LU85411A1 - Compositions et procede pour stabiliser l'anthraline - Google Patents
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Description
i
MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE •H
DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY, pour
Compositions et procédé pour stabiliser l'anthraline.
h •n L'anthraline, dite aussi dithranol, a été un principe actif courant dans les compositions destinées au traitement percutané du psoriasis, qui est une dermatose caractérisée par des taches squameuses brillantes, rougies, épaissies de la peau qui peuvent apparaître sous forme de petites lésions éparses ou CD.YD.F - 1 - WW-0031 peuvent couvrir de grandes surfaces du corps.
Au cours des dernières années» les dermatologues ont suivi de nombreuses approches nouvelles pour le traitement du psoriasis, mais les très nombreux agents thérapeutiques et régimes appliqués attestent l'absence d'efficacité à long terme de la plupart d'entre eux. Le traitement du psoriasis a été essayé au s s moyen de nombreuses médications topiques comme des goudrons, des dérivés de ceux-ci, l'anthraline, des ^ composés du mercure, des corticostéroïdes et des kératolytiques.
L'anthraline reste 1'agent de choix pour le traitement du psoriasis à l'avis de nombreux dermatologues. En général, l'anthraline est utilisée pour le traitement principal dans la plupart des dispensaires et hôpitaux. A cette fin, l'anthraline est généralement prise en concentrations de 0,05% à 5% en poids, sur base du poids total de la composition. Sauf indication contraire, on entend aux fins de l'invention par pourcentage pondéral, le pourcentage en poids rapporté au poids total de la composition. Convenablement administrée, l'anthraline est extrêmement efficace et ne provoque pas ou guère de réactions secondaires.
Bien que l'anthraline soit reconnue comme hautement efficace pour le traitement du psoriasis, ^ elle présente trois inconvéniens majeurs, à savoir l'instabilité, l'apparition de taches sur la peau et les vêtements et l'irritation cutanée. L'anthraline est sujette à l'oxydation, à la dimérisation et/ou à la décomposition chimique catalysée par la lumière donnant naissance â la 1,8-dihydroxyanthraquinone et à la 1,8,1',8'-tétrahydroxy-10,10'-dianthrone, de même qu'à d'autres produits secondaires non identifiés.
L'anthraline a été décrite comme étant suscep- CD.YD.F - 2 - WW-0031 » i tible de dégradation par auto-oxydation (oxydation par radicaux libres). Ces produits de dégradation paraissent inertes pour la chimiothérapie du psoriasis. "L'irritation" ou "érythème cutané par 1’anthraline" est provoqué principalement, croit-on, par les premiers intermédiaires de l'oxydation radicalaire libre de 1 ' anthraline. La formation de taches sur la peau par ί s 1'anthraline serait attribuable à ses produits d'oxyda- cr tion, à savoir la 1,8-dihydroxyanthraquinone ou le „ dimère.
De nombreuses solutions ont déjà été proposées pour remédier à l'instabilité de 1'anthraline, mais aucune n'a été suffisamment efficace. Des exemples des solutions connues proposées sont donnés dans les brevets E.U.A 4.203.969 et 4.287.214. Suivant le brevet E.U.A. 4.203.969, il est critique d'utiliser un antioxydant acide soluble dans l'eau et insoluble dans l'huile ou bien une combinaison d'un acide et d'un antioxydant soluble dans 1'eau et insoluble dans l'huile dans la phase aqueuse continue d'une crème. Le brevet E.U.A. 4.287.214 précise que les antioxydants, comme l'acide ascorbique, 1'hydroxyanisole butylé (BHA) et 1’hydroxytoluène butylé (BHT), et d'autres agents chimiques tels que l'acide salicylique, ne stabilisent pas 1'anthraline de façon satisfaisante, alors que ; certains alpha-hydroxyacides le font. Ponce-Waelsch et ^ Hulsebosch, décrivent dans Arch. Derm. Forsch., 249 141-152 (1974), le Lactacyd pH 2 (D qui est un véhicule
T
pour crème contenant de 1'anthraline. Le tableau I de l'article montre l'absence de stabilité d'une telle composition lors de l'examen par spectroscopie UV et chromatographie en couche mince. Caron et Shroot, J. Pharm. Sei., 70:11, 1205-1207, (1981) mentionnent l'acide salicylique dans une composition à 0,44% d'anthraline qui contient aussi de l'alcool cétylique, CD.YD.F - 3 - WW-0031 * du laurylsulfate de sodium, de la paraffine et de la vaseline, mais il n’y a pas d'indication claire du fait que la composition contient une quantité quelconque d'eau et aucune appréciation n'est donnée sur la stabilisation de l'anthraline par l'un quelconque des „ composants de la composition, ni sur les intervalles de concentration dans lesquels ces composants pourraient - * être utilisés pour former une composition aqueuse ï stable d'anthraline d'un titre efficace contre le psoriasis.
