DK162045B - Trijodbenzenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og radiologiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
Trijodbenzenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og radiologiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK162045B DK162045B DK451983A DK451983A DK162045B DK 162045 B DK162045 B DK 162045B DK 451983 A DK451983 A DK 451983A DK 451983 A DK451983 A DK 451983A DK 162045 B DK162045 B DK 162045B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- hydroxy
- methoxypropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 2-hydroxy-3-methoxypropyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- COJMBOAMZHPJMN-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-en-2-ol Chemical group COCC(O)=C COJMBOAMZHPJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009608 myelography Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 abstract description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOLYKNXDLNPWGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(O)CCl FOLYKNXDLNPWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 2
- LKMJVFRMDSNFRT-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-(methoxymethyl)oxirane Chemical compound COC[C@@H]1CO1 LKMJVFRMDSNFRT-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical class IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZRCOQACIGZIJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-N,3-N-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)c1c(I)c(N)c(I)c(C(=O)N(C(CO)CO)C(CO)CO)c1I VUZRCOQACIGZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 162045 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte trijod-benzenderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt et nonionisk joderet røntgenkontrastmiddel til myelografisk og vaskuløs anvendelse indeholdende sådanne forbindelser. Disse 5 er ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
I britisk patentskrift nr. 1.321.591 er der beskrevet visse nonioniske forbindelser som røntgenkontrastmidler, og de pågældende forbindelser repræsenterer et vigtigt fremskridt i forhold til tidligere kendte ioniske røntgenkontrastmidler 10 med hensyn til bivirkninger der skyldes høje koncentrationer af ioner og/eller høj osmolaritet. Sådanne forbindelser er egnede til et eller flere mulige områder for røntgen-synlig-gørelse, men de er sædvanligvis ikke egnede for et bredt område eller spektrum af sådanne anvendelser. Generelt er nonioniske 15 røntgenkontrastmidler nyttige på to hovedområder, nemlig:
Intravaskulær synliggørelse, herunder urografi og angio-grafi, fx cerebral, coronar og perifer angiografi; og myelografi, dvs. injektion i cerebrospinalvæsken.
Radiologer har anvendt forskellige røntgenkontrastmidler 20 specielt tilpasset til forskellige anvendelsesområder, men det er klart fordelagtigt hvis det er muligt at bruge et enkelt røntgenkontrastmiddel til et bredt anvendelsesområde; bortset fra det økonomisk fordelagtige ved fremstilling i stor målestok er det også mere tilfredsstillende for radiolo-25 gen at være i stand til at udnytte erfaringer opnået med et kontrastmiddel på et anvendelsesområde, fx urografi, også på andre områder, fx angiografi eller myelografi. I nærværende beskrivelse vil et røntgenkontrastmiddel der kan bruges ved alle former for intravaskulær synliggørelse og myelografi 30 blive betegnet et "alment røntgenkontrastmiddel".
I britisk patentskrift nr. 1.548.594 er der beskrevet to specifikke forbindelser som kan bruges som "almene røntgenkontrastmidler" og som tilfredstiller en "pakke" af gunstige parametere nemlig lav toxicitet, lav osmolaritet, høj stabili-35 tet, let at fremstille og god egnethed til at frembringe opløsninger med høj koncentration men lav osmolaritet. Lav viskositet ved høje koncentrationer er også ønskelig. Som nævnt i britisk patentskrift nr. 1.548.594 gælder det at selv om den minimale standard for hver af parametrene ikke nødvendigvis
DK 162045B
2 er exceptionelt høj i sig selv, så er det meget usædvanligt at finde en forbindelse som har hele "pakken" af gunstige egenskaber i tilstrækkelig høj grad. Det er kendt at røntgen-kontrastmidler som har indbyrdes nære strukturelle ligheder 5 ikke desto mindre kan have meget forskellige egenskaber som fx toxicitet. Det er således en vanskelig empirisk opgave at identificere en forbindelse som har en fuldstændig pakke gunstige parametere og som kan bruges som alment røntgenkon-trastmiddel.
10 Den foreliggende opfindelse er baseret på den iagtta gelse at to isomer’er N,N'-bis-(’dihydroxypropyl)-5-[N-(2-hydro-xy-3-metoxypropyl)-acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamider med formlen 15 CONHR · 1 I 1 CH-aCO I T 1 .
^CONHR
CH3OCH2CHOHCH2 i 20 hvor R betegner -CH(CH2OH)2 eller -CH2CH(OH)CH2OH tilfredsstiller de ovennævnte parametere nemlig lav toxicitet, lav osmola-ritet, høj stabilitet og let fremstilling som anført i britisk patentskrift nr. 1.548.594, mens de tillige har høj opløselig-25 hed og specielt en krystalvæksthastighed på nul eller på en meget lav værdi. Disse faktorer sikrer at forbindelserne ifølge opfindelsen kan bruges som alment røntgenkontrastmiddel og sikrer samtidig høj stabilitet af endog overmættede opløsninger deraf. Krystalvæksthastigheden på nul eller en meget lav 30 værdi af forbindelserne med formel I muliggør at høj koncentrerede opløsninger af forbindelserne kan lagres i lange perioder uden risiko for at krystallinsk materiale udskiller sig fra opløsningen. Det er klart fordelagtigt at oparbejde rønt-genkontrastmidler i sterile opløsninger frem for at radiologen 35 må være nødt til at fremstille en steril opløsning umiddelbart før brugen Ud fra røntgenkontraststoffet i frysetørret form. Sådanne opløsninger tilberedt af radiologen kan ikke lagres i væsentlige tidsrum og som følge heraf går en vis mængde
DK 162045B
3 røntgenkontrastmiddel til spilde fordi man må kassere ubrugt opløsning. På den anden side er det, når røntgenkontrastmidler er oparbejdet som sterile opløsninger, fordelagtigt at de har en så lav krystalvæksthastighed som muligt for at nedsætte 5 risikoen for at krystallinsk materiale skiller sig ud af opløsningen.
Der er således ifølge opfindelsen tilvejebragt forbindelser med formel I som defineret foran, herunder de stereoiso-mere former deraf, hver for sig eller i kombination. Disse 10 forbindelser er ikke specifikt angivet i britisk patentskrift nr. 1.321.591 og repræsenterer et væsentligt og værdifuldt fremskridt i forhold til de forbindelser der generelt er angivet i nysnævnte britiske patentskrift.
Forbindelsen med formel I, hvor R betegner -CHtCK^OH^r 15 nemlig N,N'-bis-(l,3-dihydroxy-2-propyl)-5-[N-(2-hydroxy-3- metoxypropyl)-acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamid (forbindelse A) eksisterer i form af både exo- og endoisomer, og begge disse isomerer ligger inden for opfindelsens område. Desuden indeholder forbindelsen et chiralt kulstofatom og eksisterer 20 således i optisk aktive former. Opfindelsen omfatter således d-formen, 1-formen og den racemiske form af forbindelsen med formel I hvor R er -CIKCE^OH^·
Forbindelsen med formel I hvor R er -CI^CH(OH)-Ci^OH, nemlig N,Ν'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(N-2-hydroxy-3-metoxy-25 propyl)-acetamido-2,4,6-trijodisoftalamid (forbindelse B) eksisterer også i form af endo- og exo-isomer, men foruden chiralcentret i 3-metoxy-2-hydroxypropylkæden har den tillige chiralcentre i de to grupper R. Eftersom drejning omkring bindingen mellem nitrogenatomet og benzenkernen tillige er 30 kraftigt begrænset, findes der otte enantiomerer der danner fire racemater, og opfindelsen omfatter alle disse isomere former.
Forbindelse A har vist sig at have en intravenøs toxici-tet (LD5q i-v.) hos mus på >18000 mg I/kg, mens den tilsvarende 35 værdi for forbindelse B er 22000. Den maximale intravenøse toxicitetsgrænse der er angivet i britisk patentskrift nr. 1.548.594 som hensigtsmæssig for et alment røntgenkontrastmiddel er 17000 mg I/kg.
DK 162045 B
4
Den intracerebrale toxicitet (LD^g i.c.) hos mus af forbindelse A er 1850 mg I/kg, mens den for forbindelsen B er >1750 mg I/kg. Den højeste intracerebrale toxicitetsgrænse der er foreslået i britisk patentskrift nr. 1.548.594 som 5 hensigtsmæssig for et alment røntgenkontrastmiddel er 1500 mg I/kg.
Nefrotoxiciteten hos kaniner af både forbindelse A og forbindelse B er >10500 mg I/kg, hvilket er den nefrotoxi-citetsgrænse der er foreslået i britisk patentskrift nr.
10 1.548.594 som hensigtsmæssig for et alment røntgenkontrastmid del. Forbindelsen A har lav osmolaritet, nemlig 0,75 ved '300 mg I/ml, hvilket er den højeste osmolaritetsgrænse der er foreslået i britisk patentskrift nr. 1.548.594 som hensigtsmæssig for et alment røntgenkontrastmiddel, mens forbindelse 15 b har en osmolaritet på 0,66 ved 300' mg I/ml. Forbindelse A har en viskositet på 6,1 cP ved 37°C og 12,7 ved 20°C, idet koncentrationen i begge tilfælde er 300 mg I/ml. Den maximale viskositet der er foreslået i britisk patentskrift nr.
1.548.594 med henblik på egnethed som alment røntgenkontrast-20 middel er 6,5 cP ved 37°C (koncentration 300 mg I/ml).
Forbindelse A har forholdsvis høj opløselighed i vand, nemlig 31 g/100 ml (141 mg I/ml) ved 20°C og 38 g/100 ml (173 mg I/ml) ved 37°C. Ved forholdsvis høje koncentrationer eksisterer hovedparten af kendte nonioniske røntgenkontrastmidier 25 sandsynligvis som overmættede opløsninger i stedet for som sande vandige opløsninger. De ovennævnte opløselighedsegenska-ber gør det muligt at bruge forbindelserne ifølge opfindelsen ved koncentrationer på ca. 40 g/100 ml uden overmætning ved legemstemperatur.
30 Forbindelse B danner højkoncentrerede opløsninger, fx 100 g/100 ml, uden nogen tendens til at krystallisere.
Dette kan meget vel skyldes antallet af tilstedeværende isomere former. Det vil forstås at en overmættet opløsning er termodynamisk ustabil og er tilbøjelig til at krystallisere uven-35 tet, særlig hvis den kommer i kontakt med podekrystaller.
Sådan en krystallisation kunne føre til injektion af væsentlige mængder krystallinsk materiale, og det kunne bevirke vævsbeskadigelser. Sådanne beskadigelser ville til dels afhænge
DK 162045B
5 af størrelsen af de krystaller som blev injiceret utilsigtet, og klart mikrofine krystaller ville ikke give anledning til dette problem. Suspensioner af mikrofine krystaller oparbejdes faktisk hyppigt til injektionsbrug.
5 Det har vist sig at overmættede opløsninger af forbin delse A krystalliserer yderst langsomt, selv når de podes.
En fordel ved dette er at tendensen til at udkrystallisere fra overmættede opløsninger er væsentligt nedsat, således at sådanne opløsninger kan lagres i lange tidsrum. Ved udnyt-10 telse af moderne farmaceutisk teknik er det naturligvis muligt at minimere muligheden for at podekrystaller er til stede. Imidlertid betyder den meget langsomme krystallisationshastighed, selv hvis krystallisationen faktisk begynder, såvel som den forholdsvis høje opløselighed ved legemstemperatur at 15 krystallerne forbliver meget små i ampullerne og opløser sig hurtigt i legemsvæsken efter injektion.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er således af særlig interesse som almene røntgenkontrastmidler ved at overmættede opløsninger deraf kan lagres i lange tidsrum uden risiko for 20 dannelse af krystaller som kunne bevirke vævsbeskadigelse ved injektion. Den meget langsomme krystalvæksthastighed af forbindelse A gør forbindelsens sande opløselighed mindre kritisk. Disse egenskaber hos forbindelserne med formel I medfører at de i særlig grad indebærer et vigtigt og værdi-25 fuldt fremskridt i forhold til mange røntgenkontrastmidler som er alment angivet i litteraturen, herunder de forannævnte patentskrifter.
Hvad angår stabiliteten har forbindelserne med formel I vist sig at være stabile ved autoklavering ved 120°C i 20 30 minutter. Det skal i denne sammenhæng bemærkes at forbindelserne med formel I indeholder en m-karboxyamido-o-jod-N-(6-hydro-xyalkyl)-anilindel som har tendens til at føre til intramole-kylær ringslutning med forskydning af jod, som beskrevet i britisk patentpublikation nr. GB-A-2.031.405. Af denne grund autokla-35 veres forbindelserne med formel I fortrinsvis til sterilisation i nærværelse af et fysiologisk acceptabelt puffersystem hvis pH-værdi falder med stigende temperatur, fx ammoniak eller en amin med en pKa ved 15°C på eller under 9,5, som
DK 162045B
6 beskrevet i ovennævnte britisk epatentansøgning. Det har vist sig at autoklavering af en opløsning af forbindelse A indeholdende 300 mg I/ml og indeholdende 10 mM tris-puffer og 0,32 mg/g CaNa2_EDTA ved 120°C i 20 minutter resulterede i 5 et pH-fald på kun 0,06 enheder, nemlig fra pH 7,35 til 7,29, og en forøgelse af uorganisk jod fra 11 μg/ml til kun 17 μg/ml.
Der observeredes ingen ændring ved TLC og HPLC.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har således begge den forannævnte "pakke" af gunstige parametere inklusive sim-10 pel fremstilling (se nedenfor) og er derfor af særlig interesse som almene røntgenkontrastmidler.
Ifølge opfindelsen er der også tilvejebragt radiologiske præparater der som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse med formel I som defineret foran, sammen med 15 en inert bærer.
De radiologiske præparater ifølge opfindelsen tilvejebringes hensigtsmæssigt i en form der egner sig til indgift ved injektion, fx i ampuller eller hætteglas. Ampullen eller hætteglassets kapacitet kan fx være fra 5 til 500 ml og kon-20 centrationen kan fx være fra 20 til 500 mg I/ml.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, men nedenstående proces er af særlig betydning og udgør et yderligere træk ved opfindelsen.
25 Der er således tilvejebragt en fremgangsmåde til frem stilling af forbindelserne med formel I som defineret foran, ved hvilken, fremgangsmåde man omsætter en forbindelse med formlen
CONHR
30 I
ΙτΎ'τ 11 ch3c°
^ N"" I CONHR H I
35 hvor R har den foran angivne betydning, eller et derivat deraf med en eller flere beskyttelsesgrupper såsom acylgrupper, fx acetyl, eller cykliske acetaler eller ketaler, med et eller flere reagenser der er effektive til indførelse af 2-hydro-
DK 162045 B
7
xy-3-metoxypropylgruppenf fx en forbindelse med formlen ch3och2chohch2x III
5 hvor X er et atom eller en gruppe der kan fjernes som an anion, eller et derivat deraf med en beskyttelsesgruppe, fx en acylgruppe, efterfulgt om nødvendigt af hydrolyse af uønskede beskyttelsesgrupper, hvorved der vindes en forbindelse med formel I som defineret foran.
10 Når der bruges en forbindelse med formel III er det fortrinsvis et reaktivt esterderivat, fx en forbindelse med formel III hvor X er et halogenatom, fx et klor- eller bromatom, eller en sulfat- eller kulbrintesulfatgruppe, fx en tosyl- eller mesylgruppe. Det reaktive derivat omsættes for-15 trinsvis med acetamido-udgangsmaterialet under basiske betingelser, fx i et ikke-vandigt medium, fx i en alkanol såsom metanol, ætanol, 2-metoxyætanol og/eller propylenglykol. Propy-lenglykol kan fx bruges i blanding med metanol og/eller ætanol. Der bruges fortrinsvis en base, hensigtsmæssigt et alkali-20 metalalkoxyd såsom natriummetoxyd eller et alkalimetalhydroxyd såsom natrium- og kaliumhydroxyd. Det er også muligt at omsætte acetamidoforbindelsen med et epoxyd, fx metoxymetyloxiran.
Således kan man fx fremstille en forbindelse med formel I ved omsætning af en forbindelse med formel II med 2-hydroxy-25 3-metoxypropylklorid, fortrinsvis i nærværelse af propylenglykol og/eller metanol, med fx natriumhydroxyd som base.
Forbindelserne med formel II kan fremstilles på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, fx ved omsætning af 5-acetamido-2,4,6-trijodisoftaloylklorid og/eller 5-diacetyl-30 amino-2,4,6-trijodisoftaloylklorid med 1,3-dihydroxy-2-propyl-amin eller 2,3-dihydroxypropylamin efterfulgt, hvis 5-diacetyl-aminoforbindelsen anvendes, af fjernelse af én N-acetylgruppe, ved alkalisk hydrolyse ved svagt forhøjet temperatur. Reaktionen kan fx udføres i nærværelse af dimetylformamid eller dio-35 xan som opløsningsmiddel, hensigtsmæssigt ved yderligere tilstedeværelse af et alkalimetal- eller jordalkalimetalkarbonat eller -bikarbonat såsom kaliumbikarbonat.
DK 162045B
8
En forbindelse med formel II kan også fremstilles fx ved acetylering af en forbindelse med formlen
CONHR
XX
CONHR
hvor R har de foran angivne betydninger.
Acetyleringen kan udføres på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, fx ved brug af eddikesyreanhydrid (der også kan tjene som opløsningsmiddel) sammen med katalytiske mængder af en mineralsk syre såsom svovlsyre eller perklorsyre, eller ved anvendelse af et syrehalogenid fortrinsvis i et polært 15 opløsningsmiddel såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid.
Hvor der dannes uønskede O-acetylgrupper eller hvor der er andre beskyttelsesgrupper til stede kan disse fjernes enten ved dette trin eller efter hydroxyalkyleringen af den 0-acyle-rede eller beskyttede forbindelse* Den alkaliske hydrolyse 20 af O-acetylgruppen kan fx udføres ved hjælp af et vandigt alkalimetalhydroxyd såsom natriumhydroxyd, og reaktionen udføres fortrinsvis ved svagt forhøjet temperatur, fx ca. 50°C.
Desforuden kan der i afhængighed af det anvendte acety-leringsmiddel dannes andre produkter som fordrer fraskillelse.
25 Når der bruges eddikesyreanhydrid med koncentreret svovlsyre som katalysator sker der ofte delvis bis-acetylering af den primære aminogruppe således at der vindes et overacetyleret produkt. I almindelighed vil der blive vundet en blanding af acetylerede produkter. Eventuelt kan bisacetylaminogruppen 30 hydrolyseres til monoacetylaminogruppen under milde basiske betingelser, fx ved brug af natriumhydroxyd i fx metanol før N-hydroxyalkyleringen. Det er imidlertid også muligt at udføre N-hydroxyalkylering under anvendelse af bis-acetylaminoforbin-delsen ved samtidig solvolyse.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen er genstand for endo/ exo-isomeri som forklaret nedenfor. Under henvisning til følgende formel:
DK 162045 B
9
CONHR
CH3-^1)^V
XN-^ J CONHR 5 ch3och2chohch2^/’ J
hvor R har de foran angivne betydninger, vil det forstås at der eksisterer en exo- og en endo-isomer på grund af begrænset drejning af N-CO bindingen (1), bevirket af sterisk hindring I® fra de nabostillede voluminøse jodatomer og tilstedeværelse af 2-hydroxy-3-metoxypropylgruppen bundet til nævnte N-atom.
Disse isomerer har tendens til at komme i ligevægt i opløsning, men de er tilstrækkelig stabile til at blive adskilt ved tynd-1agskromatograf i.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen eksisterer også i racemiske og optisk aktive former som forklaret foran.
Det vil forstås at de enkelte optisk aktive isomerer af forbindelsen ifølge opfindelsen let kan vindes ved konventionelle metoder. Således kan fx de enkelte optisk aktive 20 isomerer af forbindelse A vindes ved anvendelse af et optisk aktivt 2-hydroxy-3-metoxypropyleringsmiddel til at indføre 2-hydroxy-3-metoxypropylgruppen. Særskilte optiske isomerer af forbindelsen med formel I kan om nødvendigt blandes i lige store mængder til frembringelse af et racemat. Tilsvarende 25 kan forbindelse B også fremstilles ved anvendelse af mellemprodukter med optisk aktive sidekæder.
Forbindelserne med formel II som defineret er vigtige mellemprodukter ved fremstilling af forbindelsen med formel I.
30 Fremstilling af forbindelser med formel I og II er belyst i de følgende eksempler. Der eksemplificeres tillige radiologiske præparater indeholdende forbindelser med formel I ifølge opfindelsen.
10 DK 1620458 U dgang smater i ale 5-Acetamido-N,N1-bis-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-trij odiso- ftalamid__ 5 300 g 5-amino-N,N'-bis-(l,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6- trijodisoftalamid suspenderedes i 1,5 liter eddikesyreanhydrid ved 90°C (i et oliebad) og derefter tilsattes der 3 g p-toluen-sulfonsyre. Blandingen opvarmedes i 4,5 timer og afkøledes derpå langsomt til stuetemperatur. Produktet opsamledes på 10 et filter og vaskedes med små mængder eddikesyreanhydrid.
Udbytte 353 g. Produktet suspenderedes i en blanding af 600 ml metanol og 300 ml vand ved stuetemperatur og pH reguleredes til ca. 11,5 ved tilsætning af 200 ml 5N natriumhydroxyd.
Denne blanding opvarmedes til 50°C og der tilsattes dråbevis 15 yderligere 235 ml 5N natriumhydroxyd på en sådan måde at pH
holdtes på ca. 10,5. Efter 2-3 timer gik pH-værdien ikke ned og hydrolysen var fuldført. Efter afkøling til stuetemperatur syrnedes blandingen med 6N saltsyre til pH ca. 6. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur afkøledes blandingen til 20 3°C i 2-3 dage. Produktet opsamledes på et filter, suspendere des i 500 ml vand og filtreredes på ny. Udbytte 257 g, smp.
>270°C.
Beregnet for ^5^20^3^3^7: C 25,72 H 2,70 I 50,96 N 5,62
Fundet: C 25,68 H 2,85 I 51,0 N 6,03%.
25 TLC (forovertrukne TLC-plader af silikagel 60 F-254 fra "Merck" ® A.G. fremkaldt i CHCl^/MeOH 70:30) udviste én plet med R^-værdien 0,38.
Eksempel 1 30 N,N'-Bis-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-5-[N-(2-hydroxy-3-metoxypro- pyl)-acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamid (forbindelse A)_ 1036 g (1,39 mol) 5-acetamido-N,N,-bis-(l,3-dihydroxy- 2-propyl)-2,4,6-trijodisoftalamid opslæmmedes i en blanding af 4170 ml propylenglykol og 4170 ml metanol. Efter tilsætning 35 af 114 ml (2,08 mol) 18,25M natriumhydroxyd opvarmedes blandingen til ca. 50°C. Da alt eller næsten alt udgangsmaterialet var opløst afdampedes overskud af metanol i vakuum. Derefter - / » v /*
DK 162045 B
11 tilsattes der 259 g (2,08 mol) 2-hydroxy-3-metoxypropylklorid. Reaktionsblandingen opvarmedes til 50°C i 44 timer og opbevaredes derpå ved stuetemperatur i 44 timer. Efter neutralisation medkoncentreret saltsyre inddampedes reaktionsblandingen i 5 vakuum. Remanensen opløstes i 3500 ml metanol og behandledes (S) med en blanding af 2,87 kg "Dowex" ^ anionbytterharpiks 1x4 og 1,2 kg "Amberlite" ®kationbytterharpiks. Ionbytterharpiksen frafiltreredes og vaskedes med 80%s vandig metanol. Filtratet inddampedes i vakuum til tørhed og remanensen opløstes i 5 10 liter isopropylalkohol ved 80°C. Produktet udfældedes ved afkøling til 13,5°C og opsamledes på et filter. Yderligere rensning udførtes ved omkrystallisation fra 4 liter isopropylalkohol.
Udbytte 577 g (fraktion I).
15 De to isopropylalkohol-moderlude opsamledes og inddampe des til tørhed i vakuum. Temperaturen forøgedes fra 60°C til 105°C for at fremme inddampningen. Remanensen omkrystalliseredes fra 2 liter isopropylalkohol.
Udbytte 419 g (fraktion II).
20 Fraktion I og II opsamledes og opløstes i 2 liter 80%s vandig metanol ved 55°C hvorpå opløsningen inddampedes til tørhed i vakuum ved 55°C. Udbytte 954 g. Denne procedure blev udført for at overføre krystallerne til en mere opløselig form. Produktet opløstes i 1110 ml metanol og tilbagesvaledes 25 i 26 timer. Krystaller, der var uopløselige i varm metanol, begyndte at udkrystallisere efter ca. 2 timer. Der tilsattes yderligere mængder metanol, 250 ml, under kogningen. Derefter afkøledes blandingen og omrørtes i 64 timer. Under sidste trin tilsattes der 50 ml metanol. Produktet opsamledes på 30 et filter og vaskedes med kold metanol. Udbytte 828 g.
Produktet opløstes derpå i 2 liter 80%s vandig metanol ved 55°C og opløsningen inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen opløstes i 1150 ml kogende metanol og tilbagesvaledes natten over. Blandingen fortyndedes med yderligere 750 ml 35 metanol under kogningen. Under denne procedure udkrystalliserede der sig krystaller som var uopløselige i varm metanol.
Efter afkøling og omrøring frafiltreredes krystallerne.
DK 162045B
12
Udbytte 696 g.
Dette produkt opløstes i en b nding af 1500 ml metanol og 600 ml vand og opløsningen inddampedes til tørhed i vakuum ved 55°C. Til slut opløstes remanensen i 700 ml vand og ind-5 dampedes til tørhed i vakuum ved 55°C. Udbytte 706 g, smp. 184-186°C. TLC (forovertrukne TLC-plader af silikagel 60 F-254 fra "Merck" ®A.G. og fremkaldt i n-BuOH/HOAc/l^O 50:11:25) viste to pletter med R^-værdier 0,45 og 0,53 i forholdet 1:4.
De to pletter repræsenterede endo/exo-isomererne.
10 Beregnet for : C 28,76 H 3,38 I 45,59 N 5,03 O 17,24
Fundet: C 28,68 H 3,44 I 45,3 N 5,15 O 17,03%.
Eksempel 2 N,Ν'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)—5—[N—(2-hydroxy-3-metoxypropyl)- acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamid (forbindelse B)_
Til en suspension af 800 g (1,07 mol) 5-acetamido-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodisoftalamid, fremstillet som i britisk patentskrift nr. 1548594, i 2,4 liter propylen-2q glykol sattes der 97,3 ml (1,61 mol) 16,5M natriumhydroxyd og derpå omrørtes suspensionen ved ca. 70°C indtil udgangsmaterialet var opløst. Derpå blev opløsningen afkølet til ca.
35°C og der tilsattes 199,8 g (1,61 mol) 2-hydroxy-3-metoxy-propylklorid. Efter ca. 16 timer opvarmedes reaktionsblandin- __ gen til ca. 50°C i yderligere 8 timer. Reaktionen standsedes 25 ved tilsætning af saltsyre og derpå inddampedes blandingen i vakuum til tørhed. Remanensen suspenderedes i 2,3 liter metanol og uopløste salte frafiltreredes. Opløsningen fortyndedes med 575 ml vand og behandledes med tilstrækkelige mæng-der "Amberlite" ®IR-120 kationbytterharpiks og "Dowex" ® 1x4 anionbytterharpiks for at fjerne uorganiske salte. Efter filtrering behandledes opløsningen med trækul og inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen opløstes i 3,2 liter 2-propanol ved opvarmning og derpå inddampedes opløsningen til tørhed 25 i vakuum. Remanensen opløstes i 3,2 liter varm 2-propanol og opløsningen afkøledes til -40°C, hvorved produktet udkrystalliserede. .Produktet opsamledes på et filter i et udbytte på 718 g. 700 g af krystallerne opløstes i 2,8 liter kogende
DK 162045B
13 2-propanol og tilbagesvaledes i 2 dage. Efter nogle timers forløb begyndte der at udkrystallisere sig krystaller som var uopløselige i varm 2-propanol. Blandingen filtreredes i varm tilstand. Udbytte 490 g. Krystallerne opløstes i vand 5 og opløsningen inddampedes til tørhed i vakuum.
Produktet viste sig som én plet med en R^-værdi på f (r) 0,48 ved tyndlagskromatografi (silikagel 60 F-254 fra "Merck" ^ A.G.) med eluering med kloroform/metanol 70:30. Udgangsmaterialet havde R^-værdien 0,39. Endo/exo-isomererne viste sig 10 som to pletter med R^-værdier på henholdsvis 0,26 og 0,35 da produktet blev underkastet TLC under eluering med 1-butanol/ iseddieksyre/vand 50:11:25. HPLC viste endo/exo-isomererne som to toppe med retentionstider på henholdsvis 35,86 og 33,37 minutter (udformet på en Brownlee Labs Spheri-5 RP 18 15 5 μιη kolonne med en gradienteluering ved 1-13% CH^CN i vand, 0,2% pr. minut). Mængdeforholdet mellem endo- og exoisomeren i en ækvilibreret vandig opløsning er ca. 20:80.
Beregnet for C 28,76 H 3,38 I 45,59 N 5,03
Fundet: C 28,78 H 3,33 I 45,8 N 5,12%.
20
Radiologiske præparater N,N'-Bis-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-5-[N-(2-hydroxy-3-metoxypropyl)-acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamid (forbindelse A) ifølge opfindelsen, trometamol (TRIS) og edetatet (CaNa2 25 EDTA) opløses i vand til injektionsbrug (ca. 950 ml). pH reguleres til 7,5 ved hjælp af 2M saltsyre og der tilsættes vand til injektion for at supplere opløsningens rumfang op til 1000 ml. Opløsningen membranfiltreres og dispenseres i flasker eller injektionsglas.
20 Infusionsopløsninger fremstilles i flasker med 250 ml og 500 ml, mens opløsninger til injektion dispenseres i injektionsbeholdere på 20, 50 og 100 ml.
De dispenserede produkter autoklaveres i 20 minutter ved 120°C.
DK 162045 B
14
K DJ < ^ g 1-3 1¾ μι M
O O, 3 O 3 Ρ O p X
P 3 3 (+ O P Hffi » p øj s p 3 σ' η·ό (c too 3 Ρ· fi) Ρ· (+0)3
Sort to 3 (+3 (D h Ό
OH- I 3 3 P> p Qj (D
ft P·1 K X 3 3 (+ P
H· 3 σ 0) O H -< H HH· 1-3 I—1 H tn 3 > Ω ro O lj. — H· — gro 3 13 > X 3 g
Ό rt ro H
·» η· pj ω m o ro 3 r+ - ro c+
O p to H- 3 H
- - H 3iQ o
P to Ό hh H O
3 \ > iQ iQ iQ t n 3 P* H O 3
O P U> Η·3 H
*> - to 3 iQ Ul
H to tO Hi H O
3 \ W
iQ iQ iQ t n 3 Η· P O 3
O H U> Η·3 H
» - Ό 3 iQ 00
H to Ul U.HO
0) \
tQ iQ iQ X 3 O
r+ p p-O 3 o p ui p· 3 to - - to 3 lQ Js» p to cn i_i. h o ro \ iQ iQ iQ X3 ϋ rt p p·
O
3 o p p-3 w * *· cn 3 iø ui
p to oo UHO
ro \
iQ iQ iQ X 3 M
rt p p·
O
3 o p ό p- 3
·« - * σι 3 iQ
P to Ul 1—1. pi o P] ro \ ifl iQ iQ x 3 rt p p·
O
3
Claims (8)
1. Trijodbenzenderivater kendetegnet ved at de har den almene formel CONHR 5 lvV^r'''1 ch3co I II 1 ^ N CONHR CH3OCH2CHOHCH2 i 10 hvor R betegner -CH(CH2OH)2 eller -CH2CH(OH)CH2OH, herunder stereoisomere former deraf hver for sig eller i kombination.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den udgøres af N,N-bis-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-5-[N-(2- 15 hydroxy-3-metoxypropyl)-acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den udgøres af N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(N-2-hydroxy- 3-metoxypropyl)-acetamido]-2,4,6-trijodisoftalamid.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 20 den almene formel I som defineret i krav 1, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med formlen CONHR Ί^Χ^1 II
25 CH^CO J *\N·^ f CONHR hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller et derivat 30 deraf med en eller flere beskyttelsesgrupper, med et eller flere reagenser egnet til indførelse af 2-hydroxy-3-metoxypro-pylgruppen og derpå om nødvendigt fjerner uønskede beskyttelsesgrupper ved hydrolyse til dannelse af en forbindelse med formel I som defineret i krav 1.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at reagenset til indførelse af 2-hydroxy-3-metoxypropyl- DK 162045B gruppen er en forbindelse med formlen ch3och2chohch2x III 5 hvor X er et atom eller en gruppe der kan fjernes som anion, eller et derivat deraf med en beskyttelsesgruppe.
6. Radiologisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder en forbindelse med formel I som defineret i krav 1, sammen med en inert bærer.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved at det er til stede i hætteglas eller ampuller.
8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved at hvert hætteglas eller ampul indeholder den virksomme bestanddel i en koncentration på 20-500 mg I/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228067 | 1982-10-01 | ||
| GB8228067 | 1982-10-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK451983D0 DK451983D0 (da) | 1983-09-30 |
| DK451983A DK451983A (da) | 1984-04-02 |
| DK162045B true DK162045B (da) | 1991-09-09 |
| DK162045C DK162045C (da) | 1992-02-10 |
Family
ID=10533301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK451983A DK162045C (da) | 1982-10-01 | 1983-09-30 | Trijodbenzenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og radiologiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0105752B1 (da) |
| JP (1) | JP2568166B2 (da) |
| AT (1) | ATE19622T1 (da) |
| DE (1) | DE3363423D1 (da) |
| DK (1) | DK162045C (da) |
| HK (1) | HK22891A (da) |
| NO (2) | NO160918C (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK1003564A1 (en) * | 1985-08-09 | 1998-10-30 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL96324A (en) * | 1989-11-29 | 1995-01-24 | Squibb & Sons Inc | 5-Amino-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzenecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, and methods utilizing them as contrast agents |
| US5840967A (en) | 1996-08-29 | 1998-11-24 | Nycomed Imaging As | Process for the preparation of contrast agents |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9618055D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| DE19641197C2 (de) * | 1996-09-24 | 1999-02-18 | Schering Ag | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| WO2002051301A2 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| ITMI20010773A1 (it) * | 2001-04-11 | 2002-10-11 | Chemi Spa | Processo per la produzione di ioexolo ad elevata purezza |
| EP2014708A1 (en) | 2005-01-13 | 2009-01-14 | Cinvention Ag | Shaped body made of a composite material |
| US20140319005A1 (en) * | 2011-09-21 | 2014-10-30 | Ge Healthcare As | Packaging of contrast media |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795555A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Schering Ag | Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
-
1983
- 1983-09-30 DK DK451983A patent/DK162045C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 DE DE8383305956T patent/DE3363423D1/de not_active Expired
- 1983-09-30 JP JP58180936A patent/JP2568166B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-30 NO NO833563A patent/NO160918C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 AT AT83305956T patent/ATE19622T1/de active
- 1983-09-30 EP EP83305956A patent/EP0105752B1/en not_active Expired
-
1991
- 1991-03-26 HK HK228/91A patent/HK22891A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-05 NO NO1994014C patent/NO1994014I1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0105752A1 (en) | 1984-04-18 |
| JPS5982355A (ja) | 1984-05-12 |
| ATE19622T1 (de) | 1986-05-15 |
| HK22891A (en) | 1991-04-04 |
| DK162045C (da) | 1992-02-10 |
| EP0105752B1 (en) | 1986-05-07 |
| DE3363423D1 (en) | 1986-06-12 |
| NO1994014I1 (no) | 1994-09-05 |
| JP2568166B2 (ja) | 1996-12-25 |
| DK451983A (da) | 1984-04-02 |
| NO160918B (no) | 1989-03-06 |
| NO833563L (no) | 1984-04-02 |
| DK451983D0 (da) | 1983-09-30 |
| NO160918C (no) | 1989-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4364921A (en) | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media | |
| US4250113A (en) | Chemical compounds | |
| EP0108638B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| US4235892A (en) | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor | |
| CA1046082A (en) | Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| JPS5827264B2 (ja) | ２，４，６−トリヨ−ド−イソフタ−ル酸の新規誘導体、その製造法及びこれを含有するレントゲン造影剤 | |
| US4361557A (en) | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor | |
| EP0105752B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| CS221814B2 (en) | Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle | |
| US4005188A (en) | X-ray contrast media | |
| US5204086A (en) | X-ray contrast agent | |
| NO179247B (no) | Ikke-ionisk kontrastforbindelse samt radiologisk preparat som omfatter den | |
| WO1998024757A1 (en) | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives | |
| JP2835313B2 (ja) | イオパミドールの精製及び晶出方法 | |
| JPS5841892A (ja) | 新規なシクロホスフアミド誘導体 | |
| JPH0625094B2 (ja) | 非イオン性ｘ線コントラスト剤、組成物及び方法 | |
| NO180297B (no) | Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme | |
| JPH0256355B2 (da) | ||
| MX2013000463A (es) | Proceso para la preparacion de agentes de contraste. | |
| US2552696A (en) | Separation of the optical isomers of certain x-ray contrast agents | |
| US3651138A (en) | Resolution of dl-diacetyllysine | |
| JPH01131141A (ja) | ３，５−ジアシルアミノ−２，４，６− トリヨード安息香酸類の精製方法 | |
| US4152526A (en) | N-acyl derivatives of 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid | |
| JPH05208921A (ja) | ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物 | |
| JPS58957A (ja) | アリールスルホンアミド型の化合物を活性成分とする脂質調節剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |