DK162048B - 4-oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse - Google Patents

4-oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
DK162048B
DK162048B DK229984A DK229984A DK162048B DK 162048 B DK162048 B DK 162048B DK 229984 A DK229984 A DK 229984A DK 229984 A DK229984 A DK 229984A DK 162048 B DK162048 B DK 162048B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
methyl
ylidene
acetamide
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK229984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162048C (da
DK229984D0 (da
DK229984A (da
Inventor
Gerhard Satzinger
Manfred Herrmann
Edgar Fritschi
Johannes Hartenstein
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of DK229984D0 publication Critical patent/DK229984D0/da
Publication of DK229984A publication Critical patent/DK229984A/da
Publication of DK162048B publication Critical patent/DK162048B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162048C publication Critical patent/DK162048C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

i
DK 162048 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderivater, som er ejendommelige ved, at de har formlen f r6--S i r4 i ch-co-n-x-\Cp/ il r2 Ts
R R
10 hvor R1 er et hydrogenatom, en mættet eller umættet, ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en phenyl- eller en benzylgruppe, R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op til 4 carbonatomer eller en 15 dialkylaminoalkylgruppe med op til 7 carbonato mer, X er en valensbinding eller en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-3 carbonatomer, og R3, R4 og R5, der kan være ens eller forskellige, 20 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkoxygruppe med op til 4 carbonatomer eller en methyl- eller ethylthiogruppe, idet to ved siden af hinanden liggende grupper tilsammen også kan danne en methylendioxygruppe, 25 et halogenatom, en hydroxygruppe, en nitrogruppe, en carboxylgruppe eller en lavere alkoxycarb-onylgruppe med op til 5 carbonatomer, og R6 og R7, der kan være ens eller forskellige, er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet 30 alkylgruppe med op til 4 carbonatomer.
Særlig foretrukne er forbindelser med formlen I, hvor R1 er et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, allyl-eller benzylgruppe, R2 er et hydrogenatom, en methylgrup-pe, en valensbinding eller en ethylidengruppe, og R3, R4 35 og R5, der kan være ens eller forskellige, er et hydro-
DK 162048B
2 genatom, en methylgruppe eller et chlor- eller bromatom, og R6 og R7 er et hydrogenatom.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvilken 5 fremgangsmåde er ejendommelig ved, at (a) en forbindelse med formlen 6 R?
R6--S
1Q cT^H^CH-COY IX
16 7 hvor R , R og R har den ovenfor anførte· betydning, og-Y er en reaktionsdygtig gruppe, 15 på i og for sig kendt måde omsættes med en forbindelse med formlen R3
HN - X -w III
,2 hvor R2, R3, R4, R5 og X har den ovenfor anførte betydning, hvorefter der eventuelt N-alkyleres, eller (b) en forbindelse med formlen 25 R3
N = C-CH2-C-N-X —IV
30 r5 hvor R3, R4, R3 og X har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en thioglycolsyreester med formlen R6
HS-C-COOR8 V
'7
R
3
DK 162048B
c η hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og
O
R er en lavere alkylgruppe med op til 5 car-bonatomer, 5 hvorefter eventuelt de opnåede forbindelser med formler- *7 f R3 R6--S I r4 vi 10 O^N^CH-CO-N-X— I r2 *5
H R
2 3 4 5 6 7 hvor R , R , R , R , R , R og X har de ovenfor anførte betydninger, N-alkyleres på i og for sig kendt måde, og 15 de således opnåede forbindelser med formlen I isoleres på i og for sig kendt måde.
Fra Chem. Rev. 81 (1981), 197, samt fra Arch.
Neurol, og Psychiatri 66 (1951), 329-337, kendes forskellige 4-thiazolidin-4-oner, som har antikonvulsive egen-20 skaber. Også i J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948), 3436-3439, er der beskrevet syntesen af forskellige, substituerede 4-oxothiazolidiner ud fra den antagelse, at disse forbindelser kunne udvise an antikonvulsiv virkning. Andre, antikonvulsivt aktive thiozolidinoner er beskrevet i 25 Vida, Anticonvulsants, Acad. Press, 1977, side 380-382.
Til forskel fra ovennævnte, kendte forbindelser har forbindelserne med formlen I en 4-oxothiazolidin-2--yliden-acetamidstruktur, og de udmærker sig ved at være værdifulde medikamenter med en overraskende og usædvanlig 30 bred, antikonvulsivisk aktivitetsprofil, ligesom de tåles usædvanlig godt. De er derfor især egnet til omfattende, antiepileptisk terapi, og i overensstemmelse hermed angår opfindelsen tillige anvendelsen af forbindelserne med formlen I til fremstilling af et farmaceutisk præparat 35 til bekæmpelse af sygdomme i centralnervesystemet, især epilepsi.
