PL142365B1 - Process for preparing novel derivatives of the /4-ketothiazolidinylideno-2-/-acetamide - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 88 03 15 , 142365 Int. Cl.4 C07D 277/34 Twórca wynalazku ^-*—— Uprawniony z patentu: Gódecke Aktiengesellschaft (Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych pochodnych /4-ketotiazolidynylideno-2/-acetamidu Przedmiotem wynalaizku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych /4-ketoitiazoiidynylideno-.2/- -acetamidu o cennych wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych, zwlaszcza w przypadku zwalczania scho¬ rzen osrodkowego, ukladu nerwowego, w szczegól¬ nosci padaczki.Te nowe pochodne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznaczla atom wodoru, nasycony lub nienasycony - pTostclanouchowy lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy o co najwyzej 4 atomach wegla, rodnik airylowy lub arailkilowy, R2 ozna¬ cza atom wodoru albo prostclancuchowy lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy lub alkiiloiairninoalkilowy o co najwyzej 9 atomach weglai, X oznacza wia¬ zanie pojedyncze albo prcstolaneuchowy lub roz¬ galeziony lancuch alkiilenowy o co: najwyzej 4 atomach wegla, R3, R4 i R5 stanowia jednakowe lufo rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, prositolancuchowy lub rozgaleiony rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, prostolancucho- wa lub rozgaleziona grupe alkiloitio' lub adJkoksy- lowa o co najwyzej 4 atomach wegla, przy czym dwa sasiednie rodniki razem moga tez tworzyc grupe meitylenodwuolksylowa lufo etylenodwuoksy- lowa, a nadto oznaczaja atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, girupe karboksylowa lub nizszy rodnik alkoksykarbonylowy o co naj¬ wyzej 5 atomaich wegla, a R6 i R7 stanowila jed¬ nakowe lufo rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru albo prostolancucnowy lufo rozgaleziony 10 15 20 25 30 rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach we¬ gla.Korzystnymi sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, rodnik fenylowy lub benzylowy, R2 oznaczla atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, lufo roidnik dwualkiiloamlinoalkilowy o lacznie co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, X oznacza wiazanie po¬ jedyncze albo proisitoianicuchowy lufo rozgaleziony lancuch ailkilenowy o 1—3 atomiaeh wegla, R3, R4 i R5 stanowia jednakowe lufo rózne podstaw- nikii i ozinaiozaja atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, metaklsyLoiw^a, elticteyOioiwaJ, imetyOioitLo lufo etylotio, przy czym dwa sasiednie rodniki razem moga tez tworzyc grupe metylenodwuoksyloiwa, a nadto oznaczaja atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe hydroksylowa, nitrowa lufo kairboksy- lowa, albo nizszy rodnik alkoksykiarfoonylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, a R6 i R7 ozna¬ czaja atom wodoru, grupe metylowa lub etylo¬ wa.Szczególnie korzystnymi sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, allilowy lufo benzylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza wiaiztaie pojedyncze lufo grupe etyld- denowa, R3, R4 i R5 stanowia jednakowe lufo róz¬ ne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik 142 3653 142 365 4 metylowy albo atom chloru lub bromu, a R6 d R7 oznaczaja atom woidoru.