La détermination de la stabilité de l'anthraline par chromatographie liquide sous haute pression (HPLC) suivant le procédé décrit par Caron et al., J. Pharm. Sei., 70:11, 1205 (1981) ou celui décrit dans Pharmacopeial Forum, mai-juin 1982, pages 1956-1957; The United States Pharmacopeial Convention, Inc., plutôt que par le procédé plus courant de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP), montre que les procédés connus pour stabiliser l'anthraline ne sont pas parfaitement satisfaisants, la stabilité conférée étant plus faible que celle présumée jusqu'à présent. Au contraire du procédé USP, qui laisse à désirer pour la détermination de la stabilité de l'anthraline, le procédé HPLC est un procédé sélectif, sensible et reproductible pour déterminer la stabilité de l'anthraline. Des publications récentes, comme celles g auxquelles il a été fait référence, ont gravement mis en doute le fait que les procédés USP et BP (pharmacopée britannique) indiquent la stabilité de l'anthraline. Il est à prévoir que les procédés USP et BP soient prochainement remplacés par un procédé de dosage HPLC pour toutes les compositions contenant de 11anthraline.
Pour la plupart des applications, les concentrations en anthraline supérieures à 0,5% en poids ne CD.YD.F - 4 - WW-0031 sont pas ou guère offertes sur le marché pour un traitement au dispensaire, parce que ces compositions subissent une perte rapide d'activité et une oxydation de l'anthraline. Lorsque le psoriasis atteint plus de 20% de la surface du corps, le traitement en milieu hospitalier est nécessaire pour éviter l'irritation de la peau normale en contact avec les compositions 11 d'anthraline en concentrations supérieures et pour *' contrôler la stabilité du produit assurant un traite- i. ment rapide. Un inconvénient majeur des compositions à faibles concentrations, c'est-à-dire à environ 0,5% sinon moins, est qu'elles ne se prêtent pas au traitement rapide qui est possible avec des compositions ayant des concentrations plus élevées en anthraline.
L'état connu de la technique révèle que : a. l'anthraline est susceptible de dégradation par auto-oxydation (oxydation par radicaux libres) et que ses produits de dégradation sont inertes pour la chimiothérapie du psoriasis; b. l'irritation ou érythème cutané par l'anthraline est le plus souvent induit par les premiers intermédiaires radicalaires libres biologiquement actifs de l'anthraline; c. les taches dues à l'anthraline sur la peau et les vêtements sont dues à son produit d ' oxydation comme le dimère coloré ou la 1,8-dihydroxyanthra- 5 quinone.
La stabilisation de l'anthraline contre l'oxydation a été essayée par des moyens préventifs classiques comme l'utilisation de l'acide ascorbique, du BHA, du BHT, de l'acide éthylènediamine tétraacétique (EDTA), de l'acide citrique, l'ajustement du pH à une valeur du domaine acide, l'abaissement de la température de préparation, l'élimination des peroxydes et la protection contre la lumière. Toutefois, aucune CD.YD.P - 5 - WW-0031 » de ces tentatives connues visant à stabiliser l'anthra-line n'est apparue adéquate.
Il apparaît ainsi clairement que les produits de dégradation de 11anthraline ou ses premiers intermédiaires radicalaires sont à l'origine de l'irritation et des taches envisagées jusqu'à présent comme un ».
incident inévitable par un traitement par 1'anthraline. - s Si la stabilité de l'anthraline pouvait être améliorée, l'irritation et l'apparition des taches indirectement induites par les produits de dégradation de 1'anthraline s'en trouveraient supprimées.
Bien que de nouvelles compositions d'anthraline aient été mises au point en vue d'une meilleure tolérance, d'une plus grande commodité et d'une coloration plus faible, le manque de stabilité de 1'anthraline dans ces compositions, se traduisant par la perte d'activité et le virage du jaune clair au brun et au noir, est resté une difficulté sans solution. On n'a pas encore pu préparer une composition d'anthraline assurant la stabilité à long terme de 1'anthraline, ayant de la stabilité physique et présentant un aspect agréable et une coloration acceptable. Il est en effet bien connu que les compositions d'anthraline commercialisées changent de couleur en peu de temps et prennent un aspect hautement désagréable et inacceptable pour le consommateur.
La Demanderesse a découvert à présent que la stabilisation souhaitée de 1'anthraline dans les compositions à usage topique pour le traitement du psoriasis peut être assurée par addition, en quantité propre à stabiliser 1'anthraline, d'un surfactif anionique stable aux acides et soluble dans l'eau à une composition contenant de l'eau, de 1'anthraline et un antioxydant soluble dans l'huile et ayant un pH de 5,3 sinon moins, la composition contenant éventuellement, CD.YD.F - 6 - WW-0031 « en outre, dans la phase aqueuse, un antioxydant soluble dans l'eau. La présence d'un antioxydant soluble dans l’eau dans la phase aqueuse est apparue, au contraire des indications du brevet E.U.A. 4.203.969, comme non critique pour la stabilité à long terme de l'anthraline dans les compositions conformes à l'invention. Bien que la chose en soit pas décisive, la présence d'un anti-^ , oxydant soluble dans l'eau peut être souhaitable.
>·. De préférence, l'anthraline est utilisée en une concentration s'élevant jusqu'à environ 5,0% en poids suivant l'invention. L’anthraline peut être utilisée dans les compositions à usage topique plus avantageusement en concentration d'environ 0,1% à environ 3,0% et spécialement d'environ 0,5% à 2,0% en poids.
Il est évident que l'anthraline en concentrations plus élevées peut être stabilisée aussi suivant l'invention, mais il faut être prudent dans l'utilisation de ces compositions pour éviter l'irritation de la peau normale.
Le surfactif anionique est utilisé en quantité suffisante pour stabiliser l'anthraline. Le surfactif anionique est utilisé à une concentration de préférence de 0,05 à 10%, plus avantageusement de 0,1 à 5,0% et le plus favorablement de 0,3 à 1,0%, sur base pondérale.
Il est connu que l'anthraline est plus stable à un pH du domaine acide et que le pH de compositions contenant de l'anthraline peut être ajusté au moyen ~ d'un acide dermatologiquement acceptable quelconque, mais il est préférable d'utiliser un acide tel qu'un acide citrique ou salicylique. Le pH de composition contenant de l'anthraline et un surfactif anionique stable aux acides et soluble dans l'eau suivant la présente invention est de 5,3 sinon moins. Il est préférable de choisir des valeurs plus basses du pH, le CD.YD.F - 7 - WW-0031 * facteur limitatif étant l'irritation cutanée. De préférence, le pH est inférieur à 4 et plus avantageusement il est inférieur à 3,4.
L'invention a pour objet une composition d'anthraline qui assure la stabilité à long terme de 1'anthraline, a bel aspect, est mieux tolérée par les patients et ne subit sensiblement pas d'altération de coloration à la conservation lorsqu'elle est emballée * convenablement. La composition permet de soigner avec - succès le psoriasis chez le patient traité à long terme au dispensaire avec des concentrations faibles et chez le patient traité à l'hôpital à court terme avec des concentrations élevées.
L'hypothèse avancée est que l'invention donne de bons résultats parce que les particules ou gouttelettes d'huile en dispersion dans un milieu liquide peuvent se charger de l'une de deux façons. La première est l'adsorption réactive d'ions particuliers qui sont présents dans la solution. Dans le cas de l'eau, il peut s'agir de l'ion hydronium ou de l'ion hydroxyle. La plupart des particules ou gouttelettes d'huile dispersées dans un milieu aqueux prennent une charge négative par adsorption préférentielle de l'ion hydroxyle. La seconde façon met en jeu, sur les particules ou gouttelettes d'huile, des charges qui sont issues de l'ionisation de radicaux fonctionnels d'agents surfactifs, comme les phosphates, carboxy-lates, sulfates et sulfonates, qui peuvent se trouver à la surface des particules ou à l'interface entre la phase huileuse et la phase aqueuse.
Les molécules et ions qui sont adsorbés sur une surface ou à une interface sont appelés agents surfactifs. Un terme différent est celui d'agent amphipathique qui suggèrent que la molécule ou ion a une certaine affinité pour les solvants polaires et CD.YD.P - 8 - WW-0031 aussi pour les solvants non polaires. C'est le caractère amphipathique des molécules et ions surfactifs qui les fait s'adsorber à l'interface, qui peut être une limite liquide-gaz ou liquide-liquide.
La structure chimique de 1'anthraline est la suivante :
·* . OH OH OH
L _,\ côté hydrophile 11^ c°té lipophile
H H
L'anthraline est une molécule amphipathique, c'est-à-dire qu'elle a une certaine affinité pour les radicaux polaires et aussi pour les radicaux non polaires. Le caractère amphipathique des molécules d'anthraline les fait aussi se concentrer à la surface ou interface où elles sont faciles à détruire. Dans ces conditions, les initiateurs d'oxydation comme l'oxygène, la lumière, les ions hydrogène et les ions métalliques attaquent aisément 1'anthraline et/ou accélèrent sa dégradation par auto-oxydation radicalaire libre. Une concentration superficielle ou interfaciale élevée des molécules d'anthraline accélère aussi la formation du dimère par des interactions intramoléculaires.
L'hypothèse proposée est que, dans le cas de l'invention, il se forme des particules, gouttelettes ou micelles d'huile dont la surface porte une charge principalement anionique apportée par le seul surfactif anionique ou par la combinaison d'un ou plusieurs surfactifs non ioniques avec un ou plusieurs surfactifs anioniques. La surface chargée négativement est constituée par les radicaux fonctionnels, par exemple sulfo- CD.YD.F - 9 - WW-0031 nates, sulfates, phosphates, carboxylates, etc., du ou des agents surfactifs anioniques. Les radicaux anioniques des surfactifs stables aux acides sont adsorbés à l'interface huile-eau et constituent ainsi une surface à charge négative sur la gouttelette, particule ou micelle d'huile. Les cations de la phase aqueuse sont attirés par la surface chargée négativement qui w ^ refoule, par ailleurs, les anions éventuels de la 'ί solution, comme les ions hydroxyle, lorsque l'adsorp- 2 tion initiale s'est achevée. En dehors de ces forces électriques, le mouvement thermique tend à provoquer une répartition uniforme de tous les ions dans la solution. Par conséquent, il s'établit un équilibre et le système est électriquement neutre dans l'ensemble.
Le coefficient de partage de l'anthraline entre l'huile et l'eau est en faveur de la phase huileuse dans un rapport d'environ 5.000 à 10.000:1. Par conséquent, dans le cas des préparations â base d'une émulsion huile-dans-eau, comme des crèmes, gels, etc., ou des pommades en émulsion, les molécules d'anthraline sont dissoutes et sont virtuellement retenues dans la phase huileuse. Lorsque l'adsorption initiale à la surface s’est achevée, la surface est occupée par des molécules de surfactifs anioniques et/ou non ioniques. Les molécules d'anthraline ne sont pas concentrées à la surface et sont complètement protégées par la surface charge négativement qui refoule les ions hydroxyle et autres initiateurs de dégradation.
Une telle situation peut être expliquée à l'aide du diagramme de la Fig. 1, ou les molécules d'anthraline sont retenues dans la phase huileuse et la ligne a,a' représente la surface de la particule, gouttelette ou micelle d'huile. Les ions adsorbés qui donnent sa charge négative à la surface sont appelés CD.YD.F - 10 - WW-0031 ions déterminant le potentiel et proviennent du ou des surfactifs anioniques. Au voisinage immédiat de cette couche superficielle, il existe une région de molécules étroitement attirées de la phase aqueuse continue avec quelques ions positifs, principalement des ions hydronium, qui sont aussi fermement attirés vers la surface. La limite de cette région est indiquée par la ligne ^ „ b,b'. Le potentiel à la ligne b,b' est encore négatif, mais il y a moins de cations que sur la couche négative fixée. Dans la région délimitée par les lignes b,b' et c,c', il existe un excès d'ions négatifs. Au-delà de la ligne c,c', la distribution des ions est uniforme et la neutralité électrique est établie. La ligne d,d' est la limite extérieure.
Le ou les surfactifs anioniques utilisés comme stabilisants pour les compositions d'anthraline de 1'invention augmentent beaucoup la stabilité de 1'anthraline. L'hypothèse est que le ou les surfactifs anioniques protègent les molécules d'anthraline contre une attaque en établissant une surface à charge négative qui forme des mi celles ou par séparation des surfaces. Bien que le ou les surfactifs anioniques, lorsqu'ils sont utilisés en quantité propre à stabiliser 1'anthraline, procurent les avantages propres à l'invention, comme indiqué ci-dessus, la stabilisation peut être améliorée encore â l'aide d'antioxydants qui ont déjà été mis en oeuvre dans des compositions contenant de 1'anthraline.
v Les surfactifs anioniques stables aux acides et solubles dans l'eau utilisés suivant l'invention sont des composés faciles à obtenir, normalement choisis parmi les surfactifs non savonneux, tels que les alkylsulfates, alkylsulfonates, alkylbenzène-sulfonates, acides gras alpha-sulfonylés, alkylphos-phates, dioctylsulfosuccinates, iséthionates, alkyl- CD.YD.F - 11 - WW-0031 éthersulfates, méthylsarcosinates, etc. La préférence va au laurylsulfate de sodium, à 1'octoxynol-3-sulfonate de sodium, au dodécylbenzènesulfonate de sodium, au laurylsulfonate de sodium, à l'oleth-3- phosphate de DEA, au dioctylsulfosuccinate de sodium, au cocyliséthionate de sodium, au laurethsulfate de sodium, au laurylsarcosinate de sodium, etc. Des ä * mélanges de ces surfactifs conviennent aussi.
& Au contraire des indications de l'état connu : de la technique, les compositions de l'invention sont stables à long terme en l'absence d'antioxydants solubles dans l'eau, bien que ceux-ci puissent être ajoutés pour une amélioration des résultats.
La Demanderesse a découvert, en outre, que les surfactifs anioniques de l'invention, utilisés conjointement avec des antioxydants solubles dans l'huile, augmentent beaucoup la stabilité de 1'anthraline. Des exemples de ces antioxydants sont le palmitate d'ascor-byle, 1'hydroquinone, le gallate de propyle, l'acide nordihydroguaiarétique, le BHT, le BHA, l'alpha-tocophérol, la phényl-alpha-naphtylamine et la lécithine. Il a été découvert aussi que des antioxydants solubles dans l'eau peuvent être utilisés de surcroît dans la phase aqueuse. Des exemples typiques de ces antioxydants sont le sulfite de sodium, le métabi-sulfite de sodium, le bisulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium, le métabisulfite de sodium-acétone, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le thioglycérol, le thiosorbitol, la thiourée, l'acide thioglycolique et le chlorhydrate de cystéine.
Les surfactifs anioniques de l'invention peuvent être utilisés aussi avec des surfactifs non ioniques, comme des polyalcoxyéthers, des polyalcoxy-esters, des polyalcoxyamides, des esters d'acides gras CD.YD.F - 12 - WW-0031 d'alcools polyhydroxylés et d'alcools gras, qui atténuent l'irritation cutanée provoquée par les anions. Lorsque la chose est souhaitée, les surfactifs anioniques peuvent être utilisés aussi conjointement avec des épaississants compatibles tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium, le Carbopol 934 (CTFA), la bentonite, la carboxyméthylcellulose et . le Vee-gum (CTFA). Aux fins de l'invention, l'abrêvia- g tion CTFA indique que le nom utilisé appartient à la nomenclature du CTFA Cosmetic Ingrédient Directory, 3ème édition, publié par la CTFA Association, Inc.
Antérieurement, en raison de la médiocre stabilité de l'anthraline dans les compositions dermatologiques, il n'arrivait que rarement sinon jamais de vendre des compositions ayant une concentration en anthraline de plus de 0,5% en poids. En raison de la meilleure stabilité de l'anthraline assurée par l'invention, il est à présent possible d'obtenir des compositions très stables pour ce qui est de la concentration en anthraline et la stabilité physique des compositions elles-mêmes, lesquelles sont extrêmement efficaces pour le traitement topique du psoriasis. Ces compositions peuvent avoir des teneurs en anthraline de 0,1% à 5,0% en poids ou davantage et sont utiles pour le traitement du psoriasis chez les patients non hospitalisés. De surcroît, les résultats d'études accélérées sur la stabilité à la conservation à haute température et les diagrammes d1 Arrhenius établis à l'aide de ces résultats pour ces compositions permettent de prévoir pour l'anthraline et les compositions une stabilité de plus de deux ans à la température ambiante, la stabilité étant évaluée par HPLC. Pour ces études, une persistance de moins de 90% du titre d'anthraline est considérée comme inacceptable.
Pour démontrer la stabilité des compositions CD.YD.F - 13 - WW-0031 * d'anthraline de l'invention, on a préparé des gels contenant 1% en poids d'anthraline (plus 0,05% en poids de surtitrage) conformément à la constitution du gel de base donnée ci-après dans l'exemple 1. Tous ces gels sont conformes a la composition du gel de base et sont identiques, sauf pour ce qui est du surfactif. En plus des gels préparés avec les surfactifs anioniques v * stables aux acides et solubles dans l'eau de l'inven- ^ tion, on a préparé des gels à l'aide de Richamate 1655, i qui est une amine surfactive cationique produite par la
Société Richardson Company, et à l'aide de stéarate de triéthanolamine, qui est un surfactif anionique instable aux acides et soluble dans l'eau, pour montrer 1'absence de stabilité de 1'anthraline dans des gels contenant des surfactifs de ces classes particulières. Les échantillons ont été examinés après conservation à la température ambiante, à 35eC et 45°C.
EXEMPLE 1,-
Composition de gel de base.
Partie A £
Huile minérale (USP) 164
Gallate de propyle 0,5 BHT 2,0
Acide salicylique 2,0
Oleth-2 (CTFA) 60,0
Isoceteth-20 (CTFA) 200,0
Palmitate d'ascorbyle 1,0
Anthraline 10,5 k
Partie B
PEG-8 (CTFA) 50,0
Solution de sorbitol à 70% 20,0 EDTA 1,0
Bisulfite de sodium 1,0
Acide ascorbique 10,0
Surfactif 5,0 CD.YD.F - 14 - WW-0031
Eau purifiée (USP) pour faire 1000,0
On prépare les compositions en mélangeant les composants de la partie A et en les chauffant à 90°C. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que tous les solides soient mélangés. On mélange les composants de la partie 4 B dans un récipient distinct et on les chauffe à 90°C
en poursuivant l'agitation jusqu'à dissolution de tous v les solides. On ajoute la partie B à la partie A et on agite le mélange résultant. On poursuit l'agitation ^ pendant 10 minutes tout en maintenant la température à 90eC. On refroidit le gel à la température d'emballage et on l'emballe, sous gaz inerte, dans des tubes d'aluminium convenablement enduits sur la face intérieure afin qu'il ne réagissent pas avec le produit.
TABLEAU I
Stabilité de l'anthraline
Composition Température Ini- Equivalent à du de tial 45 215 surfactif conservation jours jours A. Laurylsulfate TA 1,05% 1,027% 1,09% de sodium 35°C 1,05% * 0,96% 45 eC 1,05% 1,006% 0,718% B. Amine cationique TA 1,05% 0,529% 0,42% s. (Richamate 1655) 35°C 1,05% 0% 0% 45 °C 1,05% 0% 0% C. Stéarate de TA 1,05% 0,599% 0,084% triéthanolamine 35°C 1,05% * 0% 45 °C 1,05% 0,343% 0,058% D. Dioctylsulfosuc- TA 1,05% 1,045% 1,07% cinate de sodium 35°C 1,05% * 0,989% 45°C 1,05% 0,978% 0,762% CD.YD.F - 15 - WW-0031 E. Alkyloléfine TA 1,05% 1,080% 1,06% sulfonate de 35°C 1,05% * 0, 935% sodium 45°C 1,05% 1,012% 0,800% F. Cocyliséthionate TA 1,05% 1,076% 1,09%** de sodium 35eC 1,05% * 0,958% 45eC 1,05% 1,026% 0,833% G. Oleth-3-phosphate TA 1,05% 1,091% 1,09% -» . de DEA 35eC 1,05% * 0,989% α 45°C 1,05% 1,049% 0,777% H. Laurethsulfate TA 1,05% 1,089% 1,0 94% de sodium 35°C 1,05% * 0, 982% 45°C 1,05% 1,046% 0,585% I. Laurylsulfonate TA 1,05% 1,069% 1,054% de sodium 35°C 1,05% * 0, 928% 45eC 1,05% 0 , 943 % 0,781% J. Octoxynol-3-sul- TA 1,05% 1,378% 0,994% fonate de sodium 35eC 1,05% * 0,936% 45°C 1,05% 1,019% 0,785% * Détermination non réalisée.
** Bien que les données pour 45 jours et 215 jours indiquent que les échantillons de 215 jours ont une plus grande stabilité que ceux de 45 jours, ceci est attribuable au fait que la technique analytique n'est pas suffisamment sensible pour révéler des différences à ces faibles concen-» trations.
On utilise la composition de gel de base de l'exemple 1 avec des concentrations plus élevées en surfactif pour montrer les limites supérieures de l'intervalle où les surfactifs anioniques stables aux acides et solubles dans l'eau conformes à l'invention CD.YD.F - 16 - WW-0031 * peuvent être utilisés. Bien que des concentrations encore plus élevées soient possibles, l'irritation cutanée est un facteur limitatif. Le tableau II ci-après reprend les résultats de cette étude.
TABLEAU II
^ * Composition Température Ini- Equivalent à du de tial 45 215 surfactif conservation jours jours A. Laurylsulfate TA 1,05% 1,068% 1,09% de sodium (5%)35°C 1,05% -* -* 45°C*** 1,05% 0,978% 0,136% B. Laurylsulfate TA 1,05% 1,01% 1,03% de sodium (10%) 35°C 1,05% -* 0,932% 45 °C*** 1,05% 0,389% 0,119% *** La perte d'activité dans ces échantillons semble résulter de fuites dans les tubes dues à des joints défectueux et à la baisse de viscosité à haute température.
* Détermination non effectuée.
EXEMPLE 2.-
On prépare une composition gélifiée satisfaisante de la constitution ci-après : ' Partie A g i Anthraline (y compris 15% de surtitrage) 1,15 , Isoceteth-20 (CTFA) 20,0
Huile minérale (USP) 16,0
Oleth-2 (CTFA) 6,0
Acide salicylique 0,2
Palmitate d'ascorbyle 0,1 BHT 0,1
Gallate de propyle 0,01 CD.YD.F - 17 - WW-0031
Partie B
PEG-8 (CTFA) 5,0
Solution de sorbitol à 70% 2,0
Acide ascorbique 1,0
Laurylsulfate de sodium 0,3
Acide citrique 0,1
Bisulfite de sodium 0,05 * * EDTA 0,01 % Eau purifiée (USP) pour faire 100,00
On prépare le gel en mélangeant les composants de la partie A et en les chauffant à 90 °C. On poursuit l'agitation jusqu'à homogénéité de tous les solides. Dans un récipient distinct, on mélange les composants de la partie B et on les chauffe à 90°C en poursuivant l'agitation jusqu'à dissolution de tous les solides. On mélange la partie A avec la partie B et on poursuit 1'agitation pendant 10 minutes tout en maintenant la température à 90°C. On refroidit le gel résultant jusqu'à la température d'emballage et on l'emballe dans des tubes d'aluminium portant un enduit intérieur inerte, en atmosphère de gaz inerte.
On soumet la composition de l'exemple 2 à l'évaluation clinique. Dans tous les cas, on utilise la i même composition, mais en modifiant la concentration en anthraline. Les études cliniques sont menées par des dermatologues cliniciens ayant une longue expérience de ^ l'évaluation des médicaments utilisés pour le traite- - ment du psoriasis.
Ces études cliniques démontrent que les gels conformes à l'invention qui contiennent 0,5 à 2% en poids d*anthraline donnent des résultats spécialement bons chez les patients qui sont traités une fois par jour pendant une durée de 10 à 20 minutes lors d'un traitement s'étendant sur 6 semaines. Les patients traités de la sorte sont atteints de psoriasis s'éche- CD.YD.F - 18 - WW-0031 lonnant de lésions localisées à des lésions atteignant la majeure partie de la surface du corps. L'état des patients est évalué après 6 semaines. Les résultats des évaluations sont rassemblés au tableau III et montrent clairement l'efficacité d'un gel contenant 0,5 à 2% en » poids d’anthraline qui est stabilisé conformément à 1'invention.
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Il est intéressant d'observer que l'évaluation clinique de la composition de l'exemple 6 a été entreprise. Les résultats préliminaires n'ont révélé aucune différence pour ce qui est de l'efficacité clinique dans un traitement à court terme du psoriasis entre la composition de l'exemple 2 (dont la phase aqueuse contient un antioxydant soluble dans 1'eau) et la composition de l'exemple 6 (dont la phase aqueuse ne * contient pas d'antioxydant soluble dans l'eau.
Il convient d'observer que la solution apportée au problème de la stabilité de l'anthraline par les compositions de l'invention facilite le traitement à court terme et est très favorable pour le traitement du psoriasis.
EXEMPLE 5.-
On prépare une crème satisfaisante de la constitution suivante :
Partie A çj
Vaseline 200,0
Huile minérale (USP) 50,0
Steareth-2 (CTFA) 12,5
Steareth-100 (CTFA) 2,5
Anthraline (y compris 15% de surtitrage) 11,5+
Acide salicylique 3,5
Gailate de propyle 0,05 BHT 0,5 ^ Palmitate d'ascorbyle 0,5
s. Partie B
Laurylsulfate de sodium 1,50
Acide ascorbique 2,0 PEG-8 (CTFA) 60,0
Phosphate de sodium séché 0,75 EDTA 0,5
Acide sorbique 0,5
Gomme de xanthane (USP) 3,25 CD.YD.F - 21 - WW-0031
Eau purifiée (USP) pour faire 500,00
On prépare la crème en mélangeant les composants de la partie A en les chauffant à 70°C. On poursuit l'agitation jusqu'à homogénéité de tous les solides. Dans un récipient distinct, on mélange les » composants de la partie B et on les chauffe à 70 °C en poursuivant l'agitation jusqu'à dissolution de tous les ^ solides. On mélange la partie B avec la partie A et on v" poursuit l'agitation en maintenant une température de i 70°C jusqu'à homogénéisation complète. On refroidit la crème résultante à la température d'emballage et on 1'emballe.
EXEMPLE 4.-
On prépare une composition en bâton satisfaisante de la constitution ci-après : 2
Syncrowax HGL-C (Croda) 45,0
Syncrowax ERL-C (Croda) 15,0
Vaseline 310,0
Huile minérale (USP) 120,0
Acide salicylique 0,5
Gallate de propyle 0,05 BHT 0,25 ' Palmitate d'ascorbyle 0,5
Laurylsulfate de sodium 2,5
Acide ascorbique 0,25
Anthraline 5,75 ÿ Eau purifiée (USP) 4,0
On dissout le laurylsulfate de sodium et l'acide ascorbique dans l'eau et on les ajoute aux autres composants qui ont été préchauffés à 80°C, puis on refroidit à 75°C. On coule la composition ensuite dans des moules où on la laisse refroidir et prendre en masse avant de l'emballer.
CD.YD.F - 22 - WW-0031 t EXEMPLE 5,-
On prépare une pommade satisfaisante de la constitution ci-après :
Alcool cétostéarylique 280,0
Paraffine blanche molle 500,0
Paraffine liquide 200,0 K “ Laurylsulfate de sodium 5,0
Acide salicylique 2,0
Palmitate d'ascorbyle 1,0 BHA 0,5 EDTA 0,05
Acide ascorbique 0,05
Anthraline 11,5
Eau purifiée (USP) 4,00
On mélange vivement tous les composants, sauf 1'anthraline, avec l'eau à 75°C jusqu'à ce qu'il n'apparaisse plus de bulles. On ajoute ensuite l'anthraline et on poursuit 1'agitation pendant encore 30 minutes. On refroidit la composition à 55eC et on l'emballe.
Les exemples 6 et 7 illustrent deux gels supplémentaires qui peuvent être préparés suivant le * procédé de l'exemple 1 et qui sont extrêmement stables à long terme.
EXEMPLE 6.-
Partie A cj
Anthraline 11,5
Isoceteth-20 (CTFA) 200,0
Oleth-2 (CTFA) 60,0
Huile minérale (USP) 165,0
Gallate de propyle 0,1 BHT 1,0
Acide salicylique 2,0
Palmitate d'ascorbyle 1,0 CD.YD.F - 23 - WW-0031
Partie B
PEG-8 (CTPA) 50,0
Sorbitol (solution à 70%) 20,0 EDTA 0,2
Acide citrique 5,5
Laurylsulfate de sodium 5,0
Eau purifiée (USP) pour faire 1000,0 v EXEMPLE 7,-
Partie A çj * Anthraline 10,5
Isoceteth-20 (CTFA) 200,0 01eth-2 (CTFA) 60,0
Huile minérale (USP) 160,0
Gallate de propyle 0,5 BHT 2,0
Acide salicylique 2,0
Palmitate d'ascorbyle 1,0
Partie B
PEG-8 (CTFA) 50,0
Sorbitol (solution à 70%) 20,0
Acide ascorbique 10,0
Bisulfite de sodium 1,0 EDTA 1,0
Laurylsulfate de sodium 5,0
Eau purifiée (USP) pour faire 1000,0
Bien que les compositions d1anthraline de l'invention puissent être présentées et utilisées sous forme de crèmes, de gels, de pommades ou de bâtons, la H* préférence va aux crèmes et aux gels en raison de la facilité d'application.
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.
CD.YD.F - 24 - WW-0031
Claims (22)
- 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif est stable à un pH d'environ 5,3 et au-dessous.
- 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif est stable à un pH d'environ 4 et au-dessous.
- 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif est stable à un pH d'environ 3-4.
- 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif est stable à un pH d'environ 3,2.
- 6. Composition suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'anthraline en une concentration d'environ 0,5% en poids à 5,0% en poids et le surfactif en une concentration d'environ 0,05% en poids à environ 10% en poids, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet *V· de la composition.
- 7. Composition suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'anthraline en une concentration d'environ 0,1% en poids à 3,0% en poids et le surfactif en une concentration d’environ 0,1% en poids à environ 5,0% en poids, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet CD.YD.P - 25 - WW-0031 de la composition.
- 8. Composition suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu’elle comprend l'anthra-line en une concentration d'environ 0,5% en poids à 2,0% en poids et le surf actif en une concentration » d'environ 0,3% en poids à environ 1,0% en poids, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet de la composition.
- 9. Composition suivant la revendication 2, 3, ' 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'anthra- line en une concentration d'environ 0,1% à environ 3,0% en poids et le surfactif est choisi parmi les alkyl-sulfates, les alkylsulfonates, les alkylbenzènesulfo- nates, les acides gras sulfonylés, les alkylphosphates, les dioctylsulfosuccinates, les iséthionates, les alkyléthersulfates, les méthylsarcosinates et surfactif s anioniques analogues autres que les savons, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet de la composition.
- 10. Composition suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'an-thraline en une concentration d'environ 0,5% à environ 2,0% en poids et le surfactif est choisi parmi les » alkylsulfates, les alkylsulfonates, les alkylbenzène- sulfonates, les acides gras sulfonylés, les alkylphosphates, les dioctylsulfosuccinates, les iséthionates, les alkyléthersulfates, les méthylsarcosinates et surfactifs anioniques analogues autres que les savons, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet de la composition.
- 11. Composition suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'an-thraline en une concentration d'environ 0,1% à environ 5,0% en poids et le surfactif en une concentration d'environ 0,05% à environ 10,0% en poids, le surfactif CD.YD.F - 26 - WW-0031 « # étant choisi parmi les alkylsulfates, les alkylsulfo-nates, les alkylbenzènesulfonates, les acides gras sulfonylés, les alkylphosphates, les dioctylsulfosucci-nates, les iséthionates, les alkyléthersulfates, les méthylsarcosinates et surfactifs anioniques analogues autres que les savons, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet de la composition.
- 12. Composition suivant la revendication 2, s 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'an- v thraline en une concentration d'environ 0,1% à environ 3,0% en poids et le surfactif en une concentration d'environ 0,1% à environ 5,0% en poids, le surfactif étant choisi parmi les alkylsulfates, les alkylsulfo-nates, les alkylbenzènesulfonates, les acides gras sulfonylés, les alkylphosphates, les dioctylsulfosucci-nates, les iséthionates, les alkyléthersulfates, les méthylsarcosinates et surfactifs anioniques analogues autres que les savons, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet de la composition. 13, - Composition suivant la revendication 2, 3, 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend l'an- thraline en une concentration d'environ 0,5% à environ 2,0% en poids et le surfactif en une concentration d'environ 0,3% à environ 1,0% en poids, le surfactif étant choisi parmi les alkylsulfates, les alkylsulfo-nates, les alkylbenzènesulfonates, les acides gras sulfonylés, les alkylphosphates, les dioctylsulfosucci- W* f ( ^ nates, les iséthionates, les alkyléthersulfates, les méthylsarcosinates et surfactifs anioniques analogues autres que les savons, les pourcentages en poids étant rapportés au poids complet de la composition. 14, - Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce que le surfactif est le lauryl-sulfate de sodium. 15, - Composition suivant la revendication 1, CD.YD.F - 27 - WW-0031 « » caractérisée en ce qu'elle est une émulsion huile-dans-eau et l'émulsion ne contient pas d'antioxydant dans la phase aqueuse.
- 16. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme solide.
- 17. Composition suivant l'une quelconque des vc. revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle se % présente sous forme de crème.
- 18. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel.
- 19. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 a 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de pommade.
- 20. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est une émulion huile-dans-eau ou eau-dans-huile et la phase huileuse contient, en quantité suffisante pour augmenter la stabilité de 1'anthraline, un antioxydant soluble dans l'huile.
- 21. Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle est une émulsion huile-dans-eau . > 22.- Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle contient, dans la phase aqueuse, un antioxydant soluble dans l'eau en quantité suffisate pour augmenter la quantité de 1'anthraline.
- 23. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif anionique est un mélange de deux ou plusieurs surfactifs anioniques appropriés.
- 24. Procédé pour augmenter la stabilité de compositions contenant de 1'anthraline, caractérisé en ce qu'on ajoute à ces compositions un surfactif anionique stable aux acides et soluble dans l'eau en CD.YD.F - 28 - WW-0031 •i « quantité suffisante pour stabiliser 1'anthraline.
- 25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on ajuste de plus le pH des compositions à 5,3 ou au-dessous.
- 26. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on ajoute aux compositions un antioxydant soluble dans l'huile lorsque l'émulsion ' ^ contient une phase huileuse.
- 27. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu on ajoute un antioxydant soluble dans l'eau à la composition. u / CD.YD.F - 29 - WW-0031
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