Η
-p tH
U te o s u-t
Ih cd tn
(C
Ό 0) Φ > d >1 i—I 0) \ -H CU CO H Ol W Ό 4- tu CU r-i a. -H <-t g ~ 0) « &
K -H
5 Oi
P
Φ d 0
Tj Φ
jrt 03 CN
Ιβ ,_|
ti 0) H LO
§ 1 <D I © ® ^ ^
S 3 SS S” ° S
S U Ό. tfl v* Irt S o ^ ^ 2 ^ Pm -Η Φ 3 tn A4 £ 2 •ri d
S H
1 +j rd d
•H
0) o I—i Qi nj O ή
g C~“ O -P
•Η *H \ if C"— H
d rlN ΙΑ A ϊΛ Ό d
•H O ΙΛ O CO H S
S O E+ JS- |H VO ΓΛ C"- I
VO CO >, cd 03 CU (1) •H cd cd cd CU h Λ Η H S CO d
O rrt rH O CU
Ή Φ Φ S 03 Q
U fi Ή O 3 <U O 03 Ό <U /-·>
XJ £ Λ 3 -P X
O ' r-t <U <U O
03 cd r-C 03 Sh W CO kd CL, Oc 12
DK 161460 B
C
Τ Ο ro
X
*! o »— in P (1- 10 in cm m
to O OOCM.-IOOOO
(ti o ........
-P Z OCMOOOpHp-icm to tn c!
•H
Ti a >1
-P
P
0 p oo p in in in in (ti i—i T-H r-H »—I f—1 in in tn tu oooooocm© (ti Qi .........
g O^OOOOOr-l
Ti ω
O) to V V V V
> 1
w P
1 s S (ti "> 1-1 tn 2 =1· w o
M H
W c .
s - -p u a
»O CM
o OH Qj
i— (ti in in m m H
T-tr-H^Hr-tininin +J
Og OinOOOCSJCNJCM H
s- 0) ........ β θ-to oooooooo g
— M
to H v v v v >! (ti «-< i—! o β r—l Q)
Γ- Q
CO CM
en in τ-\ W g 00 -r- β
m o ιλ r> -H
m oo 3 <o Tti a> o · (ti * · ·—i i- oj cn g
E E o o ro =s I
c zs => .—i ro <4- t. +) C (U (ti QJ to ror^cc-ininro (ti
E Cl D- Cn 3 3 P
3 in p— O o in -P
(ti in ro ro 3 J^oro (0 z ro- ·- > g O c β I— F— O u o (ti •t— -r— qj QJ (/) ,— o E (0 ty p- p— -f- 3 >j +j o o 6 OOinin(ti-OD-"O (0
S O onsX>H Q.O) 3 H
(ti (u qj o ro o (ti •p · r- r- O -t-> -M l/l
CO ωω^^ο,ιηιηο. X
13
DK 161460 B
γυυΥ"°η „ KMs^ i MK[ug/ml]Agarfortyndingstest(Isosensitest-Medium)Denley-Multipoint Inokulator
Escherichia coli A261 <0.015 455/7 < 0.5
Neumann <0.015
Klebsiella 8085 <0.015 63 <0.015
Proteus vulg. 1017 <0.015
Pseudomonas Walter 0.125
Pseudomonas aerug. K. 0.25
Staphylococcus 133 0.5
Streptococcus faec. 27101 0.25 FXrV“°B o.
^ A
CH3 MHK [pg/ml] Agarf ortyndingsi~-p.s t (Isosensitest-Medium) Denley Multipoint Inokulator
Escherichia coli Neumann <0.015
Klebsiella 8085 <0.015 63 0.03
Proteus 1017 0.03
Pseudomonas Waller 1
Staphylococcus 133 0.25 14
DK 161460 B
Ρ-γΧω0Η r Av
° A
MHK fug/mll Agar inkorporeringstest (DST-Medium)
Escherichia coli A261 < 0.25
Neumann < 0.25
Klebsiella 8085 <0.25 63 0.5-1
Proteus 1017 0.25
Pseudomonas Walter 8
Staphylococcus 133 <0.25 nvJLcooh «> hn^ ^ MHK[pg/ml]Agarfortyndingstest(Isosensitest-Medium)Denley Multipoint Inokulator
Escherichia coli A261 <0.06
Neumann < 0.06
Klebsiella 8085 0.125 63 1
Proteus 1017 0.5 - 0.25
Pseudomonas Walter 4
Staphylococcus 133 < 128 / > 8
Streptococcus Walter 8
DK 161460 B
15 ”cnVc""» ^νλνλν;
A
CH3 ΑΛ MHK[ug/ml]Agarfortyndingstest(Isosensitest-Medium)Denley Multipoint Inokulator
Escherichia coli A261 0.125
Neumann 0.06
Klebsiella 8085 0.125 63 0.5
Proteus 1017 0.06
Pseudomonas Walter 4
Staphylococcus 133 8
Streptococcus Walter 8 nvJLcooh
^ A
MHK[ug/ml]Agarfortyndingstest(Isosensitest-Medium)Denley Multipoint Inokulator
Escherichia coli A261 0.5
Neumann 0.25
Klebsiella 8085 0.25 63 2
Proteus 1017 0.5 - 0.25
Pseudomonas Walter < 128/>8
Staphylococcus 133 0.25
Streptococcus Walter 8 16
DK 161460 B
Vr”·»
^ A
C2H5 11 MHK[ug/ml]Agarfortyndingstest (Isosensitest-Medium)Denley Multipoint Inokulator Escherichia coli 455/7 4
Neumann < 0.015
Klebsiella 63 0.03
Proteus mir. 8223 4
Proteus vulg. 1017 0.06
Proteus morg. 432 < 0.015
Pseudomonas Walter 0.5
Staphylococcus aur. 133 0.25
Streptococcus faec. 9790 0.5

Claims (1)

  1. 5 R2 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller (b) en 7-halogen-naphthyridon-3-carboxylsyreester med den almene formel (II), hvor R betyder alkyl, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) eventuelt i nær-10 værelse af et syrebindemiddel, såsom triethylamin eller pyridin, hvorefter den fremkomne 7-amino-naphthyridin-3-carboxyl syreester forsæbes alkalisk.
DK387781A 1980-09-03 1981-09-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer DK161460C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803033157 DE3033157A1 (de) 1980-09-03 1980-09-03 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157 1980-09-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK387781A DK387781A (da) 1982-03-04
DK161460B true DK161460B (da) 1991-07-08
DK161460C DK161460C (da) 1991-12-16

Family

ID=6111041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK387781A DK161460C (da) 1980-09-03 1981-09-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0049355B1 (da)
JP (3) JPS5777683A (da)
KR (1) KR870000441B1 (da)
AR (1) AR227063A1 (da)
AT (1) ATE9803T1 (da)
AU (1) AU540242B2 (da)
CY (1) CY1301A (da)
DE (2) DE3033157A1 (da)
DK (1) DK161460C (da)
ES (1) ES8206523A1 (da)
HK (1) HK61485A (da)
IE (1) IE51541B1 (da)
KE (1) KE3545A (da)
MY (1) MY8700363A (da)
NL (2) NL930033I1 (da)
SG (1) SG44685G (da)
ZA (1) ZA816080B (da)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5925391A (ja) * 1982-07-30 1984-02-09 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルナフチリジン誘導体およびその塩
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308909A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS6056959A (ja) * 1983-07-18 1985-04-02 アボツト　ラボラトリ−ズ キノリン抗菌性化合物
DE3326190A1 (de) * 1983-07-20 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-cyclopropyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo-(4,5-g) chinolin-7-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6028978A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
JPS6032790A (ja) * 1983-08-01 1985-02-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン類
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
US4732311A (en) * 1984-05-31 1988-03-22 Nippondenso Co., Ltd. Process of producing lightweight and corrosion-resistant heat exchanger
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420770A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
JPS61118370A (ja) * 1985-10-30 1986-06-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸とその製造方法
IN162769B (da) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3504643A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IT1200470B (it) * 1985-05-10 1989-01-18 Schering Spa Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
GB8512143D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Beecham Group Plc Method of treatment
DE3519286A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
HU198709B (en) * 1987-04-08 1989-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
DE3719764A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-22 Bayer Ag Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
PT726270E (pt) 1995-02-09 2001-08-30 Bayer Ag Derivados do acido 1,6-naftiridonocarboxilico
DE19519822A1 (de) * 1995-05-31 1996-12-05 Bayer Ag Neue antibakterielle Mittel
IT1280428B1 (it) * 1995-07-14 1998-01-20 R R A S R L Composizione farmaceutica per uso topico
HK1044476B (zh) 1999-03-17 2010-09-17 第一制药株式会社 药物组合物
SE9904108D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
JP4290381B2 (ja) * 2002-04-11 2009-07-01 学校法人 聖マリアンナ医科大学 ピリドンカルボン酸化合物含有エマルション
NZ541681A (en) 2003-02-10 2009-02-28 Bayer Healthcare Ag Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs by locally applying ciprofloxacin and its salts
DE102007004732A1 (de) 2007-01-31 2008-08-07 Bayer Healthcare Ag Enrofloxacin-Hexahydrat
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP2957561A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
RU2636751C1 (ru) * 2016-11-02 2017-12-01 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4843508A (da) * 1971-10-05 1973-06-23
JPS5732059B2 (da) * 1974-02-09 1982-07-08
JPS5635188B2 (da) * 1974-02-12 1981-08-15
JPS587626B2 (ja) * 1974-02-13 1983-02-10 大日本製薬株式会社 ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ
JPS5437151A (en) * 1977-08-29 1979-03-19 Mizusawa Industrial Chem Method of improving basic lead sulfate
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE2903850A1 (de) * 1979-02-01 1980-08-07 Bayer Ag 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6356224B2 (da) 1988-11-07
ZA816080B (en) 1982-08-25
AU7468081A (en) 1982-03-11
ES505138A0 (es) 1982-08-16
KR870000441B1 (ko) 1987-03-10
EP0049355A1 (de) 1982-04-14
JPS62161763A (ja) 1987-07-17
DK161460C (da) 1991-12-16
DE3033157A1 (de) 1982-04-01
AU540242B2 (en) 1984-11-08
KE3545A (en) 1985-07-19
MY8700363A (en) 1987-12-31
NL930032I1 (nl) 1993-08-02
JPS62161728A (ja) 1987-07-17
HK61485A (en) 1985-08-23
JPH0314811B2 (da) 1991-02-27
IE51541B1 (en) 1987-01-07
ATE9803T1 (de) 1984-10-15
NL930032I2 (nl) 1997-03-03
ES8206523A1 (es) 1982-08-16
CY1301A (en) 1985-12-06
JPS5777683A (en) 1982-05-15
JPH0316344B2 (da) 1991-03-05
DE3166619D1 (en) 1984-11-15
EP0049355B1 (de) 1984-10-10
NL930033I1 (nl) 1993-08-02
AR227063A1 (es) 1982-09-15
SG44685G (en) 1986-01-17
KR830007642A (ko) 1983-11-04
IE812032L (en) 1982-03-03
DK387781A (da) 1982-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000441B1 (ko) 7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘(퀴놀린)-3-카복실산의 제조방법
EP0230295B1 (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
CA1340402C (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
KR940007305B1 (ko) 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPS62215572A (ja) キノロンカルボン酸誘導体
IE56460B1 (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acids,processes for their preparation and antibacterial agents containing them
HU187580B (en) Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
CA1339373C (en) 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids
JPH064590B2 (ja) １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法
HU187356B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
NZ212239A (en) 1,4-diazines and antibiotic compositions
CA2004693A1 (en) Antibacterial quinolone compounds
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
JPH07138256A (ja) キノリン誘導体
FI68823C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
JPH0635458B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5430028A (en) 5-aminoquinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent containing the same as active ingredient
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
Liu et al. Synthesis and antibacterial activity of 1-(substituted pyrrolyl)-7-(substituted amino)-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
JPH04128288A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JPS62228063A (ja) キノリンカルボン酸誘導体
Gubert et al. The synthesis and biological activity of new 7‐[2‐(cyanomethyl) piperazinyl]‐and 7‐[3‐(cyanomethyl) piperazinyl] quinolone antibacterials

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00049, 930630

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00049, 930630

PUP Patent expired