DK161700B

DK161700B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK161700B
Application number: DK398383A
Authority: DK
Inventors: Simon Fraser Campbell; Peter Edward Cross; John Kendrick Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-04
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1991-08-05
Also published as: PL139499B1; DK161700C; PT77283B; JPS6222985B2; DE3378632D1; AU1865883A; EP0106462A2; PL143900B1; IL69627A0; PL250618A1; NZ205472A; FI833117A7; ZA836514B; ES525241A0; IL69627A; IE832058L; YU178583A; CS639583A2; NO833159L; ES532038A0

Description

i

DK 161700 B

Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,4-dihydropyr.idinderivater, som har en substitueret piperazinylgruppe i en sidekæde knyttet til 2-st.I li ingen, og som er nytt ige som 5 ant i ischæmiske og ant i hypertensive midler. Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte 1,4-dihydropyridi nderivater med en usubstitueret piperazinylgruppe i 2-sidekæden til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.

De omhandlede farmaceutisk aktive forbindelser reduce-10 rer transporten af calcium ind i cellen, og de er således i stand til at forsinke eller forhindre den hjerte-kontraktur, der antages at forårsages af en akkumulation af intrace 1lu lært calcium under ischæmiske tilstande.

For stor calciumtransport under ischæmi kan have en 15 række yderligere uheldige virkninger, der yderligere forværrer det ischæmiske myocardium. Disse tilstande omfatter mindre effektiv anvendelse af oxygen til ATP-fremstilling, aktivering af mitochondrial fedtsyreoxidation og muligvis fremme af cellenecrose. Således er 20 forbindelserne nyttige til behandling eller forhindring af en række forskellige hjertesygdomme som f.eks. angina pectoris, hjertearytmier, hjerteanfald og hjertehypertro-f i. Forbindelserne udviser også vasodilatorisk virkning, da de kan hæmme calciumindstrømningen i celler af vas-25 culært væv, og de er således også nyttige som antihy- pertensive midler og til behandling af coronar vaso-spasme.

De nye 1,4-d.ihydropyridinderivater , som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge op finde Isen, er forbindelser 30 med formlen H 2 y * q \ coOR (IB)

R OOC

Ti ^ ^ v .IU„4

f./X'N CH -O-Y-N /N” G

H3C H >-f 2

DK 161700 B

hvori R er valgt blandt (a) phenyl, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt blandt nitro, halogen, (Ci-C^)alkyl, (C^-C^alkoxy, hydroxy, t ri f luorme thy 1, i (Ci-C^alkoxy)oarbony1 og cyan, (b) 1- og 2-naphthyl 5 og (c) thioazolyl, 1 2 R og R hver for sig betyder C^-C^)alkyl, Y betyder -(CH2)2~, -(CH^-, -CH2CH(CH3)- eller -(ch2c(ch3)2-, X betyder 0 eller S, og 10 R^ betyder H, (C^-C^)alkyl, (C3-Cg) cycloalky1, -C00(C1-C4)alkyl, -CH^OOCCj-C^ alkyl, pyridyl, aryl eller -S02aryl, hvor "aryl" betyder phenyl, der eventuelt er substitueret som defineret under (a) ovenfor, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

15 Beslægtede forbindelser er kendt fra japansk patent ansøgning Kokai nr. 55/47656, hvori to specifikt angivne forbindelser, nemlig forbindelserne 17 og 19, har de følgende formler 17) 19) j] CH^OOC. X\.COOCH.. C-H-OOCv^S^ COOC2H5

Xx · XI /-λ CH^lT^CH2CH2N(CH3)2 CH3 CH^N N-CH 3

De to forbindelser 17 og 19 ifølge den nævnte japanske 20. ansøgning blev sammenlignet med tre forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse:

DK 161700 B

3 ci ch3ooc n^An.cooc2h5 XX ^ 4 CH-.'^N'^CH-OCH-CH-N n-conhr4 H z Å * \_/

Undersøgte forbindelser X R.i "A" Cl CH3

"B"' Cl H

"C" H CH3

Undersøgelsen blev udført på følgende måde: hunde blev bedøvet med en blanding af chloralose og urethan, blodtrykket og trykket i den venstre ventrikel af hjertet blev målt med tryktransducere. Hjertestrømmen blev be-5 stemt under anvendelse af en hydrogen-"clearance"-metode.

Afgangen fra hjertet blev målt med en termofortyndings-teknik. Elektrocardiogram blev nedtegnet. fra ledninger forbundet med hundenes ben. Fra disse forskellige ned-tegnelser blev de følgende parametre beregnet i hjerte-10 puls, systemisk vasculær resistens, maximumshastighed af trykstigning (LVdp/dt max) i den venstre ventrikel (et mål på sammentrækningsevne) samt P-R for elektro-cardiogrammet.

Resultaterne er vist i den efterfølgende tabel (a).

13 Tabel a: Doser af de undersøgte forbindelser, som var nødvendige til at nedsætte den coronare vasculære resistens (CVR) og systemiske vasculære resistens (SVR) med 50 % i bedøvede hunde.

4

DK 161700 B

ED50 »Jg/kg

Undersøgt___

forbindelse cra SVI

"A” 40 73 "B" <150 <150 "C" < 45 ikke udført "forbind. 17” >450 >450 "forbind. 19" 70 * *Ca. 20 % fald i SVR ved 150 |ig/kg. Kraftig forøgelse ved højere doser forbundet med forstyrret hjertefunktion.

Tabel b: Doser i jjg/kg af de undersøgte forbindelser, 5 som var nødvendige til at forøge P-R intervallet og nedsætte myocardial kontraktivitet (LVdp/dt max).

Undersøgt forbindelse p-r LVdP/dt "A" >2,000 >2,000 •*B" > 150 > 150 "C" 1,500 1,500 "forbind. 17" >1,500 >1,500 "forbind. 19" 150 . < 150

Resultater

De langvarige vasculære virkninger af de foreliggende forbindelser "A", "B" og "C" (tabel a) opstår ved lavere 10 doser end de, som er nødvendige for at inducere en svækkelse af hjertefunktionen (tabel b), og disse var af forbigående art. For forbindelsen "A" var forskellen i dosis mere end 40 gange. "Forbindelse 17" var i det

DK 161700 B

5 væsentlige uaktiv og gav kun kortlivede cardiovasculære forandringer ved 1500 ^ig/kg. "Forbindelse 19" gav corona r dilatation ved 45 ^ig/kg, men inducerede uheldige virkninger på hjertet ved alle doser over 45 jug/kg, 5 således at hjertefunktionen blev alvorligt forstyrret ved 450 pg/kg, og hjertestop blev observeret ved 1500 /jg/kg.

