DK162772B - Antibiotisk forbindelse af vancomycin-typen og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antibakterielt middel og dyrefoder omfattende forbindelsen - Google Patents
Antibiotisk forbindelse af vancomycin-typen og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antibakterielt middel og dyrefoder omfattende forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- DK162772B DK162772B DK340884A DK340884A DK162772B DK 162772 B DK162772 B DK 162772B DK 340884 A DK340884 A DK 340884A DK 340884 A DK340884 A DK 340884A DK 162772 B DK162772 B DK 162772B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aad
- compound
- hydrogen
- pseudo
- aglycone
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 62
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 31
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 17
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 title description 16
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 title description 16
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- ZHRODENVJFUAFN-PNKCYDOPSA-N aad 216 Chemical compound CCC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O.N1C(=O)C(NC(C(NC)C=2C=C(O3)C(O)=CC=2)=O)C(O)C(C=C2Cl)=CC=C2OC(C=2O)=CC4=CC=2OC(C(=C2)Cl)=C(Cl)C=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C5C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C5NC(=O)C4NC(=O)C1C1=CC3=CC(O)=C1Cl ZHRODENVJFUAFN-PNKCYDOPSA-N 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 claims description 14
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 8
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 8
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 claims description 8
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 235000019770 animal feed premixes Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 22
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 10
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 10
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 10
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 6
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000004184 Avoparcin Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 4
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 4
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 4
- 108010053278 avoparcin Proteins 0.000 description 4
- 235000019377 avoparcin Nutrition 0.000 description 4
- JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N avoparcin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C4=CC(O)=CC(O)=C4C=4C(O)=CC=C3C=4)C(O)=O)=O)CC3=C(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C4)C=C(C(=C3)Cl)OC=3C=C2C=C(C=3O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C1C=C2)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N 0.000 description 4
- 229950001335 avoparcin Drugs 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- -1 glycoside methyl ester Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 4
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 2
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 101100102557 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) VFA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 2
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WRIYPTGFYKBSFU-UHFFFAOYSA-N ()-Conen Chemical compound CCCCOP(=O)(SCC)SCC1=CC=CC=C1 WRIYPTGFYKBSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100449607 Arabidopsis thaliana GRXC4 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 101100004028 Avena sativa P60A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L Calcium propionate Chemical compound [Ca+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101150091270 GLU1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150044775 LYS1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 101100378201 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ACO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJQARJSTQMLUFB-UHFFFAOYSA-N amino decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)ON OJQARJSTQMLUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004330 calcium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010331 calcium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- LLHRMWHYJGLIEV-UHFFFAOYSA-N desoxy Chemical group COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1C LLHRMWHYJGLIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940116540 protein supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000005974 protein supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Birds (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 162772 B
Den foreliggende opfindelse angår en antibiotisk forbindelse af vancomycin-typen.
Forbindelsen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den 5 har strukturform 1 en (I)
T α i IH
10 Cjr χτ ΠΓ1ξοο,Η_^ T Η » X Η i 1 · Η Γ 111 Η ί I ο Τ Η I I 2 Η0 Ι^ιΊ Γΐΐ 15 --ί~2Η) C1 0Η C1 20 hvori Ri er hydrogen eller mannosyl, og R2 er hydrogen eller et glycolipidradikal med empirisk formel C15H28NO6, C17H30NO6 eller CisH32Nt:)6' idet enten Rj eller R2 eller begge er hydrogen, at den kan fremstilles ved partiel sur hydrolyse af et antibiotikum valgt blandt AAD 216 kompleks, AAD 126A, AAD 216B 25 og AAD 216C, og ajt forbindelsen, hvori Rj er mannosyl, og R2 er hydrogen, har følgende egenskaber: 30 (a) bleghvidt-gult fast stof, der dekomponerer ved 300-350*0, (b) en empirisk formel C55H55N7O24CI4, (c) en omtrentlig grundstofsammensætning på 47,54% carbon, 35 4,0% hydrogen, 5,89% nitrogen og 8,63% chlor, når vandind holdet i glycopeptidet, på tidspunktet for grundstofanalysen og bestemt ved Karl Fisher-titrering, er 12%,
DK 162772 B
2 (d) et infrarødt absorptionsspektrum i kaliumbromid, som viser toppe ved følgende bølgetal i cm-1: 3400, 1660, 1610, 1590, 1510, 1460, 1430, 1390, 1300, 5 1230, 1180, 1150, 1120, 1060, 1010, 970 og 810.
(e) et hurt igatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 1458 (hovedgruppe), 10 (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri1/vand (1:1), som gi ver et absorpt ionsmaks i um ved 281 nm under sure betingelser med en = 79,7 og ved 300 nm under basiske betin gelser med en = 136, 15 (g) et carbonmagnetisk resonansspektrum ved 90,56 MHz i CD3OD/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 8,7, som giver følgende kemiske forskydninger i dele/million (ppm) i forhold til TMS som standard: 20 177,9, 174,6, 171,7, 170,9, 170,0, 169,2, 162,3, 158,8, 157,9, 155,2, 155,1, 153,9, 151,9, 149,7, 147,6, 147,2, 144.4, 141,0, 139,0, 138,8, 137,5, 136,1, 134,6, 130,7, 130,0, 129,8, 129,2, 128,9, 128,7, 127,5, 127,3, 126,9, 126.4, 126,0, 125,2, 122,7, 122,2, 121,1, 119,9, 119,7, 25 118,4, 116,6, 110,7, 110,4, 108,5, 104,4, 103,3, 100,5, 98.1, 74,0, 72,1, 71,6, 71,4, 70,8, 67,4, 65,8, 63,7, 62.2, 61,6, 60,2, 56,0, 55,9, 55,0 og 32,9 og (h) pKa-værdier i acetonitri1/vand (3:7) som følger: 30 3,3, 7,1, 8,3, 9,1, 10,0 og 11,2, pKa-værdier over 11,2 blev ikke bestemt, forbindelsen, hvori Rj er hydrogen, og R2 er et glycoli-35 pidradikal med en empirisk formel Ci6H28N06» har følgende egenskaber: 3
DK 162772 B
(a) bleghvidt-gult fast stof, som dekomponerer ved 300-350eC, (b) en empirisk formel C75H72N8O25CI4, 5 (c) en omtrentlig grundstofsammensætning på 49,76% carbon, 4,51% hydrogen, 5,99% nitrogen og 8,19% chlor, når vandindholdet, i glycopept idet, på tidspunktet for grundstof-analysen og bestemt ved Karl Fisher-titrer ing, var 9,4%, 10 (d) et infrarødt absorptionsspektrum i kaliumbromid, som giver toppe ved følgende bølgetal i cm"l: 3400, 2920, 1660, 1590, 1500, 1460, 1430, 1300, 1240, 1140, 1080, 1060 og 1010, 15 (e) et hurt igatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 1625 (hovedgruppe), (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri1/vand (1:1), som gi- 20 ver et absorptionsmaksimum ved 281 nm under sure betingel ser med en Ej% = 63,2 og ved 302 nm under basiske betingelser med en = 94, (g) et carbonmagnetisk resonansspektrum ved 90,56 MHz i 25 CD3OO/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 9,4, som giver følgende kemiske forskydninger i ppm i forhold til TMS som standard: 178.2, 178,0, 176,0, 175,6, 171,6, 170,9, 170,6, 170,5, 30 169,3, 164,6, 161,4, 159,3, 157,1, 156,5, 153,5, 152,5, 151,8, 151,1, 146,4, 144,9, 141,7, 138,6, 138,4, 136,9, 134.5, 134,4, 133,9, 130,8, 129,8, 129,7, 129,4, 128,6, 128.5, 128,3, 127,7, 127,3, 125,9, 125,7, 125,5, 122,5, 122.5, 122,1, 120,1, 119,4, 118,0, 116,9, 109,6, 109,0, 35 108,7, 104,5, 104,4, 103,2, 98,9, 78,4, 74,3, 73,3, 72,1, 71.5, 66,2, 63,7, 61,9, 60,6, 56,9, 56,1, 55,8, 55,4, 37.2, 33,3, 32,0, 29,6, 29,4, 26,1, 22,9 og 14,4, og 4
DK 162772 B
(h) pKa-værdier i acetonitri1/vand (3:7) som følger: 3,0, 4,3, 7,4, 8,5, 9,9 og 10,9, pKa-værdier over 10,9 blev ikke bestemt, 5 forbindelsen, hvori Rj er hydrogen, og R2 er et glycoli-pidradikal med en empirisk formel C17H30NO6, har følgende egenskaber: 10 (a) hvidt fast stof, som dekomponerer ved 250-300°C, (b) en empirisk formel 076*174^035014, (c) en omtrentlig grundstofsammensætning på 48,98% carbon, 15 4,56% hydrogen, 5,64% nitrogen og 8,29% chlor, når vand indholdet i glycopeptidet, på tidspunktet for grundstofanalysen og bestemt ved Karl Fisher-titrering, var 6,9%, (d) et infrarødt absorptionsspektrum i kaliumbromid, som giver 20 toppe ved følgende bølgetal i cm'l: 3400, 2920, 1660, 1590, 1500, 1480, 1430, 1300, 1240, 1150, 1080, 1060 og 1010, 25 (e) et hurtigatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 1639 (hovedgruppe), (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri 1/vand (1:1), som giver et absorptionsmaksimum ved 281 nm under sure betingel- 30 ser med en = 61,8 og ved 303 nm under basiske betin gelser med en = 88, (g) et carbonmagnetisk resonansspektrum ved 90,56 MHz i CD3OD/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 9,4, som giver følgende 35 kemiske forskydninger i ppm i forhold til TMS som stan dard: 5
DK 162772 B
178.3, 177,6, 175,9, 175,6, 171,5, 171,0, 170,7, 170,3, 169.4, 164,0, 159,3, 158,9, 156,4, 152,5, 151,7, 151,1, 146.2, 144,7, 141,8, 138,7, 138,6, 136,8, 134,4, 133,8, 130,9, 129,8, 129,5, 128,6, 128,4, 127,9, 127,3, 126,0, 5 125,8, 122,5, 119,9, 119,3, 118,2, 116,9, 109,3, 108,8, 104.3, 104,2, 103,0, 99,4, 78,7, 74,4, 73,5, 72,1, 71,6, 65,8, 63,8, 62,5, 60,6, 57,1, 56,1, 55,9, 55,4, 39,7, 37.3, 33,1, 30,3, 29,9, 29,7, 28,5, 28,0, 26,3 og 23,4, 10 medens forbindelsen, hvori Ri er hydrogen, og R2 er et glyco-lipidradikal med en empirisk formel C18H32NO6, har følgende egenskaber: (a) hvidt fast stof, som dekomponerer ved 250-300°C, 15 (b) en empirisk formel ¢77^5^025014, (c) en omtrentlig grundsstofsammensætning på 47,58% carbon, 4,51% hydrogen, 5,33% nitrogen og 8,08% chlor, når vand- 20 indholdet i glycopeptidet, på tidspunktet for grundstof analysen og bestemt ved Karl Fisher-titrering, var 7,8%, (d) et infrarødt absorptionsspektrum i kaliumbromid, som giver 25 toppe ved følgende bølgetal i cm-1: 3400, 2920, 1660, 1590, 1500, 1430, 1300, 1240, 1140, 1080, 1060 og 1010, 30 (e) et hurtigatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 1653 (hovedgruppe), (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri1/vand (1:1), som giver et absorptionsmaksimum ved 281 nm under sure betingel-35 ser med en Ei% = 60,0 og ved 303 nm under basiske betin gelser med en Ei% = 83,
DK 162772 B
6 (g) et carbonmagnetisk resonansspektrum ved 90,56 MHz i CD3OD/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 9,4, som giver følgende kemiske forskydninger i ppm i forhold til TMS som standard: 5 178.1, 177,4, 175,5, 175,4, 171,4, 171,0, 170,7, 170,3, 169,3, 163,6, 159,1, 158,6, 156,5, 156,2, 152,7, 151,9, 151.8, 151,0, 146,2, 144,6, 142,0, 138,8, 138,6, 136,9, 134.8, 134,7, 134,0, 130,6, 129,9, 129,8, 129,4, 128,8, 10 128,3, 127,8, 127,5, 127,2, 126,4, 126,2, 125,8, 122,5, 122,0, 119,6, 119,1, 118,4, 116,9, 109,5, 109,2, 108,7, 104.2, 103,6, 99,8, 78,6, 74,6, 73,5, 72,1, 71,7, 66,0,- 63,7, 62,1, 60,6, 56,9, 56,1, 55,9, 55,4, 39,6, 37,3, 33.2, 30,4, 30,0, 29,8, 28,5, 27,9, 26,3 og 23,1.
15
Hidtil ukendte AAD 216 antibiotika af vancomycinklassen fremstilles ved dyrkning af den hidtil ukendte mikroorganisme Kib-delosporangiurn aridum Shearer, gen. nov., sp. nov. SK & F AAD 216 (ATCC 39323) i vandigt næringsmedium indeholdende assimi-20 lerbare carbon- og nitrogenkilder, under submerse aerobe betingelser, indtil en væsentlig mængde af AAD 216 antibiotikumkomplekset er dannet, og eventuelt udvinding af AAD 216 komplekset fra næringsmediet og isolering af de enkelte antibiotiske hovedfaktorer, AAD 216A, AAD 216B og AAD 216C. AAD 216-25 antibiotikaene og mikroorganismen K. aridium er beskrevet i DK-patentansøgning nr. 3387/84.
Det har vist sig, at AAD 216-antibiotikaene har følgende strukturformel: 30 35 7
DK 162772B
r /°^ ηϊ °l©r s ψ φτχΐ-οπ Υ η ϊΤη iΥ η r
CH. Ο ί Η Ο ί Η Ο I
"Η&^Οφτ'" c! y> α *2 eller er en desoxyanalog deraf, hvori Rj er mannosyl eller hy-15 drogen, og R2 er: fy Ηθ\^_y 20 NHCOR3 hvori R3 er en Cg_i2“a1Kyl" eller -alkenylgruppe, der er forgrenet eller lineær og eventuelt er substitueret med en hydroxy Igruppe.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen af vancomycin-typen er forbindelser, hvoraf den ene af grupperne Rj og R2 eller både Rj og R2 er hydrogen.
Fra US patentskrift nr. 4.322.343 kendes forbindelser med føl-30 gende strukturformel: 35 8
DK 162772 B
°Ho
(L-rirtounlat^O 0¾ Pi I jL
|α Y VCH: o l o l· 5 'c NHn'c NH o C-’ΚΗ I \/ / \ / /, Λ
^ΰ iT
HO OH OH CHj OH
10 hvilke forbindelser er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen, men AAD 216-glycopeptiderne ifølge opfindelsen afviger fra disse kendte forbi ndel ser ved, at de indeholder fire chloratomer, ikke har en ristoamingruppe på A-ringen, har 15 et mannosyl- eller glycolipidradikal og endelig ved at mangle methylgrupper forskellige steder på molekylet.
Disse forskelle mellem de kendte forbindelser og forbindelserne ifølge opfindelsen er så betydelige, at man ikke ud fra 20 kendskab til de kendte forbindelsers virkning kan drage nogen konklusion med hensyn til virkningen af en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling 25 af den omhandlede antibiotiske forbindelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved partiel sur hydrolyse af et antibiotikum valgt blandt AAD 216 kompleks, AAD 216A, AAD 216B og AAD 216C, indtil dannelse af en 30 væsentlig mængde af den ønskede antibiotiske forbindelse, og isolering af denne forbindelse.
Hydrolysen af AAD 216 antibiotikaene forløber ad to veje til dannelse af AAD 216 aglyconen med formlen (I), hvori og 35 R2 er hydr°9en' følgende måde: 9
DK 162772 B
AAD 216Δ AAD 216 antibiotika —-nnose·) AAD 216B pseudo-aglycon
vej AAD 216C
g -glycolipid vej A vej B - glycolipid AAD 216 pseudo-aglycon —e-J AAD 216 aglycon -mannose
Hydrolysevej A's første trin omfatter tabet af glycolipidradi-10 kalerne fra AAD 216 antibiotikaene til dannelse af pseudo-aglyconen med formlen (I), hvori R^ er mannosyl, og R2 er hydrogen. Denne pseudo-aglycon betegnes AAD 216 pseudo-aglycon, da den er uafhængig af hvilket AAD 216 antibiotikum, der hydrolyseres. Efterfølgende hydrolyse af AAD 216 pseudo-aglyconen 15.
giver AAD 216 aglyconen efter tab af mannosylradikalet.
Hydrolysevej B's begyndelsestrin omfatter tab af mannosyl- radikalet fra AAD 216 antibiotikaene til dannelse af pseudo- aglyconer med formlen (I), hvori R-, er hydrogen, og R- er 20 I* et glycolipidradikal af ukendt struktur, som er afledt af den hydrolyserede AAD 216 antibiotikumfaktor. Disse pseudo-
aglyconer betegnes følgeligt AAD 216A pseudo-aglycon, AAD
216B pseudo-aglycon eller AAD 216C pseudo-aglycon, afhængigt af den hydrolyserede AAD 216 antibiotikumfaktor. Hvor AAD 2 5 216 komplekset hydrolyseres, vil der opstå en blanding af disse pseudo-aglyconer.
AAD 216A pseudo-aglyconen indeholder et glycolipidradikal af ukendt struktur med en molekylvægt på 330 og en empi-30 risk formel ciøH28N06' Met^an°lysen pseudo-aglyconen danner to hovedprodukter, som blev identificeret som methyl= glycosidmethylesteren af en n-decanoyldeoxyaminoglycuronsyre og methylglycosidet af enten n-decanoyldeoxyaminoglycofurano- 3,6-lacton eller n-decanoyldeoxyaminoglycopyrano-3,6-lacton.
