PL142398B1 - Method of obtaining novelderivatives of /4-ketothiazolidinylideno-2/-acetamides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (nowych pochodnych /4-keitratiazolidynylideno-2/-acie- tamidu o cennych wlasciwosciach farmaikOLLogicz,- nych, zwlaszcza w przypadku zwalczania scho¬ rzen osrodkowego ukaldu nerwowego, w szczegól¬ nosci padaczki.Te nowe .pochodne sa objete ogólnym wzorem lv w iktórym R1 oznacza atoan wodoriu, nasycony lub nienasycony prostolanciucihowy lub rozgalezio¬ ny alifatyczny rodnik weglowodorowy o co naj¬ wyzej 4 atomach wegla, rodnik aryllowy lub aral- kilowy, R2 oznacza atom wodoriu allbo iprostolan- cuchowy lub rozgaleziony rodnik al/kilowy Lub al- kiloaminoalkilowy o co najwyzej 9 atomach we¬ gla. X oznacza wiazanie pojedyncze albo prosto- ihanciUchowy ilub rozgaleziony 'lancuch adkilenowy o oo najwyzej 4 atomach wegla, R3, R4 ii R5 stano¬ wia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o co naijwyzej 4 atoimacfh. wegla;, prostolancuehowa lub rozgaleziona grupe a^kilotio lulb alkoksylowa o co najwyzej A atomach wegla, przy czym dwa sasiednie rodniki razeim moga tez tworzyc grupe metylanodwuok&ylowa lub,etyleno- dwuoksylowa, a nadto oznaczaja atom chloirowca, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe karbo¬ ksylowa lub nizszy rodnik aUkoksykar-bonylowy o co najwyzej '5 atomach wegla, a R6 i R7 stanowila jednakowe lub irózne podstawniki i oznaczaja atom 2 wodoru allbo prostolancucnowy lub rozgaleziony roldnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla.Korzystnymi sa zwiazki o ogólnym wzorze 1„ w którym R1 oznacza aitom wodoru, nasycony lub » ' nienasycony irodnilk alkilowy o 1:—3 atomach wegla, rodnik fenyIowy lub benzylowy, R2 oznacza, atom wodoru, rodnik metylowy lulb etylowy, lub1 rodnik dwualikilloaniirifoalkiiloiwy o lacznie co najwyzej 7 atomach wegla, X oznacza wiazanie pojedyncze io albo prostolancuchowy lulb rozgaleziony lancuch al- Wilenowy o 1—3 atomach wegla, R8, B.4 i R5 stano¬ wia jednakowe luib rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, grupe' metylowa, etylowa, metoksy- ,Iowa, etoksylewa, metylotio lu'b etyloitio, przy czym 15 dwa sasiednie rodniki razem moga tez tworzyc girupe metyleniodwuokisylowa, a nadto oznaczaja atom. fluoru,, idhlanu, ibanomiu lub jodu, grupe hy- dirclksyloiwa, gmmpe nitrowa lub karboksylowa, albo nizszy rodnik allkdksykarbonyllowy o co najwyzej 20, 6 atomach wegla, a R8 i R7 oznaczaja atom wodo¬ riu, gnu(pe metylowa lub etylowa.Szczególlnie korzystnymi sa zwiazki o ogólnym wiziorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rod- niUk metylowy, etylowy, aJlliiowy luib benzylowy, 25 iR2 oznacza atom wodolru lulb rodnik metylowy, X oznacza wiazanie pojedyncze lulb^ gnupe etylidemowa R3, R4 i R5 stanowia jednakowe lub rózne podstaw¬ niki i oznaczaja atom wodoru, rodnik metylowy albo atom chloru lub bromu, a R6 i R7 oznaczaja 30 atom wodoru. '¦ .. , 142 3983 142 398 4 'Sposób wytwarzania nowych pochodnych o ogól¬ nym wzorze (1,, w którym! wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wiedlug wynallazku oa tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R2, R8, ^R5 i X 'maja wyzej podane znacze- inie, poddaje sie reakcji z estrom ;kwasiu tiogiliko- lowego o ogólnym wzorze 3, w Iktórym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza niz¬ szy rodnik Miniowy o co najwyzej 5 atomach wegla, otrzymany zwiazetk o. ogólnymi wzorze 4„ w którym R2, X, Rs9 Rt4, R8, R6 i R7 maja wyzej jpodaine znaczenie, ewentualnie nasitepnie na zna¬ nej drodze i'N-alkiluje sie, i tak otrzymany zwia¬ zek o o~gólnym wzorze 1 wyodrebnia sie na zna¬ nej drodze. / rZwiiaizki o ogólnym wzorze 1 sa cennymi lekami o niezwykle szerokim przeciwdrgawkowym profilu dzialania i znakomitej tolerancji. Sa one szczegól¬ nie odpowiednie dla szeroko-zakresowej terapii jprzeciwpadaczkowej, Okreslenie padaczka jest zbiorcza naizwa dla kla- jsy przewleklych schorzen osrodkowego ukladu ner¬ wowego, których wspólna cecha jest wystapienie napadów z nienormalnymi objawami ruchowymi („kurcze"),, zmyslowymi ii psychicznymi.Ozesitosc wystepowania padaczki jest niespodzie¬ wanie idiuza, ©dyz wyisitepuje onla u okolo 0,,'5P/o lud¬ nosci. Bogactwo postaci padaczki zmiusza do far- mafeoterapiii, która wskutek koniecznosci czesto zmieniajacego sie, zróznicowanego leczenia rozma¬ itymi srodkami farmakologicznymi staje sie bar¬ dzo skomplikowana.Substancje przeciwlpadacizkowe naleza do rozma¬ itych klas chemicznych. Klasy te obejmuja barbi¬ turany, pfirymidony, hydainitoimy, olksazolidynodioiny, sulkcynimiidy, beinzoldiazepiny, iminolsltyilbeny i srod¬ ki o nazwie Yialproate. Odpowiednio dto swych dziai- lan w modelach laboratoryjnych przedstawiciele .tych Mas sa srodkami mmiej liulb bardziej odpo¬ wiednimi do leczenia czasitkowych (ogniskowych), /uogólnionych, iskroniowyc'h lub mioiMonowyc^ napa¬ dów i krótkotrwalych utrart * przytomnosci. Ideal¬ nym srodkiem przeciwpadaczkowym bylaby 'zatem substancja,, która 'uimiozliwiia stlumienie wszystkich rodzajów napadów i krótkotrwalych utrait przy¬ tomnosci i nie wywoluje zadnych riae|poizadanych efektów ubocznych.Wada znanych srodków przeciwpadaczkowych jest to, ze one w próbach kontrolowania napadów czesto zawodza, a ponadto moga oprócz zaklócen funkcji osrodkowego ukladu merwoweigo powodo¬ wac -tez inne dzialania uboczne az z niedokrwistos¬ cia aplasityczna wlacznie (Goodman, Giliman, The Piharmiacological Bastis of Terape-uticis — 6 wydat¬ nie, 1980i, strona 461 i nastepne). iNawet jesli zna¬ ne isrodki przecilwpadaiczkowe istosoije sie w odpo¬ wiednim .doborze i zestawieniu, to w przypadku tylko 5'0°/oi leczonych pacjentów mozna, doprowa¬ dzic do kontroli wystepujacych napadów. Równiez w przypadku powodzenia nalezy jednak liczyc sie z reguly z nieprzyjemnymi efektami 'ubocznymi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 odznaczaja sie nie tyOiko ogromna szerokoscia swego zakresu dzia¬ lania, (lecz italkze wysoka potencja i ekstremalnie wysoka tolerancja. Ohociaz wyniki te mozna po- plrzec na razie badaniami na zwiarzetaclh, to na¬ lezy oczekiwac, ze zwiaziki wytworzone sposobem wedlug wynalazku oznaczaja powazny postep w 5 leczeniu padaczki w jej wielorakich postaciach objawowych.Z powodu podwójnego wiazania miedzy atoma¬ mi wegla w pierscieniu tiazoilidynowyim zwiaziki o ogólnym wzorze 1 moga wystepowac w konfigu- 1( racji -Z i -E. Sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie te obie odmliahy.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 imozna wytwarzac "z wyjsciowydh eisltrów kwasiu cyjainooctowego, ta¬ kich jak cyjanooctan etylowy, i z odlpowiedniich po- 15 chodnych aniliny o ogólnym wzorze 5, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ogólnie znanymi sposobami, np. na drodze ogrzewania skladników reakcyjnych w warunkach oddestylo- wywania alkoholu uwalniajacego sie z estru. 20 'Zwiazki o ogólnym wzorze 1,, w którym R1 ozna¬ cza atomi wodoru, korzystnie wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku. , Zwiazki o wzorze 1 mozna, w postaci .cieklej liub isrtalej aplikowac dojeiitowo lub pozajeiitowo. Jako 25 srodowisko do wstrzykiwan stosuje1 sie przede wszy¬ stkim warstwy wodne, zawierajace znane dodatki, taikie jak srodki stabilizujace ii wlsjpólroizpuszczal- niki. Stalymi nosnikami sa np. skrobie, laktoza, mannit, metyloceluloza,, talk, wysokodyspersyjine 30 kwasy krzemowe,, wielkoczasteczkowe kwasy, tlu¬ szczowe (takie jak (kwas stearynowy), zelatyna, agar, fosforan potasowy, stearynian magnezowy, tluszcze roslinne i zwlierzece,, stale polliimery wie- Loczasteczkowe (takie jalk glikole polietylenowe). 35 Prqpar,aty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac sulbistancje smakowe 'itUub slodzace. Dawkowanie nowych zwiazków o wzorze 1 zalezy od rodzaju i ciezkosci danego scho- 'rzeniia. Doustna dawka jednoistlkowa oidpowliada cko- 40 l0 iio^aoo mg.Farmiakollogiczne badania porównawcze wraz z metodyka i informacjami ogólnymi omówiono ni¬ zej.W przypadku wszylstkidh substancji w tescie kur- 45 czu wykorzystano 0i,8l%l kleik metylocelulozowy ja¬ ko slrodek nadajacy postac lekowi, Oziab premedy- kacji wynosil, 30 minut, o lile nie poidano inaczej, a aplikowanie nastepowalo wewnajtirzzoladkowo w dawce 20 :mli/kg wagi ciala. 5.0 l - Zwierzetami doswiadczalnymi byly 'meskie oso- fanilki myszy (NMRI) o ciezarze ciala od 18 do 24 gi, które (Utrzymywano' w wanunkach kondycjono¬ wanych. iNa. 24 godzony (b lile nie podano inaczej) przed rozpoczeciem prób odstawiano1 karme, jednak 55 wode pitna pozostawiano az do rozpoczecia prób.W przypadku kurczów audiogennych stosowano miejskie osobniki myszy DBAi/!2J o ciezarze S^^IO g, które sprowadzono na dzien plrzed próba i lusado- 'Wiono nie na czczo. 60 Dla takiej samej dawki testowano grupe" 10 izwiierzat.Jaiko /wzorzec pozyltywny stosowano srodki o naziwaoh: Phenytoin, Vafl.proait, CABA i .Baclofen.W podanyclh nizej punktach Jl—Q omówiono miode- w le testowe.5 142 398 6 1. Kurcz izoniazydowy Jako srodek 'drgawkowy wykorzystano hydraf- zyd kwasu izonikotynowego (izondazyd) w dawce 1250 imigf/kg (podskórnie, przy czym okres obserwacji wynosil 90 minut. . ' , 2. Kurcz strychininowy Jako srodelk 'drgawkowy stosowano krystaliczny alzotan strychniny w dawce 1,1 jmgi/kg podskórnie, przy cziym okres obserwacji wynosil 20 minut na. akcje. 3. Elektrowstrzas iDla elektrowstrzasów stosowano prizyrzajd do wy¬ twarzania wstrzasowych bodzców elektrycznych o nazwie HSE-Schock-Reizgeiiiat Typ 207. W celu przeniesieniai udami pradowego imooowano elektro¬ dy w postaci iUfszmych klipsów na 'uszach myszy.Wstrzas trwal 0,3 isekundy, a maltezenie piradu 3(5 mA (napiecie samoregulujace). Jako wzorzec pozy¬ tywny (stosowalno sól sodowa fenytonlny (o nazwie EPANUTINW) w dawce 50 mg-kg wewinatirzzoladr- kowo lub |podskórnie. Okres obserwacji byl usta¬ lony na 5 minut. '-¦"..-' 4. Kurcz petatetrazoilowy Ja.'ko srodek drgawkowy aplikowano podskórnie dawke 140 mgi/lkg pentetrazolu. Okres obserwacji wynosil 20 'minut. 15. Kurcz pikrojtoksynowy Pikroitoksyne podawano w dawce 15 mgl/kg pod¬ skórnie. Zwierzeta obserwowano w ciagiu 20 mi¬ nut. 6. Kurcz bikulkulinowy \ i&rodlkiem kurczowym byla substancja o nazwie 10 20 25 30 Bitoucullin, purum. Dawka wynosila 3,0 mgikg pod- . skórnie. Okires obserwacji wynosil 20 minut. 7. Kurcz semiikarbazydowy " . * Jako srodelk kurczowy^ stosowanoi podskórnie chlorowodorek semdkarbazydu w dawce 1000 imgykg.Okres obserwacji wynosil kazldorazowo 90 miniut na alkcje. 8. Kwas 3-merkaptopropiotnowy Kwas 3-mierlkapt0|piropioiniowy rozcienczono fizjo¬ logicznie roztworem chlorku sodowegoi, zobojetniio- no do odczynu o wartosci pH = 7 .za poimoca 6 moi/liitr NiaOH i iroztwioirem chlorku sodowego uzu¬ pelniono do objetosci koncowej {dawka 10 ml/kg].Okres obserwacji wynosil 30 minut. 9. Kurcze Zwierzeta w ciagu 30 sekund poddawano dzia¬ laniu dzwieków o czestotliwosci 10,9 KHz i o .po¬ ziomie 110 dDA. Okres obserwacji wynosil 1 mli- miute, ToksycznOisc ostra i wislkaznik terapeutyczny Okreslanie toksycznosci ostrej prowadzono na me- sfkdcih osobnikach imyszy (NiMRI) o ciezarze ciala ill8M2l3 g. Wszystkie zwierzeta doswiadczalne uisa- dowiiomo na czczo ma 20 godzin przed irozpoczeciem próby. Woda byla ido dyspozycji w dowollinej ilos- cfi. Szereg dawkowania byl l'Ogarytrniiczny. Substan¬ cje badane podawano wewnatrzzoladkowo w posta-. ci zawiesiny w 0),i8i8|%-owym kleiku imetylocelulo- zowym. Objetosc aplikacyjna wynosila 20 nil na kg .ciezaru ciala. Zwierzeta obserwowano lacznie w ciagu 7 dni.Tablica 1 Porównawcze badania dzialania przeciwidrgawkowego w modelach kurczów I.—©.. ED50 na imeskiah oso:bruikach myszy po wewnatrzzoladkowym zaaplikowaniu dawki w mgl/kg Kuncizz ^ kwasem Substancja' Elektro- Ku,rcz pen-Kurcz se- Kurcz Kurcz 3_mer_ Kurcz Kurcz Kurcze przyklad wstrzas teforazo- mikarba- pikro- istrych- ^"T izionia- bikuku- audio- lowy zydowy . tonowy ninowy ¦. . _ zydowy linowy genne a) i) j) Substancje , porównawcze Phenytoin YaJproate GABA Baclofen1* 13,6 i6,47 4,03 50 (ED ,100) Ii2,5 (dozyllnie) 200 mD 40) nieaktywna 20 19,85 1,90 1,80 50 (ED 100) okolo 250 1500 IOO' 14,06 1,59 3,41 ' 50 (,ED 90) 100 60 4 11,30 2,34 1,52 200 nieak^ tywna nie akr-' tywna <80 14,88 5,09 5,68 nieak¬ tywna nieak- tywina nieak¬ tywna 8,5 uwwjrm 8,7 1,29 1,73 — 154 — 20 5,32 1,24 &,0 38 135 -^ ¦ '¦ 2,0 2,68 0,9 0,8 12,5 — - — • 20 ..- 2,9 3,0 2,0 2,3 .. — — 6 * Dzialania uboeizne we wszystkich modelaclh7 142 398 S Tablica 2 LDso imgi/kg wewnatrz- Wiskaznik tera- zoladkowo peutyczny LD50 (meskie KsobniJki /ED 90x myszy) Substancja przyklad a) i) j) Valproat GABA Phenytoku iBaclofen mso 1600 1600 2000 500'0 490 '200 99,8^ 7i38,8 243,3^1777,8 281,6-^2000 8 — 1A,8 10— 80 2,6— 2)13 2 — 1100 x Obliczony kazdorazowo' dla majwiekszej i naj¬ mniejszej wartosci ED50 iZ tablic 112 wynika po pierwsze: górujacy za- 'kres dzlialania nowych zwiaizlków (tablica 1), a po drugie: niezwykle korzystne bezpieczenstwo rela¬ tywne ma podstawie wskazników terapeutycznych (tablica 2). iPodany nizej pirzyiklad objasnia blizej sposób we¬ dlug wynalazku. iP rz y te l ad a) W-i/l3-!metylo-4^ketotiazoliidynyli- deno^2f/-'N-i/^,6-dwumetylofenylo/-acetanTiid 4,2 g (315 mimoli) tiogMkolainiu etylowego miesza sie z 6,6 g (35 immoli) 2,6Hdwiumetyloanilidu (kwa¬ su cyjanooctowego i '0,13 g (1 mrnoa) weglanu po¬ tasowego. Do calosci dodaje sie 15 ml etnolu i mieszanine mieszajac ogrzewa sie w ciagu 3,'5 go¬ dziny w, temperaturze wrzenia. Nastepnie dodaje sliie dalsza porcje 15 rnrll etanolu i chlodzi do tem¬ peratury 40°C. Wytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, siuirowy produkt przekry- sitalizowuje sie z 'SOP/a-owego wodnego roztworu kwasu oictowegq, przemywa woda 'do odczynu obo¬ jetnego i suszy pod próznia. Otrzymuje sie /Z/^- ^l^totiazollidynylidenoJ2l/-N-i/^)6-dwuimetyao(fenjylo/- -acetamid o temjperalturze topnienia 2&0°C (z roz¬ kladem).Ot'0120 mola /Z/-/4-ketotiazolidynylideno^2/-[tt-/2j6- -dw(Uimetylofenylo/-acetamidu w- 'temperaturze po¬ kojowej w 22 ml IN roztworu wodorotlenlku so¬ dowego zadaje sie kropHami 2,3 g (0*024 mola) siarczanu dwumetylowego -i lacznie miesza sie w ciagu 1 godziny. Nastepnie produkt metkowania ekstrahuje sie dwiuchlorometanem i po zwyklej obróbce oraz po krystalizacji z metanolu otrzymu¬ je slie i/!^-i/S-metylo^-iketotiazoiiidynyliden)o-i/-N/2,6- -idwumetylofenyloi/-acetamid o temepratuirze topnie¬ nia 25'0i,4^C (z rozkladem).Jako isubstrat stosowany 2,6-dwumetyloanilid 'kwasu cyjanooctowego wytwarza sie hw sposób omó¬ wiony nizej. . 11,3 £ <0,1 mola) cyjanobctamu etylowego i 15,7 g <'0„ilr3 mola) \2,:6-dwumetyloaniLiny mdesza isie i mieszajac ogrzewa ido temjparatuiry i70°C. Powsta¬ jacy przy tym etanol oddestylowuje sie na bieza¬ co, przy czym temperatura wzrasta do 19(5^. Po uplywie 6 godzan reakcja konczy sie. Zawartosc 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 61 kolby po ochlodzeniu przekirystallizowiuje sie z 350 ml etanolu. Otrzymuje sie 2^6-dwumetyloanilid kwasu cyjanooctowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 206°C.Postepujac analogicznie do przykladu otrzymuje sie nastepujace zwiazki; Ib) /Z/n/3nmetyll)cMr-ketoiaazoQjid^y^ -chlorofenyloiZ-acetamid o temperaturze topnienia (z metanolu) 193—194^C (z rozkladem); c) Z/-/3nmetyllo^4-ketoitiazollM -chlbrofenylo(/-acetamid o temperaturze topnienia j(z sulfotlenku dwumelyiowego o skrócie DMSO) 275g3°C (z rozkladem1); d) /Z/V3-metylo^4aetotiazolidynylideno-2/^N-/4- -chlorofenyloZ-acetamid o temeplratuirze topnienia (z ukladu D0VESO-metanol) 29A©°C (z rozkladem); e) /Z/-l/3-metylo^-fceto1iazolidyny(Bdeno-2l/,-N^/- -2,3-dwumetylofenylo/-acetamid o temperaturze top¬ nienia (z etanolu) 205^^207°tC (z rozklaidem); ' i) i/±i/ /Z/^3Hmetylo-4-ketotiazoldidynyliLdeno-2/-jN- -M»-fenylo-etylo/-acetamiid o temperaturze topnienia (z ukladu propanol-2i/et»er naftowy) 122—fl|25°C; g) W^Z/n/ISHttetyl^ -f/l-fenyloetylo/^cetarniid o temperaturze topnienia 6l5-^60^C (z dwucMoixmetanu); h) /+l/-/Z/-i/l3Hmetylo-4-feetotaazollidynylfldeTK)-2/-N- n/lnfenylo/^aoetaimid o temperafturize topnienia (z dwuohlorometanu) tt—WPC; i) /ZMdy^^ Krhloro^6-mietyilO'fienylo/^aicetamiid o temperaturze topnienia (z etanolu) 244—(245^C; j) /ZI/-/3^metylo^Hketotiazoiid^ylidenio-2l/-N-i/l2,6- -dwucMorotfenylo/nacetamiid o temperaturze topnie¬ nia (z toluenu) 2124—220°C; k) /Z/-^-metylo^-ketotiazioliidynyl!Meno-2l/-N-/ l21,4,6-trójmetylofenylioi/-iacetamid o temperaturze topniienia (z etanolu) 249,8°1C (z rozkladem); 1) /Zj/n/13-metylo-4^etotiazolJidynyMdenoM2V-N-/4- -bromo-2,i6-dwumetylofenyioi/^aicetamdjd o tempera¬ turze topnienia (z metanolu) 263°C; im) /Z/- -metylo-N-/2^metylofenylo/acetam!id o temperaturze topnienia {z* eteru dwuiizopmopylowego) 1114—1!1'5°C; n) /Z/V3-metylo^-ketotiazioillidynylideno-2/-N-me- tylo^-/3-imetylofenylo/Haoetamid o temperaturze topnienia (z eteru dwulizopropylowego) 1117—llfc°C; o) /Z/-i/3nmetylio-4-keto(tiiazoliidynylideoo-2t/lN-me- tyio^N-l/2,6-dwum)etyloifenyliOi/HacetaimQid o temperaitu- rze topnienia (z eteru dwuizopropylowego) 150— ^1'54°C; p) /Z/-/3-etylo-4HketotiazoQiidynylio^no-i2/-N-/2,6- -dwumetylofenylo/-acetamiid o temperaturze top¬ niienia (z propanoiu-2) 282,3°C (z rozkladeim); q) /^/3-aliilo-4^etotiazo^ ^dwumetylolemylo/ace^taimiid o temperaturze topnie- niia (z ukladu propanolJ2|/woda) 23&fi°C (z rozkla¬ dem); r) /Z/^4enzylp^4^etotiaizoliidynyliideno-2i/-N- ^,6^wumetyloc£enyio/Haicetamid 10 temperaturze topnienia (z toluenu) 1*82—184°C; si) 3-metylo^2^[i/3Hmetylo^JketotiazO'lddynyliJdeno- -^acetyloaminoijbenzoesan etylowy o temperaturze topnienia [z ukladu cztorowodoriofuirain/eter naiito- wy] 1167—ll(66^C; t) /Z/-N-i/BHmetooksy^HmetylotoyW^9 142 398 10 ^4cettotiiazoUdynyliideno-2l/-acetaimM o temperaturze topnienia (z dzopriopanolu) 1(58—'160^C; u) /ZZ-Nn^nmetylotiioi-ienyW^ zolMynylideno-2/-aceteimid o temperaturze topnie¬ nia (z toluenu) 177—l^C; - v) ZV3-Jmet3^iOM44cetoitflai2olidyny(liideino-2/-N-i/3,4„5- -trójtmietdksyien.yaoyLa€ietaim)ild o temperaturze top¬ nienia (z tiizopropanoilu) 22l4^2!250C; w) /Z/-NV2-imetyIlo-6Mnd1^0[fenylo/-/3-mietylO'-4- -ketoitdazoiddyaiylddeirio^^-acetaimid o temperaturze topnienia (z ukladu toluen-aceiton) I2ili8—2jl9pC; ex) /Z/-N^^dwuetyloamiiooetyloi/-N^ ny|3Hmetyiic)H4JketotiazolM o temperaturze topoienia (z etanoiliu) 261,5°C; y) Z-713-metylo^-kieitol3:ai2oMdynyLtMeno-2i^aiceta- mdlid o temperaturze topnienia (z etanoliu) 212— —21<5°C; z) Z-NV4^hloroH2*^niii1aroifienyl<)/^3Hmeityl|Oi-4-ket<)- itozoMyinyHdienoH2i/Haoetainiid -o temperatur2e top¬ nienia (z uklaidu dwuimetyloforimaimid-woda) 264— --26&°C; aa) 2^hydroik!sy^n[i/3-nietyilo-4r-iketotiazolidynylii- deno^-iacetyloamiirioipbeMoesan etylowy o tempe¬ raturze topnienia i[z ukladu dwumetyloiformamiid/ /woda] 236-H20r7°C; bb) /Z/-N-yt3Hd,wiU'etyloamiki'opiropylo/-N-y2,6-kBy- ilila/n/3Hmetyl(^-keio(tiazolidynylMen]0-2/-aoeita- imid • HO o temperaturze topnienia (z izopropano- lu) m^22.3°C; cc) /Z/-N-/2-dwuimetylaamiino^ iia/-/3-mefcyilo^4&eto * ' • HC1 o temperaturze topnienia (iz etanolu) 2©8,8PC; dd) /Z/^N-/3-dwumetyloarailiinor^ 'lilo!/Vi3-mety:lo-4-ketoitiazoMd^^ mid • HO o temperaturze topnienia (z etanolu) 2B3,6°C; ee) kwas /Z didynyMdenio-2/^Detyloamiiirio]-jberi)zoestowy o tempe¬ raturze topnienia (z dwucihloroimietainu) 186,9°C; ff) /Z/-i^-keto-2-fenylotia2oldidynyaiiderio-2/-N-y2,6- -ksyliilloi/-acetaimlid o temperaturze topnienia (z eta¬ nolu) (2l2Ry30lC; gg) /Z/-N-i/2Hchloro-6-'meityliO(fienylo/-/4-iketo-3-'fie- nylotiazoLLidynylideno-2/-acetainiid o temperaturze topnienia (z ¦hh) Z-M$-dwumetyllo^-ketotiazolidynyiideno-2/- -N-i/!2^6-ksyliloi/Hacetamid o temperaturze topniieniia (z etanolu) 22K)-H2I2|20C.Zais trzez emia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych /4-ke- totiia2oMdynyMdeno-2/Hacetamidu o ogólnym' wzorze 5 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nasycony lub nienasycony prostolancuiclhowy lub rozgaleziony alifatyczny rodnik weglowodorowy o co najwyzej 4 atomach wegla, rodnik arylowy lub ariaikiilowy, R2 oznacza atoim wodoru albo prostolancuchowy 10 lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub ailkiloaimino- "' alkilowy o co najwyzej 9 atomach wegla, X ozna¬ czal wiazanie pojedyncze ailbo iprostolanioucihowy lub rozgaleziony lancuch aikiienowy o co .najwy¬ zej 4 atomach wegla, R8(, R4 ii R5 stanowia jedma- 15 kowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wo¬ doru, prasitolanouchowy lub rozgaleziony rodnik al¬ kilowy o co najwyzej 4 atomacih wegla, prostolan- ouohiowa lub rozgaleziona grupe alkilotio lub alko- ksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, przy 20 czym dwa sasiiednie rodriilki razem moga tiez two¬ rzyc grupe imetyienodwuoksyilowa lub tylenodwu- oksyilowa* a nadto loznaiczaja atom chlorowca., grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe karboksylo- wa lub nizsizy rodnik alkoksykarbonylowy o co 25 najwyzej 5 atomach wegla, a R6 i R7 stanowia jed¬ nakowe lub rózne podstawniki i oiznacza.ja atom wodoru albo prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, 30 w któryjm R2, Ra, LRj4, IR6 i X maja wyzej podane znaczenie,, poddaje sie reakcji z estrieim kwasoi tio- glikolowego o ogólnym wzorze 3, w którym R6 i R7 maijia wyzej podane znaiozenie, a R8 oznacza niz¬ szy rodnik, alkilowy o co najwyzej 5 atomach we- 35 gla, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w któryni R2, X, Ra, W, (Rp, R6 i R7 maja wyzej po¬ dane znaczenie, ewentualnie nasltepnie na znanej' 40 drodze Nnalkiluje sie, i tak otrzymany izwiazek o ogólnym wzorze '1 wyodrebnia sie ma znanej dro¬ dze. 2. Sposób wedlug izastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /Z/H/3Hmetylo-44aetotiia- 45 !2odiidynyl|ideno-2/-Nn/2,i6-dwumetylofenyIio/-aioeta- imidu poddaje isde reakcji tiogliikolan letylowy z 2„6- -dwumetyloanilMlem kwasu cyjianooctowego, a o- itrzymany /Z/-/4Hketotiiazolidynylideno-2/-N-/2,6- -dwumetyloifenyloi/Hacetamid N^aOioiluje isie siaircza- w nem dwumetyilowym.142 398 R' R£ cr^cH-a)-N-x-(^ R1 ^ W R< R* Wzór 1 O N=C-CH2- C-N-X Ra HS-C-COOR8 R6 Rc R£ R! R< S O NACH-CO-N-X^óy R3 H V-LV R' Wzór-j R' HZN ^ R' I^ZÓr 5 DN-3, z. 679/87 Cena 130 zl PL