Disse resultater underbygger, at den foreliggende opfindelse udmærker sig i forhold til de kendte beslæg-10 tede forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Opfindelsen angår også 1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden, 15 hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den .i krav 5 angivne formel IA.

Forbindelserne med formlen (I), der indeholder et eller flere asymmetriske centre, kan eksistere som et eller flere par af enantiornere, og disse par eller de enkelte 20 isomere kan adskilles ved fysiske metoder f.eks. ved fraktioneret krystallisation af de frie baser eller passende salte eller ved kromatografi af de frie baser. Opfindelsen omfatter også de adskilte par såvel som blandinger heraf, de racemiske blandinger eller de ad-25 skilte optisk aktive isomere d- og 1-former.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen IB er de, der dannes med syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte som f.eks. hydrochlorid-, hydrobromid-, sulfat- eller hydrogen-30 sulfat-, phosphat- eller surt-phosphat-, acetat-, citrat-, fumarat-, glyconat-, laetat-, maleat-, succinat- og

DK 161700 B

έ tartratsaltene.

"Halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod.

Alkyl- og alkoxygrupper med 3 eller 4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.

5 R er fortrinsvis phenyl substitueret med 1 eller 2 ha logenatomer eller en enkelt CF^-gruppe eller den er 1- eller 2-naphthyl. De mere foretrukne grupper repræsenteret af R er 2-chlorphenyl, 2-trifluormethylpheny1, 2,3-dichlorphenyl, 3,5-dichlorpheny1, 2,6-dichlorpheny1, 10 1-naphthyl, 3-chlorpheny1 og 2-fluorphenyl.

1 2 R er fortrinsvis CH^, R er fortrinsvis Y er fortrinsvis og R^ er fortrinsvis H eller (Ci-C^)alkyl.

I de foretrukne individuelle forbindelser er R 2,3-di-13 chlorphenyl, R^ er CH^, R^ er ^2^5’ ^ er og er H eller CH^.

Mellemprodukterne ifølge opfindelsen med formlen (IA), kan fremstilles ved fj.ernelse af en passende beskyttende gruppe fra det tilsvarende N-beskyttede piperazin-20 derivat, dvs.: Λ“>Χ>«2 Fjernelse af be- COOR2

]T *T

Jj j skyttende gruppe Q j { j—^

CH N CH„OYi/ ^N-Q CH-'^SsN CH OYN NS

3 H \_/ 3 S N-/ (XI) (1¾)

Foretrukne beskyttende grupper er benzyl, 4-chlorbenzy1

DK 161700 B

7 (som begge kan fjernes ved hydrogenering) og trityl (som kan fjernes med syre).

De N-beskyttede piperazinderivater kan fremstilles konventionelt. N-benzyl- og N-(4-chlorbenzyl)derivaterne 5 er f.eks. beskrevet i vort EP-A-60 674.

Veje til disse udgangsmaterialer er som følger: (a) Hantzsch syntese: 2

1 tj . CGOH

R oot\ CH^ ^ i 2 ' opvarm- IJ + + I nihg_ / c\ ^ c\ /“λ 3 2 2 w

Enten opvarmes ketoesteren og aldehydet først sammen, og derpå tilsættes crotonatet, eller alle tre reaktanter opvarmes sammen, som det vil være kendt af fagfolk, eller (b)

R

rlooc CH / coor2 s? ^ opvarm-

\ * I nina r »H

C ^ < o 8

DK 161700B

Sædvanligvis fremstilles crotonatet in situ ved omsætning af det tilsvarende acetoacetat: j 2

COOR

ούζ /c\ r\

O CH-OYN NQ

2 V_V

med ammoniumacetat, som det er kendt af fagfolk.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de 5 forbindelser med formlen IB, hvori R4 er forskellig fra H, ved omsætning af en forbindelse med formlen IA med et isocyanat eller isothiocyanat med formlen R^NCX, dvs. : R OCC ES><f CCOR2 R4-NCX R^OC H\/R COOR2 1¾ fif /—\ ; C33 H CH OYJI CH CH-OXN- N-CNHR4 H \_/ 3 H 2 \_/ - (IA)

Omsætningen udføres på sædvanlig måde. Sædvanligvis 10 er en omsætning i nogle få timer ved stuetemperatur i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. methy-lenchlorid, tilstrækkeligt.

For at fremstille forbindelser med formlen IB, hvori 4 R er H, skal anvendes natrium- eller kaliumcyanat eller 15 -thiocyanat i nærvær af syre (f.eks. eddikesyre). Sy ren kan eventuelt tilføres ved anvendelse af forbindel-

DK 161700 B

9 sen med formlen IA som et syreadditionssalt.

Syreadditionssalte af forbindelserne med formlerne IA og IB kan fremstilles på sædvanlig måde f.eks. ved omsætning af en opløsning af den frie base i et passende 5 organisk opløsningsmiddel med en opløsning af den på gældende syre i et passende opløsningsmiddel og enten fraflltrering af saltet, hvis det udfælder fra opløsningen eller inddampning af opløsningen til tørhed.

Evnen hos forbindelserne med formlen IB til at hæmme 10 transporten af calcium ind i cellen vises ved deres evne til at reducere isoleret hjertevævs respons på en forøgelse af calciumionkoncentrationen in vitro.

Forsøget udføres ved at ophænge spiralt udskårne strimler af rotteaorta med den ene ende fikseret og den anden 15 ende forbundet med en krafttransducer. Vævet neddyppes i et bad med fysiologisk saltopløsning indeholdende kaliumioner i en koncentration på 45 millimolær og intet calcium. Calciumchlorid sættes til badet med en pipette til opnåelse af en endelig calciumionkoncentra-20 ti on på 2 millimolær. Forandringen i spænding forår saget af den resulterende kontraktion af vævet, noteres. Badet hældes ud og erstattes med frisk saltopløsning, og efter 45 minutters forløb gentages forsøget med den bestemte forbindelse, som skal afprøves, i salt-25 opløsningen. Den koncentration af forbindelsen, der er nødvendig for at reducere responset med 50 noteres.

Forbindelsernes antihypertensive virkning bedømmes også efter peroral indgivning ved måling af faldet i blodtryk hos spontant hypertensive rotter eller renalt hy-30 pertensive hunde.

Til indgivning på mennesker ved kurat.iv eller profylaktisk behandling af hjertesygdomme og hypertension

DK 161700B

ίο anvendes sædvanligvis perorale doser af forbindelserne i området 2-100 mg dagligt for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). Til en typisk voksen patient vil enkelte tabletter eller kapsler således sædvanligvis inde-5 holde 1-20 mg, især 1-10 mg, aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medium eller bærestof.

Doser til intravenøs indgivning vil typisk være i området 10 mg pr. enkeltdosis alt efter behov. I praksis vil lægen bestemme den faktiske dosering, som vil 10 være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den pågældende patients alder, vægt og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde, men der kan naturligvis være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder 15 kan være af værdi.

Til human brug kan de farmaceutisk aktive forbindelser med formlen IB indgives alene, men sædvanligvis indgives de sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, der er valgt med henblik på den påtænkte indgivnings-20 vej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de ind gives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienser som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller sammen med hjælpestoffer eller i form af eliksirer eller suspensioner indehol-25 dende aromatiserende eller farvende midler. De kan ind sprøjtes parenteralt f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte 30 eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremstillingen af forbindelserne (IA) ifølge opfindelsen samt fremgangsmåden ifølge opfindelsen til frem-

DK 161700 B

11 stilling af forbindelserne (IB).

EKSEMPEL 1

Fremstilling af 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(4-£ N-methylthiocarba-5 moylj piperazin-l-yl )et.hoxymethyl]-l,4-dihydropyr.idin, hydrochloridsalt

Cl . Cl

.JO .JO

eaaæcjX' cooca ca, ch_ncs ca.occ „ca,

Hl 1 3 -3-^ 3 li -* s

Jl il /~\^ Jl 1 / \ ..

CH-T^ N '/CH„OCH_CH^N KH CH-, ^CH-OCH^CH.N N-CNHC3.

3 H 2 2 2 W 3 E 2 \_f 3 ("A")

Piperazinen "A" (se eksempel 29) (0,5 g) blev opløst i tørt methylenchlorid (15 ml), og methylisothiocyanat (0,2 g) tilsattes under omrøring. Efter 1 time ved stue-10 temperatur blev opløsningsmidlet fjernet ved inddamp- ning. Remanensen opløst i ethylacetat blev gjort sur med en etheropløsning af hydrogenchlorid og atter inddampet til tørhed. Remanensen størknede ved triturer.ing med tør ether, hvilket gav titelforbindelsen (450 mg), 15 smp. 168-170 °C.

Analyse %:

Beregnet for C^H^C IN^OjS. HC1: C 53,15, H 6,18, N 9,54, Fundet: C 52,96, H 6,22, N 9,65.

DK 161700 B

12 EKSEMPEL 2-28

De følgende forbindelser blev fremstillet som beskrevet i det forudgående eksempel ud fra den passende pi-perazin og isocyanat eller isothiocyanat, og forbindel-5 serne blev karakteriseret i den angivne form. I eksem pel 5 anvendtes kaliumcyanat, og piperazinudgangsma-terialet var-i oxalatsaltformen. I eksempel 28 anvendtes kaliumcyanat og vandig eddikesyre.

CH-OOC Y/^VCOCC2iI5 1 JL / ^ R3

Cg ^ Μ'ΟΗ.,Ο-Υ-Ν »-J H \-'

DK 161700 B

13 " f /-N ^ ___ ^ ^ CN CO O O r-νθ c^r> r-, O *HO O CO CS<- ir\ (β » > ^ ^ ^ ^ Λ v% ^' * ^w G-) COCO CT* CT< G\ CT\ CT\ cooo 4->

C

0 u

® to n o o t—i to n H °3 )£J

CL or*^ COCT\ CO ΓΟ O'-Ι CT\ o Λ *\ ** ·,·% ^ ^ •m om o o o o o o too j* ^ CO 0 Ή co 4-> i—i crv <T^r c\<r <rm >sø tn o co c\ *<ro r^-m <rr^ . . Γ Λ ^ a «« rs »s *\ -w*N ^

no iMcM into <··<{ O O SS

~ ° mm mm mm mm K' CZ 0 v—^ ^

< 4J

./ CJ o o o <7 o ° ’ ° 'W' o rH O CL 5

r-l t I E S

• l»*> ?—1 _ —» PI vD u CL ^ ^ 0 E *0

CD

Ό c *3 Ό ^ S 2 5 «Η Ή ·Η O T* S VI U -u ^ Ti £ O o O 3 o ® <3- r-ί i—I }-l Ή o r-j r; JS Ό Λ o -5 +J U U >, O £ m O 0/2 0 - °

o M n t! £ C -S

" Ό Ό S TJ ·*- ? O >, >> O =n T? X? r-i 52 52/2 W p - 0 w

I—H

\ --—--- —--- .../ m co M ^

CNl CO

O C£ cm O jo S o S & ^ i I I s s δ i S o o

o o O V V

III»' fej CM <N ^ >* 31 3^ »r sT eT* s S S 3 s 1 Ch

E C

o cm) m <f m vo CO 1—4 0

LJ CL

DK 161700 B , 14 m co ο ο mm 4—* Ο Ο Μ Μ rH t—ι <Τ. ι—ι cn 2 - - - - - ^ ~

03 CO CO COiX) 5> O' COCI

4-1 ! ' c 0 ¢4

CO CM \£3 COM OOM vOO

o r- en cm en cm m r^cn A A «ν Λ ^ Λ 4 MM \£> νο νΟΟ νο Vο >.α Οχ G) _ν CO C0 .Yd ο en <r r~- mm m r-

Yd μ -i-, sTM r-ο <r r- w (D □ ^ mm — — — —

C h MM MM —Γ -4Γ Μ M

<=CO mm mm mm mm 03’ v—' --4 ^ w 4-) a j—\ o , O o

Jo O O O O

w· cs m 04 in

I Μ I ‘ CM

O r-4 00 rH

O cn

CL c4 rM

H

03

E

f-l a tj ό Ό

'i— ·Η Ή *H

M 4J i4 J4

4J O S O O

οι ^ j4 d-d , a a a a 4J o >> cj 44 a ω cd o a ο (d o I—I U i4 H M 5-1 Μ Ο Ό OS Ό d a 03 3>s G) WJ ►—ι w-· r* rr* C* *T*

I_ι »i-* fC ►—» Λ-* j-M

CO

rr* ►—· 0

1 Μ M

Π Ξ« 'in V s" V7 3*

CM CM V O

° -: T Y

m cn ο * ι a . a a a a 2 a a 2 o -o o o 0.0 o o II 11

CM CM CM CM

✓—V /^v ΛΝ >4 OJ 04 04 04 a a a a o o o o ' v-4 V4 V4 I f-i

E C

S-,·. ^ » * S

: G) I UJ CL_ ____

DK 161700 B

15 o, <r r-u O cn| m oo o c-j cr> <r o co g\ ^ ^ ^ ær-' cooo cncri coco

C

G

1—1 i /—λ rr\ r\] CO CO . Γ"*·* CO

® 3 g g £ oo « « - H~ ·* «* ·* «*» ^ **

^ ΌΌ lTj ιΛ Γ^νΟ OvO

*H

5? 0 cn co >>-H o Γ-. H -c O 04 £ ^

'—p-> CQ iπ r~i CO Γ- OCM

co ø o ^ ^ ~ - ~

C' p_i r^· r*' v£5 Γ*"· CJ> CTv CO CO

< S E E m m in 0 ^

-P

? .

I - s S'? s C\J r-4 m r-f . un o. 1-1 c 55 Ξ ^ -i O Ή 'G ^

U- -Η T* U

U U £ j, O OG ° g Cl ^ » 5 ^ O O ^ g GO O -° g 0 - - i s £ I £_* tn

X

CM

O - CM P* ) O I ^

6 Φ f P

^ X z z 2

Z O o O

0 o o O

O I t 1 o} cvi Ol ^ ^ ^ 'χ, * pT ^ ~r s*

S o o O

^ w w 1 u EC cm ΓΛ <f

G ,—i * i—i pH i—I

cn ih ,h

_¥ G

I Lul α____________ __16___

DK 161700 B

^ ^ * Ό O CO Γ-* p·* - Γ*·* oi lO r-4cn

ti* vC C\ r^O vC un rHcO Ϊ—irH

*» ·» #* «\ *-* — *- ·" ;,i σ\ O'* ¢0 {J\ CTi Q CTtCTv CTi CT»

C

0) i-· ca Q. o vo t-4 vo o -<r r^-cvi o o r-*- lt> \o co vo r-** σνσ% „_j ^ ·~ η Λ η ·»·».#*·*

ir> t/1^ xO vO vO O vO vO vO vO

<D (0 CO -H >>-P

,-irn cmcvj ONin o co <fcri <7* r^ m σ\ o<r oj ro co o oar^ “ ^ υ ·* ~ - ~ *- ~ - co o o <j- <r mm m m vo o <T tt> lo ir) lo m m m m tn mm yj w s./ v-/ ^ N—' /-s ' o o o O 0-0 o '-y o m m o *n • . CN o 03 -if 1—1 ) « j—I i—I i—t '—Ϊ y CJ- E ' (0 E 2 h Τί ,° O *EJ TJ 53 ^3 **- ϊ-H *rf Tt -ri *rl 53 P P P Ρ

+J O O O O O

m O r—i r—i i—I *—i r. U & 53 53 53 Ό u a o o ω t*. o o o o μ ,ε: p p p p 0 iH 5} 53 53 13 CO P >, >, >n >s m £-· 53 53 53 53

- 05 CM

i 53 yv V O - o ) y\ cm 53

y-. m CJ

ΤΓ I CM O 53 ^

Il 53 53 CM 53 -

V\/ O O O O

co T '-y 53 53 53 p3 53 53 53 53 53

s |Z o O O

o o o o o -

O O ! I I

.__i__i _L_ - j -

yN

cn cn o 53 K 53

CM CM O O O

y» ,—. 'y >H cm cm 53 53 53

53 53 O O O

O O CM - CM CM

vy '—y 53 53 53

O O O

1 1 I

p

ε C Lp, VG Γ' CO ON

ω IH rM r—I Ή i—I

co i—i 5* ω Ld Cl

DK 16 1700 B

17 ___;_, r j ^ I --- L~l cn m « o =o ω o en ro 2 0) z " " ^ o o _U ^ ^ j C r-i C I 0 <D ; *- u 1 ro ro Λ J Q- cm o

n 1/1 ^ cm eM

α ό r- } .η s *T o" I ° ° I o? J* ro ro

CO -r-l >v-iJ

-< ω s 2 ra u ,, „ „ c ° r- p- co1^}'? j < ω mm et ø m io j -u

" _[· I—-—-J

i 1 ^ ° * 7 η ί ? s ? i ~ ^ ! . 7 CL I 1 CL en E E i

ro β I

_ -- cm -—----r u } in oi c } _ K CC 1 . j ε oj o ^

Cm o o i o 1 o o cm ic*-.

c*_ Ό O S J

•H U U -U CD ! £ ro { ro L. S X \-1 ω I -° ro ro / \ -c ή p \/ \ ° T* o £ Y ro c* -—^—i Λ=Γ

I X

i a s

°„ a "kV

/ K

u en

PC

o

en K

Ctf 5S

O O 1 __ —-Γ-Η- is r* i 3 CM J= 'Vn ψ x G ^ o «

CM

μ I CN

G i i --i-— ^ 1- ΠΤΤ er ° fc ^ ! 1—i

grt N S-i N

"» I 2a UJ Q._[ 1--1

DK 161700 B

ie 1-ί 7Π ΓΊ I I Γ” co 'C t-ico* m co- vor^ 'Cvoor-Ovovo <r -er 0 2 * o " -N ^ Λ*.

α σν o cv cn cv cv O O

-U r-

C

ω i tt crv O O CTi i ca vocm cv o ov^-t r- m j Q_ CT\ O O—‘ " *· ·~ .

I ^ λ h ·> ifj vo O Ό

i ΙΠ VO O vO

•ri . i s? cn i “7 σο^ o co j co co -· r~ ra+J i—i co —i crv men <r co 03 Q A M ·* Λ ·» Λ Λ <—i tt -å- co co co oo co coo min mm mm (mm c cd ^ w w i ^ c -t> · j f I _I __ i

; O CM O

o O O \D *“"* *<i“ <T »—-* P-- r- r- I l I I O . CT.

• CM cvl VO vO

CL Γ- I— *—*

E

CD

ε * (- i l lo *J " I Cr Cw C3

?J M

ro Ό CD

O P~> LO CO

tu co ,e sz οι ti en ·Η "rj _q CD n fs c 5 0 .H. .

O --H ^ ^ f-l CO t. u_ »-H Lu _ 1______ co co co co

W ‘S . S S

O O O O

Lu ^ 21 en 23 LS 3 % j o o- - o. o co o o o o

pi l I 1 I

i Ί f t . 1-t II .1 ^

£ c, ^ C

° o o . i ω

1—1 _j i—I -C

-C 7 -C CL - o f: o i ti l -1 17. -HH O i ti ^ -Ό >» ·α >- -1

^ IC , 7 te JC

m CD ^ VO 03 o I

*>jc 'S ~-c I I

CM CL ^ N a m i ~7Ί ~ r-—1 EC i ! cd cm m <f j m

CD >—t Csl . CM CM 1 CM

-* ω i i i " i_L-....... J_

DK 161700 B

19 o <r r- \o co co sr cn tn r- cn /'n *\ r* Λ ^ ** "n ω 5c o σ cm co cn cn C; * *-9 ·“* *—* 4->

C

0

U

CO „ n co m r-i co co cn

Bi i— cn m vc co I ·»*'*'«»·»'·*' •o vo o vo vo uo in &S -* ω co

CO -H

i*'ti <r co m r~- o cn | ,—1 ω O O —> CM MT j to Cl ^ > ~ j λ λ j

CO CO CO CO CO j 00 CO I

er ø· mm uo m mm ~ I ~ ) ' ^ i

/—» I

O O

o I o ^ O t-

. ' o co H

m <r i

O- CO >-* CT

Ξ l I §

CO MT CM

co -c M'l “-- ; j

g I

o ti ti - i u ^ 1 το Ό -f-> w >1 >0

0 ^ I -C

Pi i Ϊ-4 -r-i l "d ø I Ό B IB ! _L Ps <u 0 s ! ~ - s -S--——~----1 • i co CO l

K K I

) a g bT* J 2 k δ o o o

CO CJ O CJ

pi I I I

_-—---——;--

*—I

c ^ " r-i °

— ?o 7! I

Q. i r—i

Ch C O

0 I N Ή i—! , 3 I 5? Ό in

^ ri i t: IC

«*- U I fo 0 1 I 1 "· Ί- CM [ CM t CM. Q.

____;_____1---------r . j f .!!{! 1 u I M3 [ r'- I CO ί

EC i N I CM I CM I

<0 I 1 j i CO r-1 · i ! oc 0 i j ! ^ o- i__i__1 _i

DK 161700 B

20

Eksempel 29-36; Fremstilling af substituerede dihydro-pyridin-forbindelser med formlen IA, der er egnede som udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen: EKSEMPEL 29 5 Fremstilling af 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(piperazin-l-yl)-ethoxy-methy1]-1,4-dihydropyridin og 'dets bis-oxalat-salt

Cl/. H2/Pd/C

h i j. ——^ OU

CH.OCC ^X^co6cs2ch ch3ooc d*cH2ca3

Ylf r-Λ Ti chA JtcH-oce^Hf k-ch2 \jm H w .

("B") Z ("A") f

Metode A: Bis-oxalat-saltet af den 4-chlorbenzyl-beskyt-tede piperazin "B" (Z = Cl) (5 g) i methanol (1500 ml) 10 blev omrørt og hydrogeneret på en 5 % palladium-på-par- bon-katalysator (0,5 g) ved 245 kPa og stuetemperatur natten over. Katalysatoren blev frafiltreret, opløsningsmidlet afdampet, og remanensen opdelt mellem methylen-• chlorid (100 ml) og fortyndet ammoniakvand (100 ml).

15 Den organiske fase blev tørret (Na^O^), filtreret og inddampet til tørhed, hvilket gav titelforbindelsen som den frie base i form af en olie (3 g). En prøve omdannet til bis-oxalat-saltet i acetone havde smp.

170 °C (dekomp).

20 Analyse %:

Beregnet for ^24^32^^3^5^^2^2^4^

DK 161700 B

21 C 51,03, H 5,66, N 6,38 Fundet: C 51,72, H 5,58, N 6,54.

Metode B: Den benzy1-beskyttede piperazin "B" (Z = H) (42 g) i methanol (1500 ml) og eddikesyre (9 ml) blev 5 hydrogeneret ved 40 °C under 345 kPa på en 5 % palla-dium-på-carbon-katalysator (2 g) natten over. Behandlingen som angivet i metode "A" gav titelforbindelsen som bis-oxalat-saltet (19 g), identisk med det salt, der blev fremstillet ved metode "A".

10 Udgangs-4-chlor-benzy1- og benzylpiperazinerne er be skrevet i henholdsvis eksempel 34 og 38 i EP-A-60 674.

Vejen til fremstilling af dem var følgende: r Λ CH CCOC-H^ CI^COCÆH—// '\ + 3 _\ "B" aS /\ /"Λ- _/r\ z CO CH ®2 Wr\/ <*ζ\=Γ 2 3 EKSEMPEL 30-36

De følgende forbindelser blev fremstillet på samme må-15 de som beskrevet i det forudgående eksempel ud fra til svarende udgangsmaterialer og blev karakteriseret som angivet:

DK 161700 B

22 i-;-- Ί-r ! m r~ cs si-cs 53 33 ~ j <5 n- iH i—I CS cn co cs 'Οι p1 s - - Λ i c un \o r'» r-~ o ω ca w w = ! u ^— s-y—' 1 p

i ΙΠ 03 r—I -sT

I o. co m r~ cn 1 CO VO CO ^ " o° *h r- oo cm cs cs co '<r n- 0 33 — " - “> cn oc mm vovo ^ ~ χ 53 m ' CJ cs cs cs

i—i P

ro p - O ^ C1

c ø S S σ' S

cr u CO P σ. r—i II s_y s_y w sy ,-. un m cs o — — — uo 1-1 ° *2 i gj cs cs m un o p i— i -p m in m m —y wi -— cs co co ό —--4——- i_ co Ϊ P “ * _*· " : ζ_3 y j ' CO 33 P-* yJ-y y—· o o o £5 cO ST- CS Ϊ i v_y o r- tj CS I ^ y—. y—·. y-y r-i in · p S ** ® , ; CS · u/ '—y s/ v—'

''η cs P

ir - . p m o γ- g cs r-y so in co 55 p cs co m i » ~ Γ p ø p σ μ ® *i *2 co p p y « _ ' « o

I P Ξ X I -H

i OP O O f-t I CO O M C u_ I ι-l G- Tj 3

n S

i i

N /—N

cO

CO 55

53 U I

O CS

V_y JTJ I y—\ i o o cs cs cs 53

\ i* 33 53 O

) O O

d d d .

i____ I ------ i a> 0 < « « p = ø s: e ^ ^ ‘"i i cs i co p p m n ! rn

-Y ø c i I

^ __I_:_1 23 ______,

DK 161700 B

i i ; Γ Ί I : I l _, <-r· * ** j 5 S 5 5' · 5 . s 5 s

Ci f-i

I /—· «—> /"χ O' ^ * I O Cf O

S σ* Ξ E tn ^ E p ~ u" j j S_/ V-' V_* V_/ U --' { in .H -C ΙΠ o _ m co 7? £? voor-t co-cn Jcaco ιηνοσ* . Μ λ »\ * ·- ? κ (0 vO ^ ^ ^ I cM^rr^. csc'i-cCT'-* cm. co 10

O

I ·> ·> « - /—\ - * o “ _ _ _ exk ΧΌΗ — li ^ c: r: n;

Il cn <N <-i n ta CM r-1 α ^ m cm -h o rsi ^ ^ ^ ^ u ^ ^ ^ c' o m/~u oiJJtn oj'acnKii-i tn tn tn _ ” G ΰ J-O^v^l^ v^^v_rv_^ ^ m o m txjomr-tj cn vo cn co md cm co X! o co cm m m? -er ,_| 1 ~ O — ^ ^ o cM co in cm co <r co co cm co ~3- Γ'χ Q CO 1 fj _ _ *s Λ ·» Λ * n - “ " ** i W __. . . t—t »r4 »»** >»* »

v. ►—» hr* *τ·* ***** y* fr, j 11 W η*4 I

£ co cm co S co cm cm oo | • % i >j ^ λ λ η η -2 ^ Ο C 'c 1 4JW0J ucQcr’s'-' jjuw t= }Cj S. / v/ V S-/ 1V->' V-/ rH ^ ^ ^ . o 2 co oo co ao o o m η o ω vo cm ^ Siio rH vO r-4 CM P ^ ‘Z - * r-Γ CO Μ]Γ r-l CO -C- w r-t CO CO Γ-~ r-:-:-5-:

. i { 2J (U

-M o i cn co J ω co i co co

co XI XJ

<1) _Q

* —i ε ·η -w [ O f-t -O C-l c-t j CO. O CU u_. u- J i—i ti— Li_ l___________., ., -----—— --- i i t i li 1 i

‘cm cm }P

^ 0* . S*

>. ο o U

J I I 1_ j O «Μ \S~ cf· _________________EJ----u- <1)

"Dr = Y

o « f2 3 4 4J = - " ω 21 2 3 ε 4 tu . ^ <3- m cn —i ^ ro f-i -y ω c lu α __

DK 161700 B

24 i r~~ - i S pT p:

j i r—i CM lO

1 I

i ) C" c: c-

i i E cr S

i j ^ w w i ! O m VO *-l

[ I vO O Ή I

I i " - ~ £ j CN -<Γ E— t-1 - - - o

K Π0 3 CJ

n ►-) cn

Il co .

^ ^

C >-i 03 JJ 03 PS

'••vj ^ w 2 co o m y* cn n o cr> i—! i-l ·»·%·· o o cnj co <r T-) G 3 i-l

O - - - 2: I

w oo to S ^ S

cn co oj o 3- 4 y-N. s-\ y^ G in

-U 03 03 »CO

C "—C ' ' ' ·|—i \ζ} * i—l 5S iH O CO oCa · °1 ^ ^ 00 o _ -4 <-» ^ g] o i ω

i 4-> CO

i (D CO

! r-ι jd ! ø

} 1—1 E -H

1 O U !-< i ω o u- I I—I C|- l·-- i CM ✓—*

CM

ΡΎ-* ) * s b- 0 13 7a 0 f3 4- 3 0 s: 1 Ξ ø vo

CO r-l f-| ΙΛ I

-K 0 C I

Ld C3. J

DK 161700 B

25

De benzyl-beskyttede piperaziner, der er anvendt som udgangsforbindelser ved hydrogeneringerne i eksempel 30 og 31, blev fremstillet som beskrevet i slutningen af eksempel 29.

5 De benzyl-beskyttede piperaziner, der er anvendt som udgangsforbindelser ved hydrogeneringerne i eksemplerne 32-36, blev fremstillet ved Hantzsch-reaktionen: /“Λ (i) Cl dLC-aLCa^EL + H0CHoCKoN N-CiLPh 2jj 2 2 2 5 2 2 ^ f 2

O

NaH/TEF

J/ 0 r\ ti

PhCH ti NCH CH- OCE, CCH„ CO C H.

\_I L - L L L L D

(ii) Hantzsch-reaktion (se f.eks. EP-A-60 674).

S

PhCH,/ /tCH9CHo0CHoCCH„C0„C„H- + R.CHO .+ CH

L ^_/ Z Z 2 Z Z Z D 1-1 C=CH COOCH, 1 3 ethanol, iseddike- ^2 syre

V

Ce3æ ] I ΓΛ CH3·^.® ^ CH2OCH,CH2N NCH2Ph

DK 161700 B

26 EKSEMPEL 37 (A) 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(l-naphtnyl)-2-(2-£piperazin-l-ylJ ethoxymethyl)-l,4-dihydro-pyridin I3OOC ' H ^CQOC2H5 k 11 + LI J + Γ -» 3 1 T n ^ C ,_M ^cHOCHCHN HCiPhD, CH_ ^ ^NH0 ^ \ / \ h 2 2 2 \_/ ^ 32 O CH OCH CH N N-C(Ph7_ 2 2 2^ 3 aq. HC1

CH OOC

3 h T 2 o _,

CH-3"H ^H2°CH2cH2^_fJ'H

5 En blanding af 2,6 g l-[2-ethoxycarbonylacetylmethoxy)- ethy1]-1-triphenylmethylpiperazin, 0,81 g 1-naphthal-dehyd og 0,6 g methyl-3-aminocrotonat i 50 ml methanol blev opvarmet i 5 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev den olieagtige re-10 manens opløst i diisopropylether, filtreret og atter inddampet. Den resterende olie blev omrørt i 25 ml 50 * vandig saltsyre i 1 time, indstillet til basisk reaktion med koncentreret vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og ekstraheret med methylenchlorid, hvilket gav 15 1,4 g 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methy1-4- (Ir-naphthy 1 )-2- (2-^piperazin-l-yl^ ethoxy-methy 1)-1,4-dihydropyridin som en orange olie, der anvendtes direkte i næste trin.

DK 161700 B

27

N.m.r. (CDC13)£= 0,92 (t) 3H

2,42 (s) 3H 2,73 (m) 10H

3,41 (s) 3H

5 3,75 (q) 2H

4,10 (t) 2H

4,76 (s) 2H

5,80 (s) IH

7,50 (m) 7H

10 8,55 (m) IH

(B) 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-[4-(N-methylcarbamoyl)piperazin-l-yl]ethoxymethylJ-4-(l-naphthyl)-l,4-dihydropyridinhydrat CH OOC v/K\^C00C2H5 1 11

CH ^ fV^CH OCH CH N NH 3 H

CHJDOC COOC_H_ CH3 ^ji^'CH20CH2CH2N\_/NC0NHCH3 1,3 g af forbindelsen fra del (A) blev opløst i 5 ml 15 tørt chloroform, og derpå tilsattes dråbevist en op løsning af 0,15 g methylisocyanat i 1 ml tørt chloroform. Opløsningen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, og derpå blev opløsningsmidlet afdampet. Det resulterende olieagtige stof blev kromatograferet på 6,0 g

DK 161700 B

28 "Kieselgel 60" (handelsnavn" under anvendelse af 2 % methanol i ethylacetat, hvilket gav 0,5 g af et beige-.farvet fast stof. Dette faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 0,2 g 3-ethoxy-5 carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-£ 2-[4-(n-methyl- carbamoyl)piperazin-l-yl]ethoxymethyl3-4-(l-naphthyl)- 1,4-dihydropyridinhydrat med smp. 88 °C.

Analyse

Beregnet for C30H38N406·H20: C 63,36, H 7,09, N 9,85, 10 Fundet: C 63,39, H 6,82, N 9,87.

EKSEMPEL 38 OG 39

De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som beskrevet i det foranstående eksempel del (A) ud fra tilsvarende udgangsmaterialer: R** CH^OC C00C2H5 i 1 f \ CH3 CH-OCH-CH-M nh 2 2 2 \_/

Eksem—· R -Isoleret N.M.R. (CDCl^) β = pel form nr._______ 38 1,17 (t) 3H, 2,34 (s) 3E, fr . . 2,52 (η) 6H, 2,88 (m) 5R, I I Fri b3Se 3;56 (s) 3H, 3,63 (t) 2H, 3,98 (q) 2H, 4,69 (s) 23, I 5,20 (s) IH, 7,07 (m) 5H, 39 1,23 (t) 3H, 2,37 (s) 3H,

Tri base 2,46 0n) 10H, 3,47 (s) 2H, ' ' 3,63 (s) IH, 3,70 (s) 3E, / 4,13 (q) 2H, 4,75 (s) 2H, I 5,50 (s) IH, 7,08 (d) IH, 7,59 (d) IH, 7,68 (m) IH· _!-1- -1---—-----

DK 161700 B

29 EKSEMPEL 40

Tabletter sammensættes af de følgende ingredienser: mq/tablet

Forbindelser fra et vilkårligt 5 af eksemplerne 1-28 og 37(B) 10 dicalciumphosphat 120 majsstivelse 20 magnesiumstearat 1,8 natriumlaurylsulfat 0,2 10 Bestanddelene blandes grundigt, presses, granuleres og presses igen til tabletter af den ønskede størrelse.

EKSEMPEL 41

Kapsler sammensættes af de følgende ingredienser: mq/kapsel 15 Forbindelse fra et vilkårligt af eksemplerne 1-28 og 37(B) 10 majsstivelse 127 cellulose (mikrokrystallinsk) 127 magnesiumstearat 5,4 20 natriumlaurylsulfat 0,6

Bestanddelene blandes omhyggeligt, fyldes derpå i hårde gelatinekapsler af passende størrelse til at indeholde ingredienserne.

Den følgende præparation belyser fremstillingen af et 25 hidtil ukendt udgangsmateriale anvendt i eksempel 37(A).

DK 161700 B

30

PRÆPARATION

(A) l-(2-hydroxyethyl)-4-triphenylmethylpiperazin 2,6 g l-(2-hydroxyethyl)piperazin blev opløst i en blanding af 20 ml tørt methylenchlorid og 10 ml. trimethyl-5 amin, opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur under langsom tilsætning af en opløsning af 5,6 g tritylchlo-rid i 20 ml tørt methylenchlorid. Da tilsætningen var afsluttet, blev opløsningen omrørt i yderligere 18 timer ved stuetemperatur og derefter inddampet til tørhed.

10 Indstillingen til basisk reaktion med 5 % vandig na- triumhydrogencarbonatopløsning og ekstraktion med methylenchlorid gav 4,0 g l-(2-hydroxyethyl)-4-triphenyl-methylpiperazin, smp. 82 °C, der anvendtes direkte i det næste trin.

15 (B) l-[2-(ethoxycarbonylacetylmethoxy)ethyl]-4-tri- phenylmethylpiperazin 0,9 g natriumhydrid sattes til 15 ml tørt tetrahydro-furan under omrøring ved stuetemperatur og under nitrogen. En opløsning af l-(2-hydroxyethyl)-4-triphenyl-20 methylpiperazin i 5 ml tørt tetrahydrofuran tilsattes dråbevis, og blandingen omrørtes i yderligere 1 time, • efter at tilsætningen var afsluttet. Til slut tilsattes en opløsning af 1,8 g ethyl-4-chloracetoacetat i 5 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen omrørtes i 18 timer 25 ved stuetemperatur. 5 dråber 2-propanol sattes til blan dingen, der herefter blev hældt ud på 100 g is og forsigtigt neutraliseret med koncentreret saltsyre. Efter ekstration med ethylacetat blev den resterende olie opløst i acetonitril, vasket tre gange med petroleums-30 ether (40-60°) og inddampet, hvilket gav 2,6 g l-[2- (ethoxycarbonylacetylmethoxy)-ethyl]-4-triphenylmethyl-piperazin som en orangerød olie, der anvendtes direkte.

DK 161700B

31

AKTIVITETSDATA

Den molære koncentration af forbindelserne, som var nødvendig for at reducere responet med 50 X i forsøget angivet ved den tidligere angivne rotteaortaprøvning 5 er angivet nedenfor (IC,-q værdier) (1 M = 1 g mol/liter).

Jo mindre koncentrationen er, desto mere aktiv er forbindelsen.

Forbindelse I C,. ^ -9

Produkt fra eksempel 1 6,3 x 10 M

10 - _ - - _ 2 1,38 x ΙΟ-8 M

3 2,0 x ΙΟ-9 M

4 6,0 x ΙΟ"9 M

5 3,72 x 10"9 M

6 3,01 x 10-9 M

15 - 7 2,51 x 10"7 M

- - 8 9,7 x 10“8 M

9 6,92 x ΙΟ-9 M

10 1,58 x ΙΟ-8 M

11 3,31 x ΙΟ-8 M

20 - 12 2,19 x ΙΟ-8 M

. - - 13 2,4 x ΙΟ-9 M

14 8,51 x ΙΟ-9 M

15 1,45 x 10"8 M

16 7,76 x ΙΟ-9 M

25 - 17 1,35 x 10'8 M

- 18 2,1 x 10"8 M

- 19 9,3 x 10"9 M

- 20 1,5 x 10-8 M

21 1,1 x 10"8 M

30 - 22 2,5 x 10“9 M

23 5 x 10“8 M

24 2,5 x ΙΟ-8 M

25 1,78 1 10“8 M

DK 161700 B

32

Forbindelse (fortsat) —50

Produkt fra eksempel 26 1,95 x 10 8 M

- - 27 1 x ΙΟ-6 M

- 28 7,9 x ΙΟ-9 M

/ 5 - - 37B 8,9 x 10'8 M

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-d.ihydro-pyridin-derivater med den almene formel 1 coor2 (IB) R °CC 1. I / ^ « ..uo* A. ca.-0-ϊ-Ν H- e-NHR B3C H 2 hvori R er valgt blandt (a) phenyl, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt blandt nitro, halogen, 5 (C^-C^)alkyl, (C^-C^alkaxy, hydroxy, trifluormethyl, (C^-C^ alkoxy) carbonyl og cyan, (b) 1- og 2-naphthyl og (c) thioazolyl, R1 og R2 hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, Y betyder -(CH^-, -(CH^-, -CH2CH(CH3)- eller io -ch2c(ch3)2-, X betyder 0 eller S, og R^ betyder H, (C^-C^) alky1, (C^-C^)cycloa lky 1, -C00(C1~C^)alky1, -CH2C00(C^-C^)alkyl, pyridyl, aryl eller -S02aryl, hvor "aryl" betyder phenyl, der eventuelt 15 er substitueret som defineret under (a) ovenfor, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen R ooc coor I II (IA) A A /“λ CH N ^ ^ CELOIU N H H 2 \_/ DK 161700 B 1 2 hvori R, R , R og Y er som defineret ovenfor, omsættes med enten (a) et isocyanat eller isothiocyanat med formlen 41 R4 NCX ' 4' 4 hvori R betyder det samme som R ovenfor undtagen 5 H, og X har den ovenstående betydning, eller (b) na trium- eller kaliumcyanat eller -thiocyanat i nærvær af syre, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 2-chlorpheny1, 2-trifluormethylphenyl, 2,3-dichlorpheny1, 3,5-dichlorphenyl, 2,6-dichlorpheny1, 1-naphthyl, 3-chlorpheny1 eller 2-fluorphenyl, R^ er CH3, og R2 er C^. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg ne t ved, at Y er -(Cl·^^-· 4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 12 (IA), hvori R er 2,3-dichlorphenyl, R er CH^, R er 20 ^2^5’ °9 ^ er _^^2^2_’ omsættes med enten (a) methyl- isocyanat eller (b) natrium- eller kaliumcyanat i nærvær af syre til dannelse af en tilsvarende forbindelse med / x 4 formlen (IB), hvori R er henholdsvis CH^ eller H. 5. 1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som ud- 25 gangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, k e n- d e t e g n e t ved, at de har den almene formel DK 161700 B

1 HX"R

2 R OOC C00R I li (IA) I I / \ CH- ^ N ^ CH OYN NH

3 H \-/ 1 2 hvori R, R , R og Y er som defineret i krav l's indledning, eller er syreadditionssalte deraf.