O
4
DK 162048B
Udtrykket "epilepsi" er en kollektiv betegnelse for en klasse kroniske sygdomme i centralnervesystemet, der som fælles træk har forekomst af episodiske anfald med unormale motoriske ("kramper"), senso-5 riske og psykiske fænomener.
Forekomsten af epilepsi er overraskende hyppig og ligger på omkring 0,5% af befolkningen. De mange omfattende former for epilepsi nødvendiggør en phar-makoterapi, som på grund af nødvendigheden af ofte skif-10 tende, differntieret behandling med forskellige phar- maceutika er meget kompliceret.
Antiepileptiske stoffer hører til de mest varierede kemiske typer. De omfatter barbiturater, pyri-midoner, hydantoiner, oxazolidindioner, succinimider, 15 benzodiazepiner, iminostilbener og valproater. Svarende til deres virkemåde ved laboratorieforsøg er repræsentanter for disse typer mere eller mindre egnet til terapi af delvise (focale), totale, temporale eller myoklo-ne anfald og absencer og giver ingen uønskede bivirknin-20 ger.
En ulempe ved de kendte antiepileptika er, at når de forsøges anvendt til bekæmpelse af anfald, svigter de ofte og kan endvidere bevirke funktionelle forstyrrelser i centralnervesystemet og andre bivirkninger 25 så alvorlige som aplastisk anæmi (Goodman, Gilman, The Pharmakological Basis of Therapeutics, 6. udg., 1980, side 451 ff). Selv når der anvendes kendte antikonvul-siva passende udvalgt og kombineret, kan kun hos 50% af de behandlede patienter de forekommende anfald 30 bringes under kontrol. Men selv i sådanne heldige tilfælde må man som regel affinde sig med ubehagelige bivirkninger .
35 ..... .
DK 162048 B
O
5
Forbindelserne med formlen I er imidlertid karakteriseret ikke blot ved et usædvanlig bredt aktivitetsspektrum, men også ved stor virkning og yderst god tolerance. Selv om disse resultater først Vil kunne 5 understøttes af dyreforsøg, må det forventes, at forbindelserne ifølge opfindelsen udgør et betydeligt fremskridt inden for behandlingen af epilepsi i dettes mangfoldige manifestationer.
Forbindelserne med formlen I kan på grund af 10 C-C-dobbeltbindingen på thiazolidinringen forekomme i Z- eller E-konfiguration. Den foreliggende opfindelse omfatter begge former.
Udgangsforbindelserne II og III er kendt eller kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder. For-15 bindeiserne med formlen II, hvor er hydrogen, kan fås ved at gå ud fra de kendte syrer (R^ = Η, Y = OH) ved alkylering på ringnitrogenet efter forudgående e-sterificering ved hjælp af lavere aliphatiske alkoholer og efterfølgende forsigtig hydrolyse (Annalen, 665 20 (1963), side 150 ff).
På særlig fordelagtig måde anvendes herved de tilsvarende t-butylestere (Y = tert. butoxygruppe).
Fremgangsmåden (a) udføres fortrinsvis i et aprot bipolært opløsningsmiddel såsom dichlormethan, 25 chloroform eller dimethylformamid eller i blandinger af sådanne opløsningsmidler.
Som reaktive gruppe kommer sådanne på tale somjanhydrider, alkylestere, blandede anhydrider, men især halogeniderne.
3° Imidlertid kan reaktionen også udføres ved hjælp af alkylestere (Y = lavere alkoxvgruppe).
De særligt reaktive syrechlorider fremstilles ved, at den frie syre (Y = OH) omsættes med et passende syrehalogenid såsom thionylchlorid, oxalylchlorid 35 eller phosphorpentachlorid.
O
6
DK 162048B
Forbindelserne med formlen IV kan fremstilles, idet man går ud fra cyanoeddikesvreestere, såsom f.eks. cyanoeddikesyreethvlester, med tilsvarende anilinderivater med formlen 5 r3 10 R5 3 4 5 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, i-følge alment kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at opvarme reaktionskomponenterne under afdestillering af den befriede esteralkohol.