35 Diacetatderivatet af det første methanolysehovedprodukt af AAD 216A pseudo-aglycon blev sammenlignet med og viste sig at være identisk med diacetatderivatet af methyl-2-deoxy-
DK 162772B
10 2[(1-oxodecyl)amino]-a-D-glycopyranosiduronsyremethylester, som blev fremstillet ved en simpel totrins proces ud fra D-glucosamin. Ud fra de ovennævnte godtgørelser må strukturen af glycolipidradikalet af AAD 216A pseudo-aglyconen mest sand-5 synligt være som følger:
C0,H
(TV
10 Ho\_/ NHCO(CH2)gCH3
Da AAD 216A, AAD 216B og AAD 216C er homologe, har glycoli-pidradikalerne af AAD 216B pseudc-aglycon og AAD 216C pseudo-15 aglycon henholdsvis molekylvægten 344 og 358, og henholdsvis den empiriske formel c17H3qN06 °9 C18H^2N06’ Ve<^ anven<3else af sammenligningsundersøgelser af de x kernemagnetiske resonansspektre af AAD 216A, AAD 216B og AAD 216C samt en sammen-ligningsundersøgelse mellem fedtsyrehydrolyseprodukterne af 20 ophavsantibiotikumfaktorerne tilskrives glycolipidradikalerne af AAD 216B pseudo-aglycon og AAD 216C pseudo-aglycon henholdsvis følgende strukturer: co2h co2h NHCO (CH2) 7CH (CH3) 2 NHCO (0¾) gCH (CH3) 2 30
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles hensigtsmæssigt ud fra AAD 216 antibiotikaene efter følgende retningslinier:
35 AAD 216 pseudo-aglyconen fremstilles ved at hydrolysere AAD
216 antibiotikaene, eksemplificeret ved AAD 216A, i· et vandigt organisk opløsningsmiddel og meget fortyndet mineral syre under tilbagesvaling, indtil der er dannet en væsentlig mængde af AAD 216 pseudo-aglyconen og efterfølgende isolering heraf fra reaktionsblandingen· Et eksempel på denne hydrolyseproces
DK 162772 B
11 er behandlingen af AAD 216A i 10% vandig acetonitril med Ο,ΟΟΙΝ saltsyre under tilbagesvaling i 48 timer og isolering af AAD 216A pseudo-aglyconen ad kromatografisk vej.
5 AAD 216 aglyconen, AAD 216A pseudo-aglyconen, AAD 216B pseudo-aglyconen og AAD 216C pseudo-aglyconen fremstilles ved hy= drolyse af de passende AAD 216A, AAD 216B og AAD 216C i et polært organisk opløsningsmiddel og fortyndet mineralsyre ved forhøjet temperatur, indtil dannelse af en væsentlig mængde 10 af hydrolyseprodukterne efterfulgt af isolering af de enkelte ønskede produkter. Et eksempel på denne hydrolyseproces er behandlingen af AAD 216A i dimethylsulfoxid med 5% saltsyre ved 100°C i 15 minutter. Isoleringen af den enkelte AAD 216 aglycon og AAD 216A pseudo-aglycon kan ske kromatografisk.
15 AAD 216 aglyconen og pseudo-aglyconerne kan alternativt fremstilles ved den sure hydrolyse af AAD 216 komplekset eller de enkelte faktorere efterfulgt af en kromatografisk isolering af de ønskede forbindelser.
20
Biologiske aktivitetsdata.
De minimale hæmningskoncentrationer in vitro (MIC) af AAD
25 216 aglyconen, AAD 216 pseudo-aglyconen, AAD 216A pseudo- aglyconen, AAD 216B pseudo-aglyconen, AAD 216C pseudo-agly= conen og vancomycin blev bestemt for en række mikroorganismer under anvendelse af standardmikrotiteranalysemetoder. AAD 216 aglyconen, AAD 216 pseudo-aglyconen, AAD 216A pseudo-agly= 30 conen, AAD 216B pseudo-aglyconen og AAD 216C pseudo-aglyconen blev neutraliseret med natriumbicarbonat før afprøvningen. Resultaterne er vist i de efterfølgenden tabeller A - F.
35
DK 162772 B
12
Antimikrobielt spektrum.
TABEL A.
5 Testorganisme MIC i. yg/ml AAD 216 AAD 216A Vancomycin AAD 216 , Pseudo- Pseudo-Aqlycon Aglycon Aglycon
Staph» aureus HH127 0,4 1,6 0,8 1,6
Staph. aureus SK&F 910 0,4 1,6 0,4 1,6 10 Strep, faecilis HH34358 0,8 1,6 0,4 3,1
Proteus mirabilis SK&F 444 25 100 100. 100 E. coli 12140 (SK&F 809) 100 >100 >100 100 k. pneumoniae >100 >100 >100 >100 4200 (SK&F 798) 15 Pseudomonas aeruginosa >100 >100 >100 >100 HH63
Serratia marcesens >100 >100 >100 >100 ATCC 13880
Proteus morgani SK&F 179 >100 >100 >100 >100
Providencia SK&F 276 >100 >100 >100 >100 20
Enterobacter cloacae >100 >100 >100 >100 HH31254
Salmonella gallinarum 25 25 o· 100 25 SK&F BC595
Staph, epidermidis 0,8 ^3,1 0,8 1,6 SK&F 2479 25
Listeria monocytogenes 0,8 1,6 0,4 1,6 SK&F 2255
Staph, epidermidis SK&F 651 3,1 12,5 3,1 1,6 30 35
DK 162772 B
13 - TABEL B (Methicillinfølsom)_
Testorganisme MIC i ug/ml AAD 216 AAD 216A Vancomycin AAD 216 Pseudo- Pseudo-
Aqlycon Aglycon Aqlycon ^ Staph. aureus HH127 0,4 1,6 0,4 1,6
Staph, aureus SK&F 674 0,8 3,1 0,8 1,6
Staph, aureus SK&F 910 0,8 3.,1 0,4 1,6
Staph, aureus SK&F 1761 0,8 3,1 0,4 1,6
Staph, aureus SK&F 2666 0,8 3,1 0,4 1,6 10
Staph, aureus SK&F 2677 0,8 3,1 0,4 1,6
Staph. aureus SK&F 2678 0,8 3,1 0,4 1,6
Staph, aureus SK&F 2680 0,8 3,1 0,8 1,6
Staph, aureus SK&F 2682 0,8 3,1 0,4 1,6
Staph, aureus SK&F 2736 0,8 *3,1 0,8 1,6 15 -c-- 7 7 7
Staph. aureus SK&F 2743 0,8 3,1 0,8 1,6
Staph, aureus SK&F 2776 3,1 3,1 1,6 1,6
Staph, aureus SK&F 2777 0,4 1,6 0,4 0,8
Staph, aureus SK&F 2613 0,4 1,6 0,4 1,6
Stanh. aureus SK&F 2615 0,8 3,1 0,8 3,1 20 ----- 7 7 7 7 TABEL C (Methicillinresistent)
Tes torganisme MIC i Uq/ml AAD 216 AAD 216A Vancomycin AAD 216 Pseudo- Pseudo- 25 Aqlycon Aqlycon Aqlycon
Staph. aureus SK&F 675 0,8 3,1 0,8 1,6
Staph, aureus SK&F 2612 0,8 3,1 ^0,8 1,6
Staph, aureus SK&F 2614 0,4 0,8 0,2 1,6
Staph, aureus SK&F 2616 0,4 1,6 0,2 0,8 30 Staph, aureus SK&F 2620 0,8 3,1 0,8 3,1
Staph, aureus SK&F 2621 0,4 1,6 0,4 1,6
Staph, aureus SK&F 2594 0,4 3,1 0,4 1,6
Staph, aureus SK&F 2589 0,4 3,1 0j4 1,6
Staph, aureus'SK&F 2590 0,4 3,1 0,4 1,6 35 Staph, aureus SK&F 2593 0,8 3,1 0,$ 1,6
Staph, aureus SK&F 2591 0,8 3,1 0,8 1,6 4 14:
DK 162772B
. TABEL C (Methicillinresistent)
Testorqanisme MIC i yq/ml AAD 216 AAD 216A Vancomycin AAD 216 Pseudo- Pseudo-
Aqlycon Aglycon Aqlycon.
5
Staph, aureus SK&F 2592 0,8 3*1 1*6 3*1
Staph, aureus SK&F 2595 0*8 3*1 1,6 1*6
Staph, aureus SK&F 2596 0*4 3*1 1*6 3,1
Staph, aureus SK&F 2597 0*8 3*1 1*6 3*1 10 TABEL p (Anaerober)
Testorganisme MIC i uq/ml AAD 216 AAD 216A Vancomycin AAD 216 Pseudo- Pseudo-
Aqlycon' Aqlycon Aqlycon 15 Bacteroides fragilis 32 >32 16 32 ATCC 25285 B. fragilis H145 32 >32 8 32 IL· fragilis SK&F 3060 32 >32 16 32 B. loeochis SK&F 3087 16 '32 8 32 B. thetaiotamicron 32 >32 16 32 20 SK&F. 3089
Fusobacterium nucle atum '32 >32 16 32 ATCC 25586
Clostridium perfringens <0*016 £0,016 <0,016 0.5 MCP-1 “ ~ C. perfringens MCP-2 £0*016 0*031 £0*016 0*5 C. perfringens 0.5 0*5 0*125 1*0 ATCC 19408
Clostridium difficile 2 2 0,125 2 SK&F 3062 C. difficile SK&F 3065 2 2 ' 0*25 4 30 C^ difficile SK&F 3091 £0*016 £0,016 0*125 2 C. difficile SK&F 3092 2 2 0*125 2 C^ difficile SK&F 3096 1*0 2 0*25 2 difficile SK&F 3098 £0*016 £0*016 £0*016 2 35 15
DK 162772 B
TABEL E
Testorganisme MIC i uq/ml AAD 216A AAD 216B AAD 216C Vancomycin
Pseudo- . Pseudo- Pseudo-
Aqlycon Aglycon Aqlycon
Staph, aureus HH127 0,4 0,4 0,2 1,6
Staph. aureus SK&F 910 0,4 0,2 0,8 1,6
Staph, aureus SK&F 209P 0,1 0,2 0,1 1,6
Staph, aureus SK&F 209P-mutant 100 50 50 100 10 Staph, aureus SK&F 674-P6-mutant 50 50 25 100
Staph. aureus SK&F 675 1,6 1,6 3,1 3,1
Staph, epidermidis SK&F 2479 3,1 6,3 6,3 3,1
Staph, epidermidis 15 SK&F 2683 6,3 3,1 6,3 3,1
Staph, epidermidis m SK&F 651 12,5 12,5 12,5 3;1
Staph, epidermidis ** SK&F 2265 12,5 6,3 12,5 3,1
Strep, faecalis SK&F 34358 0,2 0,1 0,1 3^,1 20 Strep, faecalis SK&F 657 0,4 0,1 0,1 3;1
Listeria monocytogenes SK&F 2255. 0,1 0,1 0,1 0^8 coli SK&F .12140 >100 >100 >100 >100
Salmonella gallinarum 25 BC-595 >100 >100 >100 >100
TABEL F
Testorganisme MIC i. uq/ml AAD 216A AAD £16B AAD 216C Vancomycin 30 Pseudo- Pseudo- Pseudo-
Aqlycon Aglycon Aqlycon
Bacteroides Fragilis ATCC >32 >32 32 >32 B. thetaiotomicron H-145 >32 >32 >32 >32 35 Fusobacterium nucleatum ATCC 25 58 6 >3 2 16 16 32 16 DK 162772 B j i
TABEL F
Testorganisme MIC i ug/ml AAD 216A AAD 216B AAD 216C Vancomycin Pseudo- Pseudo- Pseudo-
Aqlycon Aqlycon Aglycon 5 perfringens SK&F 2769 0,063 0;031 0;125 0^5 C. perfringens MCP-2 0^5 0;5 0^5 2,0 difficile SK&F 3062 0,125 0,125 0,125 0,5 difficile SK&F 3065 0,25 0,25 0,25 1,0 difficile SK&F 3092 0,25 0,25 0,5 0,5 10 difficile SK&F 3141 0,5 0,25 0,5 1,0
Aktiviteten in vivo af AAD 216 aglyconen, AAD 216 pseudo-agly= conen, AAD 216A pseudo-aglyconen og vancomycin, målt som ED^g, blev påvist mod intraperitoneale infektioner med 46,8 LDj.g-værdier af Staph, aureus HH 127 i mus ved behandling med antibiotikaene subkutant, 1 og 5 timer efter infektion. ED^g-værdi-erne var som følger: 7,6 mg/kg for AAD 216 aglycon, 7,6 mg/kg for AAD 216 pseudo-aglycon, 5,0 mg/kg for AAD 216A pseudo-aglycon, 1,56 mg/kg for vancomycin. På lignende måde var ED^g-20 værdierne for AAD 216A pseudo-aglycon, AAD 216B pseudo-aglycon, AAD 216C pseudo-aglycon og vancomycin, bestemt ved anvendelse af en lignende protokol, henholdsvis 12,5 mg/kg, 7,6 mg/kg, 10,8 mg/kg og 1,92 mg/kg.
25 De antibiotiske forbindelser ifølge den foreliggende opfind else, herunder AAD 216 aglycon, AAD 216 pseudo-aglycon og AAD 216A pseudo-aglycon, AAD 216B pseudo-aglycon, AAD 216C pseudo-aglycon og blandinger deraf, udviser antibakteriel aktivitet.
30
Opfindelsen angår også antibakterielle midler indeholdende mindst én af de ovennævnte antibiotiske forbindelser og en farmaceutisk acceptabel bærer. Midlerne kan også inde-35 holde andre aktive antibakterielle midler. Midlerne kan tilbe redes til en hvilken som helst farmaceutisk form, som er velegnet til den ønskede administrationsvej. Sådanné midler kan eksemplificeres ved hjælp af faste midler til oral administra-40 tion, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere og granula, flydende midler til oral administration, såsom opløsninger 17
DK 162772 B
og suspensioner, sirupper og eliksirer, og præparater til parenteral administration, såsom sterile opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
5 Til anvendelse som antibakterielt middel administreres midlerne således, at koncentrationen af den aktive bestanddel er større end den minimale hæmningskoncentration for den specielt afprøvede organisme.
10 Aktiviteten af AAD 216 aglyconen, AAD 216 pseudo-aglyconen og AAD 216A pseudo-aglyconen blev påvist in vitro mod i alt 58 bovin-yverbetændelser (mastitis) isoleret ved anvendelse af konventionelle agar-fortyndingsmetoder til bestemmelse af de minimale hæmningskoncentrationer (MIC-). MIC for AAD 15 216 aglycon, AAD 216 pseudo-aglycon og AAD 216A pseudo-aglycon varierede fra henholdsvis 0,5 til >128 μg/ml, 0,25 - >128 μg/ml og 0,03 - >128 μg/ml. Til sammenligning hermed er vanco= mycin's MIC for de samme mikroorganismer af størrelsesordenen fra 0,25 til >128 ug/ml.
20 Vækstfremmende aktivitet.
De vækstfremmende aktiviteter af AAD 216 aglycon, AAD 216 pseudo-aglycon og AAD 216A pseudo-aglycon blev bestemt i en 25 in vitro svinemodel til forudsigelse af anvendeligheden i enmavede dyr, såsom svin og fjerkræ, og en in vitro vom-model til forudsigelse af anvendeligheden ved okse-, fjerkræ- og fåreproduktion.
30 In vitro svine-model♦
En kastreret Yorkshire-orne forsynet operativt enten med en ileal-kanyle, som er anbragt 15 cm fra det ileo-coecocoliske forbindelsespunkt, eller en coecal-kanyle, som er anbragt midt-35 vejs mellem spidsen (apex) og udspring af coecum. Dyret fodres 4 gange dagligt for at begrænse indtagelsen til 4,5% af legemsvægten i 30 kg dyr eller 2,5% af legemsvægten i et 100 kg dyr. Svinevækstrationen er: 18
DK 162772 B
(% vægt/vægt) (lbs/ton)
Mellemmalet afskallet majs 70,60 1412
Sojabønnefoder, 44% 22,00 440 5 Dehydratiseret lucernefoder, 17% 4,50 90
Calciumpropionat 0,15 3
Vitamin/mineral-forblanding 2,75 55
Prøveudtagning af stoffet, via kanylen, begynder 150 - 180 10 minutter efter den første morgenfodring og fortsætter 30 eller 120 minutter senere, afhængigt af den ønskede materialemængde. Prøven anbringes på knust is, der ikke er koldere end 5°C, og gasses kontinuerligt med carbondioxid. Det opsamlede materiale filtreres. Filtratet er det podestof, der anvendes 15 til inkubationer af test- og kontrolprøverne. Det gassede podestof, 2,25 ml, anbringes i hver af 10 gassede prøverør, hver indeholdende 0,75 ml af en næringsopløsning og 0,5 mg af hver testforbindelse. Fire rene kontrolrør inkuberes sammen med testrørene i 5 timer ved 37°C med omrøring. Der indgår 20 yderligere fire dræbte rør, som ikke inkuberes.
Rørene behandles hver med 0,60 ml af en 25% opløsning af metaphosphorsyre og lagres derpå ved -4°C indtil analysering. Prøver optøs og centrifugeres i 25 minutter med 20.000 om-25 drejninger/min.. Supernatantvæsken dekanteres fra og prøve udtages til gaskromatografi og automatisk analyse. Resultaterne overføres til en datamat til bearbejdning til opnåelse af tal, hvor blindværdien er 100%, se de efterfølgende tabeller. Virginiamycin og vancomycin og avoparcin anvendes som posi-30 tive kontroller.
DK 162772B
19 I. VFA* LYS* .GLU* LAC* (% kontrol) (% kontrol) (% kontrol) (% kontrol)
Forbindelse (ppm)
Virginiamycin (166.67) 93 163 197 81 (16.67) 130 127 191 76 (1.67) 248 82 182 70
Vancomycin (166.67) 250 48 190 64 (16.67) 280 42 189 59 (1.67) 92 83 100 99 AAD 216 Aglycon 15 (166,67) 255 65 180 62 (16.67) 307 39 182 58 (1.67) 86 91 94 101 AAD 216 Pseudo-aglycon 20 (166,67) 266 64 183 62 (16.67) 238 76 171 69 (1.67) 96 110 94 101 AAD 216A Pseudo-aglycon 25 (166,67) 302 52 ' 187 58 (16.67) 361 59 184 50 (1.67) 106 106 101 98 30 II. VFA* LYS* GLU* .LAC* (% kontrol) (% kontrol) (% kontrol) (% kontrol)
Forbindelse (ppm)
Virginiamycin (1.67) 240 96 837 21 35 _
Avoparcin (1.67) 85 101 115 102
DK 162772B
20 II. VFA* ,LYS* GLU*· LAC* (% kontrol) (% kontrol) (¾ kontrol) (% kontrol!
Forbindelse (ppm) AAD 216B Pseudo-aglycon - .
5 (16,67) 313 96 894 16 (1,67) 118 102 169 95 AAD 216C Pseudo-aglycon (16,67) 252 91 895 16 10 (1,67) 131 94 · 225 85 & VFA refererer til det samlede indhold af flygtige fedtsyrer, nemlig acetat, propionat, isobutyrat, butyrat, isovalerat og valerat. Lys er lysin, GLU er glucose og LAC er L-mælke-15 syre. .
In vitro vom-model.
Protokollen for in vitro vom-modellen er analog med protokollen 20 for in vitro svine-modellen med følgende modifikationer: (1) en stud på 400 kg forsynes operativt med en vom-kanyle.
(2) Dyret foders én gang dagligt med følgende ration: 25 Færdigt foder % vægt/vagt.
Bomuldsfrøskaller 44,0
Knækket majs 22,0
Lucernehø 1" 20,0 ΟΛ . . . *
Tilskuds:foderpiller 10,0
Flydende melasse 4,0 100,0 •k
Tilskudsfoderpiller % vaagtAra>rj+
Sojabønneoliefoder (50% protein) 50,0 35 Mellemmalet· majs 32,5 D/calciumphosphat 6,50
Almindeligt salt 2,50
Formalet kalksten (Thomasville) 3,50
Urinstof 2,50 40 Vitamin A & D2~forblanding** 2 ιοοΤδ 21
DK 162772 B
* *
Vitamin A & forblanding % vaqt/væqt.
Vitamin A (30.000 IU/g) 5,87
Vitamin D2 (16.000.000 IU/lb) 0,50
Finmalet majs 93,63 5 100,00 (3) Manipulation af VFA-produktion er beskrevet som produktionsforholdet af propionat som en procentdel af den samlede mængde dannede VFA.
10 (4) Prøveudtagning af materialet, via kanylen, sker 120 minutter efter fodringen.
III. VFA* LYS* GLU* Propionat % 15 (% kontrol) (% kontrol) (% kontrol) (% kontrol)
Forbindelse (ppm)
Vancomycin (50.0) 107 97 189 127 (5.0) 108 85 165 130 20 (0,5) 97 83 17 105
Avoparcin (50.0) 113 97 141 132 (5.0) 105 85 166 121 25 (0,5) 103 96 116 106
Monens innatrium (50.0) 109 147 0 156 (5.0) 104 141 126 149 30 (0,5) 94 109 11 119 AAD 216 Aglycon (50.0) 93 99 14 135 (5.0) 110 101 22 131 35 (0,5) 100 98 0 102 22
DK 162772 B
III. VFA1 LYS1 .GLU1 Propionat % (% kontrol) (% kontrol) (% kontrol) (% Kontrol)
Forbindelse (ppm) AAD 216 Pseudo-aglycon 5 (50,0) 104 101 104 127 (5.0) 95 96 0 115 (0,5) 88 118 47 101 AAD 216A Pseudo-aglycon 10 (50,0) 113 115 38 149 (5.0) 110 97 30 139 (0,5) 98 102 534 106 15 IV. VFA1 LYS1 Propionat % - (% -kontrol) (% kontrol) (% kontrol)
Forbindelse (ppm)
Avoparcin 20 (5,0) 109 157 122
Monens imatrium (5.0) 106 595 161 25 AAD 216B Pseudo-aglycon (5.0) 114 163 125 (0,5) 100 55 99 AAD 216C Pseudo-aglycon 30 (5,0) 104 99 133 (0,5) 104 65 100 VFA refererer til det samlede antal flygtige fedtsyrer, nemlig acetat, propionat, isobutyrat, butyrat, isovalerat 35 og valerat. LYS er lysin, og GLU er glucose.
23
DK 162772 B
Endelig angår opfindelsen et dyrefoder, der er suppleret med en ikke-toksisk mængde af en eller flere forbindelser ifølge opfindelsen, samt en dyrefoderforblanding, der omfatter en forblandingsbærer og en eller flere forbindelser ifølge opfin-5 delsen.
Fodermidlerne ifølge opfindelsen omfatter de normale foderrationer for kød- og mælkeproducerende dyr suppleret med en mængde af en aktiv bestanddel valgt fra gruppen bestående af 10 AAD 216 aglycon, AAD 216 pseudo-ag1ycon, AAD 216A pseudo-agly-con, AAD 216B pseudo-aglycon, AAD 216C pseudo-aglycon eller en blanding deraf, som effektivt kan forbedre vækstraten og fodereffektiviteten hos dyrene, men som ikke er toksiske eller usunde i en sådan grad, at dyrene vil nedsætte indtagelse af 15 rationen. Mængden af den aktive bestanddel vil som det er kendt variere med sådanne faktorer, som bestanddelens pris, dyrets art og størrelse, den relative aktivitet af forbindelsen med formlen I eller den som grundfoder anvendte type foderration.
20
Repræsentative foderrationer til svin og fjerkræ er som følger :
En svineration til opfodring af sving på 18 - 45 kg fremstil-25 les ved anvendelse af følgende sammensætning:
Majs, formalet 78,15%
Sojaoliefoder, 44% 17,0% Kødaffald, 50% 3,0% 30 Østersskalaroma 0,4%
Benmel 0,5%
Zinkoxid 0,01%
Vitamin A, B, B12 og D valgfrit tilskud 35
En fjerkræsration til slagtekyllinger fremstilles under anvendelse af følgende sammensætning: 24
DK 162772 B
Gult majsfoder 67,35%
Sojabønneoliefoder 24,00%
Menhaden fiskefoder 6,00%
Dampet benmel 1,00% 5 Formalet kalksten 1,00%
Jodberiget salt 0,34% 25% cholinchlorid 0,13%
Vitamin B·^ 0,10%
Mangansulfat 0,02% 10 Vitaminblanding 0,06%
Svinefoder fra afvænning til fedning eller færdigrationer kan suppleres. Svin æder dagligt en ration fra ca. 0,9 kg (til et svin på ca. 11 kg) til 4 kg (til et svin på 67 kg). De fleste 15 rationer indeholder et majsgrundlag suppleret med bælgplanteensilage, hvedeklid, havre, byg, melasse eller et proteintilskud .
Fjerkræsfoder omfatter starterrationer, slagtekyl1ingeratio-20 ner og læggerationer. Rationerne er sædvanligvis baseret på formalet majs, majsmel eller sojabønnemel. Slagtekyllingera-tionerne indeholder ofte et kraftigt energitilskud, såsom tilsatte fedtstoffer, proteiner og vitaminer. Kalkunrationer er tilsvarende, men omfatter kun en starterration og en voksera-25 tion. Høns og fasaner æder fra 13,5 til 135 g foder/dag, kalkuner dobbelst så meget. Den skønnede foderindtagelse afhænger af vægten og alderen af det kødproducerende dyr.
De aktive bestanddele valgt fra gruppen bestående af AAD 216 30 aglycon, AAD 216 pseudo-aglycon, AAD 216A pseudo-aglycon, AAD 216B pseudo-aglycon, AAD 216C pseudo-aglycon eller en blanding deraf blandes homogent med sådanne foderrationer til dannelse af supplerende rationer, som derpå gives på sædvanlig måde, hvilket oftest er ad libitum. For at gøre dette, fremstilles 35 hensigtsmæssigt en forblanding af det supplerende vækstfremmende middel ifølge opfindelsen, eventuelt kombineret med eller uden andre i teknikken kendte tilskud, såsom et anthelmin- 25
DK 162772 B
tikum, en nitrogenkiIde eller et antibiotikum, f.eks. virgi-niamycin eller oxytetracykl in, idet forblandingen foretages af fabrikanten med henblik på salg til fabrikanter eller personer, der fremstiller foderportioner. Koncentrationen af de ak-5 tive bestanddele valgt fra gruppen bestående af AAD 216 agly-con, AAD 216 pseudo-aglycon, AAD 216A pseudo-aglycon, AAD 216B pseudo-aglycon, AAD 216C pseudo-aglycon eller en blanding deraf i forblandingen er sædvanligvis fra 5 til 75 vægt* eller en koncentration, der er 100 - 200 gange større end koncentratio-10 nen i den færdige foderration. Forblandingen kan have form af en væske eller et fast stof. Bærere i forblandingen er majsolie, bomuldsfrøolie, melasse eller "distillers solubles" til dannelse af et flydende forblandingspræparat. Sucrose, lactose, majsfoder, malet majsmel, calciumcarbonat eller sojabøn-15 nefoder anvendes ofte som grundlag for faste forblandingspræparater. Forblandingen blandes derpå homogent med hele rationen, som gives som foder til det pågældende dyr. Sådanne forblandingssammensætninger omfattes af udtrykket "fodermidler", der anvendes heri.
20
Koncentrationen af de aktive bestanddele valgt fra gruppen bestående af AAD 216 aglycon, AAD 216 pseudo-aglycon, AAD 216A-pseudo-aglycon, AAD 216B pseudo-aglycon, AAD 216C pseudo-aglycon eller en blanding deraf i den færdige ration er en ikke-25 toksisk, men aktiv mængde valgt f.eks. fra et interval fra ca.
1 til 1.000 vægtdele aktiv bestanddel/mi11 ion dele af det færdige foder (ppm) eller ca. 2 - 115 g/ton. Der vælges hensigtsmæssigt en ikke-toksisk mængde aktiv bestanddel, som ligger i intervallet fra 10 til 50 ppm.
30
Anvendelsen af en forbindelse ifølge opfindelsen omfatter tilførsel til enmavede eller drøvtyggende kød- eller mælkeproducerende dyr, især kød- eller malkekvæg, får, svin og fjerkræ, af en effektiv vækstfremmende, men ikke-toksisk mængde af en ak-35 tive bestanddel valgt fra gruppen bestående af AAD 216 aglycon, AAD 216 pseudo-aglycon, AAD 216A pseudo-aglycon, AAD 216B pseudo-aglycon, AAD 216C pseudo-aglycon eller en blanding der- 26
DK 162772 B
af. Andre enmavede dyr, hvis fordøjelseskanal også indebærer fermentation i et coecum eller coecum-1 ignende kammer, er kaniner og heste.
5 De supplerede foderrationer, der er beskrevet ovenfor, gives til dyret på i teknikken kendt måde. Fodring ad libitum på græsningsstedet, i folden eller stalden er mest hensigtsmæssig til forøgelse af væksten og mælkeudbyttet fra dyret og til at forøge fodringseffektiviteten.
10
De følgende eksempler belyser fremstillingen, isoleringen og rensningen af antibiotikaene ifølge den foreliggende opfindelse .
15 Eksempel 1.
Fremstilling af AAD 216 pseudo-aglycon.
AAD 216A (1,2 g) blev delvis opløst i 10% vandig acetonitril 20 og 0,001N saltsyre (samlet volumen 1500 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer. Reaktionsblandingen blev lyofilise-ret og derpå kromatograferet på omvendt fasehøjtryksvæskekro-matografi (HPLC) med en søjle af Whatman "Partisil" 40® (0DS-3) (25 x 500 mm) ved en strømningshastighed på 15 ml/minut.
25 Søjlen blev elueret med 15% acetonitril - 0,1 M pH 3,2 phos- phatpuffer (2.000 ml) og 18% acetonitril-pufferopløsning (1.000 ml). De passende fraktioner blev forenet, lyofiliseret og afsaltet som beskrevet nedenfor til dannelse af den ønskede AAD 216 pseudo-aglycon.
30
Afsaltningen omfattede en opsamling af de passende fraktioner fra HPLC og fjernelse af acetonitri let under reduceret tryk.
De resulterende vandige prøver blev anbragt på en XAD-7-har-piks-søjle og elueret med deioniseret vand, indtil afløbets 35 ledningsevne var under 1,5 μΜΗΟ. Søjlen blev derpå elueret med vandig acetonitril (50%, og elueringsmidlet lyofiliseret til dannelse af det ønskede produkt.
27
DK 162772 B
Eksempel 2.
Fremstilling af AAD 216 aglycon og AAD 216A pseudo-aglycon.
5 AAD 216A (0,74 g) blev opløst i 5% koncentreret saltsyre og dimethylsulfoxid (40 ml) og opvarmet i 15 minutter til 100eC. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 14% acetonitril, 0,1M pH 3,2, phosphatpuffer og kromatograferet med det i eksempel 1 beskrevne udstyr. Søjlen blev elueret med 14% acetonitri 1puf-10 feropløsning (1.000 ml) efterfulgt af 18% (500 ml), 22% (500 ml), 26% (500 ml) og 30% (1.000 ml) acetonitri 1-pufferopløsning. De passende fraktioner indeholdende AAD 216A pseudo-aglycon blev forenet, og de passende fraktioner indeholdende AAD 216 glycon blev forenet. Begge de forenede fraktioner blev 15 særskilt lyofiliseret og afsaltet under anvendelse af frem gangsmåden fra eksempel 1 til dannelse af de ønskede produkter.
Eksempel 3.
20
Fremstilling af AAD 216B pseudo-aglycon.
AAD 216B (1,64 g) blev opløst i dimethylsulfoxid (40 ml) og koncentreret saltsyre (2 ml) blev tilsat. Reaktionsblandingen 25 blev opvarmet til 100°C i 15 minutter og derpå fortyndet med 31% acetonitril, 0,1M, pH 6,5, phosphatpuffer (450 ml), som blev overført til en affinitetskromatografisøjle (700 ml - Af-figel 10 D-ala-D-ala). Søjlen blev vasket med 0,1M, pH 6,0, phosphatpuffer (1.000 ml), vand (2.000 ml) og 1% vandig aceto-30 nitril (1.000 ml). Reaktionsprodukterne blev elueret af affinitetskromatografi med 50% acetonitril i 0,15 N ammoniak (2.000 ml). Elueringsmidlet blev lyofiliseret, opløst i 10% acetonitril i 0,1M, pH 6,0, phosphatpuffer og kromatograferet på det i eksempel 1 beskrevne udstyr. Søjlen blev elueret med 35 10% acetonitril i 0,1M, pH 6,0, phosphatpuf fer (500 ml), ef terfulgt af 15% (750 ml), 18% (750 ml), 22% (500 ml), 26% (50 ml), 30% (500 ml) og 35% (1.000 ml) acetonitri 1-pufferopløs-
Claims (16)
1. Antibiotisk forbindelse af vancomycin-typen, kende tegnet ved, at den har strukturformlen (I) /OH OH HO X
2. Antibiotisk forbindelse ifølge krav 1 med strukturformlen (II)
30 OH 1 (^1 ø 1<C0,H ud τ' 0 I r 0 I h l*H
2. I Cl I I II LF XX CX γ,η-λ I O I o 1^" ιΗ (I) i η η i h i i . h i Ho HoT^oT 2 (‘2K) Cl 0H cl 30 hvori R^ er hydrogen eller mannosyl , og R2 er hydrogen eller et glycolipidradikal med empirisk formel Cjg^gNOg, C17H30NO0 eller CigH32N0g, idet enten Rj eller R2 eller begge er hydrogen, at den kan fremstilles ved partiel sur hydrolyse af et 35 antibiotikum valgt blandt AAD 216 kompleks, AAD 126A, AAD 216B og AAD 216C, og aj^ DK 162772B forbindelsen, hvori Rj er mannosyl, og R2 er hydrogen, har følgende egenskaber: (a) bleghvidt-gult fast stof, der dekomponerer ved 300-350°C, 5 (b) en empirisk formel ¢551155^024014, (c) en omtrentlig grundstofsammensætning på 47,54% carbon, 4,0% hydrogen, 5,89% nitrogen og 8,63% chlor, når vandind- 10 holdet i glycopeptidet, på tidspunktet for grundstofanaly sen og bestemt ved Karl Fisher-titrering, er 12%, (d) et infrarødt absorptionsspektrum i kaliumbromid, som viser toppe ved følgende bølgetal i cm"l: 15 3400, 1660, 1610, 1590, 1510, 1460, 1430, 1390, 1300, 1230, 1180, 1150, 1120, 1060, 1010, 970 og 810. (e) et hurtigatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 20 1458 (hovedgruppe), (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri1/vand (1:1), som giver et absorptionsmaksium ved 281 nm under sure betingelser med en Ei% = 79,7 og ved 300 nm under basiske betin- 25 gelser med en = 136, (g) et carbonmagneti sk resonansspektrum ved 90,56 MHz i CD3OD/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 8,7, som giver følgende kemiske forskydninger i dele/mi11 ion (ppm) i forhold til
30 TMS som standard: 177.9, 174,6, 171,7, 170,9, 170,0, 169,2, 162,3, 158,8, 157.9, 155,2, 155,1, 153,9, 151,9, 149,7, 147,6, 147,2, 144.4, 141,0, 139,0, 138,8, 137,5, 136,1, 134,6, 130,7, 35 130,0, 129,8, 129,2, 128,9, 128,7, 127,5, 127,3, 126,9, 126.4, 126,0, 125,2, 122,7, 122,2, 121,1, 119,9, 119,7, 118.4, 116,6, 110,7, 110,4, 108,5, 104,4, 103,3, 100,5, DK 162772 B 98.1, 74,0, 72,1, 71,6, 71,4, 70,8, 67,4, 65,8, 63,7, 62.2, 61,6, 60,2, 56,0, 55,9, 55,0 og 32,9 og (h) pKa-værdier i acetonitri1/vand (3:7) som følger: 5 3,3, 7,1, 8,3, 9,1, 10,0 og 11,2, pKa-værdier over 11,2 blev ikke bestemt, forbindelsen, hvori R^ er hydrogen, og Rj er et glycoli-10 pidradikal med en empirisk formel Ci6H28N06r har følgende egenskaber: (a) bleghvidt-gult fast stof, som dekomponerer ved 300-350°C, 15 (b) en empirisk formel ¢75^2^025014, (c) en omtrentlig grundstofsammensætning på 49,76% carbon, 4,51% hydrogen, 5,99% nitrogen og 8,19% chlor, når vandindholdet, i glycopeptidet, på tidspunktet for grundstof- 20 analysen og bestemt ved Karl Fisher-titrering, var 9,4%, (d) et infrarødt absorptionsspektrum i kaliumbromid, som giver toppe ved følgende bølgetal i cm-1: 25 3400, 2920, 1660, 1590, 1500, 1460, 1430, 1300, 1240, 1140, 1080, 1060 og 1010, (e) et hurtigatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 1625 (hovedgruppe), (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri1/vand (1:1), som giver et absorptionsmaksimum ved 281 nm under sure betingelser med en Ei% = 63,2 og ved 302 nm under basiske betingelser med en = 94, 35 (g) et carbonmagnetisk resonansspektrum ved 90,56 MHz i CD3OD/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 9,4, som giver følgende DK 162772 B kemiske forskydninger i ppm i forhold til TMS som standard : 178.2, 178,0, 176,0, 175,6, 171,6, 170,9, 170,6, 170,5, 5 169,3, 164,6, 161,4, 159,3, 157,1, 156,5, 153,5, 152,5, 151,8, 151,1, 146,4, 144,9, 141,7, 138,6, 138,4, 136,9, 134.5, 134,4, 133,9, 130,8, 129,8, 129,7, 129,4, 128,6, 128.5, 128,3, 127,7, 127,3, 125,9, 125,7, 125,5, 122,5, 122.5, 122,1, 120,1, 119,4, 118,0, 116,9, 109,6, 109,0, 10 108,7, 104,5, 104,4, 103,2, 98,9, 78,4, 74,3, 73,3, 72,1, 71.5, 66,2, 63,7, 61,9, 60,6, 56,9, 56,1, 55,8, 55,4, 37.2, 33,3, 32,0, 29,6, 29,4, 26,1, 22,9 og 14,4, og (h) pKa-værdier i acetonitri 1/vand (3:7) som følger: 15 3,0, 4,3, 7,4, 8,5, 9,9 og 10,9, pKa-værdier over 10,9 blev ikke bestemt, forbindelsen, hvori Ri er hydrogen, og R2 er et glycoli-20 pidradikal med en empirisk formel C17H30NO6, har følgende egenskaber: (a) hvidt fast stof, som dekomponerer ved 250-300eC, 25 (b) en empirisk formel ¢751174^025014, (c) en omtrentlig grundstofsammensætning på 48,98% carbon, 4,56% hydrogen, 5,64% nitrogen og 8,29% chlor, når vandindholdet i glycopeptidet, på tidspunktet for grundstof- 30 analysen og bestemt ved Karl Fisher-titrering, var 6,9%, (d) et infrarødt absorptionsspektrum i ka1 iumbromid, som giver toppe ved følgende bølgetal i cm"l: 35 3400, 2920, 1660, 1590, 1500, 1480, 1430, 1300, 1240, 1150, 1080, 1060 og 1010, DK 162772 B (e) et hurtigatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 1639 (hovedgruppe), (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri1/vand (1:1), som gi- 5 ver et absorptionsmaksimum ved 281 nm under sure betingelser med en = 61,8 og ved 303 nm under basiske betin gelser med en Εχ^ = 88, (g) et carbonmagnetisk resonansspektrum ved 90,56 MHz i
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en antibiotisk forbin-5 delse ifølge krav 1, kendetegnet ved partiel sur hydrolyse af et antibiotikum valgt blandt AAD 216 kompleks, AAD 216A, AAD 216B og AAD 216C, indtil dannelse af en væsentlig mængde af den ønskede antibiotiske forbindelse, og isolering af denne forbindelse. 10
3. MeN^ T w T w ϊ T H o 1 o L ciAA H0' 1Ά1 ril °H ci L ci DK 162772B
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge krav 1, hvor er mannosyl, og R2 er hydrogen, kendetegnet ved partiel sur hydrolyse af et anti bi oti kum valgt fra gruppen bestående af AAD 216 kompleks, AAD 216A, AAD 216B og
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at antibiotiket, som hydrolyseres, er AAD 216A, AAD 216B eller
20 AAD 216C.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at hydrolysen gennemføres i vandigt, organisk opløsningsmiddel med meget fortyndet mineralsyre under tilbagesvaling. 25
7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge krav 1, hvor Rj er hydrogen, og R2 er et glycol ipidradikal med empirisk formel Ciøf^sNOg, kendetegnet ved partiel sur hydrolyse af AAD 216A indtil dannelse af en væsentlig 30 mængde af den ønskede antibiotiske forbindelse og isolering af denne forbindelse.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge krav 1, hvor Ri er hydrogen, og R2 er et glycol ipidradikal med 35 empirisk formel Cjf^øNOg, kendetegnet ved partiel sur hydrolyse af AAD 216B indtil dannelse af en væsentlig mængde af den ønskede antibiotiske forbindelse og isolering af denne forbindelse. DK 162772 B
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge krav 1, hvor Ri er hydrogen, og R2 er et glycol ipidradikal med empirisk formel Cigh^NOg, kendetegnet ved partiel sur hydrolyse af AAD 216C indtil dannelse af en væsentlig 5 mængde af den ønskede antibiotiske forbindelse og isolering af denne forbindelse.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af antibiotikumforbindelsen ifølge krav 2, kendetegnet ved partiel hydrolyse 10 af et antibiotikum valgt fra gruppen bestående af AAD 216 kompleks, AAD 216A, AAD 1268 og AAD 216C, indtil dannelse af en væsentlig mængde af den ønskede antibiotiske forbindelse og isolering af denne forbindelse.
10 CD3OD/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 9,4, som giver følgende kemiske forskydninger i ppm i forhold til TMS som standard : 178,3, 177,6, 175,9, 175,6, 171,5, 171,0, 170,7, 170,3, 15 .169,4, 164,0, 159,3, 158,9, 156,4, 152,5, 151,7, 151,1, 146.2, 144,7, 141,8, 138,7, 138,6, 136,8, 134,4, 133,8, 130,9, 129,8, 129,5, 128,6, 128,4, 127,9, 127,3, 126,0, 125,8, 122,5, 119,9, 119,3, 118,2, 116,9, 109,3, 108,8, 104.3, 104,2, 103,0, 99,4, 78,7, 74,4, 73,5, 72,1, 71,6, 20 65,8, 63,8, 62,5, 60,6, 57,1, 56,1, 55,9, 55,4, 39,7, 37.3, 33,1, 30,3, 29,9, 29,7, 28,5, 28,0, 26,3 og 23,4, medens forbindelsen, hvori er hydrogen, og R2 er et glyco-lipidradikal med en empirisk formel Ci8H32N06» har følgende 25 egenskaber: (a) hvidt fast stof, som dekomponerer ved 250-300°C, (b) en empirisk formel C77H76N8O25CI4, 30 (c) en omtrentlig grundsstofsammensætning på 47,58% carbon, 4,51% hydrogen, 5,33% nitrogen og 8,08% chlor, når vandindholdet i glycopeptidet, på tidspunktet for grundstof-analysen og bestemt ved Karl Fisher-titrering, var 7,8%, 35 (d) et infrarødt absorptionsspektrum i kaliumbromid, som giver toppe ved følgende bølgetal i cm“l; DK 162772 B 3400, 2920, 1660, 1590, 1500, 1430, 1300, 1240, 1140, 1080, 1060 og 1010, (e) et hurtigatombombardement (FAB) massespektrum med M+H ved 5 1653 (hovedgruppe), (f) et ultraviolet spektrum i acetonitri 1/vand (1:1), som giver et absorptionsmaksimum ved 281 nm under sure betingelser med en E^% = 60,0 og ved 303 nm under basiske betin- 10 gelser med en = 83, (g) et carbonmagnetisk resonansspektrum ved 90,56 MHz i CD3OD/D2O (1:9) ved en pH-værdi på 9,4, som giver følgende kemiske forskydninger i ppm i forhold til TMS som stan- 15 dard: 178.1, 177,4, 175,5, 175,4, 171,4, 171,0, 170,7, 170,3, 169.3, 163,6, 159,1, 158,6, 156,5, 156,2, 152,7, 151,9, 151,8, 151,0, 146,2, 144,6, 142,0, 138,8, 138,6, 136,9, 20 134,8, 134,7, 134,0, 130,6, 129,9, 129,8, 129,4, 128,8, 128.3, 127,8, 127,5, 127,2, 126,4, 126,2, 125,8, 122,5, 122,0, 119,6, 119,1, 118,4, 116,9, 109,5, 109,2, 108,7, 104.2, 103,6, 99,8, 78,6, 74,6, 73,5, 72,1, 71,7, 66,0, 63,7, 62,1, 60,6, 56,9, 56,1, 55,9, 55,4, 39,6, 37,3, 25 33,2, 30,4, 30,0, 29,8, 28,5, 27,9, 26,3 og 23,1.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at antibiotiet, der hydrolyseres, er AAD 216A, AAD 216B eller AAD 216C.
12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 7, 8, 9 eller 11, 20 kendetegnet ved, at hydrolysen gennemføres i et polært organisk opløsningsmiddel med fortyndet mineralsyre ved forhøjet temperatur. t
13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 5, 7, 8, 9 eller 25 11, kendetegnet ved, at den antibiotiske forbindelse isoleres ad kromatografisk vej.
14. Anti bakterielt middel, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceutisk ac- 30 ceptabel bærer.
15. Dyrefoder suppleret med en ikke-toksisk mængde af en eller flere forbindelser ifølge krav 1.
15 AAD 216C indtil dannelse af en væsentlig mængde af den ønskede antibiotiske forbindelse og isolering af denne forbindelse.
16. Dyrefoderforblanding omfattende en forblandingsbærer og en eller flere forbindelser ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51351483A | 1983-07-13 | 1983-07-13 | |
| US51351483 | 1983-07-13 | ||
| US61107084 | 1984-05-17 | ||
| US06/611,070 US4521335A (en) | 1983-07-13 | 1984-05-17 | Aglycone and pseudo-aglycones of the AAD 216 antibiotics |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK340884D0 DK340884D0 (da) | 1984-07-11 |
| DK340884A DK340884A (da) | 1985-01-14 |
| DK162772B true DK162772B (da) | 1991-12-09 |
| DK162772C DK162772C (da) | 1992-04-27 |
Family
ID=27057900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK340884A DK162772C (da) | 1983-07-13 | 1984-07-11 | Antibiotisk forbindelse af vancomycin-typen og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antibakterielt middel og dyrefoder omfattende forbindelsen |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521335A (da) |
| EP (1) | EP0132116B1 (da) |
| JP (1) | JP2551550B2 (da) |
| AU (1) | AU565151B2 (da) |
| CA (1) | CA1238316A (da) |
| DE (1) | DE3481307D1 (da) |
| DK (1) | DK162772C (da) |
| ES (2) | ES534249A0 (da) |
| GR (1) | GR81499B (da) |
| HK (1) | HK50093A (da) |
| IE (1) | IE57869B1 (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8307847D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17046 |
| US4548974A (en) * | 1983-07-13 | 1985-10-22 | Smithkline Beckman Corporation | Antibiotics produced by Kibdelosporangium aridum shearer |
| AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
| GB8333624D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17392 |
| IT1173329B (it) * | 1984-02-21 | 1987-06-24 | Lepetit Spa | Procedimento per la trasformazione quantitativa di teicoplanina a2 fattore 1 in teicoplanina a2 fattore 3 |
| GB8415092D0 (en) * | 1984-06-13 | 1984-07-18 | Lepetit Spa | Ester derivatives |
| GB8415093D0 (en) * | 1984-06-13 | 1984-07-18 | Lepetit Spa | Antibiotic l 17392 |
| EP0211490B1 (en) | 1985-06-20 | 1992-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Antibiotics of the vancomycin-class |
| US4694069A (en) * | 1985-09-30 | 1987-09-15 | Smithkline Beckman Corporation | Kibdelosporangium aridum SK&F-AAD-609 |
| GB8531846D0 (en) * | 1985-12-30 | 1986-02-05 | Lepetit Spa | Antibiotic a 40926 mannosyl aglycon |
| GB8608809D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Antibiotic |
| DK363587A (da) * | 1986-07-30 | 1988-01-31 | Smithkline Beckman Corp | Antibiotika og fremstilling heraf under anvendelseaf actinomadura parvosata |
| PT86457B (pt) * | 1986-12-30 | 1990-11-20 | Smithkline Beecham Corp | Processo para a preparacao de glicopeptidos glicosilados e de composicoes que os contem |
| GB8701872D0 (en) * | 1987-01-28 | 1987-03-04 | Lepetit Spa | N15-alkyl & n15,n15-dialkyl derivatives |
| US4882313A (en) * | 1987-07-31 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Carboxamide derivatives of glycopeptides |
| DE68925951T2 (de) * | 1988-12-27 | 1996-07-25 | Lepetit Spa | Chemisches Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums L 17392 (Deglukoteicoplanin) und dessen Salze |
| DE69633234T2 (de) * | 1995-07-05 | 2005-09-15 | Aventis Bulk S.P.A. | Reinigung von dalbeheptide-antibiotika mittels isoelektrofokussierung |
| JP4159110B2 (ja) * | 1996-04-12 | 2008-10-01 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | グリコペプチド化合物 |
| US6037447A (en) * | 1996-04-12 | 2000-03-14 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322343A (en) * | 1980-12-18 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Pseudo-aglycone of actaplanin |
| RO86375A (ro) * | 1982-03-24 | 1985-03-15 | Eli Lilly And Co,Us | Procedeu pentru prepararea antibioticului a 41030 |
| US4456593A (en) * | 1982-06-22 | 1984-06-26 | Abbott Laboratories | Ristocetin ψ-aglycone as an antibacterial agent |
-
1984
- 1984-05-17 US US06/611,070 patent/US4521335A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-09 AU AU30410/84A patent/AU565151B2/en not_active Ceased
- 1984-07-09 CA CA000458408A patent/CA1238316A/en not_active Expired
- 1984-07-09 GR GR75244A patent/GR81499B/el unknown
- 1984-07-10 IE IE1761/84A patent/IE57869B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-11 DE DE8484304733T patent/DE3481307D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-11 DK DK340884A patent/DK162772C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-11 EP EP84304733A patent/EP0132116B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-12 ES ES84534249A patent/ES534249A0/es active Granted
- 1984-07-12 JP JP59145868A patent/JP2551550B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-07-15 ES ES545185A patent/ES8604231A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-05-20 HK HK500/93A patent/HK50093A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0132116B1 (en) | 1990-02-07 |
| CA1238316A (en) | 1988-06-21 |
| DE3481307D1 (de) | 1990-03-15 |
| AU3041084A (en) | 1985-01-17 |
| EP0132116A2 (en) | 1985-01-23 |
| ES8602841A1 (es) | 1985-12-01 |
| DK162772C (da) | 1992-04-27 |
| DK340884A (da) | 1985-01-14 |
| AU565151B2 (en) | 1987-09-03 |
| ES545185A0 (es) | 1986-01-16 |
| ES534249A0 (es) | 1985-12-01 |
| DK340884D0 (da) | 1984-07-11 |
| IE841761L (en) | 1985-01-13 |
| JP2551550B2 (ja) | 1996-11-06 |
| ES8604231A1 (es) | 1986-01-16 |
| EP0132116A3 (en) | 1986-12-10 |
| GR81499B (da) | 1984-12-11 |
| IE57869B1 (en) | 1993-05-05 |
| JPS6069097A (ja) | 1985-04-19 |
| HK50093A (en) | 1993-05-27 |
| US4521335A (en) | 1985-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162772B (da) | Antibiotisk forbindelse af vancomycin-typen og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antibakterielt middel og dyrefoder omfattende forbindelsen | |
| US4882313A (en) | Carboxamide derivatives of glycopeptides | |
| HU196229B (en) | Process for producing n-acylamino-glukuronyl aglykones of antibiotikum a 40926, aglycone of antibiotikum a 40926 and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FI77690B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en antibiot, aad 216-komplex med mikroben kibdelosporangium aridum shearer gen. nov., sp. nov. atcc 39323. | |
| EP0187722B1 (en) | Antibiotics called "chloropolysporins b and c", a process for their preparation, and their therapeutic and veterinary use | |
| CA1315231C (en) | Kibdelosporangium aridum sk&f-aad-609 | |
| EP0273727A2 (en) | Glycosylated glycopeptides | |
| US4742045A (en) | Glycopeptide antibiotics | |
| US4672036A (en) | Pure cultures of Kibdelsporangium aridum Shearer gen. nov., sp. nov. ATCC 39323 and mutants thereof | |
| EP0211490B1 (en) | Antibiotics of the vancomycin-class | |
| EP0255299A2 (en) | Glycopeptide antibiotics | |
| US4797280A (en) | Antibiotics produced by Kibdelosporangium aridum Shearer gen. nov., sp. nov. ATCC 39323 | |
| US5213797A (en) | A80407 antibiotics | |
| EP0299707A2 (en) | Glycopeptide antibiotics | |
| JPS58107141A (ja) | 家畜の発育促進・飼料効率改善剤 | |
| JPH07330625A (ja) | 成長促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |