JPH0625094B2 - 非イオン性ｘ線コントラスト剤、組成物及び方法 - Google Patents

非イオン性ｘ線コントラスト剤、組成物及び方法

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JPH0625094B2
JPH0625094B2 JP1503065A JP50306589A JPH0625094B2 JP H0625094 B2 JPH0625094 B2 JP H0625094B2 JP 1503065 A JP1503065 A JP 1503065A JP 50306589 A JP50306589 A JP 50306589A JP H0625094 B2 JPH0625094 B2 JP H0625094B2
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bis
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ray
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    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はＸ線コントラスト剤に関し、一層特には新規な
非イオン性Ｘ線コントラスト剤、かかる剤を含有する放
射線学的組成物及びかかる組成物を使用するＸ線可視化
法に関する。
脈管内及び中枢神経系可視化用非イオン性コントラスト
剤は複雑な分子である。知られている通りに、分子中の
ヨウ素はＸ線に対して不透明になる。残りの分子はヨウ
素原子を運ぶための骨組みとなる。しかしながら、分子
の構造的配置は種々の器官において安定性、溶解性及び
生物学的安定性をもたらすのに重要である。安定な炭素
−ヨウ素結合はほとんどの化合物においてそれを芳香核
に結合させることによって達成される。高い溶解度並び
に安定性は、適した可溶化及び無毒化基を付加すること
によって分子に付与される。
脈管内及び中枢神経系非イオン性コントラスト剤につい
て望ましい特徴の内のいくつかは適合しないことがしば
しばあり、そのためかかる剤は全て折衷を表わす。最良
の折衷を調べる際の制御要因は薬理学的不活性、すなわ
ちインビボ安全性及び高い水溶性である。これより、理
想的な脈管内域は中枢神経系非イオン性剤は下記の基準
を得ようとする折衷を表わす：(1)Ｘ線への最大の不透
明；(2)薬理学的不活性；(3)高い水溶性；(4)安定性；
(5)選択的排出；(6)低粘度；(7)最小の浸透作用。
前述した基準の全て或は実質的に全てを満足する非イオ
ン性コントラスト剤の継続的要求がある。
発明の要約 発明のいくつかの目的の内、新規な非イオン性コントラ
スト剤、放射線学的組成物、Ｘ線可視化法の提供、及び
実質的に非毒性でありかつ非イオン性コントラスト剤に
ついて望まれるその他の基準を満足するかかる剤の提供
を挙げることができる。その他の目的及び特徴は一部明
らかであり、一部本明細書中以降において指摘する。
簡潔に言えば、本発明は下記式の化合物を指向する： ここで、Ｘはヒドロキシメチル及びメトキシメチルから
なる群より選び、Ｙはヒドロキシ及びメトキシからなる
群より選ぶ。
発明は特に下記の化合物を指向する：Ｎ，Ｎ′−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−
メトキシエチル）グリコールアミド］−２，４，６−ト
リヨードイソフタルアミド及びＮ，Ｎ′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−メトキシアセトアミド］−２，４，６−ト
リヨードイソフタルアミド。発明はまたかかる化合物を
含有する放射線学的組成物及びかかる化合物をＸ線可視
化において使用する方法を指向する。
好ましい実施態様の説明 本発明に従えば、今、上記の式の化合物は非イオン性Ｘ
線コントラスト剤として用いるのに適していることを見
出した。一層特には、発明の実施において、化合物Ｎ，
Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−
［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリコールアミド］−
２，４，６−トリヨードイソフタルアミド及びＮ，Ｎ′
−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−メトキシアセトアミド］−
２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを非イオン性
Ｘ線コントラスト剤として用いることができる。これら
の剤は心拍記録、冠状動脈撮影、大動脈撮影、脳及び末
梢血管撮影、正射影、経静脈的腎盂尿管撮影及び尿路撮
影を含むそれらを含む種々の放射線写真法において用い
ることができる。
更に本発明に従えば、Ｘ線コントラスト剤として上述し
た化合物の内の１種を、製薬的に許容され得る放射線学
的ビヒクルと共に含有する放射線学的組成物を調製する
ことができる。
製薬的に許容され得る放射線学的ビヒクルは下記のよう
な注入するのに適したものを含む；緩衝水溶液、例えば
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（及びその
塩）、ホスフェート、シトレート、バイカーボネート、
等、注入用無菌水、生理食塩水、クロリド及び／又はＣ
ａ，Ｎａ，Ｋ，Ｍｇのような通常の血漿カチオンのバイ
カーボネート塩を含有するバランスドイオン性溶液。そ
の他の緩衝液はRemington′s Practice of Pharmac
y，１１版、例えば１７０頁に記載されている。ビヒク
ルはエチレンジアミンテトラ酢酸、カルシウムニナトリ
ウム塩或はその他の製薬的に許容され得るキレート化剤
をキレート化量、例えば少量含有してもよい。
発明のＸ線コントラスト剤の製薬的に許容され得るビヒ
クル、例えば水性媒体における濃度は特定の使用分野に
よって変わる。満足すべきＸ線可視化をもたらすのに十
分な量を存在させる。例えば、血管撮影用水溶液を使用
する場合、ヨウ素の濃度は通常１４０〜４００ｍｇ／ｍ
ｌであり、投与量は２５〜３００ｍｌである。
放射線学的組成物は、コントラスト剤が生きている動物
体内に約２〜３時間とどまるように投与するが、一層短
い及び一層長い両方の滞留期間が通常容認され得る。こ
うして、Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリコールア
ミド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド及び
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）５−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−メトキシアセトアミ
ド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを脈管
可視化用に便宜に水溶液１０〜５００ｍｌを収容するバ
イアル或はアンプルにおいて配合することができる。
発明の放射線学的組成物はＸ線法において有用に用いる
ことができる。例えば、選択的冠状動脈撮影の場合、適
当な可視化をもたらすのに十分な量の放射線学的組成物
を冠状系に注入し、次いで系をＸ線螢光透視鏡（fluoro
scope）のような適当な装置によってスキャンする。
化合物Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ヒドロキシプロピル）
−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリコールアミ
ド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド及び
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ヒドロキシプロピル）−５−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メトキシアセトアミ
ド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド及びこ
れらの中間体は下記に記述する手順に従って調製するこ
とができる。温度表示は全て℃である。
下記の例は発明の実施を例示する。
例１ Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５
−［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリコールアミド］−
２，４，６−トリヨードイソフタルアミド Ａ．５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキ
シプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミ
ド(2)の調製 化合物１（５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタ
ルアミド）２２．５ｇ（０．０３１９モル）をＮ，Ｎ′
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）１７ｍｌ中に含有
するスラリーに、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）０．１９５ｇ（０．００１６モル）を加えた。次い
で、無水酢酸（１３．５３ｍｌ，０．１４４モル）をこ
のスラリーに撹拌しかつ冷却し（て反応混合物の温度を
１５℃に保ち）ながら滴下して加えた。スラリーは徐々
に透明になり、生成した溶液を室温において２０時間撹
拌させた。
この期間の後に、真空（３０〜３５ｍｍ）をかけかつ反
応溶液を１００゜で加熱してＤＭＡＣ１２ｍｌを取り去
った。次いで、反応溶液をクロロメタン７０ｍｌで希釈
した。炭酸ナトリウム１５．２６ｇを水８０ｍｌに溶解
した溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。ジクロロ
メタン層（褐色下層）を分離し、プラインで洗浄し（２
×３０ｍｌ），無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を
濾過し、減圧下６０℃で蒸発させて化合物２（５−アミ
ノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）
−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）２６．７
ｇ（９６％）をガラス状生成物として生じた。ＬＣ純
度：９８％（Lichrosorb ＲＰ−１８，１０ｍカラム，
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：１４００／６００）。
Ｂ．５−アセトキシアセトアミド−Ｎ，Ｎ′−ビス
（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリ
ヨードイソフタルアミド(3)の調製 化合物２（１５．５６ｇ，０．０１７モル）及びＤＭＡ
Ｃ（６ｍｌ）を一緒にした。撹拌した混合物を冷却して
５゜にした。アセトキシアセチルクロリド（７．３ｇ，
０．０５３モル）を、温度を５〜１０℃に保ちながら、
ゆっくり加えた。添加を完了したときに、反応混合物を
暖めさせて室温にしかつ１６間撹拌した。水（１５ｍ
ｌ）を反応混合物に加え、生成した混合物をジクロロメ
タン（６０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層（下
層）を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍ
ｌ）、水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させて３を１４．７ｇ（８５％）生じ
た。ＬＣ純度：９９％（LichrosorbＲＰ−１８，１０ｍ
カラム，Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：１４００／６００）。
Ｃ．Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）
−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトキシアセト
アミド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
(4)の調製 化合物３ ２７．６ｇ（０．０２７モル）及び無水炭酸
カリウム７．７ｇ（０．０５５モル）をジメチルスルホ
キシド２７ｍｌ中に含有する混合物を撹拌しかつ４０℃
の油浴中に保った。２−ブロモエチルメチルエーテル
（５．６２ｇ，０．０４モル）を一度に全部加え、混合
物を撹拌しかつ４０℃に６時間保った。
反応混合物に、ジクロロメタン５０ｍｌ及び水５０ｍｌ
を加え、生成した懸濁液を３０分間撹拌した。ジクロロ
メタン層を分離し、ブラインで洗浄し（２×３０ｍ
ｌ），Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて化
合物４を２５．１ｇ（８６％）生じた。ＬＣ純度：９４
％（Lichrosorb ＲＰ−１８，１０ｍカラム，Ｈ２Ｏ／
ＣＨ３ＣＮ：１４００／６００）。この生成物をそのま
ま次の工程で用いた。
Ｄ．Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリコールアミ
ド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド(5)の
調製 化合物４（１３ｇ，０．０１２モル）及びＭｅＯＨ（６
５ｍｌ）を一緒にし、固形分が全て溶解するまで撹拌し
た。この溶液に、ナトリウム３０ｍｇ（触媒量）をＭｅ
ＯＨ１．５ｍｌに溶解した溶液を加え、内容物を撹拌し
かつ０〜１０゜に２時間保った。氷酢酸を加えてpHを６
に調整し、溶媒を減圧下で取り去り、その際、ガラス状
生成物が得られた。この物質を分離用液体クロマトグラ
フィーを使用して精製して５を９．６ｇ（９１％）生じ
た。ＬＣ純度：９８．６４％（ＵＣ１８，Ｈ２Ｏ／Ｍｅ
ＯＨ；９５／５）。ｃｍｒスペクトルは挙げた構造に一
致した。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ９Ｉ３Ｈ２について計算：
Ｃ，２７．１９；Ｈ，３．３６；Ｎ，５．０１；Ｉ，４
５．３７。実測Ｃ，２７．４５；Ｈ，３．２１；Ｎ，
５．０２；Ｉ，４５．６２。
例２ Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５
−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メトキシアセトアミ
ド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド Ａ．５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキ
シプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミ
ド(2)の調製 化合物１ ４５．０ｇ（０．０６３８モル）をＮ，Ｎ′
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）３５ｍｌ中に含有
するスラリーに、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）０．３９０ｇ（０．００３２モル）を加えた。次い
で、無水酢酸２７ｍｌ（０．２８８モル）をこのスラリ
ーに撹拌しかつ冷却し（て反応混合物の温度を１５゜に
保ち）ながら滴下して加えた。スラリーは徐々に透明に
なり、生成した溶液を室温で２０時間撹拌させた。
この期間の後に、真空（３０〜３５ｍｍ）をかけかつ反
応溶液を１００゜で加熱してＤＭＡＣ２４ｍｌを取り去
った。次いで、反応溶液をジクロロメタン１５０ｍｌで
希釈した。炭酸ナトリウム３２ｇを水１６０ｍｌに溶解
した溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。ジクロロ
メタン層（褐色下層）を分離し、ブラインで洗浄し（２
×６０ｍｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を
濾過し、減圧下６０℃で蒸発させて２ ５２．８ｇ（９
５％）をガラス状生成物として生じた。ＬＣ純度：９８
％（Lichrosorb ＲＰ−１８，１０ｍカラム，Ｈ２Ｏ／
ＣＨ３：１４００／６００）。
Ｂ．５−メトキシアセトアミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，
３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨード
イソフタルアミド(3)の調製 化合物２（１２５ｇ，０．１３６モル）及びＤＭＡＣ
（３００ｍｌ）を一緒にした。撹拌した混合物を冷却し
て５゜にした。メトキシアセチルクロリド（３０ｇ，
０．２７６モル）を、温度を５〜１０℃に保ちながら、
ゆっくり加えた。添加を完了したときに、反応混合物を
暖めさせて室温にしかつ２４時間撹拌した。水（１５０
ｍｌ）を反応混合物に加え、生成した混合物をジクロロ
メタン（５００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層
（下層）を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０
０ｍｌ）、水（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で蒸発させて３を１３１．０ｇ（９７
％）生じた。ＬＣ純度：９７％（LichrosorbＲＰ−１
８，１０ｍカラム，Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：１４００／６
００）。Ｔ／Ｃ（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ３：ｇｌ−Ａｃ
ＯＨ，７：３：０．２，Analtechシリカゲルプレート）
−１スポット。この生成物をそのまま次の工程で用い
た。
Ｃ．Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）
−５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）メトキシアセト
アミド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
(4)の調製 化合物３ ６５ｇ（０．０６８モル）及び無水炭酸カリ
ウム２１ｇ（０．１５モル）をジメチルスルホキシド１
４０ｍｌ中に含有する混合物を撹拌しかつ４０℃の油浴
中に保った。２−ブロモエチルアセテート（１８ｇ，
０．１モル）を一度に全部加え、混合物を撹拌しかつ４
０℃に４時間保ち、次いで室温において一晩放置した。
反応混合物に、ジクロロメタン１００ｍｌ及び水１００
ｍｌを加え、生成した懸濁液を３０分間撹拌した。ジク
ロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し（２×６０ｍ
ｌ），Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて化
合物４を５９．６ｇ（８４％）生じた。ＬＣ純度：９６
％（Lichrosorb ＲＰ−１８，１０ｍカラム，Ｈ２Ｏ／
ＣＨ３ＣＮ：１４００／６００）。この生成物をそのま
ま次の工程で用いた。
Ｄ．Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メトキシアセト
アミド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
(5)の調製 化合物４（５４ｇ，０．０５２モル）及びＭｅＯＨ（２
００ｍｌ）を一緒にし、固形分が全て溶解するまで撹拌
した。この溶液に、ナトリウム１００ｍｇ（触媒量）を
ＭｅＯＨ５ｍｌに溶解した溶液を加え、内容物を撹拌し
かつ０〜１０゜に２時間保った。氷酢酸を加えてpHを６
に調整し、溶媒を減圧下で取り去り、その際、ガラス状
生成物が得られた。この物質を分離用液体クロマトグラ
フィーによって精製して化合物５；融点１９５〜１９７
゜を４０ｇ（９３％）生じた。ＬＣ純度：９８％（ＵＣ
１８，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：９５／５）。ｃｍｒスペクト
ルは挙げた構造と一致した。Ｔ／Ｃ（ＣＨＣｌ３：Ｍｅ
ＯＨ：ｇｌ−ＡｃＯＨ，７：３：０２及びｎ−ＢｕＯ
Ｈ：ｇｌ−ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ，１０：３：５，Analtech
シリカゲルプレート）−１スポット。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３
Ｏ９Ｉ３について計算：Ｃ，２７．７９；Ｈ，３．１
９；Ｎ，５．１１；Ｉ，４６．３６。実測：Ｃ，２７．
７７；Ｈ，３．２５；Ｎ，５．０９；Ｉ，４６．３２。
例３ 例１及び２の化合物の急性の静脈内毒性を下記の通りに
して求めた。
例１及び２の化合物の溶液を、若い雄及び雌の成マウス
（例１の化合物の場合、Sascoマウス及び例２の化合物
の場合、Charles Riverマウス）の外側尾静脈に速度１
ｍｌ／分で注入した。注入した後に、動物を即座の反応
について、次いで７日の観察期間中ずっと毎日観察し
た。ＬＤ５０値をLitchfield及びWilcoxonの方法（Ｊ．
Pharmacol．Exp．Therap．９６：９９−１１３，１９４
９）によって計算し、下記の結果であった。
以上より、発明のいくつかの目的が成しとげられかつそ
の他の有利な結果が達成されることがわかるものと思
う。
種々の変更を上記の化合物及び方法において発明の範囲
から逸脱しないで成し得るので、上記の記載に含まれ或
は添付図面に示される事項は全て例示として解すべきで
あり、制限する意味に解すべきでないことを意図する。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
    ロピル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリコー
    ルアミド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミ
    ド。
  2. 【請求項２】Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
    ロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メトキ
    シアセトアミド］−２，４，６−トリヨードイソフタル
    アミド。
  3. 【請求項３】満足すべきＸ線可視化をもたらす程の量の
    Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５
    −［Ｎ−（２−メトキシエチル）グリコールアミド］−
    ２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを製薬的に許
    容され得る放射線学的ビヒクルと共に含有する放射線学
    的組成物。
  4. 【請求項４】満足すべきＸ線可視化をもたらす程の量の
    Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５
    −［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メトキシアセトアミ
    ド］−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを製薬
    的に許容され得る放射線学的ビヒクルと共に含有する放
    射線学的組成物。
  5. 【請求項５】Ｘ線コントラスト剤を製薬的に許容され得
    る放射線学的ビヒクル中に含有する放射線学的組成物を
    適当な可視化をもたらす程の量で注入し、次いでＸ線可
    視化を行うＸ線可視化法において、Ｎ，Ｎ′−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−
    メトキシエチル）グリコールアミド］−２，４，６−ト
    リヨードイソフタルアミドを含有する組成物を放射線学
    的組成物として用いることを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】Ｘ線コントラスト剤を製薬的に許容され得
    る放射線学的ビヒクル中に含有する放射線学的組成物を
    適当な可視化をもたらす程の量で注入し、次いでＸ線可
    視化を行うＸ線可視化法において、Ｎ，Ｎ′−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−
    ヒドロキシエチル）メトキシアセトアミド］−２，４，
    ６−トリヨードイソフタルアミドを含有する組成物を放
    射線学的組成物として用いることを特徴とする方法。
JP1503065A 1988-03-01 1989-02-09 非イオン性ｘ線コントラスト剤、組成物及び方法 Expired - Lifetime JPH0625094B2 (ja)

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US16263288A 1988-03-01 1988-03-01
US162632 1988-03-01
PCT/US1989/000519 WO1989008101A1 (en) 1988-03-01 1989-02-09 Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods

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JPH03504124A JPH03504124A (ja) 1991-09-12
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