15 Forbindelserne med formlen I, hvor R^ er et hydrogenatom, fremstilles fortrinsvis ifølge fremgangsmåde (b) , fordi fremgangsmåde (a) i enkelte tilfælde giver utilfredsstillende udbytter.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindel- 20 sen kan indgives enteralt eller parenteralt i flydende eller fast form. Som injektionsmedium anvendes der især vandige faser, der indeholder de sædvanlige additiver såsom stabiliseringsmidler og opløseliggørende midler.
Faste bærermaterialer er f.eks. stivelse, lactose, man- 25 nitol, methylcellulose, talkum, stærkt dispergerede siliciumsyrer, højmolekylærer fedstyrer (såsom stearinsyre) , gelatine, agar-agar, calciumphosphat, magnesium-stearat, animalske og vegetabilske fedtstoffer, faste højmolekylære polymere (såsom polyethylenglycoler); 30 præparater, der er egnet til oral indgivelse kan eventuelt indeholde smags- og/eller sødestoffer.
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen afhænger af arten og sværhedsgraden af den pågældende sygdom. De orale enkeltdoser er på ca. 10-200 mg.
QC
Opfindelsen vil i det følgende blivere nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
O
7 DK 1620488
Eksempel 1 (Z)-4-(Oxothiazolidin-2-yliden)-N-(2,6-dimethylphenyl)- acetamid 4,2 g (35 iranol) thioglycolsyreethylester 5 blandes med 6,6 g (35 mmol) cyanoeddikesyre-2,6-dime-thylanilid og 0,13 g (1 mmol) kaliumcarbonat.
m; Derefter tilsættes 15 ml ethanol, og blandingen opvarmes til kogepunktet i 3,5 timer under omrøring. Derefter tilsættes yderligere 15 ml ethanol, hvorefter 10 der afkøles til 40°C. Det udfældede bundfald filtreres fra med sugning, råproduktet omkrystalliseres ud fra 50%'s vandig eddikesyre, vaskes indtil neutralitet med vand og tørres i vakuum. Herved fås (Z)-(4-oxothiaoli-din-2-yliden)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid, smelte-15 punkt 250°C (sønderdeling).
Cyanoeddikesyre-2,6-dimethylanilidet, der anvendes som udgangsprodukt, fremstilles på følgende måde: 11,3 g (0,1 mol) cyanoeddikesyreethylester og 15,7 g (0,13 mol) 2,6-dimethylanilin blandes og op-20 varmes til 170°C under omrøring. Det fremkomne ethanol afdestilleres herved kontinuerligt derved stiger temperaturen til 195°C. Efter 6 timers forløb er reaktionen afsluttet.
Efter afkøling omkrystalliseres kolbeindholdet 25 ud fra 350 ml ethanol, hvorved der fås cyanoeddikesyre- 2,6-dimethylanilid i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 204-206°C.
Eksempel 2 30 (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)-N-(2,6-dimethyl- phenyl)-acetamid
Variant A. 0,1 mol (Z)-(3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yli-den)-eddikesyre opløses i en blanding af 500 ml dichlor-methan og 5 ml dimethylformamid, og 10 ml thionylchlorid 35 opløst i 30 ml dichlormethvl tildryppes i løbet af 45 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrø-
O
DK 162048 B
8 res i yderligere 15 minutter ved denne temperatur, og herefter inddampes den nu brune opløsning i vakuum«
Remanensen opløses i 500 ml dichlormethan. Til den filtrerede opløsning tildryppes derpå i løbet af 30 5 minutter en opløsning af 0,2 mol 2,6-dimethylanilin i 30 ml dichlormethan ved stuetemperatur, hvorefter der omrøres i 4 timer ved 40°C.
Det udfældede bundfald filtreres fra under sugning og omkrystalliseres ud fra 50%'s vandig eddi-10 kesvre, vaskes indtil neutralitet med vand og tørres i vakuum.
Herved fås (Z)-(3-methyl-4-oxothiazolidin--2-yliden)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid, smeltepunkt 250,4°C (sønderdeling).
15 (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)-ed dikesyren, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
20 g (Z)-(3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)-eddikesyre-t.butylester (Annalen, 665 (1963), side 20 150 ff.) opløses i 45 ml iseddike og blandes ved 0°C
med 8 ml af en 33%'s opløsning af brombrintesyre i iseddike. Efter 15 minutters forløb blandes med isvand, og den udfældede syre filtreres fra med sugning. Eftersom slutproduktet hurtigt dekomponerer, omkrystallise-25 res det hurtigt ud fra isopropanol. Den opnåede frie syre kan anvendes direkte.
Variant B. 0,020 mol (Z)- (4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid tildryppes ved stuetemperatur til 22 ml IN natriumhydroxidopløsning med 30 2,3 g (0,024 mol) dimethylsulphat og omrøres:ialt i 1 time. Derefter ekstraheres methyleringsproduktet med dichlormethan, hvorefter der efter sædvanlig oparbejdning og krystallisation ud fra methanol fås (Z)--(3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-N-(2,6-dimethyl-35 phenyl)-acetamid med smeltepunkt 250,4°C (sønderdeling).
O
9 DK 1620488 På analog måde som beskrevet i eksempel 2 fås følgende forbindelser: (b) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-(2-chlorphenyl)-acetamid, smeltepunkt 193-194°C (søn- 5 derdeling) (methanol).
(c) (Z) -(3-methvl-4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-(3-chlorphenyl)acetamid, smeltepunkt 275,3°C (sønderdeling) (dimethylsulphoxid = DMSO).
(d) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)- 10 -N-(4-chlorphenyl)-acetamid, smeltepunkt 295,5°C (søn derdeling) (DMSO, methanol).
(e) (Z)-(3-methyl~4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-(2,3-dimethylphenyl)-acetamid, smeltepunkt 205-207°C (sønderdeling) (ethanol).
15 (f) (+) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yli- den)-N-(1-phenvlethyl)-acetamid, smeltepunkt 122-125°C (propan-2-ol/petroleumether).
(g) (-)-(Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yli-den)-N-(1-phenylethyl)-acetamid, smeltepunkt 55-60°C
20 (dichlormethan).
(h) (+)-(Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yli-den)-N-(1-phenylethyl)-acetamid, smeltepunkt 65-70°C (dichlormethan).
(i) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)- 25 -N-(2-chlor-6-methylphenvl)-acetamid, smeltepunkt 244- 245°C, (ethanol).
(j) (Z)-(3~Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-(2,6-dichlorphenyl)-acetamid, smeltepunkt 224-226°C, (toluen).
30 (k) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)- -N-(1,2,4,6-trimethylpheny1)-acetamid, smeltepunkt 249,8°C (sønderdeling) (ethanol).
(1) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)- -N-(4-brom-2,6-dimethylpheny1)-acetamid, smeltepunkt 35 263°C (methanol).
O
10
DK 162048B
(m) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-methy1-N-(2-methylpheny1)-acetamid, smeltepunkt 114-115°C (diisopropylether).
(n) (Z)-(3-Methvl-4-oxothiazolidin-2-yliden)-5 -N-methyl-N-(3-methylphenyl)-acetamid, smeltepunkt 117-118°C (diisopropylether).
(o) (Z)-(3-Methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid, smeltepunkt 153-154°C (diisopropylether).
10 (p) (Z)-(3-Ethyl-4-oxothiaolidin-2-yliden)- -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamid? smeltepunkt 282,3°C (sønderdeling) (propan-2-ol).
(q) (Z)-(3-Allyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid, smeltepunkt 250,5°C
15 (sønderdeling) (propan-2-ol/vand).
(r) (Z)-(3-Benzyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)--N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid, smeltepunkt 182-184°C (toluen).
(s) 3-Methyl-2-[(3-methyl-4-oxo-thiazolidin- 20 -2-yliden)acetylamino]-benzoesyre-ethylester, smeltepunkt 167-168°C (THF/petroleumether).
(t) (Z)-N-(2-Methoxy-6-methyl-phenyl)-(3-me-thyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-acetamid, smeltepunkt 158-160°C (isopropanol).
25 (u) (Z)-N-(2-Methylthio-phenyl)-(3-methyl-4- -oxo-thiazolidin-2-yliden)-acetamid, smeltepunkt 177-178°C (toluen), (v) (Z)-(3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)--N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamid, smeltepunkt 224- 30 225°C (isopropanol).
(w) (Z)-N-(2-Methyl-6-nitro-phenyl)-(3-methyl--4-oxo-thiazolidin-2-vliden)-acetamid, smeltepunkt 218-219°C (toluen/dimethylketon).
(x) (Z)-N-(2-Diethylaminoethyl)-N-(2,6-xylyl)- 35 -(3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-acetamid, HBr, smeltepunkt 261,5°C (ethanol).
O
11
DK 162048B
(y) Z-(3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- acetanilid.
(z) Z-N-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-(3-methyl-4--oxo-thiazolidin-2-yliden)-acetamid, smeltepunkt 264- 5 265°C (DMF/H20).
(aa) 2-Hydroxy-4-[(3-methyl-4-oxo-thiazolidin--2-yliden)-acetylamino]-benzoesyre-ethylester, smeltepunkt 236-237°C (DMF/H2).
(bb) (Z)-N-(3-Diethylaminopropyl)-N-2,6-xy-10 lyl)-(3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden-acetamid, HC1, smeltepunkt 222-223°C (isopropanol) (cc) (Z)-N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(2,6-xy-lvl)-(3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-acetamid, HC1, smeltepunkt 268,8°C (ethanol).
15 (dd) (Z)-N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-(2,6-xy- lvl)-(3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)-acetamid, HBr, smeltepunkt 253,6°C (ethanol).
(ee) (Z)-3-Methyl-2-(3-methyl-4-oxo-thiazoli-din-2-yliden)-acetylamino-benzoesyre, smeltepunkt 187°C 20 (dichlormethan).
(ff) (Z)-(4-Oxo-3-phenyl-thiazolidin-2-yliden)--N-(2,6-xylyl)acetamid, smeltepunkt 228,3°C (ethanol).
(gg) (Z)-N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-(4-oxo--3-phenyl-thiazolidin-2-yliden)-acetamid, smeltepunkt 25 213-214°C (ethanol) .
(hh) (Z)-(3,5-Dimethyl-4-oxo-thiazolidin-2--yliden)-N-(2,6-xylyl)-acetamid, smeltepunkt 220-222°C (ethanol).
30 Pharmakologiske sammenligningsforsøg Metodologi
Alment. Til alle stofferne anvendes der ved krampeforsøget som bærestof 0,8% "Methocel"-slim. Præme-dikationstiden er 30 minutter, for så vidt intet andet 35 er anført, og indgivelsen finder sted i.g. med 20 ml/kg legemsvægt.
DK 162048B
O
12
Forsøgsdyrene er hanmus (NMRI) med en legemsvægt på 18-24 g, og som holdes under kontrollerede betingelser. 24 timer (hvis intet andet er anført) før forsøgets påbegyndelse, fjernes foderet, men indtil 5 forsøget påbegyndes, bibeholdes drikkevandet.
Når det drejer sig om audiogene kramper, anvendes DBA/2J-hanmus med en vægt på 5-10 g, der dagen før forsøget flyttes, men ikke faster.
For hver dosering anvendes der ved forsøget ίο io dyr.
Som positiv standard anvendes phfeny.t0.in,.”, "Valproat", "GABA" og "Baclofen".
Forsøgsmodeller 1. "Isoniazid"-krampe. Som konvulsivisk stof 15 anvendes isonicotinsyre-hydrazid ("Isoniazid") i en dosering på 250 mg/kg, subcutant, hvorved observationstiden er 90 minutter.
2. Stryknin-krampe. Som konvulsivisk stof anvendes stryknin nitric, cryst. i en dosering på 1,1 mg/ 20 kg subcutant, idet observationstiden er 20 minutter p. a.
3. Elektrochok. Til elektrochok anvendes et HSE-chokstimulationsapparat type 207.
Til overførsel af strømstødet fastgøres elek-r 25 troder i form af øreclips på musens ører. Choktiden er 0,3 sekund, strømstyrken 35 mA (spænding selvregulerende) .
Som positiv standard anvendes phenytoin-natri-um ("Epanutin'0) i en dosis på 50 mg/kg intragastrisk 30 eller subcutant. Observationstiden er fastsat til 5 minutter.
4. Pentetrazol-krampe. Som konvulsivisk stof indgives 140 mg/kg pentetrazol subcutant. Observationstiden beløber sig til 20 minutter.
5. Picrotoxin-krampe. Picrotoxin indgives i en dosis på 15 mg/kg subcutant. Dyrene observeres i 20 min.
O
13
DK 162048B
6. Bicucullin-krampe. Krampmidlet er bicucul-lin purum. Doseringen er på 3,0 mg/kg subcutant. Observationstiden beløber sig til 20 minutter.
7. Semicarbazid-krampe. Semicarbazid-hydro- 5 chlorid anvendes som krampemiddel i en dosering på 1000 mg/kg subcutant. Observationstiden beløber sig til 90 minutter p.a.
8. 3-Mercaptopropionsyre. 3-Mercaptopropion-syre fortyndes med fysiologisk NaCl-opløsning justeret 10 med 6 mol/liter NaOH til pH 7 og bringes med NaCl-opløs-ning op til slutvoluminet (10 ml/kg). Observationstiden beløber sig til 30 minutter.
9. Audiogene kramper. Dyrene udsættes akustisk i 30 sekunder med en 10,9 KHz-lyd på 110 dBA. Observa- 15 tionstiden beløber sig til 1 minut.
20 25 30 35
DK 162048 B
14 0 Si σι o o cn •H g w v v S Μ η m cn i i in Så, O- O & oo tø d I § co cn co in d Udio»·1·»· 1.
0 'ij j H N o ° CN I lo CQ Η 44 H cn
<D
Λ I φ £ 'd _L & <n n< to d^ijcncNo o π m n u in H in oo in cn 44 H cd M cn cn i rrt 1-1 Ό Q) , Π) ^ ri! & cn cn . £j g r» cn r> o' S (ti » 1 »· «3· o d i P co Η H i m i cn pH ^ 44 h d 44 d 1 •h q > > >
> _ -H , oo cn co -ri ·η -H
ω 5 Φ °o o co +i +) m ® 3 i] in m g -g -S oo m I S 1 1 -S5 Ή (ti CO 4h > cn ,d
Η I
W H »I I (0 O Ν’ CN > >
Hr-i 1pdQjcncnin -h -h η n ? j I η n h' o S So S g i d s S S S I f " λ o h .q .q (ti 44 <D S'
En 1H Tti 44 i
-P 0 \ L
iti £ O 13 Qi o in n o »-^ ·Η -Η E 1 » 1· σi r1 E N S n1 H cn o o o n d (l) (ti ϋ Η m Q o cd
5 Λ 1 S H H
PI 4¾ m Hl . h
i Η φ in o o o o >S
., φ o α oo σ oo o m o H € S & ·» ·» H CN g (1) d (ti [8 σ\ H H o o o w cn ti) m w i—i in q · o o di
H (¾ -P 44 0 (ti in H
<D ^ ° g
1 H
·©. p r~ cn — m 01 S vo n o o in > p— >
Li -H , ·» » 1· o »· · O -H φ
m 44 44 m VD Ν' O i—f CN ·Η O Ν’ +> O H
rrt 0) Q Η m H''-'0^rVCN η s s -s s θ 1 13 d w w -H rrt 01 Φ tP > d u Η δ d d &i 6 <U - M d
,_i UJ . S »H
f-j 1 0 ·5 -μ S ,¾
d Γ-j rrt Q cti U-t P
<D ~ d d -p P 0 -H
g Ο-l , (ti -ri τη tij -rj gi M i—iI !> i 5 Ϊ % % f il « CO CO 0) d CQ- <W (¾ >3= -ik
O
15
DK 162048B
Akut toksicitet og terapeutisk indeks
Bestemmelsen af akut toksicitet udføres på hanmus (NMRI) med en kropsvægt på 18-23 g. Alle forsøgsdyrene faster i 20 tymer før forsøgets påbegyndel-5 se. Vand tilbydes ad libitum. Til hver doseringstrup-pe hører 4 dyr. Doseringsrækkefølgen er logaritmisk. Forsøgsforbindelserne indgives intragastrisk som suspension i 0,88 % "Methocel". Indgivelsesvoluminet er 20 ml/kg. Dyrene observeres i ialt i 7 dage.
10
Tabel II
Stof LD.. _ Terapeutisk indeks DU ^
Eks. nr. mg/kg i.g. (hanmus) LDg^/ED^Q
2(a) 1980 99,8-738,3 15 2 (i) > 1600 > 243,3-1777,8 2 (j) 1600 281,6-2000
Valproat 2000 8-14,8 GABA >5000 >10-80 20
Phenytoin 490 2,5-213
Baclofen 200 2-100 1 35 I hvert tilfælde beregnet for den største og mindste EDc.-værdi.
25 50
Af tabellerne I og II fremgår forbindelsernes overlegenhed på den ene side (tabel I) og på den anden side den gunstige relative sikkerhed baseret på de terapeutiske kvotienter (tabel II).
30

Claims (7)

1. Oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderivater, kendetegnet ved, at de har formlen 5 R6--S i R4 0<X ch-co-n-x —/( y*) l1 r2 u
10. R hvor R1 er et hydrogenatom, en mættet eller umættet, ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en phenyl- eller en benzylgruppe, R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet 15 alkylgruppe med op til 4 carbonatomer eller en dialkylaminoalkylgruppe med op til 7 carbonatomer, X er en valensbinding eller en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-3 carbonatomer, og 20 R3, R4 og r5, der kan være ens eller forskellige, er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkoxygruppe med op til 4 carbonatomer eller en methyl- eller ethylthiogruppe, idet to ved siden af hinanden liggende grupper 25 tilsammen også kan danne en methylendioxygruppe, et halogenatom, en hydroxygruppe, en nitrogruppe, en carboxylgruppe eller en lavere alkoxycarb-onylgruppe med op til 5 carbonatomer, og R6 og R7, der kan være ens eller forskellige, er et 30 hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med op til 4 carbonatomer. 2. 4-Oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderiva- ter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, allyl- eller 2 35 benzylgruppe, R er et hydrogenatom eller en methyl-gruppe, X er en yalensbinding eller en ethylidengruppe, DK 162048B 3 4 5 og R , R og R , der kan være ens eller forskellige, er et hydrogenatom, en methylgruppe eller et chlor- eller 7 bromatom, og R6 og R er et hydrogenatom.
2. N "^CH-COY R1 16 7 hvor R , R og R har den ovenfor anført betydning, og Y er en reaktionsdygtig gruppe, 25 på i og for sig kendt måde omsættes med en forbindelse med formlen R3 jkc*
30 HN - X—/ R2 T R5 2 3 4 5 hvor R,R,R,R ogX har den ovenfor anførte betyd-35 ning, hvorefter der eventuelt N-alkyleres, eller DK 162048B (b) en forbindelse med formlen R3 N = C-CH2-!U-X^C^fR H5 . 345 hvor R , R , R og X har den ovenfor anførte betydning, 1 Ω omsættes med en thioglycolsyreester med formlen R7 HS-C-COOR8 V έ6 15 6 7 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og 8 R er en lavere alkylgruppe med op til 5 car-bonatomer, hvorefter de opnåede forbindelser med formlen 20 R7 R3 R6 —4-S o4 L /TPC VI CH-CO-N-X —(U ) i i2 n;
25. R5 hvor R2, X, R3, R4, R5, R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, eventuelt N-alkyleres på i og for sig kendt måde, og de således opnåede forbindelser med formlen I på i og for sig kendt måde isoleres.
3. Forbindelse ifølge krav 1, k e n d e - 5 tegnet ved, at den er (Z)-(3-methyl-4-oxothiazo-lidin-2-yliden)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (Z)-(3-methyl-4-oxothiazoli~ din-2-yliden)-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-acetamid.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kende tegnet ved, at den er (Z)-(3-methyl-4-oxothiazo-lidin-2-yliden)-N-(2,6-dichlorphenyl)-acetamid.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-oxo-thiazolidin-2-yliden-acetamidderivater ifølge krav 1-5, 15 kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen R7 R6—4-S f JL II
7. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 1-5 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til bekæmpelse af sygdomme i centralnervesystemet, især epilepsi. 35
DK229984A 1983-05-10 1984-05-09 4-oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse DK162048C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3317000A DE3317000C2 (de) 1983-05-10 1983-05-10 4-Oxo-thiazolidin-2-yliden-acetamid-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von durch das Zentralnervensystem bedingten Konvulsionen
DE3317000 1983-05-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK229984D0 DK229984D0 (da) 1984-05-09
DK229984A DK229984A (da) 1984-11-11
DK162048B true DK162048B (da) 1991-09-09
DK162048C DK162048C (da) 1992-02-10

Family

ID=6198604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK229984A DK162048C (da) 1983-05-10 1984-05-09 4-oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4563471A (da)
EP (1) EP0124911B1 (da)
JP (1) JPS59206372A (da)
AT (1) ATE65778T1 (da)
AU (1) AU565799B2 (da)
BG (2) BG41129A3 (da)
CA (1) CA1237436A (da)
CS (1) CS244814B2 (da)
DD (1) DD224319A5 (da)
DE (2) DE3317000C2 (da)
DK (1) DK162048C (da)
ES (2) ES8502696A1 (da)
GR (1) GR82086B (da)
HU (1) HU190566B (da)
IE (1) IE57372B1 (da)
PL (2) PL142398B1 (da)
SU (2) SU1251803A3 (da)
YU (2) YU45183B (da)
ZA (1) ZA843489B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0269024A3 (en) * 1986-11-21 1990-05-09 Godecke Aktiengesellschaft Use of 3-methyl-4-oxothiazolidin-2-ylidene-acetamide derivatives in the treatment of aids
DK0494405T3 (da) * 1991-01-10 1996-11-18 Transcend Therapeutics Inc Anvendelse af thiazolidin-4-carboxylatderivater til behandling af lungesygdomme
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US6133299A (en) * 1993-02-25 2000-10-17 Warner-Lambert Company Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
KR100329808B1 (ko) * 2000-01-14 2002-03-25 박호군 2-펜아실리덴-3,5-알킬치환된-1,3-티아졸리딘-4-온의 효율적 제조 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1150985B (de) * 1961-03-06 1963-07-04 Warner Lambert Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin-4-on-Derivaten
FR2726M (fr) * 1962-12-04 1964-08-17 Warner Lambert Pharmaceutical Amides de thiazolidinones substituées.
DE2423725C2 (de) * 1974-05-16 1982-12-30 Gödecke AG, 1000 Berlin 5-Phenyl-4-oxo-Delta 2,ALPHA-thiazolidinessigsäureester

Also Published As

Publication number Publication date
IE57372B1 (en) 1992-08-12
ES532331A0 (es) 1985-01-16
JPS59206372A (ja) 1984-11-22
ES8502696A1 (es) 1985-01-16
DD224319A5 (de) 1985-07-03
DK162048C (da) 1992-02-10
DK229984D0 (da) 1984-05-09
DE3317000C2 (de) 1986-09-25
GR82086B (da) 1984-12-13
SU1272985A3 (ru) 1986-11-23
EP0124911A3 (en) 1987-02-04
ES532322A0 (es) 1985-01-01
IE841150L (en) 1984-11-10
AU2788984A (en) 1984-11-15
PL247581A1 (en) 1985-07-16
SU1251803A3 (ru) 1986-08-15
EP0124911B1 (de) 1991-07-31
YU63586A (en) 1986-10-31
CS244814B2 (en) 1986-08-14
ZA843489B (en) 1984-12-24
EP0124911A2 (de) 1984-11-14
PL142365B1 (en) 1987-10-31
BG40143A3 (en) 1986-10-15
PL142398B1 (en) 1987-10-31
HUT34174A (en) 1985-02-28
PL252100A1 (en) 1985-11-05
JPS6316386B2 (da) 1988-04-08
YU45183B (en) 1992-05-28
ATE65778T1 (de) 1991-08-15
DE3317000A1 (de) 1984-11-15
CA1237436A (en) 1988-05-31
US4563471A (en) 1986-01-07
HU190566B (en) 1986-09-29
YU79284A (da) 1986-10-31
DE3484859D1 (de) 1991-09-05
AU565799B2 (en) 1987-10-01
ES8502430A1 (es) 1985-01-01
BG41129A3 (en) 1987-04-15
DK229984A (da) 1984-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4098786A (en) Benzodiazepin derivatives
US20130267542A1 (en) Histone deacetylases (hdacs) inhibitors
FI89908C (fi) Trisubstituerade benzoesyramellanprodukter
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
JPS6340179B2 (da)
DK162048B (da) 4-oxothiazolidin-2-yliden-acetamidderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse
EA000831B1 (ru) Замещенные [2-(1-пиперазинил)этокси]метильные соединения, способ их получения и их применение
US3551419A (en) Amino acid amides and process for their production
US3409668A (en) Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
RU2279433C2 (ru) Новое соединение для лечения импотенции
JPS58194873A (ja) １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルメチル置換ピペラジン誘導体
US3444177A (en) N-phenyl - 5 - (dimethylsulfamoyl)-anthranilic acid,esters and amides thereof
US3304303A (en) Pyrazole-carboxylic acid-hydrazides
US4029787A (en) Basically substituted 3-sulfamoylbenzoic acid derivatives and process for their preparation
US3743646A (en) Amides of 3-(2-halophenyl-5-tetrazolyl)propionic acids
US5922739A (en) 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
US4244869A (en) Benzodiazepine derivatives and process of making them
US3597429A (en) Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids
US3465002A (en) (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof
US5182278A (en) Analgesic benzoxazolinones having at the 6-position a 1-hydroxy-3-morpholinopropyl side chain
HU192999B (en) Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives
SU1053750A3 (ru) Способ получени производных изоксазола
US3288835A (en) Substituted-carbamyl)-alk- oxyj-phenyl acetic acid esters
SU1078854A1 (ru) 1-Адамантилацетил-2-(2 @ ,4 @ -диметоксифенил)-3-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинозолинон-4, про вл ющий противосудорожную активность
JPH05155882A (ja) 新規なイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed