DK163028B - Stabiliseret anthralinpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Stabiliseret anthralinpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163028B DK163028B DK283884A DK283884A DK163028B DK 163028 B DK163028 B DK 163028B DK 283884 A DK283884 A DK 283884A DK 283884 A DK283884 A DK 283884A DK 163028 B DK163028 B DK 163028B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- anthralin
- approx
- water
- composition according
- oil
- Prior art date
Links
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 32
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 19
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 16
- -1 alkyl benzenesulfonates Chemical class 0.000 claims description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 11
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 21
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 15
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 10
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 10
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 10
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 8
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 8
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 7
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 7
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 5
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 5
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 5
- MGYUQZIGNZFZJS-KTKRTIGZSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCO MGYUQZIGNZFZJS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 229940099570 oleth-2 Drugs 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 3
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 3
- VOFRZBBLONRUHY-KVVVOXFISA-N 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol;2-[2-[2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OCCNCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOP(O)(O)=O VOFRZBBLONRUHY-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VEBBCQINQQBIOM-UHFFFAOYSA-N 10-(4,5-dihydroxy-10-oxo-9h-anthracen-9-yl)-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C2C1C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O VEBBCQINQQBIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-octadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[4.1.0]heptan-5-one Chemical compound O=C1C(C)CCC2C(C)(C)C12 CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N N-Phenyl-1-naphthylamine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 XQVWYOYUZDUNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKHOLUJNLGYFHA-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(C)=O Chemical compound [Na].CC(C)=O GKHOLUJNLGYFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001944 accentuation Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 101150039027 ampH gene Proteins 0.000 description 1
- XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N anthracene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C=O)=CC=CC3=CC2=C1 XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- XFCSEECEWNXGIL-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC XFCSEECEWNXGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080316 dried sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L sodium formaldehyde sulphoxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C.[O-]S[O-] VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound [Na+].CC(O)C(O)=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940098760 steareth-2 Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i
DK 163028 B
Anthralin, også kendt som dithranol, har været en almindelig komponent i præparater, som anvendes til perkutan behandling af psoriasis, en dermatologisk lidelse, der udmærker sig ved fortykkede, rødlige, sølvskæl-lignende hudstykker, der kan optræde som 5 nogle få små læsioner eller kan dække store områder af kroppen.
Selv om dermatologer i de senere år har anvendt en række nye metoder til behandling af psoriasis, mangler størsteparten af de anvendte terapeutiske midler og kure en vedvarende virkning for hovedpartens vedkommende. Til behandling af psoriasis har der 10 været anvendt en række forskellige topiske behandlingsmidler, for eksempel tjære, tjærederivater, anthralin, kviksølvforbindelser, korti kosteroider og keratolytika.
Anthralin er fortsat den foretrukne behandling for mange dermatologer ved behandling af psoriasis. I almindelighed anvendes an-15 thralin som en "hovedlinie"-behandling af opholdspatienter og ambulatoriske patienter på de fleste hospitaler. Til dette formål anvendes anthralinet i almindelighed i koncentrationer, der varierer med fra 0,05 til 5 vægtprocent baseret på den totale vægt af præparatet.
Med mindre andet er anført i det følgende, betyder vægtprocent 20 procent efter vægt baseret på den totale vægt af præparatet. Ved korrekt anvendelse er anthralin yderst effektivt og dets anvendelse ledsages af minimale til ingen bireaktioner.
Selv om det i almindelighed anerkendes at anthralin er meget effektivt til behandling af psoriasis, lider det alligevel af tre 25 hovedulemper, nemlig instabilitet, pletning af hud og tøj samt hudirritation. Anthralin undergår lyskatalyseret oxidation, dimerisering og/eller kemisk nedbrydning, hvorved 1,8-dihydroxy-anthraquinon og l,8,l',8'-tetrahydroxy-10,10'-dianthron og andre uidentificerede biprodukter dannes.
30 Det har været omtalt, at anthralin er modtagelig for autooxidationsnedbrydning (d.v.s. fri radikal-oxidation). Dets nedbrydningsprodukter antages at være inaktive i kemoterapien af psoriasis. Hudens "irritation” eller "anthralin-erythema" antages primært at forårsages af de initiale fri radikal-mellemprodukter af anthralin. Hudens "pletning" af 35 anthralin antages at kunne tilskrives dets oxidationsprodukter, d.v.s.
1,8-dihydroxy-anthraquinon eller den dimere.
Mange løsninger på problemet med anthralins stabilitet har været anført i den kendte teknik, men ingen har være tilstrækkeligt 2
DK 163028 B
tilfredsstillende. Typiske kendte løsninger er sådanne omtalt i US-patentskrifter nr. 4.203.969 og 4.287.214. US-patentskrift nr.
4.203.969 omtaler det kritiske i anvendelsen af en vandopløselig, olieuopløselig syre-antioxidant eller en kombination af en syre og en 5 vandopløselig, olieuopløselig antioxidant i den kontinuert vandige fase af en creme. US-patentskrift nr. 4.287.214 omtaler, at antioxi-danter, såsom ascorbinsyre, BHA (butyleret hydroxyanisol) og BHT (butyleret hydroxytoluen), og andre kemikalier, såsom salicylsyre, ikke tilfredsstillende stabiliserer anthralin, mens visse alfβίο hydroxysyrer gør dette. I GB patentskrift nr. 2.107.587 beskrives et præparat i form af en shampoo til behandling af hudsygdomme, hvilket præparat indeholder anthralin, en fedtsyreester, vand og et anionisk eller non-ionisk overfladeaktivt middel. Præparatet er stabilt over for oxidation i en uge, når det opbevares ved ca. +4°C. Ponce-Waelsch og 15 Hulsebosch, Arch.Derm.Forsch. 249,141-152 (1974) omtaler en "Lactacyd ® pH2 " cremevehikel indeholdende anthralin. Tabel 1 i denne reference viser den manglende stabilitet af et sådant præparat ved analyse ved UV-spektroskopi og tyndtlagskromatografi. Selv om Caron og Shroot, J.Pharm.
Sci. 70:11, 1205-1207 (1981), omtaler salicylsyre i et 0,44% anthralin-20 holdigt præparat, som også indeholder cetylalkohol, natriumlaurylsul fat, paraffin og vaseline, er der rent faktisk ingen klar beskrivelse af, at præparatet indeholder noget vand, og der er heller ingen fremhævelse af nogen anthralin-stabil i serende virkning tilvejebragt af nogen af præparatets komponenter eller de koncentrationsintervaller, hvori 25 sådanne komponenter kunne anvendes for tilvejebringelse af et stabilt vand- og anthralinholdigt præparat i anti-psoriasiseffektive mængder.
Når anthralin-stabilitet bestemmes ved anvendelse af højtryksvæskekromatografi (HPLC) under anvendelse af den fremgangsmåde, som er beskrevet i Caron, et al., J.Pharm.Sci. 70:11, 1205 (1981), 30 eller den, der er beskrevet i Pharmacopeia! Forum, maj-juni 1982, siderne 1956-1957, The United States Pharmacopeial Convention,
Inc., i stedet for den i United States Pharmacopeia (USP) mere almindeligt anvendte fremgangsmåde til stabilitetsbestemmelse, viser det sig, at de tidligere kendte fremgangsmåder til stabilisering af 35 anthralin ikke er fuldstændig tilfredsstillende, idet de i almindelighed giver mindre stabilitet end hidtil antaget. I modsætning til USP-metoden, som er mindre tilfredsstillende til bestemmelse af anthral in-stabil itet, er HPLC-metoden en selektiv, følsom og reprodu- 3
DK 163028 B
cerbar metode til bestemmelse af anthralin-stabilitet. Nylige publikationer, såsom de ovenfor omtalte, har rejst alvorlige spørgsmål om, hvorvidt metoderne ifølge USP og British Pharmacopeia (BP) rent faktisk angiver anthralin-stabilitet. Det forventes, at USP og BP 05 inden for kort tid vil ændre deres prøvemetode til HPLC for alle anthralin-holdige præparater.
Til de fleste kommercielle anvendelser markedsføres anthralin-koncentrationer på mere end 0,5 vægtprocent sjældent, hvis overhovedet, til ambulatorisk behandling, idet sådanne præparater 10 undergår hurtigt aktivitetstab og oxidation af anthralin. Hvor plaque-psoriasis havde angrebet mere end 20% af kroppens overfladeareal var behandling ved hospitalsophold nødvendig for at undgå irritation af normal hud i kontakt med anthralin-præparaterne i de højere koncentrationer og for at kontrollere produktstabiliteten 15 under hurtig behandling. Én væsentlig ulempe ved præparater med lav koncentration, d.v.s. 0,5% eller mindre, er, at der er umuligt at foretage den hurtige behandling, som er mulig med præparater indeholdende højere koncentrationer af anthralin.
Den kendte teknik synes at vise, at: 20 a. Anthralin er modtagelig for auto-oxidationsnedbrydning (fri- radikal-oxidation), og dets nedbrydningsprodukter er inaktive i kemoterapien af psoriasis, b. Hudens irritation eller anthralin-erythema forårsages for det meste af de initiale biologisk aktive friradikal-mellemprodukter af 25 anthralin, c. Pletningen af hud og tøj af anthralin skyldes dets oxidationsprodukter, såsom dets farvede dimer eller 1,8-dihydroxy-anthraquinon.
Hidtidige forsøg på at stabilisere anthralin mod oxidation om-30 fattede de traditionelle forhindringsmetoder, såsom anvendelsen af ascorbinsyre, BHA, BHT, EDTA (ethylendiamintetraeddikesyre), citronsyre, indstilling af pH på en sur pH-værdi, reduktion af procestemperatur, fjernelse af peroxider og beskyttelse mod lys. Ingen af de foregående forsøg, som beskrevet i den kendte teknik, på at 35 stabilisere anthralin har imidlertid været tilstrækkelige.
Det er klart fra det foregående, at anthralin-nedbrydningspro-dukterne eller de initiale friradikal-mellemprodukter forårsager det 4
DK 163028 B
irritations- og pletningsproblem, som hidtil har været antaget som en uundgåelig følgevirkning ved anthralin-terapi. Såfremt anthralin-stabilitet kunnne forbedres ville irritations- og pletnings-problemerne, som indirekte forårsages af antralin-nedbrydningspro-05 dukter, samtidig blive løst.
Selv om nye sammensætninger af anthralin-produkter er blevet udviklet for bedre patienttolerance, mere bekvemmelighed og mindre misfarvning er instabiliteten af anthralin i sådanne præparater, som manifesteret ved tab af aktivitet og en ændring i farve fra lysegul 10 til brun til sort, hidtil forblevet et uløst problem. Intet anthralin-præparat har hidtil været tilgængeligt, som vil bevirke langtidsstabilitet af anthralin som sådant og fysisk stabilitet af præparatet tillige med et attraktivt udseende og en acceptabel farve. Det er velkendt, at kommercielt tilgængelige anthralin-produkter misfarves 15 på kort tid med et resulterende udseende, der er særdeles uattraktivt og uacceptabelt for den endelige bruger.
Det har nu vist sig, at den ønskede stabilisering af anthralin i præparater, som er egnede til topisk anvendelse ved behandlingen af psoriasis, kan opnås ved at tilsætte en anthralin-stabiliserende 20 mængde af et syrestabilt, vandopløseligt anionisk overfladeaktivt middel til et præparat indeholdende vand, anthralin og en olieopløselig antioxidant, og med en pH-værdi på 5,3 eller mindre, hvilket præparat eventuelt endvidere indeholder en vandopløslig antioxidant i den vandige fase. Tilstedeværelsen af en vandopløselig antioxidant 25 i den vandige fase har nu, i modsætning til det i US-patentskrift nr. 4.203.969 omtalte, vist sig ikke at være kritisk for langtidsstabiliteten af anthralin i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse. Selv om det ikke er kritisk, kan tilstedeværelsen af en vandopiøselig antioxidant være ønskelig.