-Sposób wytwarzania nowych poichodinych o o- gólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znfaczenie, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze zwiazek o ogólnyim wzorze 2, w którym R1, R6 i R7 maja wyzej podane zoa- *czenie, a Y - oznacza grupe reaktywna, poddaj e sie reakcji na znanej drodze ze zwiazkiem o o- gólnym wzorze 3, w którym R* R3, R4, R5 i X maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie na¬ stepnie N-alkiluje sie a otrzymany zwiazek o o- gólnym wzorze 1 wyodrebnia sie na znanej dro¬ dze.Zwiazki o ogólnym wzorze T sa ,cennymi leka¬ mi o niezwykle szerokim przeciwdrgawkowym profilu dzialania i znakomitej tolerancji!. Sa one szczególnie odpowiednie dla szerokozakresowej te¬ rapii przeciwp/adaczkowiej.Okreslenie padaczka jest zbiorcza nazwa dla klasy przewleklych schorzen osrodkowego ukladu nerwowego, których wspólna cecha jest wysta¬ pienie napadów z nienormalnymi objawami ru¬ chowymi.' /„kurcze'V, zmyslowymi; i psychiczny¬ mi.Gzestosc wystepowania padaczki jest niespodzie¬ wanie duzai, gdyz wystepuje onia u okolo 0,5% ludnosci. Bogactwo postaci padaczki zmusza do farmakoterapii, która wskutek koniecznosci czesto zmieniajacego sie, zróznicowanego leczenia rozma¬ itymi srodkami farmakologicznymi staje sie bar¬ dzo skomplikowana.Substancje przeciwpadaczkowe naleza do roz¬ maitych klas chemicznych. Klasy te obejmuja bar¬ biturany, pirymiidony, hydantoiny, oksazolidynodio- ny, sukcyniimAdy, benzodiazepiiny, iminostylbeny i srodki o nazwie Viai]proate. Odpowiednio do swych dzialan w modelach laboratoryjnych przedstawi¬ ciele tych klas sa srodkami mniej lub bardziej odpowieldniimi do leczenia czastkowych yiogmisko- wychi/, uogólnionych, skroniowych lub mioklcno- wych napadów i krótkotrwalych utrat przytom¬ nosci. Idealnym srodkiem przeciwpadaczkcwyim by¬ laby zatem substancja, którai umozliwia stlumie¬ nie wszystkich rodzajów napadów i krótkotrwa¬ lych utrat przytomnosci i nie wywoluje zadnych niepozadanych efektów ubocznych.Wada znanych srodków przeciwpadaczkowych jest to, ze one w próbach kontrolowania napadów czesto zawodza, a ponadto moga oprócz zakló¬ cen funkcji osrodkowego ukladu nerwowego po¬ wodowac tez inne dzialania uboczne az z niedo¬ krwistoscia aplasityczna wlacznie /Go'ódiman, Gil- man. The Pharmacological Basis of TherapeUtiics — 6 wydanie, 1980, strona 451 i nastepnei/. Na¬ wet jeslii znane srodki przeciwpadaczkowe stosu¬ je sie w odpowiednim doborize i zestawieniu, to w przypadku tylko 50% leczonych pacjentów mo¬ zna doprowadzic do kontroli wystepujacych napa¬ dów. Równiez w przypadku powodzenia nalezy jednak liczyc sie z reguly z nieprzyjemnymi efek¬ tami ubocznymi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 odznaczaja sie nie tylko ogromna szerokoscia swego ziakresu dzia¬ lania, leaz takze wysoka potencja i ekstremalnie wysoka tolerancja. Chociaz wyniki te mozna po¬ przec narazie badaniami na zwierzetach, to na<- lezy oczekiwac, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku oznaczaja powazny postep w 5 leczemiu padaczki w jej wielorakich postaciach objawowych.Z powodu podwójnego wiazania miedzy atoma¬ mi wegla w pierscieniu tiazoiliidynowym zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga wystepowac w konfi- 10 guracji -Z i -E. Sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie te obie odmiany.Substraty o wzorze 2 i 3 sa znane lub moga byc -wytwarzane znanymi sposobami. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 stanowi atom 15 wodoru, mozna [Annalen 665 /1963i/ strona 150 i nastepne] otrzymywac ze znanych, wyjsciowych kwasów /R1 = H, Y = OHi/ na drodze alkilo¬ wania przy pierscieniowym atomie azotu po u- przednim zestryfikowaniu za pomoca nizszych al- 20 kohoM alifatycznych i po nastepnej ostroznej hy-' droilizie. Przy tym szczególnie korzystnie stosuje sie odpowiednie estry Ill-rz.-butylcwe /Y = gru¬ pa IIJ-rz.butoksyiowal/1..Sposób prowadzi sie korzystnie w srodowisku 25 aproitonowego rozpuszczalnika bipolarnego., takie¬ go jak dwuchlorometan,, chloroform lub dwume- tyloformamid lub mieszanina takich rozpuszczal¬ ników.Jako reaktywne grupy wchodza w rachube np. *° grupy bezwodników, estrów alkilowych, miesza¬ nych bezwodników, a zwlaszcza halogenków. Reak¬ cje te mozna jednak tez prowadzic z zastosowa¬ niem estrów alkilowych /Y = nizsze grupy alko- ksylowet/. 35 Szczególnie reaktywne chlorki kwasowe wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze wolny kwas ,/Y = OH/ poddaje sie reakcja z oidjpowieidnim halogenkiem kwasowym, takim jak chlorek tionylu, chlorek o- ksaiilu lub pieciochlorek fosforu. 40 Zwiazki o ogólnyim wzorze 1, w którym R1 oz¬ nacza atom wodoru, wytwarza sie w kilku przy¬ padkach z niska wydajnoscia.Zwiazki o wzorze "1" mozna w postaci cieklej lub stalej aplikowac dojelitowo lub pozajelitowo. 45 Jako srodowisko do wstrzykiwan -stosuje sie prze¬ de .wszystkim warstwy wodne, zawierajace znane dodatki, takie jak srodki stabilizujace i Wispó- rozpuszcziailniki. Stalymi nosnikami sa np. skro¬ bie, laktoza, manniit, metyloceluloza, talk, wyso¬ ko kodyspersyjne kwasy krzemowe, wielkoczasteczko¬ we kwasy tluszczowe /Uakie jak kwas stearyno¬ wy/, zelatyna\, agar, fosforan potasowy, stearynian imagnezowy,, tilusiacizie noslinhie i zwierzece, stale polimery wielkoczasteczkowe /takie jak glikole po- W Metylenowe!/. . Preparaty odpowiednie do podawa¬ nia doustnego moga ewentualnie zawierac sub¬ stancje smakowe i/lub slodzace.Dawkowanie nowych zwiazków o wzorze 1 za¬ lezy od rodzaju i ciezkosci danego schorzenia. •o Doustna dawka jednostkowa v odpowiada okolo 10—200 mg. z Farmakologiczne badania porównawcze wraz z metodyka i informacjami ogólnymi omówiono ni¬ zej. w W przypadku wszystkich substancji w tescie142 365 kurczu wykorzystano 0,8*/o kleik metylocelulozo- wy jako srodek nadajacy postac lekowi. Czas premedykacji wynosil 30 minut, o ile nie poiar no inaczej, a- aplikowanie nastepowalo wewnatrz- zoladkowo w dawce 20 mikg wagir ciala.Zwierzetami doswiadczalnymi byly meskie osob¬ niki myszy /NMRy o ciezarze ciala od 18 do 24 g, które utrzymywano w warunkach kondy- cjonowanych. Na 24 godziny A ile nie podano inaozeji/ przed rozpoczeciem prób odstawiano kar¬ me, jednak wode pitna pozostawiano az do roz¬ poczecia prób.W przypadku kurczów a»udioigennych stosowa¬ no meskie osobniki myszy DBAH2J oi ciezarze 5—10 g, które sprowadzono na dzien przed próba i usadowiono nie na czczo.Dla takiej samej dawki testowano grupe 10 zwierzat.Jako wzorzec pozytywny stosowano srodki o nazwach: Phenytoiin, Valproait, GABA i Bacloifen.W podanych nizej punktach 1—9 omówiono mo¬ dele testowe. 1. Kurcz lizoniazydowy Jako srodek drgawkowy wykorzystano hydrazyd kwaisu izonikotynowego /izoniazyd/ w dawce 250 mg/kig (podtekÓOTnie', przy czyim dkrtes ldbserwaeji wynosil 90 minut. 2. Kurcz strychnmowy Jako srodek drgawkowy stosowano krystaliczny azotan strychniny w dawce 1,1 mg/Tkg podskórnie, przy czym okres obserwacji wynosil 20 minut na akcje. 3. Elektrowstrzas Dla elektrowstrzasów stosowano przyrzad do wy- 35 twarzania wstrzasowych bodzców elektrycznych o nazwie HSF-Sehock-Reijzgerat Typ 207. W celu 10 15 20 30 przenliesienia udaru pradowego mocowano elektro¬ dy w postaci usznych klipsów na uszach my¬ szy. Wstrzas trwal 0,3 sekundy, a natezenie pra¬ du 35 mA /napiecie-.samoregulujaca/.. Jako wzo¬ rzec pozytywny stoscwano sól sodowa feny'.oiny /o malzwiile EPANUITIN7117/ w dawce 50 mg/kg we- wnatrzzoladkowo lub podskórnie. Okres obserwa¬ cji byl ustalony na 5 minut. 4. Kurcz pentetrazoilwy Jako srodek drgawkowy aplikowano podskórnie dawke 140 mg/kg pentetrazoliu. Okres obserwacji wynosil 20 minut. 5. Kurcz pikrotoksynowy Pikrotokisyne podawano w dawce 15 mg.kg pod- sórnie, Zwierzeta obserwowano w ciagu 20 mi¬ nut. 6. Kurcz bikukulinowy Srodkiem kurczowym byla substancja o na.zwie Bicuicullin purum. Dawka wynosila. 3,0 mg/kg pod¬ skórnie. Okres obserwacji wynosil 20 minut. 7. Kurcz sermikarbazydowy Jcko srodek kurczowy stosowano podskórnie chlorowodorek semikairbazydu w dawce 1000 mgilkg.Okres obserwacji wynosil kazdorazowo 90 minut na ekcje. . 8. Kwas 3Hmerkiaipitopropi:ioncwy.Kwas 3-merkaptcipropionowy rozcienczono fizjo¬ logicznym roztworem chlorku sodowego, zoboget- Iniono do odczyimu o wartosci pH = 7 iza pioimoca 6 moilillitr NaOH i roztworem chlorku sodowego uzupelniono do objetosci koncowej [dawka. 10 ml/ Mg]. Okres obserwacji wyncisiil 30 minut. 9. Kurcze audiogenne Zwierzejtai w ciagu 30 sekund poddawano dz:a- laniiu dzwieków o czestotliwosci 10,9 KHz i, o po¬ ziomie 110 dBA. Okres obserwacji wynosil 1 mi¬ nute. . ' ¦. -^ Tablica) 1 Porównawcze badania dzialania przeciwdrgawkowego w modelach kurczów 1.—9. ED50 na meskich osobnikach myszy po wewnatrzzoladkowym zaaplikowaniu dawki w mg/1kg Substancja przyklad Elektro¬ wstrzas Kurcz penitetra- zolowy Kurcz sernikar- baizydowy Kurcz piikroto- nowy Kurcz strychni- nowy Kurcz z kwasem 3-aner- kapito- propio- nowym Kurcz Kurcz Kurcze izonia- bikuku- audio- zydowy linowy genne a^ • -ii/.V 13,6 6,47 4,03 19,85 1,90 1,80 14,06 1,59 3,41 11,30 2,34 1,52 14,83 5,09 5,68 8,7 1,29 1,73 5,32 1,24 5,0 . 2,68 0,9 0,8 2,9 3,0 2,0 Substancje porówna^ wcze Phenytoin 50 /ED IOW 12,5 /dozylni©/ 50 /ED 100,/ 50 /ED 90/ 200 nieialktyw- na — 38 12,5 2,3 Valiproate 200 okolo 250 100 nieiafctyw- niecktyw- /ED40/ na na GABA Baclofen V nieaktyw¬ na 20 500 100 60 . niealktyw- nieaktyw¬ na na 4 30 8,5 154 20 135 2,0 20 5 V Dztialamia uboczne we wszystkich modelach142 365 8 Toksycznosc ostra i wskaznik terapeutyczny Okreslanie toksycznosci ostrej prowadzono na mesk:iich osobnikach myszy /NMRIi/ o ciezarze ciala 18—23 g. Wszystkie . zwrierzejta doswiadczailne usa- , dowdono na« czczo na 20 godzin przed rozpoezeciem 5 próby. Woda byla do dyspozycji w dowodnej ilo¬ sci. Szereg dswkcwani:a byl logarytmiczny. Sub¬ stancje badane podawano wewnatrzzoladkowo w postaci zawiesiny w 0,88P/» kleiku metyilocelulozo- wym. Objetosc -aplikacyjna, wynosila 20 ml na 10 kg ciezaru ciala. Zwierzeta obserwowano lacznie w ciagu 7 dni.TabUca 2 - a./ ¦ i]/ V Valproat GABA Phenytodn Baclofen 1980 1600 1600 2000 5000 490 200 99,8—738,8 243,3^1777,8 281,6—2000 ~ 8—14,8 10—60 2,5—213 2^100 15 LD^o mgi/lkg Substancja wewnatrz- Wisk,azn|;k fe-apeutycz^ przyklad zoladfcowo ny LDso (1ED 50«, /meskie osob¬ niki myszy- 20 25 */ obliczony kazdorazowo dla naijwiekszej a najr mniejszej wartosci ED50 Z tablic 1 i 2, wynika po pierwsze: górujacy zakres dzialania nowych zwiazków Jtaiblica 1/, a^ 35 po drugie: niezwykle korzystne bezpieczenstwo, re¬ latywne na podstawie wskazników terapeutycz¬ nych /tablica1 2/.Podany nizej przyklad objasnia sposób wedlug wynalazku. 40 Przyklad. . &/ /lZ.1-H^3Hmetylo-4-ketodiaizoliLdynyl;ideno-2i/-N- -/2,6ndwiimetylc[Benylo/-acetaimid. 0,1 mola kwasu /Zi/V3jmeitylo-4Hketotiiazoilidynylideno-2/-ootowego rozpuszcza sie w mieszaninie 500 ml dwuchloro- 45 metanu i 5 ml dwumetylocformamidu i w ciagu 45 m'imut w temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 10 ml chlorku tioinylu w 30 ml dwu- chlorometanu. Mieszaninie reakcyjna nadali miesza sie w ciagu 15 minut w tej temperaturze, po czym 50 brunatno zabarwiony rozltwór odparowuje sie pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml dwu- chlorometanu. Do przesaczonego roztworu wkrap- la sie w ciagu 30 minut roztwór 0,2 mola 2,6- -dwumeityloanilLny w 30 ml dwuchlorometanu w 55 temperaturze pokojowej i mieisza w ciagu dalszych 4 godzin w temperaturze 40°C: Wytracony osad odsacza sie .pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystaiizowuje z SO^owego wod¬ nego roztworu kwasu octowego, przemywa wada 60 do odczynu obojetnego i suszy pod próznia. O- trzyniuje sie ^^SHnetylo^Hkeftoitiazoilidynyliideno- -2i/'-N-/2,6-idwumetylofeaiylo/-aiceitaimid o temperatu¬ rze topniemiia 250,4°C -/z rozkladem/.Jako suibstrat stosowany kwas /lZ/^/3-imetylo-4- « -keitotiazoilidynylMeno-2i'-bctawy wytwarza sie w sposób nizej omówiony. 20 g /W-i/^-metylo-4-ketotiaizolidynylideno-2/-oicta nu IIlHrzjbutylowego [Annaden 665 /196fV strona 150 i nastepne] rozpuszcza sie w 45 ml kwaisu . octowego lodowatego i w temperaturze 0°C za¬ daje za pomoca 8 ml 33*VoK)wego roztworu brcmo- wodoru w kwasie octowym lodowatym. Po uply¬ wie 15 mimut dodaje sie wode z lodem, a wy¬ tracony kwais odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Poniiewaz ten produkt koncowy szybko rozklada siie, wiec od raiziu przekrystalizcwuje sie go z izoprcpsinolu. Otrzymany woilny kwas mozna bezposrednio stosowac w dalszej reakcji.Poistejpuijae analogicznie do przykladu otrzymuje sie nastepujace zwiazki: ib/ /Z/i-*'S-meitylo-4-ketoit]iiaizolidynyl:deno-2(('-N-/2- -chlcrotfenyloZ-acetaimAd o temperaturze topnienia /z metanolu1/1 193—194°C M rozkladem/; c/ /Z/-^-metylo-4Hkeitotiazolidynyiideno-2/-N-/3- -chlorofenyloy-acetamid o temperaturze topnienia /z sulfoitlenku dwumetylowego o skrócie DMSOt' 275,3°C l^z rozkladem/; d/ /z;-/3-metylo-4-iketcit:iazoil:idynylideno-2(-N-,,t4- - chlorofenyloi/1-acetamid o temperaturze topniiienia /z ukladu DMSO-metainoV 295,5°C /z rozkladem/; &/ /Z/-/3-metylo-4-ketotiii3EOilidynylideno-a/-N-v/2,3- -dwumetylofenylo/-acetamid o temperaturze top¬ nienia ,lz etanolu/ 205—207°C /z rozkladem/; ii /±./ /Z/H13-metylo-4-ketoti^izolidynylideno-2y-N- -/1-fenyloetyW-acetaniid o temperaturze topnieniai [z ukladu propanoil-2/eiteir naiftowy] 122^125°C; gf /-!/-i/Z/-/3-metylo-4-ketotiiazolidynyliideno-2/-N- -/l-fenyloetyloi/-acetamid o temperaturze topnienia 55—60°C /z dwuchloromeitainui/; h/ /+i/-/Z/-/3-metylo-4-ketotiaizolidynylijdeno-2/-N- -/l-fenyW-acetamid o temperaturze topnienia /z dwuchlorometainui/ 65^70°C; i/ /Z/ti/3-metylo-4-keitotiazolidynylideno-2'/-N-/2- -chloro-6-imetylof'enyloy-eicetamiid o temperaturze topnienia /z etanolu/ 244—245°C; j./ /^-/3-metylo-4^ketotiazolidynylLdeno-2/-N-L/2,6- - dwuchlorofenyloZ-acetiaimiiid o temperaturze topnie¬ nia /z toluenu/ 224^226°C; k/ /Z/'L/3-meitylo-4^keitoti'azolldynylideno-2/^-/l ,2, 4,6-itrójmetyloifenylo/-aceta(mid o temperaturze top¬ nienia -/Iz etanolu/ 249,8°C ?z rozkladem/;.V /Z/-./3-meitylo-4nketotiazioiidynylideno-2'/-N-';'4- -brorno-2,6Hdwunietylofenyloi/-aicetaim!id o tempera¬ turze topnienia /z metanolu/ 263°C; im/ ,/!Z/-/3Tmety!])0^!kie(totiaz^ tylo-N-i,EHmetylofeny;loi/-acetaimid o temperaturze . topnienia /z eteru dwuiizopropylowegoi/ 144—115°C; n/ /Z/-/3-metylo-4Hketotiazolidynylidenc^-N-ime- ty:lo-N-i/3-metylo(fenylo/-acetamid o temperaturze topnienia /z eteru dwuizoptropylowego/ 117—1180C; o/ /Z/-/3-metylo-4-ketotiazollidynyllidenio^2y-N-me- tylo-N-^12,6-'dwumjetylofenylo/-acetaniid o temperatu¬ rze topnienia /z eteru dwiuiizopropylowegoj/ 153— 154°C; p/ t i/Z1-3-etylo-4-ketatiazoliijdynyiiidieno-2v-N-i/2,6- -dwumetylofenyloi/-,aicetamiiid o temperaturze top¬ nienia ' /z propanolu-2i/ 2S2,3°C /z rozklademi/; q/ /Z/-/3Hallilo-4Hketotiiazoilidynylideno-2/-N-i/2,6- ^dwuimetylofenyloi/-acetamid o temperaturze top-142 365 9 10 nienia [iz ukladu propanol-2(/1woda] 250,5° /z roz¬ kladem/; r/ /Z/H/3-ibenzylo-4-iketoitia:zoiliidynylideino-2i/-N-/2, 6-dwumetylofenylo/-acetamid o temperaturze top¬ nienia /z toluenu/ 182^184°C; 5 Si/ 3-metyilo-2-,[^Hmetyilo-4^ketatiiaizO'lidynyliiideno- -2i/-aceltyloaimino]benzoesan etylowy o temperaturze topnienia [z ukladu cziterowodorofuran/eter na&to- wy] 167—il68°C; t/ /Z/^/2-metqksy-6-metylotfenylo^3-metylo-4- 10 -ketotiazolidynylideno-2L'-acetiaimid o temperaturze topnienia Jz izopropanolu/ 158—il60°C; u/ /Z/-N-/2-metylotio-fenylo/-/3Hrnetyao-4Hkeitoftia- zolidynyiLdeno-2i/-acetamid o temperaturze topnie¬ nia /z toluenu/ 177^178°C; 15 v/ Z-i/3-meltylo-4-keito*iazoliidynylideno-2!/LN-/3,4,5- . -trójmeitoksy£enyloi'-acetamid o temperaturze' top¬ nienia /z iizopropanolu/ 224—225°C; wi/ /Zi/-N-y2Hmeitylo^Hniltirofeny totiazolidynyliideno-2/Hacetamid o temperaturze top- 20 nHetnUa1 i/z lukladiu toluen-aceitottV 218-h21£°C; xf ]/ZZ-N-^-dwuetyloaminoeityloZ-N-i/aje-ksyliilo/- -/3-metylo-4-ketotiazolidynylidenoH2/-acetamid • Hbr o tempera/turze topnienia /z etanolu/ 261,5°C; y/ Z-i/^Hmetylo^4^eitotiaizol,idynyliideno^/-acetanii- 25 lid o temperaturze topnienia /z etanolu/ 212—21i5°C; z/ ^ /Z/-N-./4-cnloro-2-niitrofenyW-/3-metylo-4-ke- totLazolMynylljLdeno-2/Haceitamid o temperaturze top¬ nienia M ukladu dwumetyloiormamid-woda/ 264— 265°C; 30 aa/ 2-hydroksy-4-i[i/3-imetylo^-ketotiazoliidynyM- deno-2i/-aicetyloamino]Hbenzoesan etylowy o tempe¬ raturze topnienia [z ukladu dwiumetyloformaimdd/ /woda] 236—237°C; bb/ /Zv'-N-!/i3^dw,u^tyloaminopropylo/-iN-/2,6-ksy- 35 MI0/-/3-metylo-4-ketotiiazoiidynylideno-2/HaicetamiLd • HC1 o temperaturze topnieniiia /z izopropanoluy 222—223°C; cc/ /Zi/-N^/2-dw:umetyloaminoetylo/-'N-/2,6-ksyli- lo/-73-me)tylo^4Hketoti!azodlidynyljideno-2/-acetamid • 40 HC1 o temperaturze topnienia- /z etanolu/ 268,8°C; dd/ /Z/-iN-/3^dwumetyloa(minopropyloi/-NT/!2,6-kisy- lilo/-/3-metylo-4-ketotiazoliidynylideno-2i/-a)cetaimid • HBr o temperaturze topnienia' i/lz etanolu/ 253,6°C;< eetf kwas /Zi/l-3^metylon2H[i/3-metylo-4-keitotiiazolii- « dynylideno-2L/-acetyloamino]-benzoesowy o tempe¬ raturze topnienia M dwuchlorometanu/ 186,9°C; ffj /Zi'i/4-keto-2-fenylotiozoliidynyliideno-2/-N-/2,6- ^ksylilo/-acetaimid o temperaturze topnienia /z eta¬ nolu/ 238,3°C; 50 ggi /Z/-N-i/2-chloro-6-metylofenylo/-/4-ke(to-3-fe- nylotiazoliiidynydide,no-2/-aice;tamid o temperaiturze topnienia /z etanolu/ 213—214°C; hh/ /Z/-V3,Sidwumetylo^-lketotiazolidynylideno- -2/-N-i/!2,6^sylilo:/-acetamid o temperaturze topnie¬ nia /z etanolu/ 220—222°C.Zastrzezenia pa te ntowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4/- -ketotiazolidynyliideno-2t'^acetaimidu o ogólnym wzo^ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nasy¬ cony lub nienasycony prostolancuchowy. lub roz¬ galeziony alifatyczny rodnik weglowodorowy o co najwyzej 4 atomach wegla, rodnik arylowy lub aralMlowy, R2 oznacza atom wodoru albo prosto- lanouchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub aOkiiilioiamin^ 10 co najwyzej 9 altam&idh we¬ gla, X oznacza wiazanie pojedyncze albo prosto¬ lancuchowy lub razigatleziony lancuch aikiilenowy o co najwyzej 4 atomach wegla, Ra, R4 i R5 stai- nowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, prostolancuchowy lub rozga- leziiony rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, prastolancudhowa lub rozgaleziona grupe alkilotio lub alkokisylowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, przy czym dwa sasiednie rodniki ra^ zetm moga tez tworzy^ grupe metylenodwiuoksylo- wa lub etylenodwiuoksylowa, a nadto oznaczaja atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe ni¬ trowa, grupe karboksylowa lub nizszy rodnik al- koksykarbonylowy o co najwyzej 5 atomach we¬ gla, a R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja atom wodoru albo prostolan¬ cuchowy lub rozgaleziony" rodnik alkliiowy o co najwyzej 4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe reaktywna, poddaje sie reakcji na znanej drodze ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R2, Rs, R4, R5 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, i ewentualnie nastepnie N-alkiiuje sie, a otrzymany zwiiazek o ogólnym wzorze 1 wyodreb¬ nia sie na znainej drodze. _ -' ¦ 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /Z/H/3-metylo-4-keto- tiazolidynyilideno^2i'-LN-i^2,6ndwumetylofenylo/-ace- tamidiu poddaje sie reakcji kwas /Z/-i/3Hmetylo-4- -ketotiazolidynylideno-2^-octowy z 2,6-dwumetylo- anilina.142 365 Fr-f—§ cf^CH-co-r, R1 RE R2 FT R5 Wzór 1 R6- R7 tf NACH-COY R1 Wzór 2 HN-X R2 R3 R5 Wzór 3 DN-3, zam. 678/87 Cena 130 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia pa te ntowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4/- -ketotiazolidynyliideno-2t'^acetaimidu o ogólnym wzo^ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nasy¬ cony lub nienasycony prostolancuchowy. lub roz¬ galeziony alifatyczny rodnik weglowodorowy o co najwyzej 4 atomach wegla, rodnik arylowy lub aralMlowy, R2 oznacza atom wodoru albo prosto- lanouchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub aOkiiilioiamin^ 10 co najwyzej 9 altam&idh we¬ gla, X oznacza wiazanie pojedyncze albo prosto¬ lancuchowy lub razigatleziony lancuch aikiilenowy o co najwyzej 4 atomach wegla, Ra, R4 i R5 stai- nowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, prostolancuchowy lub rozga- leziiony rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, prastolancudhowa lub rozgaleziona grupe alkilotio lub alkokisylowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, przy czym dwa sasiednie rodniki ra^ zetm moga tez tworzy^ grupe metylenodwiuoksylo- wa lub etylenodwiuoksylowa, a nadto oznaczaja atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe ni¬ trowa, grupe karboksylowa lub nizszy rodnik al- koksykarbonylowy o co najwyzej 5 atomach we¬ gla, a R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja atom wodoru albo prostolan¬ cuchowy lub rozgaleziony" rodnik alkliiowy o co najwyzej 4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe reaktywna, poddaje sie reakcji na znanej drodze ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R2, Rs, R4, R5 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, i ewentualnie nastepnie N-alkiiuje sie, a otrzymany zwiiazek o ogólnym wzorze 1 wyodreb¬ nia sie na znainej drodze. _ -' ¦

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /Z/H/3-metylo-4-keto- tiazolidynyilideno^2i'-LN-i^2,6ndwumetylofenylo/-ace- tamidiu poddaje sie reakcji kwas /Z/-i/3Hmetylo-4- -ketotiazolidynylideno-2^-octowy z 2,6-dwumetylo- anilina.142 365 Fr-f—§ cf^CH-co-r, R1 RE R2 FT R5 Wzór 1 R6- R7 tf NACH-COY R1 Wzór 2 HN-X R2 R3 R5 Wzór 3 DN-3, zam. 678/87 Cena 130 zl PL PL