30 Fortrinsvis vil ifølge den foreliggende opfindelse anthralin blive anvendt i en koncentration på indtil ca. 5,0% vægtprocent.
Mere foretrukkent kan ca. 0,1 til ca. 3,0 vægtprocent anthralin anvendes i præparater, som er egnede til topisk påføring, og mest foretrukkent kan ca. 0,5 til 2,0 vægtprocent anvendes.
35 Højere koncentrationer af anthralin kan naturligvis også stabi liseres ved hjælp af den foreliggende opfindelse, men der må udvises omhu ved brugen af sådanne præparater for at undgå irritation 5
DK 163028 B
af normal hud.
Det anloniske overfladeaktive middel anvendes i en mængde, som er tilstrækkelig til at stabilisere anthralinet. Fortrinsvis anvendes det anioniske overfladeaktive middel i en koncentration på 0,05 05 til 10 vægtprocent, mere foretrukkent 0,1 til 5,0 vægtprocent og mest foretrukkent 0,3 til 1,0 vægtprocent.
Selv om det vides fra den kendte teknik, at anthralin er mere stabilt ved en sur pH-værdi, og at pH-værdien af anthralin-holdige præparater kan indstilles ved anvendelse af enhver dermatologisk 10 acceptabel syre, foretrækkes det at anvende en syre såsom citron -eller salicylsyre. pH-værdien af anthralin-holdige præparater indeholdende et syrestabilt, vandopløseligt anionisk overfladeaktivt middel i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse er 5,3 eller lavere. Det foretrækkes, at lavere pH-værdier anvendes, idet den 15 begrænsende faktor er hudirritation. Fortrinsvis anvendes en pH-værdi under 4,0 og mere foretrukkent en pH-værdi under 3,4.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et anthralin-produkt med langtidsanthralinstabilitet, kosmetisk elegance, bedre patienttolerance og i det væsentlige uden misfarvning efter opbevaring ved 20 passende emballering. Det kan anvendes med godt resultat såvel ved langtidsambulant patientbehandling ved lav styrke som ved korttidshospitalsopholdsbehandling af psoriasis ved høj styrke.
Det formodes, at den foreliggende opfindelse kan virke, fordi partikler eller dråber af olie dispergeret i flydende medier kan blive 25 ladede på én af to måder. Den første måde involverer reaktiv adsorption af særlige ioner, som er tilstede i opløsning. I tilfælde af vand kan det være hydronium- eller hydroxylionen. Hovedparten af oliepartikler eller -dråber, som er dispergeret i et vandigt medium, optager en negativ ladning på grund af præferentiel adsorption af 30 hydroxylionen. Den anden måde involverer ladninger på partikler eller dråber af olie, hvor ladningerne skyldes ioniseringen af funktionelle grupper af overfladeaktive midler, f.eks. phosphaterne, carboxylaterne, sulfaterne og sulfonaterne, som kan befinde sig på overfladen af partiklen eller interfasen for olie-vandfaserne.
35 Molekyler og ioner, som adsorberes til overflader eller inter- faser kaldes overfladeaktive midler. Et alternativt udtryk er amf if il, der indikerer, at molekylet eller ionen har en vis affinitet til både
DK 163028B
6 polære og non-polære opløsningsmidler. Det er den amfifile natur af overfladeaktive molekyler eller ioner, som bevirker, at disse adsor-beres ved interfasen, som kan være væske/gas eller væske/væske.
Den kemiske struktur af anthralin er følgende: 05
HO O OH
AJLl Hydrofilside
Lipofilside 10
Anthralin er et amfifil-typet molekyle, og anthralin har med andre ord en vis affinitet overfor både polære og non-polære grupper. Den amfifile natur af anthraim-molekyler bevirker også, at disse koncentreres ved overfladen eller interfasen, hvor de er ud-15 sat for let angreb. Under sådanne betingelser vil oxidationsinitiato-rer, såsom oxygen, lys, hydrogenioner eller metalioner, let angribe anthralinet og/eller accelerere dets nedbrydning gennem friradikal auto-oxidation. Høj overflade- eller interfasekoncentration af anthra-lin-molekyler accelererer også dimer-dannelse på grund af den in-20 tramolekylære interaktion.
Det antages, at den foreliggende opfindelse skaber partikler, dråber af olie eller miceller, hvis overflade indeholder en for det meste anionisk ladning, der er tilvejebragt enten af det anioniske overfladeaktive middel alene eller af kombinationen af non-ioniske 25 overfladeaktive midler og anioniske overfladeaktive midler. Den negativt ladede overflade tilvejebringes af de funktionelle grupper, for eksempel sulfonater, sulfater, phosphater, carboxylater, etc. i det eller de anioniske overfladeaktive midler. De anioniske grupper af syrestabile overfladeaktive midler adsorberes på overfladen ved 30 olie/vand-interfacen under dannelse af en negativt ladet overflade på oliepartiklen, dråben eller micellen. Kationer i den vandige fase vil blive tiltrukket til den negativt ladede overflade, der også afviser alle anioner i opløsningen, såsom hydroxyl, nir først den initiale adsorption er komplet. Foruden disse elektriske kræfter har 35 den termiske bevægelse tendens til at frembringe en ensartet fordeling af alle ionerne i opløsning. Som resultat heraf skabes en ligevægtssituation, og systemet som helhed er elektrisk neutralt.
7
DK 163028 B
Fordelingsforholdet for anthralin mellem olie og vand er til gunst for den olieagtige fase i et omfang pi ca. mellem 5.000-10.000 til 1. I tilfælde af olie-i-vand emulsionsbaserede præparater, for eksempel cremer, geler, etc. eller emulgeret salve, er anthralin-05 molekylerne derfor opløst i og tilbageholdes praktisk taget i oliefasen. Når først den initiale adsorption på overfladen er komplet, optages overfladearealet af anioniske og/eller non-ioniske overfladeaktive molekyler. Anthralin-molekylerne vil ikke blive ko: centreret ved overfladerne, og de er fuldt beskyttede af den negativt ladede 10 overflade, som afviser tilnærmelsen af hydroxylioner eller andre nedbrydningsinitiatorer.
En sådan situation kan beskrives under henvisning til figur li, hvor anthralin-molekylerne tilbageholdes i oliefasen, og linien a,a* er overfladen af partiklen, oliedråben eller micellen. De 15 adsorberende ioner, som giver overfladen dens negative ladning, kaldes potentielle bestemmende ioner, og de kommer fra det anioniske overfladeaktive middel. Umiddelbart i nærheden af dette overfladelag findes et område med tæt bundne molekyler fra den kontinuerte vandfase sammen med nogle positive ioner, for det 20 meste hydroniumioner, der også er tæt bundet til overfladen.
Grænsen for dette område er angivet ved linien b,b'. Potentialet ved linien b,b' er stadig negativt, men der er færre kationer end ved det tilstødende negative lag. I området, der afgrænses af linierne b,b‘ og c,c' er der et overskud af negative ioner. Efter 25 linien c,c' er fordelingen af ioner ensartet, og elektrisk neutralitet opnås. Linien d,d* viser den ydre grænse.
Det eller de anioniske overfladeaktive midler, der anvendes som en stabilisator for anthralin-præparater i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, frembringer en dramatisk forøgelse i 30 anthralins stabilitet. Det antages, at det anioniske overfladeaktive middel beskytter anthralin-molekyler mod angreb ved at skabe en negativt ladet overflade, som danner miceller, eller ved overfladeseparation. Selv om det anioniske overfladeaktive middel ved anvendelse i en anthralin-stabiliserende mængde vil frembringe fordelene 35 ved den foreliggende opfindelse som omtalt ovenfor, kan stabiliseringen yderligere forøges ved anvendelse af antioxidanter, der tidligere har været anvendt i anthralin-holdige præparater.
DK 163028 B
δ
De syrestabile, vandopløselige, anioniske overfladeaktive midler, som anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, er let tilgængelige forbindelser, der typisk er udvalgt blandt overfladeaktive midler, der ikke er sæber, såsom alkylsulfater, alkylsulfonater, al-05 kylbenzensulfonater, alfa-sulfonylfedtsyrer, alkylphosphater, dioc- tylsulfosuccinat, isethionater, alkylethersulfater, methylsarcosiner og lignende. Fortrinsvis anvendes natriumlaurylsulfat, natrium-octoxynol-3-sulfonat, natriumdodecylbenzensulfonat, natriumlauryl-sulfonat, DEA-oleth-3-phosphat, natriumdioctylsulfosuccinat, natri-10 umcocylisothionat, natriumlaurethsulfat og natriumlaurylsarcosinat og lignende. Blandinger af sådanne overfladeaktive midler kan også anvendes.
I modsætning til den kendte teknik har præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse langtidsstabilitet uden vandopløselige 15 antioxidanter, selv om sådanne kan tilsættes for forbedrede resultater.
Det har yderligere vist sig, at de omhandlede anioniske overfladeaktive midler voldsomt forøger anthralin-stabiliteten, når de anvendes i kombination med olieopløselige antioxidanter. Typiske for 20 sådanne antioxidanter er ascorbylpalmitat, hydroquinon, propylgal-lat, nordihydroguaiaretinsyre, BHT, BHA, alfa-tocopherol, phenyl-alfa-naphthylamin og lecithin.
Det har også vist sig, at vandopiøselige antioxidanter yderligere kan anvendes i den vandige fase. Typiske for sådanne anti-25 oxydanter er natriumsulfit, natriummetabisulfit, natriumbisulfit, na-triumthiosulfat, natriumformaldehydsulfoxylat, acetonenatriummetabi-sulfit, ascorbinsyre, isoascorbinsyre, thioglycerol, thiosorbitol, thiourinstof, thioglycolsyre og cysteinhydrochlorid.
De omhandlede anioiske overfladeaktive midler kan også anven-30 des med non-ioniske overfladeaktive midler såsom polyalkoxyethere, polyalkoxyestre, polyalkoxyamider, fedtsyreestre af polyvalente alkoholer og fedtalkoholer, der minimerer graden af hudirritation, som forårsages af anionerne. Om ønsket kan de anioniske overfladeaktive midler også anvendes i kombination med forenelige fortykkelsesmid-35 ler såsom methylcellulose, tragacanth, natriumalginat, "Carbopol 934" (CTFA), bentonit, carboxymethylcellulose og V-gummi (eng.: Vee-gum) (CTFA). Som anvendt her og andre steder betyder 9
DK 163028 B
(CTFA ), at det anvendte navn er en nomenklatur fra CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3rd ed., publiseret af CTFA Association, Inc.
På grund af den dårlige stabilitet af anthralin i dermatologiske 05 præparater blev anthralin-holdige præparater sjældent, hvis overhovedet, solgt med anthralin-koncentrationer på mere end 0,5 vægtprocent. Som følge af den forbedrede anthralin-stabilitet, som tilvejebringes ved hjælp af den foreliggende opfindelse, er det nu muligt at tilbyde meget stabile præparater både med hensyn til 10 anthralin-koncentration og fysisk stabilitet af selve præparaterne, hvilke præparater er særdeles effektive til topisk behandling af psoriasis. Sådanne præparater kan have anthralin-koncentrationer på 0,1 til 5,0 vægtprocent eller mere og er nyttige til ambulant behandling af psoriasis. Endvidere har resultaterne af accelererede 15 højtemperaturlagerstabilitetsstudier og Arrhenius-afbildninger af resultaterne opnået pi sådanne præparater muliggjort forudsigelser for stabiliteten af både anthralin og præparaterne i et tidsrum på mere end 2 år under stuetemperaturopbevaringsbetingelser, når stabiliteten blev målt ved hjælp af HPLC-metoden. I forbindelse med 20 disse studier blev en bibeholdelse på mindre end 90% af anthralin-koncentrationen anset for at være uacceptabel.
Til påvisning af stabiliteten af de anthralin-holdige produkter ifølge den foreliggende opfindelse fremstilledes gelpræparater indeholdende 1 vægtprocent anthralin (plus 0,05 vægtprocent overskud) 25 i overensstemmelse med den nedenfor viste basis-gelsammensætning i eksempel 1. Alle sådanne gelpræparater svarede til basis-gelsammen-sætningen og var identiske bortset fra det anvendte overfladeaktive middel. Foruden gelpræparater fremstillet med de syrestabilie, vandopløselige anioniske overfladeaktive midler ifølge den forelig-30 gende opfindelse fremstilledes gelpræparater under anvendelse af det kationiske amin-overfladeaktive middel "Richamate 1655", et produkt fra The Richardson Company, og under anvendelse af trietha-nolaminstearat, et syreustabilt, vandopløseligt anionisk overfladeaktivt middel, for at påvise den manglende anthralin-stabilitet i geler 35 indeholdende stoffer fra sådanne grupper af overfladeaktive midler.
Prøver vurderedes under opbevaringsbetingelser ved stuetemperatur, 35°C og 45°C.
10
DK 163028 B
Eksempel 1 Basls-gelpræparat S_
Del A
05 Mineralolie (USP) 164
Propylgallat 0,5 BHT 2,0
Salicylsyre 2,0
Oleth-2 (CTFA) 60,0 10 lsoceteth-20 (CTFA) 200,0
Ascorbylpalmitat 1,0
Anthralin 10,5
Del B
15 PEG-8 (CTFA) 50,0
Sorbitolopløsning (70%) 20,0 EDTA 1,0
Natriumbisulfit 1,0
Ascorbinsyre 10,0 20 Overfladeaktivt middel 5,0
Renset vand (USP) q.s. 1000,0
Præparaterne fremstilledes ved sammenblanding af komponenterne i del A og opvarmning til en temperatur pi 90°C. Omrøring 25 fortsattes, indtil alle de faste stoffer var blandede. Komponenterne fra del B sammenblandedes i en separat beholder og opvarmedes til 90°C med kontinuert omrøring, indtil alle de faste stoffer var opløst. Del B sattes til del A, og den resulterende blanding omrørtes. Omrøring fortsattes i 10 minutter, idet temperaturen holdtes pi 30 90°C. Den resulterende gel afkøledes til pakningstemperatur og em balleredes under en inert gas i aluminiumtuber, der indvendigt var passende overtrukne, således at de ikke reagerede med produktet.
35 11
DK 163028 B
Tabel I
Anthralin-stabilitet
Opbeva- Svarende til ringstem- -
Overfladeaktivt middel peratur Initial 45 dage 215 dage 05 - ---- - A. Natriumlaurylsulfat RT 1,05% 1,027% 1,09% 35°C 1,05% * 0,96% 45° C 1,05% 1,006% 0,718% B. Kationisk amin RT 1,05% 0,529% 0,42% ("Richamate 1655") 35°C 1,05% 0 0 „A 45° C 1,05% 0 0 10 C. Triethanolaminstearat RT 1,05% 0,599% 0,084% 35°C 1 05% * 0 45°C ΐ'θ5% 0,00343% 0,058% D. Natriumdioctylsulfo- RT 1,05% 1,045% 1,07% succinat 35°C 1,05% * 0,989% 15 45°C 1,05% 0,978% 0,762% E. Natriumal kylolefin- RT 1,05% 1,080% 1,06% sulfonat 35°C 1,05% * 0,935% 45°C 1,05% 1,012% 0,800% F. Natriumcocylisothionat RT 1,05% 1,076%** 1,09%** 35°C 1,05% * 0,958% 20 45°C 1,05% 1,026% 0,833% G. DEA-oleth-3-phosphat RT 1,05% 1,091% 1,09% 35°C 1,05% * 0,989% 45°C 1,05% 1,049% 0,777% H. Natriumlaurethsulfat RT 1,05% 1,089% 1,094% 25 35°C 1,05% * 0,982% 45°C 1,05% 1,046% 0,585% I. Natriumlaurylsulfonat RT 1,05% 1,069% 1,054% 35°C 1,05% * 0,928% 45°C 1,05% 0,943% 0,781% J. Natriumoctoxynol-3- RT 1,05% 1,378% 0,994% 30 sulfonat 35°C 1,05% * 0,936% 45° C 1,05% 1,019% 0,785% * Bestemmelse foretoges ikke.
** Selv om resultaterne efter 45 dage og 215 dage viser, at 215 35 dages prøver havde større stabilitet end efter 45 dage, skyl des dette, at den analytiske metode ikke er tilstrækkelig følsom til at skelne forskelle ved si lave koncentrationer.
12
DK 163028 B
Basis-gelsammensætningen fra eksempel 1 anvendtes med højere koncentrationer af overfladeaktivt middel for at påvise de øvre grænser for det interval, hvor de syrestabile, vandopløselige, an-ioniske overfladeaktive midler ifølge den foreliggende opfindelse kan 05 anvendes. Selv om endnu højere koncentrationer er mulige, er hudirritation en begrænsende faktor. Efterfølgende tabel II viser resultaterne af dette studium.
Tabel II
10 Opbeva- Svarende til ringstem- -
Overfladeaktivt middel peratur Initial 45 dage 215 dage
Natriumlaurylsulfat (5%) RT 1,05% 1,068 1,09% 35°C 1,05% * * 45°C*** 1,05% 0,978% 0,136% 15 Natriumlaurylsulfat (10%) RT 1,05% 1,01% 1,03% 35°C 1,05% * 0,932% 45°C*** 1,05% 0,389% 0,119% *** Tabet af aktivitet i disse prøver antages at skyldes lækager i tuberne som følge af defekte forseglinger og pi grund af vis-20 kositetstab ved høj temperatur.
* Bestemmelse foretoges ikke.
Eksempel 2 25 Et tilfredsstillende gelpræparat fremstilledes ud fra følgende forskrift: 2_
Del A
Anthralin (inklusiv 15% overskud) 1,15 30 lsoceteth-20 (CTFA) 20,0
Mineralolie (USP) 16,0
Oleth-2 (CTFA) 6,0
Salicylsyre 0,2
Ascorbylpalmitat 0,1 35 BHT 0,1
Propylgallat 0,01 13
DK 163028 B
Del B
PEG-8 (CTFA) 5,0
Sorbitolopløsning 2,0
Ascorbinsyre 1,0 05 Natriumlaurylsulfat 0,3
Citronsyre 0,1
Natriumbisulfit 0,05 EDTA 0,01
Renset vand (USP) q.s. 100,00 10
Gelen fremstilledes ved at sammenblande komponenterne fra del A og opvarme til en temperatur på 90°C. Omrøring fortsattes, indtil alle de faste stoffer var blandede. I en separat beholder sammenblandedes komponenterne fra del B og opvarmedes til 90°C under 15 kontinuert omrøring, indtil alle de faste stoffer var opløste. Del B blandedes med del A, og omrøring fortsattes i 10 minutter, mens temperaturen holdtes på 90°C. Den resulterende gel afkøledes til pakningstemperatur og emballeredes i aluminiumtuber med en ikke-reaktiv indvendig belægning under en gasatmosfære.
20 Præparatet fra eksempel 2 underkastedes klinisk afprøvning. I
alle tilfælde anvendtes den samme sammensætning, bortset fra at anthralin-koncentrationen varieredes. Kliniske studier foretoges af kliniske dermatologer med stor erfaring i vurdering af lægemidler anvendt i behandlingen af psoriasis.
25 Disse kliniske studier viser, at gel præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, indeholdende 0,5 til 2 vægtprocent anthra-lin, bevirker særlig gode resultater i patienter, som underkastes en kortvarig terapi på 10 til 20 minutter én gang daglig over en 6 ugers behandlingsperiode. De således behandlede patienter havde 30 psoriasis varierende fra lokale læsioner til læsioner over en større del af deres legemsoverflade. Patienterne vurderedes efter 6 uger. Resultaterne af sådanne vurderinger er vist i tabel III nedenfor og viser klart effektiviteten af 0,5 til 2 vægtprocent anthralin-holdig gel stabiliseret i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
35 14
DK 163028 B
Tabel 111
Anthralin Hudkon- Antal (%) takt, tid Klinisk pa- Underbehandling (minutter) Tilført reaktion** tienter søger 05 - - - - - -
1% 1. uge 20 hele god 9 Dr. H
2% 5 uger 10 kroppen
1% 1. uge 20 kun læ- fremragende 10 Dr. R
2% 5 uger 10 sioner
iA 0,5% 1. uge 20 kun læ- fremragende 10 Dr. E
1% 5 uger 10 sioner*
0,5% 1. uge 20 kun læ- fremragende 20 Dr. V/E
1% 5 uger 10 sioner*
0,5% 1. uge 20 kun læ- fremragende 11 Dr. B
1% 5 uger 10 sioner* 15 * Der startedes med påføringen pi hele kroppen, men graden af irritation pi ikke-involveret hud var en sådan, at skemaet ændredes til kun læsioner, hvorefter der ikke var nogen proble mer.
20 ** Som her anvendt antyder "god" moderat til signifikant forbedring, og "fremragende1* antyder signifikant til fuldstændig forbedring. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Det er her værd at bemærke, at klinisk vurdering af præpara 2 tet ifølge eksempel 6 allerede er blevet påbegyndt. Præliminære re 3 sultater viser ingen forskel med hensyn til klinisk effektivitet ved 4 korttidsbehandling af psoriasis mellem præparatet ifølge eksempel 2 5 (indeholdende vandopløslig antioxidant i den vandige fase) og præ- 6 paratet ifølge eksempel 6 (ikke indeholdende vandopløselig antioxi 7 dant i den vandige fase).
8
Det bør her understreges, at løsningen på anthralins stabili 9 tetsproblem ved hjælp af præparaterne ifølge den foreliggende op 10 findelse letter anvendelsen af korttidsterapi og er særdeles nyttig 11 ved behandlingen af psoriasis.
15
DK 163028 B
Eksempel 3
Et tilfredsstillende cremepræparat fremstilledes ud fra følgende forskrift: £1_
05 Del A
Vaseline 200,0
Mineralolie (USP) 50,0
Steareth-2 (CTFA) 12,5
Steareth-100 (CTFA) 2,5 10 AnthraJin 11,5+ (inkluderer 15% overskud)
Salicylsyre 3,5
Propylgallat 0,05 BHT 0,5 15 Ascorbylpalmitat 0,5
Del B
Natriumlaurylsulfat 1,50
Ascorbinsyre 2,0 20 PEG-8 (CTFA) 60,0 Tørret natriumphosphat 0,75 EDTA 0,5
Sorbinsyre 0,5
Xanthangummi (USP) 3,25 25 Renset vand (USP) q.s. 500,00
Cremen fremstilledes ved at sammenblande komponenterne fra del A og opvarme til en temperatur pi 70°C. Omrøring fortsattes, indtil alle de faste stoffer var blandet. I en separat beholder sam-30 menblandedes komponenterne fra del B og opvarmedes til 70°C
under fortsat omrøring, indtil alle de faste stoffer var opløst. Del B blandedes i del A, og omrøringen fortsattes, idet der holdtes en temperatur på 70°C, indtil begge dele var grundigt blandede. Den resulterende creme afkøledes til emballeringstemperatur og emballe-35 redes.
16
DK 163028 B
©
Eksempel 4
Et tilfredsstillende stift-præpar at fremstilledes på grundlag af følgende forskrift: S_ 05 "Syncrowax HGL-C" (Croda) 45,0 "Syncrowax ERL-C" (Croda) 15,0
Vaseline 310,0
Mineralolie (USP) 120,0
Salicylsyre 0,5 10 Propylgallat 0,05 BHT 0,25
Ascorbylpalmitat 0,5
Natriumlaurylsulfat 2,5
Ascorbinsyre 0,25 15 Anthralin 5,75
Renset vand (USP) 4,0
Natriumsulfatet og ascorbinsyre opløstes i vandet og sattes til de resterende komponenter, der var forblandede ved 80°C, og der-20 næst afkøledes til 75°C. Præparatet hældtes i forme, afkøledes og størknede og emballeredes.
Eksempel 5
Et tilfredsstillende salve-præparat fremstilledes pi grundlag af 25 følgende forskrift: S_
Cetostearylal kohol 280,0
Hvid blød paraffin 500,0
Flydende paraffin 200,0 30 Natriumlaurylsulfat 5,0
Salicylsyre 2,0
Ascorbylpalmitat 1,0 BHA 0,5 EDTA 0,05 35 Ascorbinsyre 0,05
Anthralin 11,5
Renset vand (USP) 4,00 17
DK 163028 B
Alle komponenterne med undtagelse af anthralinet blandedes grundigt med vand ved 75°C, indtil bobbeldannelse ophørte. Anthralinet tilsattes dernæst, og omrøring fortsattes i yderligere 30 minutter. Præparatet afkøledes til 55°C og emballeredes.
05
Eksempel 6 og 7 viser to yderligere præparater, der kan fremstilles ved hjælp af den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde, og som er særdeles stabile under langvarige opbevaringsbetingelser.
10 Eksempel 6 £_
Del A
Anthralin 11,5 lsoceteth-20 (CTFA) 200,0 15 Oleth-2 (CTFA) 60,0
Mineralolie (USP) 165,0
Propylgallat 0,1 BHT 1,0
Salicylsyre 2,0 20 Ascorbylpalmitat 1,0
Del B
PEG-8 (CTFA) 50,0
Sorbitol (70% opløsning) 20,0 25 EDTA 0,2
Citronsyre 5,5
Natriumlauryisulfat 5,0
Renset vand (USP) g.s. 1000,0 1 35 18
DK 163028 B
Eksempel 7 2_
Del A
Anthralin 10,5 05 lsoceteth-20 (CTFA) 200,0
Oleth-2 (CTFA) 60,0
Mineralolie (USP) 160,0
Propylgallat 0,5 BHT 2,0 10 Salicylsyre 2,0
Ascorbylpalmitat 1,0
Del B
PEG-8 (CTFA) 50,0 15 Sorbitol (70% opløsning) 20,0
Ascorbinsyre 10,0
Natriumbisulfit 1,0 EDTA 1,0
Natriumlaurylsulfat 5,0 20 Renset vand (USP) q.s. 1000,0
Selv om anthraiin-præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan formuleres og anvendes i form af creme, gel, salve eller stift, er creme- og gelformerne de foretrukne, da de er lettest 25 at påføre. 1 35
Claims (16)
1. Farmaceutisk acceptabelt præparat, som er egnet til topisk behandling af psoriasis og indeholder vand og anthralin i en mængde, der er tilstrækkelig til at tilvejebringe en anti-psoriasisvirkning, 5 kendetegnet ved, at præparatet indeholder et olieopløseligt antioxidationsmiddel og et syrestabilt, vandopløseligt anionisk overfladeaktivt middel i en mængde, der er tilstrækkelig til at stabilisere anthralinet ved pH 5,3 og derunder, og eventuelt en vandopløselig antioxidant i den vandige fase. 10
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har en pH-værdi på ca. 4 og derunder.
3. Præparat ifølge krav log2, kendetegnet ved, at det 15 har en pH-værdi på ca. 3 til ca. 4.
4. Præparat ifølge krav 1 til 3, kendetegnet ved, at det har en pH-værdi på ca. 3,2.
5. Præparat ifølge krav 1 til 4, k e n d e t e g n e t ved, at det indeholder anthralin i en mængde på ca. 0,5 til ca. 5,0 vægtprocent og det overfladeaktive middel i en mængde på ca. 0,05 til ca. 10 vægtprocent, idet vægtprocenterne er baseret på vægten af hele præparatet.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det inde holder anthralin i en mængde på ca. 0,1 til ca. 3,0 vægtprocent og det overfladeaktive middel i en mængde på ca. 0,1 til ca. 5,0 vægtprocent, idet vægtprocenterne er baseret på vægten af hele præparatet.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det inde holder anthralin i en mængde på ca. 0,5 til ca. 2,0 vægtprocent og det overfladeaktive middel i en mængde på ca. 0,3 til ca. 1,0 vægtprocent, idet vægtprocenterne er baseret på vægten af hele præparatet.
8. Præparat ifølge krav ltil 7, kendetegnet ved, at det overfladeaktive middel er udvalgt fra gruppen bestående af alkylsulfa-ter, alkylsulfonater, al kyl benzensulfonater, sulfonylfedtsyrer, al kyl-phosphater, dioctylsulfosuccinat, isethionater, alkylethersulfater, DK 163028 B methylsarcosiner og lignende anioniske overfladeaktive midler, der ikke er sæber, eller blandinger heraf.
9. Præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det 5 overfladeaktive middel er natriumlaurylsul fat.
10. Præparat ifølge krav 1 til 9, kendetegnet ved, at det er en olie-i-vand emulsion, og at emulsionen ikke indeholder antioxidant i den vandige fase. 10
11. Præparat ifølge krav ltil 9, kendetegnet ved, at det er en olie-i-vand emulsion eller vand-i-olie emulsion, og at oliefasen indeholder den olieopløselige antioxidant i en mængde, der er tilstrækkelig til at forøge anthralin-stabilitet. 15
12. Præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det er en olie-i-vand emulsion.
13. Præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det 20 indeholder en vandopløselig antioxidant i den vandige fase i en mængde, der er tilstrækkelig til at forøge anthralin-stabilitet.
14. Præparat ifølge krav 1 til 13, k e n d e t e g n e t ved, at det er på fast form, cremeform, gel form eller salveform. 25
15. Fremgangsmåde til forøgelse af stabiliteten af anthralin-hol-dige præparater, kendetegnet ved, at man til sådanne præparater sætter et olieopløseligt antioxidationsmiddel og et syrestabilt, vandopløseligt anionisk overfladeaktivt middel i en mængde, der er til - 30 strækkelig til at stabilisere anthralinet, ved pH 5,3 og derunder, og eventuelt en vandopløselig antioxidant i den vandige fase.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, kendetegnet ved, at man tilsætter en vandopløselig antioxidant. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50285283A | 1983-06-09 | 1983-06-09 | |
| US50285283 | 1983-06-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK283884D0 DK283884D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK283884A DK283884A (da) | 1984-12-10 |
| DK163028B true DK163028B (da) | 1992-01-13 |
| DK163028C DK163028C (da) | 1992-06-09 |
Family
ID=23999686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK283884A DK163028C (da) | 1983-06-09 | 1984-06-08 | Stabiliseret anthralinpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS608222A (da) |
| AT (1) | AT393959B (da) |
| AU (1) | AU569085B2 (da) |
| BE (1) | BE899874A (da) |
| CH (1) | CH659945A5 (da) |
| CY (1) | CY1531A (da) |
| DE (1) | DE3421510A1 (da) |
| DK (1) | DK163028C (da) |
| ES (1) | ES8707107A1 (da) |
| FI (1) | FI83837C (da) |
| FR (1) | FR2547725B1 (da) |
| GB (1) | GB2142534B (da) |
| HK (1) | HK66490A (da) |
| IE (1) | IE57562B1 (da) |
| IT (1) | IT1183058B (da) |
| LU (1) | LU85411A1 (da) |
| NO (1) | NO171623C (da) |
| NZ (1) | NZ208338A (da) |
| OA (1) | OA07720A (da) |
| PT (1) | PT78713A (da) |
| SE (1) | SE465205B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4551480A (en) * | 1983-06-21 | 1985-11-05 | Stiefel Laboratories, Inc. | Compositions for the treatment of psoriasis |
| DE3413569A1 (de) * | 1984-04-11 | 1985-10-24 | Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt | Pharmazeutisches mittel zur psoriasis-therapie |
| GB8729855D0 (en) * | 1987-12-22 | 1988-02-03 | Drythanol Ltd | New dithranol compositions |
| AT408067B (de) * | 1995-03-17 | 2001-08-27 | Gebro Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1070949A (en) * | 1964-10-16 | 1967-06-07 | Hyman Yarrow | Topical compositions for the treatment of psoriasis |
| GB1574090A (en) * | 1977-07-06 | 1980-09-03 | Drythanol Ltd | Dithranol composition for the treatment of psoriasis |
| DE3008805A1 (de) * | 1980-03-07 | 1981-09-24 | Paul 8501 Oberasbach Unger | Skibremse |
| GB2107588B (en) * | 1981-10-23 | 1985-04-11 | Oreal | Anhydrous compostion based on anthralin or a derivative thereof for the treatment of skin diseases |
| FR2520233A1 (fr) * | 1982-01-28 | 1983-07-29 | Oreal | Composition d'anthraline ou de l'un de ses derives dans un ester aromatique et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau |
| FR2526321A1 (fr) * | 1982-05-10 | 1983-11-10 | Salomon & Fils F | Frein de ski |
-
1984
- 1984-05-31 NZ NZ208338A patent/NZ208338A/en unknown
- 1984-06-04 FR FR8408718A patent/FR2547725B1/fr not_active Expired
- 1984-06-06 FI FI842274A patent/FI83837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-06 ES ES533186A patent/ES8707107A1/es not_active Expired
- 1984-06-08 GB GB08414653A patent/GB2142534B/en not_active Expired
- 1984-06-08 DK DK283884A patent/DK163028C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 SE SE8403110A patent/SE465205B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 BE BE0/213108A patent/BE899874A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 AT AT0189784A patent/AT393959B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 IE IE1440/84A patent/IE57562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 JP JP59116766A patent/JPS608222A/ja active Pending
- 1984-06-08 PT PT78713A patent/PT78713A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 AU AU29237/84A patent/AU569085B2/en not_active Ceased
- 1984-06-08 LU LU85411A patent/LU85411A1/fr unknown
- 1984-06-08 CH CH2813/84A patent/CH659945A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 OA OA58314A patent/OA07720A/xx unknown
- 1984-06-08 NO NO842326A patent/NO171623C/no unknown
- 1984-06-08 IT IT21331/84A patent/IT1183058B/it active
- 1984-06-08 DE DE19843421510 patent/DE3421510A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-23 HK HK664/90A patent/HK66490A/xx unknown
- 1990-11-16 CY CY1531A patent/CY1531A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100309399B1 (ko) | 피부외용제 | |
| KR19990022343A (ko) | 용해되고 안정화된 아젤라산을 함유하는 국소용 비히클 | |
| JPH0441125B2 (da) | ||
| EP0084341B2 (en) | Emulsion-type composition for external use | |
| EP0402858B1 (en) | Melanogenesis-inhibiting preparation for external application | |
| JPS6236306A (ja) | 色白化粧料 | |
| DK163028B (da) | Stabiliseret anthralinpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JPH0348165B2 (da) | ||
| KR20200066420A (ko) | 소듐 디엔에이와 아스타잔틴을 유효성분으로 하는 피부 항노화 화장료 조성물 | |
| JP2001163755A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPS649965B2 (da) | ||
| JPH1192326A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| US5034420A (en) | Compositions and method for stabilization of anthralin comprising the addition of an oil soluble antioxidant and an anionic surfactant | |
| US5206016A (en) | Cream containing aluminum potassium sulfate and process for preparing same | |
| JPH0672855A (ja) | メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤 | |
| Brain et al. | Treatment of Ringworm of the Scalp | |
| JPH0692858A (ja) | メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤 | |
| CA1326997C (en) | Composition for cosmetic or pharmaceutical use | |
| JPH0632710A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| EP0640581A1 (en) | Endermic nutrient material and cosmetic composition containing the same | |
| SU1602534A1 (ru) | Осветл ющий шампунь | |
| KR100364314B1 (ko) | 탈색제로서 미발효된 당밀의 용도 | |
| JP3333428B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH0692833A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP3133508B2 (ja) | 美白剤および美白化粧料 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |