DK163057B - Isoindsolinyl-alkyl-piperaziner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme - Google Patents

Isoindsolinyl-alkyl-piperaziner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme Download PDF

Info

Publication number
DK163057B
DK163057B DK315085A DK315085A DK163057B DK 163057 B DK163057 B DK 163057B DK 315085 A DK315085 A DK 315085A DK 315085 A DK315085 A DK 315085A DK 163057 B DK163057 B DK 163057B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
chloro
compound
sulfonamide
dihydro
Prior art date
Application number
DK315085A
Other languages
English (en)
Other versions
DK315085D0 (da
DK315085A (da
DK163057C (da
Inventor
Terence M Dolak
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK315085D0 publication Critical patent/DK315085D0/da
Publication of DK315085A publication Critical patent/DK315085A/da
Publication of DK163057B publication Critical patent/DK163057B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163057C publication Critical patent/DK163057C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 163057 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte isoindolinylalkyl-piperaziner samt farmaceutisk acceptable salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt endvidere farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser som aktiv bestanddel, hvilke præparater kan 5 anvendes til behandling i tilfælde af et indiceret behov for et diuretisk og antihypertensivt middel.
US patentskrifterne nr. 3.198.798 og 3.579.524 samt britisk patentskrift nr. 942.866 omhandler 3-oxoisoindol-forbindelser med en piperazinylalkylendel eller substitueret piperazinylalkylendel på 10 isoindol-N-substituenten. I US patentskrift nr. 3.198.798 angives forbindelserne at have antihypertensiv virkning såvel som virkning ved behandling af forstyrrelser i fordøjelseskanalen. I US patentskrift nr. 3.579.524 angives forbindelserne at have antihypertensiv virkning. 1 det britiske patentskrift angives, at de deri omhandlede forbindelser 15 besidder anæstetiske, spasmolytiske og pectorale egenskaber.
Det kan ved behandlingen af nogle lidelser være fordelagtigt at anvende et enkelt lægemiddel med både antihypertensiv virkning og diuretisk (især natriuretisk) virkning. Sædvanligvis er det modsatte tilfældet. For eksempel har et meget aktivt antihypertensivt middel, 20 prazosin, antidiuretisk virkning.
Der drives således aktiv forskning med henblik på tilvejebringelse af nye anti hypertensive og di ureti ske midler.
En forbindelse, der i litteraturen er angivet at have diuretisk og hypertensiv virkning, er f.eks. chlorexolon, der har strukturformlen 25 30 Ύ^Υ/-<£) 35
Der skal i denne sammenhæng henvises til Cornish et al., J. Pharm. Pharmacol., 18, 65-80 (1966) og Himori et al., Jpn. J. Pharmacol., 1978, 28(6), 811-818 (Chem. Abs. 90: 97589t) og Suzuki et al., Nippon
DK 163057B
2
Yakurigaku Zasshi, 1972, 63(3), 276-289 (Chem. Abs. 81: 58265d).
Cornish et al. omtaler fremstillingen af phthalimider og 1-oxoiso-indoliner, der er beslægtet med den diuretiske chlorexolon. Himori et al. har undersøgt den anti hypertensive virkning af en kombination af 5 chlorexolon og det α-adrenergt blokerende middel alprenolol hos bevidste, renalt hypertensive hunde, og har fundet et signifikant fald i blodtryk efter andendags-behandling. Suzuki et al. har rapporteret, at de hypotensive diuretika hydroflumethiazid, triamterene, chlorexolon, etc. har gavnlig virkning i den spontant hypertensive rotte.
10 Skønt specielle forbindelser med en 6-chlor-5-sulfamoyl-isoindolyl- del har været kendt eller anset for at have diureti sk og anti-hyper-tensiv virkning, og skønt isoindolinyl-alkyl-piperaziner med antihyper-tensiv virkning er kendt, er 6-chlor-5-sulfamoyl-isoindolinyl-alkyl-piperazinerne ifølge opfindelsen hidtil ukendte.
15 Den i det foreliggende anvendte betegnelse "diuretisk" betyder forøget total urinafgang og/eller forøget eliminering af natrium.
Fra dansk patentansøgning nr. 5173/83 kendes forbindelser, der er nært beslægtede med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse,
Disse kendte forbindelser angives at have diuretisk og antihypertensiv 20 virkning. Det er imidlertid kendt, at diuretiske forbindelser generelt virker anti hypertensive. Denne virkning er ikke kendt i detaljer, men skyldes muligvis den af den diuretiske virkning fremkaldte reduktion af væskemængden i legemet. Det er imidlertid ønskeligt at kombinere diuretisk aktivitet med en specifik antihypertensiv virkning fremkaldt 25 ved en ombiokerende aktivitet.
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser både diuretisk og en specifik anti-hypertensiv virkning, som beror på en α-blokkerende og/eller ombindende aktivitet. Forbindelserne ifølge opfindelsen, såsom en foretrukken forbindelse 6-30 chlor-2,3,-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, udviser både diuretisk virkning og antihypertensiv virkning, som fremgår af in vitro ombindende og/eller in vivo α-blokerende virkning.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne, der 35 har strukturformlen (I)
DK 163057 B
3 Γλ N-γ 5 '-' (I) hvor 10 X er halogen, n er et helt tal fra 2 til 5, Y er .. ·“· -O" (a) (b)
Rj er hydrogen, halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluor-20 methyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Foretrukne forbindelser er sådanne med den ovenstående strukturformel, hvor X er halogen, fortrinsvis chlor, n er et helt tal fra 2-4, Y er substitueret phenyl, dvs. (a), og Rj er hydrogen eller halogen, 25 fortrinsvis hydrogen.
Med anvendelsen af betegnelserne "lavere al kyl" og "lavere alkoxy" i det foreliggende menes, at carbonkæderne for hver gruppe både kan være uforgrenet og forgrenet samt indeholde op til 6 carbonatomer, fortrinsvis ikke flere end 4 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper er 30 methyl, ethyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methyl propyl, 2-methyl propyl, tert-butyl, hexyl og lignende. Den i det foreliggende anvendte betegnelse "halogen" omfatter samtlige halogener, men fortrinsvis chlor, brom og fluor.
De farmaceutisk acceptable salte ifølge opfindelsen er af den type, 35 hvor anionen ikke bidrager signifikant til saltets toxicitet eller farmakologiske virkning og derfor betragtes som farmakologiske ækvivalenter til baserne med formel (I), idet disse salte typisk er syreadditionssalte.
DK 163057 B
4
Med henblik på dannelse af salte med forbindelserne med formel (I) kan nævnes farmaceutisk acceptable syrer såsom saltsyre eller andre halogenhydridsyrer, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, alifatiske, al i cykl i ske, aromatiske eller heterocykli ske carboxylsyrer eller sul fon-5 syrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre eller pyrodruesyre, fumarsyre, benzoesyre, p-amino-benzoesyre, anthranilsyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre eller p-aminosal icylsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, hydroxyethan-10 sulfonsyre, ethylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluen-sulfon-syre, naphtha!ensulfonsyre eller sulphanilsyre.
Saltene fremstilles på konventionel måde. Således anvendes sammenblanding af en base med formel (I) med den udvalgte syre i et inert opløsningsmiddel såsom vand, ethylacetat, methanol, dimethylform-15 amid og lignende, hvorefter saltet isoleres ved konventionelle koncentrerings- eller krystallisationsmetoder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles let via følgende reaktionstrin 20 Trin 1 25 ΓΛ
1 ytMOU-Br + -HN N-Y
\_y o (II) O (UI} o (IV) hvor n og Y hår de i forbindelse med formel (1) angivne betydninger.
35
DK 163057 B
5
Trin 2 5 /~\
IV .. H2NNH2_fr h2N-4CH2%·^ ^N-Y
(V) 10
Trin 3 15 3s^vvÅ, XvV?:rxrr^J\ / v
V + I NH -) NTCEL-T— N N-Y
20 \_/ S<NH^^ II so2nh-^ 7
^ ^ O
(VI) 25 hvor X, n og Y har de i forbindelse med formel (I) angivne betydninger.
30 35
DK 163057 B
6
Trin 4 Γ OH η 5 m £S3S^ ttW> scutkf || o
L (VIII) J
10 / \ so2NH2 £ (I) 15 hvor X, n og Y har de i forbindelse med formel (I) angivne betydninger.
Trin 1 er en kondensationsreaktion, der udføres i nærværelse af en base, der reagerer med det HBr, der fraspaltes. Reaktionen udføres typisk ved forhøjede temperaturer, f.eks. fra ca. 50-200°C. Anvendelige opløsningsmidler er af den art, som typisk anvendes ved omsætninger 20 imellem organiske halogenider og aminer. Opløsningsmidlet er fortrinsvis acetonitril, men kan f.eks. ligeledes være n-pentanol eller dimethyl-formamid. Basen er fortrinsvis et al kalimetalcarbonat, f.eks. natriumeller kaliumcarbonat, eller en organisk tertiær amin såsom N,N-di isopropyl ethylamin. Andre anvendelige baser omfatter f.eks. bicarbonater 25 såsom natrium- eller kaliumbicarbonat eller al kalimetal hydroxider.
Reaktionen kan udføres i nærværelse af en katalysator såsom kaliumiodid.
Trin 2 er en hydrazinhydrolyse af phthalimidgruppen og udføres let ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i f.eks. ethanol.
Trin 3 er en kondensationsreaktion, som f.eks. udføres ved at 30 tilbagesvale reaktionsblandingen i n-pentanol og fjerne det ammoniak, der dannes.
Trin 4 er en reduktionsreaktion, hvor 1,3-dioxoisoindolforbindel-serne med formel (VII) reduceres til fjernelse af oxo-gruppen ved 1-sti11 ingen. Reduktionen udføres med zink og eddikesyre eller tin og 35 koncentreret saltsyre ved forhøjede temperaturer, i almindelighed fra 60-150°C i tidsrum fra ca. 6-48 timer i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. I tilfælde af zink-eddikesyre foretrækkes temperaturer fra 100-150°C, og reduktionen udføres passende i eddikesyre ved tilbage-
DK 163057 B
7 svalingstemperatur. Hertil kommer, at reduktion med zink-eddikesyre er særligt foretrukken, fordi forbindelserne med formel (1) let renses ved konventionelle metoder såsom al kali sering, ekstrahering og tri turering af ekstrakten eller udfældningen af syreadditionssalte fra rå ekstrak-5 ter. I tilfælde af tin-/koncentreret saltsyrereduktion, der fortrinsvis udføres ved 60-100°C i methanol, er produkterne med formel (I) i nogle tilfælde vanskeligere at rense, idet de danner relativt stabile komplekser med tinsalte. Behandling af tinkomplekser af produkter med formel (I) med hydrogensulfid under sure betingelser eller tetramethylethyl en-10 diamin i et inert opløsningsmiddel, såsom methanol, fjerner tinnet henholdsvis som det uopløselige sulfid eller tetramethylethylendiaminkomplekset, hvilket giver rene produkter med hensyn til elementær analyse, men med påviselige spor af tin ved f 1 ammespektrofotometri.
Forbindelserne med formel (VIII) dannes under reduktionen af 1,3-15 dioxoisoindol-forbindelserne med formel (VII). Forbindelserne med formel (VIII) kan fortrinsvis tilvejebringes og isoleres ved at reducere forbindelserne med formel (VII) med overskud af zink i eddikesyre ved en temperatur under 100°C, fortrinsvis ved eller nær stuetemperatur. Ifølge opfindelsen kan forbindelserne med formel (I) 20 Χ/Υλ ΓΛ (i) 30 hvor X er halogen, n er et helt tal fra 2 til 5, Y er 35 tå ^ JD eUer (a> (b)
DK 163057 B
8 hvor
Rj er hydrogen, halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluor-methyl, fremstilles ved, at man 5 (a) reducerer en 1,3-dioxoisoindol-forbindelse med formel (VII) eller en l-hydroxy-3-oxoisoindol-forbinde!se med formel (VIII)
O
10 I i/-(CH2V>i JMf (VII) 15
OH
xyY\ y \ JT ly (CH2)ni^_^ 20 SO-, NIL/ Il
L L O
(VIII) 25 hvor X, n og Y har de ovenfor angivne betydninger, (b) i et inert opløsningsmiddel omsætter en 4-aminopiperidin-forbindelse med formel (V) 30 H2N-(CH,) 2 n V_/' (V) hvor n og Y har de ovenfor angivne betydninger, med en sulfamoyl-forbindelse med formel (IX) 35
DK 163057 B
9 ΤΊΓ"4 c Re 5 so9nh>^ Y 5 o (IX) 10 hvor X har de ovenfor angivne betydninger, Rg er amino, halogen, lavere alkoxy, og R4 er halogen eller taget som gruppen R^C^-, er carbamoyl eller formyl, eller Rg og R^ tilsammen er oxygen, eller (c) omsætter en piperazinyl-forbi ndel se med formel (X) 15 ΓΛ
jN-(CH2)n-N N-H
S02NH)f o 20 (X) hvor n og X har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formel (XI) 25 Z-Y (XI) hvor Y har den ovenfor angivne betydning og Z er en reaktiv fraspaltelig gruppe.
30 Det er åbenbart, at sulfamoyl-mellemprodukterne med formel (IX) især omfatter sådanne forbindelser som xrY"R* xrT"Rft 35 soVt''4 2 2 6 ’ o IXa ‘ Kb
DK 163057 B
10 5 s°iP^Y5 IXc · IXd
‘fA
10 - ^\/NH2 so2nhj^ jf z IXe hvor X, R^ og Rg har de i forbindelse med formel (IX) angivne 15 betydninger, og især sådanne, hvor X er halogen, Rg er lavere alkoxy, fortrinsvis methoxy, og R^ er halogen.
Kendte metoder, som belyst i europæisk patentansøgning nr. 26.749, anvendes ved fremstilling af mellemprodukterne med formel (IX) og (X).
20 Hed hensyn til omsætningen af en piperazinyl-forbindel se med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) anvendes et inert organisk opløsningsmiddel såsom n-pentanol eller dimethyl formamid ved forhøjede temperaturer fra ca. 50-200°C i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, fortrinsvis et al kalimetal hydroxid, -carbonat eller -bicarbonat, f.eks.
25 natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat eller kaliumbi-carbonat, eller en tertiær amin, såsom triethylamin eller pyridin. Mellemprodukterne med formel (X) tilvejebringes ved katalytisk deben-zylering fra en forbindelse med formel (I), hvor Y-gruppen er benzyl. Forbindelserne med formel (XI) er kommercielt tilgængelige eller frem-30 stilles som beskrevet i det foreliggende. Betegnelsen "reaktiv fraspaltelig gruppe", der anvendes i forbindelse med "Z" i formel (XI), angiver en reaktiv, forestret hydroxygruppe såsom en gruppe, der tilvejebringes ved forestring med stærke uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, svovlsyre eller en organisk 35 sulfonsyre, som f.eks. benzensul fonsyre, p-brombenzensul fonsyre eller p-toluen-sulfonsyre. Særligt foretrukne fraspaltelige grupper er chlor eller brom.
Forbindelserne med formel (1) er i besiddelse af anti hypertensive
DK 163057 B
11 og diuretiske egenskaber, hvilket kan påvises ved farmakologiske standard-testmode! ler, der vides at korrelere med virkningerne hos mennesket. Med hensyn til antihypertensiv virkning kan anvendes sådanne konventionelle modeller som den spontant hypertensive og DOCA-salt 5 hypertensive rotte. Typiske tests udføres som følger.
Spontant hypertensiv rotte - Hanrotter med en vægt på 300-400 g og forud konditioneret til forsøget forvarmes i et varmekammer (30°C) i 10-20 min. og fastholdes dernæst i en trådholder ved nævnte temperatur.
Systolisk blodtryk og hjertefrekvens måles ved hale-manchet-metoden 10 under anvendelse af en pneumatisk pulstransducer og et biotachometer før og 2, 4 og 24 timer efter oral administrering af vehikel (0,25% "Methocel" i vand) eller testforbindelser suspenderet i vehiklet i et dosisvolumen svarende til 5 ml/kg. Blodtryks- og hjertefrekvensdata rapporteres som forandringer i forhold til målinger ved begyndelsestids-15 punktet med vehi kel kontrol grupper, der periodisk anvendes til bekræftelse af, at vehiklet ingen virkning har.
DOCA-salt hypertensiv rotte - Hanrotter med en begyndelsesvægt på 80-100 g gøres hypertensive ved kirurgisk at implantere to 50 mg piller af deoxycorticosteronacetat (D0CA) under abdomenhuden hos hver rotte og 20 tilvejebringe 1% saltvandsopløsning ad libitum. Efter tre uger erstattes 1% saltvandsopløsningen med destilleret vand. En uge senere anæstetise-res dyrene med methoxyfluran, og et kateter indføres i aorta via den venstre fælles corotide arterie til registrering af middel arterielt blodtryk (MABP) og hjertefrekvens. Det heparin-fyldte kateter føres 25 under huden til udmunding bag ved hovedet. To dage senere bestemmes MABP og hjertefrekvens før og fire timer efter oral administrering af vehikel (0,25% "Methocel" i 0,9% saltvandsopløsning) eller testforbindelse suspenderet i vehikel i et dosisvolumen svarende til 5 ml/kg.
Med hensyn til påvisning af diuretisk virkning kan anvendes diure-30 tisk screening af ved bevidsthed værende rotter ifølge Lipschitz et al.
(J. Pharmacol. Exp. Therap. 79-97 (1943)). Under denne test bestemmes diuretisk, natriureti sk og kaliuretisk dosisrespons ved oral administrering af teststoffet.
Som ovenfor antydet er en foretrukket forbindelse ifølge opfin-35 delsen med både diuretisk og antihypertensiv virkning 6-chlor-2,3--dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-iso-indol-5-sulfonamid (i det foreliggende betegnet som MJ 15037). Denne forbindelse har en dosi s-afhængig natriuretisk respons i et dosisområde
DK 163057 B
12 fra 3,0 til 30 mg/kg legemsvægt. Som antihypertensivt middel udviser MJ 15037 aktivitet ved testmodellerne DOCA-hypertensiv rotte og spontant-hypertensiv rotte. I sidstnævnte testmode! bevirker MJ 15037 en dosisafhængig formindskelse i systolisk blodtryk efter doser på 3,0 til 30 5 mg/kg legemsvægt med antihypertensiv virkning, der ses i ca. to timer.
MJ 15037 udviser også aktivitet ved at binde både aj- og ag-pladser.
Som angivet ovenfor har forbindelserne med formel (I) di ureti ske og antihypertensive egenskaber. Hypertension kan således behandles ved systemisk at administrere en antihypertensiv effektiv mængde af en 10 forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til et pattedyr, der har behov for en sådan behandling. Foretrukne forbindelser er de ifølge eksemplerne 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11 og 12 fremstillede produkter med formel (I), og den mest foretrukne forbindelse er 6-chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-15 piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid. Systemisk administrering kan ske både ad oral og parenteral vej, idet den orale vej foretrækkes. Eksempler på parenteral administrering er intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal, rektal og subkutan administrering. Dosen vil variere med administreringsformen og den særligt valgte forbin-20 delse. Imidlertid er fra ca. 0,1 til 50 mg pr. kg legemsvægt af en forbindelse med formel (I) effektivt administreret i en enkelt eller et antal dosisenheder i almindelighed tilfredsstillende. I overensstemmelse med konventionel klinisk praksis administreres en forbindelse med formel (I) i en dosis, der er væsentligt lavere end den dosis af forbindelsen, 25 som formodes at være effektiv. Hvis det anti hypertensive og/eller diuretiske respons er utilstrækkeligt efter et passende forsøg, forøges dosen i små trin, indtil den optimale virkning opnås.
Ved administrering i almen klinisk praksis som et antihypertensivt middel indgives forbindelsen med formel (I) oralt i en daglig dosis fra 30 3 til 300 mg og fortrinsvis 7 til 280 mg på en måde, der svarer til prazocin. Til parenteral administrering er en passende dosis i almindelighed forholdsvis mindre og udgør sædvanligvis fra en tiendedel til en trediedel af den til oral administrering foreslåede dosis.
Ved udøvelse af den anti hypertensive og/eller diuretiske behandling 35 administreres den aktive bestanddel med formel (I) samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fortrinsvis sammen med et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel, og sådanne præparater indgår som en del af den foreliggende opfindelse. Hensigtsmæssige dosisformer til oral anven-
DK 163057 B
13 delse er tabletter, dispergerbare pulvere, granulater, kapsler, sirupper og eliksirer. Eksempler på parenterale udformninger er opløsninger, suspensioner, dispersioner, emulsioner og lignende. Præparaterne til oral anvendelse kan indeholde ét eller flere konventionelle tilsætnings-5 midler, såsom sødningsmidler, aromamidler, farvningsmidler og preserve-ringsmidler for at tilvejebringe et præparat med passende farmaceutisk elegance. Tabletter kan indeholde den aktive bestanddel i blanding med konventionelle farmaceutisk acceptable excipienter omfattende inerte fortyndingsmidler, såsom calciumcarbonat, natriumcarbonat, lactose og 10 talkum, granulerings- og disintegreringsmidler såsom stivelse og al gi n-syre, bindingsmidler såsom stivelse, gelatine og acacia, samt smøremidler såsom magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Tabletterne kan være uovertrukne eller overtrækkes på kendt måde til forsinkelse af disintegrering og absorption i fordøjelseskanalen og derved tilveje-15 bringe en vedvarende virkning over et længere tidsrum. Tilsvarende kan suspensioner, sirupper og eliksirer indeholde de aktive bestanddele i blanding med en hvilken som helst af de til fremstilling af sådanne præparater anvendte konventionelle excipienter såsom suspenderingsmidler (f.eks. methyl cel lul ose, tragacanth og natriumalginat), befugtnings-20 midler (f.eks. lecithin og polyoxyethylenstearat), samt preserver!ngs-midler såsom ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapsler kan indeholde den aktive bestanddel alene eller sammen med et inert fast fortyndingsmiddel, såsom calciumcarbonat, calciumphosphat og kaolin. De injicerbare præparater er formuleret i overensstemmelse med teknikken og kan indeholde passende 25 dispergerings- eller befugtningsmidler og suspenderingsmidler, som er identiske med eller svarer til de ovenfor nævnte.
Den foreliggende opfindelse angår således også farmaceutiske præparater indeholdende en antihypertensiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf 30 samt et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel.
Opfindelsen belyses i det følgende nærmere med eksempler. Alle temperaturer er angivet i °C, og smeltepunkter, som er bestemt med et såkaldt Thomas Hoover kapillarapparat, er ukorrigerede.
35
Eksempel 1 6-chlor-2,3-dihydro-2-r3-r4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinynpropyll-3- oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid 5
DK 163057 B
14
SMCH ) -*l·/ \-V »HCC
\_/ \=J
SO-NH^ |1 / 2 2 O - OCH- 10 -5 fremstilledes i følgende trin: 15 Trin (a)
Fremstilling af N-r3-r4-(2-methoxypheny1)-l-piperazinynpropyllphthal-imid
En blanding af l-(o-methoxyphenyl)piperazin (0,19 mol), N-(3-brom-propyl)phthalimid (0,186 mol) og finmal et kaliumcarbonat (0,465 mol) i 20 acetonitril (375 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 16 timer. Den afkølede blanding inddampedes i vakuum, og remanensen fortyndedes med vand (800 ml) og ekstraheredes med chloroform (4 x 350 ml). Efter tørring (MgSO^) inddampedes de kombinerede ekstrakter i vakuum.
Remanensen tørredes under højvakuum (<0,05 mmHg) ved stuetemperatur i 16 25 timer, hvilket gav 72,0 g af et gultfast stof (-100% udbytte), smp. 85-93°C. Spektraldata stemte overens med den till agte struktur.
Trin (b)
Fremstilling af l-(3-amino-l-propyl)-4-methoxyphenyl)piperazin 30 En blanding af forbindelsen dannet under trin (a) ovenfor (0,184 mol) og hydrazinhydrat (0,184 mol) i ethanol (750 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 16 timer. Den afkølede suspension filtreredes, og filtratet blev gjort basisk (pH 10) med 10% natriumhydroxid-opløsning, hvilket gav en hvid suspension. De flygtige stoffer fjernedes i vakuum, 35 og remanensen fortyndedes med vand (400 ml). Produktet ekstraheredes med chloroform (5 x 400 ml). Efter tørring (MgSO^) inddampedes de kombinerede ekstrakter i vakuum, og den fremkomne orange olie anbragtes under højvakuum (<0,05 mm Hg) i 16 timer, hvilket gav 43,6 g orange olie (95%
DK 163057 B
15 udbytte). Spektraldata stemte overens med den till agte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (c) 5 Fremstilling af 6-chlor-2-r3-r4-(2-methoxyphenylM-piperazinyl1-propyl]-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
En blanding af 4-chlor-5-sulfamoyl-phthalimid (0,076 mol) og den under trin (b) ovenfor dannede forbindelse (0,076 mol) i n-pentanol (375 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 16 timer. Et gastilledningsrør 10 anbragtes lige over opløsningsmiddeloverfladen, og tør nitrogen til -ledtes under tilbagesvaling for at lette fjernelsen af dannet ammoniak.
Et fast stof udfældedes ved afkøling og opsamledes ved filtrering.
Triturering med diethylether gav 22,8 9 af et gult fast stof (61% udbytte), smp. 121-137°C. Spektraldata stemte overens med den till agte 15 struktur og antydede ligeledes en ringe (mindre end 2%) n-pentanol urenhed. Dette materiale anvendtes uden yderligere rensning.
Ydeligere pentanol-ether-behandling af en prøve gav et lysegult materiale, smp. 134-137°C.
Analyse for CggHggClN^OgS.HgO: 20 Beregnet: C, 51,71; H, 5,33; N, 10,96; H20, 3,53.
Fundet: C, 51,71; H, 5,36; N, 10,72; H20, 3,09.
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet 25 En blanding af den under trin (c) ovenfor dannede forbindelse (0,045 mol) og zinkstøv (0,25 mol) i iseddikesyre (500 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Suspensionen opvarmedes så ved tilbagesvaling i 4 timer. Den afkølede blanding filtreredes til fjernelse af overskydende zink og zinksalte. Filterkagen vaskedes med eddikesyre (50 ml), og de 30 kombinerede filtrater inddampedes i vakuum, hvilket gav en orange olie.
Mættet vandig natriumbicarbonat (250 ml) og ethylacetat (300 ml) sattes til olieremanensen. Lagene separeredes, og den vandige fase ekstrahere-des med ethylacetat (5 x 300 ml). De kombinerede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i varm ethylacetat 35 (50 ml) og behandledes med 8,9 N ethanolisk hydrogenchlorid (10 ml), hvilket resulterede i øjeblikkelig udfældning af et beigefarvet fast stof. Den afkølede suspension filtreredes, og filterkagen pulveriseredes og tørredes under højvakuum (<0,05 mm Hg) ved 110°C i 16 timer, hvilket
DK 163057 B
16 gav 17,8 g (77% udbytte) analytisk rent 6-chlor-2-[3-[4-(2-methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid i form af hydrochloridsaltet (betegnet MJ 15037-1), et beigefarvet fast stof med smeltepunkt 158-170°C (dekomponering). Forbindelsen besidder diuretisk, 5 antihypertensiv og alphabindende virkning.
Analyse for C22H27C1N404S.HC1:
Beregnet: C, 51,26; H, 5,48; N, 10,87.
Fundet: C, 51,11; H, 5,61; N, 10,90.
NMR (DMS0-d6): 2,18 (2,m); 3,15 (6,m); 3,53 (6,m); 3,77 (3,s); 4,62 10 (2,s); 6,94 (4,m); 7,78 (2,bs); 7,95 (l,s); 8,20 (l,s); 11,43 (l,bs).
IR (KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675.
Det som beskrevet ovenfor fremstillede hydrochloridsalt af slutproduktet suspenderedes i isopropanol (12 ml/g) og opvarmedes på dampbad 15 i \ time, filtreredes varmt og vaskedes med isopropanol. Produktet tørredes i en vakuumovn ved 80°C, hvilket gav analytisk rent 6-chlor- 2,3-di hydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid i form af 3/4 mol hydrochloridsaltet (betegnet som MJ 15037-1A), smp. 270-272°C (dekomponering).
20 Analyse for C22H27C1N404S 3/4HC1:
Beregnet: C, 52,19; H, 5,52; N, 11,06; Cl, 12,25.
Fundet: C, 52,36; H, 5,66; N, 11,02; Cl, 11,90.
NMR (DMSO-dg): 2,20 (2,m); 3,15 (6,m); 3,50 (6,m); 3,79 (3,s), 4,65 (2,s); 6,95 (4,m); 7,80 (2,bs); 7,96 (l,s); 8,22 (l,s); 11,50 (l,bs).
25 IR (KBr): 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450, 1500, 1615, 1685.
En prøve af det som hydrochloridsalt fremstillede slutprodukt tritureredes med varm isopropanol og tørredes dernæst under vakuum ved ca. 100°C i en 72 timers periode, hvilket gav 6-chlor-2,3-dihydro-2-[3-30 [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, monohydrochl orid som 2-propanol-solvat (betegnet MJ 15037-1-3), smp. 278-279°C (dekomponering) med følgende analytiske data og NMR data.
Analyse for C^H^C^O^.HCl :00,2C3Hg0.0,15H20:
Beregnet: C, 51,20; H, 5,68; N, 10,57; H20, 0,51.
35 Fundet: C, 51,52; H, 5,75; N, 10,51; H20, 0,77.
NMR (DMS0-dg): 2,17 (2,m); 3,12 (6,m); 3,44 (6,m); 3,76 (3,s); 4,63 (2,s); 6,92 (4,m); 7,75 (2,bs); 7,94 (l,s); 8,20 (l,s).
IR (KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670.
Eksempel 2 6-chlor-2-r3-4-[(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]prop.yll-2,3-dihydro-3-oxo- 1H-i soindo]-5-sulfonamid,hydrochl orid, hemi hydrat
DK 163057 B
17 5 (CH J _ Jf ^ so^^V ^--/ 10 u Cl 15 fremstilledes som hydrochlorid,hemihydrat ved følgende trin:
Trin (a)
Fremstilling af N-r3-r4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propynphthalimid En blanding af l-(m-chlorphenyl)piperazin (0,025 mol), N-(3-20 -brompropyl)phthalimid (0,025 mol), N,N-diisopropylethylamin (0,025 mol) og kali umiodid (0,003 mol) i acetonitril (20 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 16 timer. Den afkølede blanding inddampedes i vakuum. Vand (100 ml) sattes til den mørke remanens, og produktet ekstraheredes med chloroform (4 x 125 ml). De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand 25 (100 ml), tørredes over MgSO^ og inddampedes i vakuum, hvilket gav 10,7 g af en orange olie, der ved henstand bringes på fast form. Tritu-rering med absolut ethanol gav 10,2 g af et hvidt fast stof (98% udbytte). Spektraldata stemte overens med den till agte struktur.
30 Trin (b)
Fremstilling af l-(3-amino-l-propyl )-4-(3-chlorphen,yl )piperazin
Denne fremstilling udførtes på samme måde som trin (b) i eksempel 1, bortset fra at 0,025 mol af produktet fra trin (a) i dette eksempel anvendtes i stedet for produktet fra trin (a) i eksempel 1, og at hydra-35 zinen anvendtes i en mængde, der gav samme mol forhold mellem reaktanterne som anvendt under trin (b) i eksempel 1. Omsætningen gav 5,1 g af en klar olie (80% udbytte). Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
DK 163057 B
18
Trin (c)
Fremstilling af 6-chlor-2-r3-r4-(3-chlorphen.yl)-l-piperazin.vnpropyll- 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde som trin (c) i eksempel 5 1 og under anvendelse af samme molforhold, idet 0,019 mol af produktet fra trin (b) i nærværende eksempel anvendtes i stedet for produktet fra trin (b) i eksempel 1. Omsætningen gav et voksagtigt fast stof. Dette materiale opsamledes og tritureredes med acetonitril, hvilket gav 5,95 9 af et gult fast stof (62% udbytte), smp. 192-195°C (dekomponer!ng).
10 Spektraldata stemte overens med den ti 11 agte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet 15 Fremstillingen heraf udførtes på samme måde som trin (d) i eksempel 1 og under anvendelse af samme molforhold, idet 0,012 mol af produktet fra trin (c) i nærværende eksempel anvendtes i stedet for produktet fra trin (c) i eksempel 1. Omsætningen gav 5,2 g af en skumagtig remanens.
Dette materiale opløstes i varm ethylacetat (150 ml), behandledes med 9N 20 ethanol i sk hydrogenchlorid (3,5 ml), og blandingen afkøledes til stuetemperatur. Det frafiltrerede faste stof tritureredes med acetonitril, opsamledes ved filtrering og tørredes under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 100°C i 16 timer, hvilket gav 5,0 g (79% udbytte) analytisk rent 6-chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-25 lH-isoindol-5-sulfonamid,hydrochlorid som hemihydratet i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 140-175°C (dekomponering).
Analyse for C2iH24C^2N4°3s,HC^ :0,5 HgO:
Beregnet: C, 47,69; H, 4,96; N, 10,59; H20, 1,70.
Fundet: C, 47,99; H, 5,03; N, 10,65; HgO, 1,64.
30 Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur.
35
Eksempel 3 6-chlor-2,3-dihydro-2-r2-r4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3- oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
DK 163057 B
19 5 f—' n-<ch,),-n N—(f 7
. \_j y=J
10 SC2NH2 6 OCHj fremstilledes i følgende trin: 15
Trin (a)
Fremstilling af N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperaziny11ethyllphthalimid Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (a) i eksempel 1, idet der anvendtes 0,026 mol N-(2-20 methoxyphenyl)piperazin og N-(2-bromethyl)phthalimid i stedet for N-(3-brompropyl)phthalimid. Omsætningen gav 4,25 9 af et hvidt fast stof (45% udbytte), smeltepunkt 76-81°C. Spektraldata stemmer overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
25 Trin (b)
Fremstilling af l-(2-aminO’l-ethyl)-4-(2-methoxyphen.yl)piperazin
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (b) i eksempel 1, bortset fra at 0,012 mol af reaktionsproduktet fra trin (a) i nærværende eksempel anvendtes i stedet for reak-30 tionsproduktet fra trin (a) i eksempel 1. Omsætningen gav 2,12 g af en klar olie (75% udbytte). Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (c) 35 Fremstilling af 6-chlor-2-r2-r4-(2-methox,yphenyll-l-piperazinyllethyll- 2,3-dih.ydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-su1 fonamid
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (c) i eksempel 1, bortset fra at 0,009 mol af produktet fra
DK 163057 B
20 trin (b) i nærværende eksempel anvendtes i stedet for produktet fra trin (b) i eksempel 1. Omsætningen gav en brun udfældning. Jriturering af dette materiale med hexan-dioxan (3:1) gav 3,25 g af en gulbrun udfældning (80% udbytte), smp. 198-214°C. Spektraldata stemte overens 5 med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet 10 Omsætningen udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (d) i eksempel 1, bortset fra at 0,007 mol af produktet fra trin (c) i nærværende eksempel anvendtes i stedet for produktet fra trin (c) i eksempel 1. Omsætningen gav en gul olie. Dette materiale fortyndedes med ethyl acetat (10 ml) og fik lov at krystallisere. Det lysegule faste stof 15 opsamledes og tørredes under vakuum (<0,05 mm Hg) ved stuetemperatur i.
72 timer, hvilket gav 0,97 g (32% udbytte) analytisk rent 6-chlor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid som et lysegult faststof med smeltepunkt 212-215°C (dekomponering).
20 Analyse for C21H25C^N4°4S:
Beregnet: C, 54,25; H, 5,42; N, 12,05.
Fundet: C, 54,25; H, 5,37; N, 11,92.
Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur.
25 Eksempel 4 6-chlor-2,3-dihvdro-2-Γ3-Γ4-(2-methvlphenyl )-l-piperazinylIpropyl1-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid 30 C\i_^ j-v JT^I«-<CV3 S02NH2 g CH3 fremstilledes ved følgende trin: 35
DK 163057 B
21
Trin (a)
Fremstilling af N-[3-[4-(2-meth,ylphenyl)-l-piperazinyl1prop.yl1phthalimid Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme molforhold som trin (a) i eksempel 2, bortset fra at N-(2-methylphenyl)-5 piperazin (0,028 mol) anvendtes i stedet for l-(m-chlorphenyl)piperazin. Omsætningen gav 11,1 g af en orange olie. Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Udgangsmaterialet, N-(2-methylphenyl)piperazin, fremstilledes ud 10 fra det tilsvarende dihydrochloridsalt ved portionsvis at sætte saltet til en opløsning af metallisk natrium (0,087 mol) i methanol (150 ml) ved stuetemperatur. Den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Udfældet natriumchlorid fjernedes ved filtrering. Filtratet inddampedes i vakuum, og remanensen tritureredes med acetonitril 15 (50 ml). Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum, hvilket gav 7,15 9 af en gul olie (-100% udbytte). Spektraldata stemte overens med den fri base. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
20 Trin (b)
Fremstilling af 1-(3-amino-1-propyl)-4-(2-methylphenyl)piperazin
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (b) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (a) i nærværende eksempel (0,028 mol) anvendtes i stedet for produktet fra 25 trin (a) i eksempel 1. Omsætningen gav 6,5 9 af en orange olie (98,5% udbytte). Spektraldata stemte overens med den till agte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (c) 30 Fremstilling af 6-chlor-2-f3-r4-(2-methylphenyl)-l-piperazinyllprop.y11- 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (c) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (b) i nærværende eksempel anvendtes i stedet for produktet fra trin (b) i 35 eksempel 1. Omsætningen gav et gult fast stof. Dette materiale tritureredes med ether, hvilket gav 4,3 g af et gult fast stof (45% udbytte), smp. 133-145°C (dekomponering). Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
DK 163057 B
22
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet
Omsætningen udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (d) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (c) i nærværende 5 eksempel (0,009 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (c) i eksempel 1. Omsætningen gav 3,5 g af et beige, voksagtigt fast stof.
Dette materiale tritureredes med isopropanol (50 ml), suspensionen filtreredes og udfældningen tørredes under vakuum (40-50 mm Hg) ved 50°C i 16 timer, hvilket gav 2,2 g (50% udbytte) analytisk rent 6-chlor-2,3-10 dihydro-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH- isoindol-5-sulfonamid i form af et beige fast stof med et smeltepunkt på 193-198°C (dekomponer!ng).
Analyse for C22H27C^^4°3$:
Beregnet: C, 57,07; H, 5,88; N, 30 12,10.
15 Fundet: C, 57,30; H, 6,00; N, 11,85.
Spektraldata stemte overens med den ti11 agte struktur.
Eksempel 5 6-chlor-2-r3-r4-(3-cvano-2-pvridinyl)-l-piperazinyl1propyll-2,3-dihydro-20 3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
XjQ-'^-O-Ø
Å Δ O CN
30 fremstilledes som det hydrati serede hydrochlorid ved følgende trin:
Trin (a)
Fremstilling af l-(3-cyano-2-p.yridiny1 )piperazin
En blanding af piperazin (0,5 mol) og 2-chlor-3-cyanopyridin (0,1 35 mol) i absolut ethanol (225 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 16 timer. Den afkølede blanding filtreredes til fjernelse af udfældet piperazin,hydrochlorid, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen fortyndedes med vand (200 ml), gjordes basisk (pH>10) med 5N natrium-
DK 163057 B
23 hydroxid og ekstraheredes med ether (5 x 300 ml). De kombinerede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum, hvilket gav 13,6 g af et hvidt fast stof (72,5% udbytte), smp. 99-103°C. Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden 5 yderligere oprensning.
Trin (b)
Fremstilling af N-r3-r4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-piperaziny11propyll-phthalimid 10 Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (a) i eksempel 2, bortset fra at produktet dannet ved trin (a) i nærværende eksempel (0,037 mol) anvendtes i stedet for l-(m-chlor-phenyl)piperazin. Omsætningen gav 14,1 g af en orange olie (-100% udbytte). Spektraldata stemte overens med den ti 11 agte struktur. Dette 15 materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (c)
Fremstilling af l-(3-amino-l-propyl)-4-(3-cyano-2-pyridin.yl)piperazin Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold 20 som trin (b) i eksempel 1, bortset fra at produktet dannet ved trin (b) i nærværende eksempel anvendtes i stedet for produktet fra trin (a) i eksempel 1. Omsætningen gav 7,6 9 af en orange olie (83,5% udbytte). Spektraldata stemte overens med den till agte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
25
Trin (d)
Fremstilling af 6-chlor-2-r3-r4-(3-c.yano-2-pyridinyl)-l-piperazinyl1-propyll-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold 30 som trin (c) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (c) i nærværende eksempel (0,021 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (b) i eksempel 1. Omsætningen gav 8,9 g af et mørkegult fast stof, smp. 190-200°C. Dette materiale tritureredes i varm methanol, hvilket gav 7,2 g af et gult fast stof (71% udbytte), smp. 200-204°C (dekompo-35 nering).
Analyse for C21^21C™6®4^:
Beregnet: C, 51,59; H, 4,33; N, 17,19.
Fundet: C, 51,76; H, 4,36; N, 17,25.
DK 163057 B
24
Spektraldata stemte overens med den ti 11 agte struktur.
Trin (e)
Fremstilling af slutproduktet 5 Omsætningen udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (d) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (d) i nærværende eksempel (0,012 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (c) i eksempel 1. Omsætningen gav 5,3 g af et beige fast stof. Dette materiale opløstes i varm methanol (50 ml), behandledes med 9N ethanol i sk hydro-10 genchlorid (4 ml), og det resulterende faste stof opsamledes ved filtrering. Tørring af dette materiale under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 80°C i 16 timer gav 3,07 g (49% udbytte) 6-chlor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)- 1-piperazinylIpropyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid,hydro-chlorid hydratiseret med 0,75 mol vand i form af et hvidt fast stof med 15 et smeltepunkt på 252-255°C (dekomponering).
Analyse for C21^33^603S'^*°’7^20:
Beregnet: C, 48,05; H, 4,90; N, 16,01; HgO» 2,57.
Fundet: C, 47,79; H, 4,82; N, 15,81; HgO, 2,73.
Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur.
20
Eksempel 6 6-ch1or-2,3-dihvdro-3-oxo-2-r3-r4-r3-(trifluormeth.yl)phenyl1-l-piperazinyl Ipropyl 1 -lH-isoindol -5-sul fonamid 25
XXy^O-Q
30 fremstilledes som hydrochlorid,hemihydratet ved følgende trin: 35
DK 163057 B
25
Trin (a)
Fremstilling af N-r3-[4-[3-(trifluormethyl)pheny'|'l"l-piperazinyn-propyllphthalimid
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold 5 som trin (a) i eksempel 1, bortset fra at l-[3-(trifluormethyl)phenyl]~ piperazin (0,04 mol) anvendtes i stedet for det i eksempel 1 anvendte 1-(o-methoxyphenyl)piperazin. Omsætningen gav 15,8 g af en orange olie (83% udbytte). Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur indeholdende en chloroform urenhed. Dette materiale anvendtes uden 10 yderligere oprensning.
Trin (b)
Fremstilling af l-(3-amino-l-propyl)-4-f3-(trif1uormethylIphenyll-piperazin 15 Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme molforhold som trin (b) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (a) i nærværende eksempel (0,033 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (a) i eksempel 1. Omsætningen gav 7,9 9 af en klar olie (83% udbytte). Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette 20 materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (c)
Fremstilling af 6-ch1or-2,3-dihvdro-l,3-dioxo-2-i3-[4-i3-(tnf1uor-roethyl)phenyl 1-1-pi perazi nyl1propyl 1-IH-isoi ndol-5-sulfonami d 25 Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (c) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (b) i nærværende eksempel (0,021 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (b) i eksempel 1. Omsætningen gav 6,6 g af et gulbrunt fast stof (59% udbytte), smp. 185-190°C. Spektraldata stemte overens med den 30 tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
En prøve tritureret med varm acetonitril gav et lysegult materiale med et smeltepunkt på 190-192°C (dekomponering).
Analyse for C22H22C^ ^*
Beregnet: C, 49,10; H, 4,27; N, 10,41; HgO, 1,34.
35 Fundet: C, 48,77; H, 4,19; N, 10,58; H20, 0,97.
DK 163057 B
26
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (d) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (c) i nær-5 værende eksempel (0,011 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (c) i eksempel 1. Omsætningen gav 4,2 g af et orange fast stof. Dette materiale opløstes i varm methanol (35 ml), behandledes med 9N ethanoli sk hydrogenchlorid (3 ml) og fik lov at krystallisere. Den resulterende udfældning opsamledes og tørredes under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 10 110°C i 16 timer, hvilket gav 2,4 g (40% udbytte) 6-chlor-2,3dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(tri fluormethyl) phenyl]-1-pi perazi nyl]propyl]-1H-isoindol-5-sulfonamid,hydrochlorid,hemihydrat som et hvidt fast stof med smeltepunktet 220-222°C (dekomponering).
Analyse for C22H24C1F3N403S.HC1.0,5H20: 15 Beregnet: C, 46,98; H, 4,66; N, 9,96; H20, 1,60.
Fundet: C, 47,14; H, 4,74; N, 9,91; HgO, 1,60.
Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur.
Eksempel 7 20 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-r3-(4-phen.yl-l-piperazinyl)propyll-lH-isoindol-5-sulfonamid 25 Γ iT \ , / \ /=^ i ji k-(ch2)3-n N_y \ so£nh\^ V- _/ v // o 30 fremstilledes som hydrati seret hydrochlorid ved følgende trin:
Trin (a)
Fremstilling af N-r3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propy11phthalimid 35 Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme molforhold som trin (a) i eksempel 1, bortset fra at N-phenylpiperazin (0,019 mol) anvendtes i stedet for det i eksempel 1 anvendte l-(o-methoxy-phenyl)piperazin. Omsætningen gav 6,03 9 af et gult fast stof (93% ud-
DK 163057 B
27 bytte), smp. 105-122°C. Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur.
Trin (b) 5 Fremstilling af l-(3-amino-l-propyl)-4-phen,ylpiperazin
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol-forhold som trin (b) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (a) i nærværende eksempel (0,017 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (a) i eksempel 1. Omsætningen gav 3,44 g af en gul olie (93% 10 udbytte). Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (c)
Fremstilling af 6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-r3-(4-pheny1-l-15 piperazinyl)propyl]-lH-isoindol-5-su1fonamid
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol-forhold som trin (c) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (b) i nærværende eksempel (0,015 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (b) i eksempel 1. Omsætningen gav 5,2 g af et gult 20 fast stof (75% udbytte), smp. 90-130°C (dekomponering). En del (0,55 g) af dette materiale tritureredes med acetonitril, hvilket gav 0,42 g af et gult fast stof, smp. 173-17S°C (dekomponering).
Analyse for c2jHgøClN^O^S.0,SSHgO:
Beregnet: C, 53,79; H, 5,09; N, 11,95; H20, 1,28.
25 Fundet: C, 54,07; H, 5,07; N, 12,22; HgO, 1,44.
Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur.
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet 30 Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (d) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (c) i nærværende eksempel (0,01 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (c) i eksempel 1. Omsætningen gav 2,2 g af et gult fast stof. Dette materiale opløstes i methanol (25 ml), behandledes med 9N ethanolisk 35 hydrogenchlorid (3 ml) og fik lov at krystallisere. Den fremkomne udfældning opsamledes og tørredes under vakuum (<0,05 mm Hg) ved 110°C i 16 timer, hvilket gav 0,95 g (19,5% udbytte) 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo- 2-[3-(4-phenyl]-piperazinyl)propyl]-IH-i soi ndol-5-sul fonamid,hydro-
DK 163057 B
28 chlorid,hydrat som et hvidt fast stof med smeltepunktet 210-225°C (dekomponer!ng).
Analyse for ^jHgijClN^OjS.HCl .0,67H20:
Beregnet: C, 50,72; H, 5,54; N, 11,27; H20, 2,39.
5 Fundet: C, 50,89; H, 5,45; N, 11,18; H20, 2,28.
Spektraldata stemte overens med den ti11 agte struktur.
Eksempel 8 6-chlor-2,3-di hydro-2-Γ4-Γ4-(2-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyllbutyl 1-3-10 oxo-IH-isoindol-5-sulfonamid 15 ^ I (ch2)4-i/ ^ V_J/ 20 fremstilledes som følger:
Trin (a) 25 Fremstilling af N-r4-r4-(2-methoxyphen,yl)-l-piperazinyllbutyljphthalimid Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme molforhold som trin (a) i eksempel 1, bortset fra at N-(4-brombutylJphthalimid anvendtes i stedet for N-(3-brompropylJphthalimid, og bortset fra at 0,035 mol l-(o-methoxyphenyl)piperazin anvendtes. Omsætningen gav 14,2 g 30 af en gul olie (-100% udbytte). Spektraldata stemte overens med den tillagte struktur indeholdende en chloroform urenhed. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
Trin (bj 35 Fremstilling af l-(4-amino-l-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (b) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (a) i nærværende eksempel (0,035 mol) anvendtes i stedet for produktet fra
DK 163057 B
29 trin (a) i eksempel 1. Omsætningen gav 10,7 g af en lysegul olie (-100% udbytte). Spektraldata stemte overens med den ti 11 agte struktur. Dette materiale anvendtes uden yderligere oprensning.
5 Trin (c)
Fremstilling af 6-chlor-2,3-dih.ydro-l,3-dioxo-2-[4-[4-(2-methoxypheny1)- 1-piperazinyl1 butyl 1-11H-isoindol-5-sulfonamid
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme mol forhold som trin (c) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (b) i nær-10 værende eksempel (0,021 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (b) i eksempel 1. Omsætningen gav 6,1 g af et lysegult fast stof. Dette materiale tritureredes med acetonitril (25 ml), hvilket gav 4,7 g af et lysegult fast stof (44% udbytte), smp. 205-250°C (dekomponering).
Spektraldata og analytiske data stemte overens med den tillagte 15 struktur.
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet
Fremstillingen heraf udførtes på samme måde og med samme molforhold 20 som trin (d) i eksempel 1, bortset fra at produktet fra trin (c) i nærværende eksempel (0,009 mol) anvendtes i stedet for produktet fra trin (c) i eksempel 1. Omsætningen gav 2,94 g af et beige fast stof. Dette materiale tritureredes med methanol (10 ml), hvilket gav 2,10 9 (48,8% udbytte) 6-chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- 25 butyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid som et beige fast stof med smeltepunktet 197-203°C (dekomponering).
Analyse for C23H29CIN^O^S:
Beregnet: C, 56,03; H, 5,93; N, 11,36.
Fundet: C, 56,13; H, 6,06; N, 11,23.
30 Spektraldata stemte overens med den ti 11 agte struktur.
Eksempel 9
De ifølge eksemplerne 1-8 syntetiserede forbindelser afprøvedes med hensyn til di ureti sk aktivitet. Forbindelsen ifølge eksempel 1 afprøve-35 des i form af monohydrochlorid,2-propanolat-hydratet, dvs. som NC22H27C1N4°4^*HC^.0,2(CH3)2»CH0H.0,lSH^O. Afprøvningen udførtes i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne diuretiske screening ifølge Lipschitz et al. 1 tabel 1 nedenfor betegner "volumenforhold” forholdet
DK 163057 B
30 mellem det totale volumen, der udskiltes ved testforbindelsen, og det totale volumen, der udskiltes ved kontrolforsøget, "Na+-forhold" betegner Na+, der udskiltes ved testforbindelsen sammenlignet med Na+, betegner Na+, der udskiltes ved kontrolforsøget, og "K+-forhold" 5 betegner K+, der udskiltes ved testforbindelsen sammenlignet med K+, der udskiltes ved kontrolforsøget. Sprague Dawley-hunrotter anvendtes ved forsøg nr. 1, 2, 6, 7, 11-21. Okamoto-Aoki-hanrotter anvendtes ved forsøg nr. 3-5 og 8-10, og afprøvning for antihypertensiv aktivitet udførtes samtidig på rotterne ved forsøg nr. 3-5. I nogle tilfælde gen-10 afprøvedes forbindelser ved samme dosisniveau. Følgende forsøgsresultater opnåedes:
Tabel 1
DK 163057 B
31
Urinær
For- Volu- Urinær Na/K
søg Dosis - men - Na - K - Na/K (test- kontrol-
Nr ♦ Forbindelse 'irer Ag -forti. forh. forh. ' forbi nrtel ae) forsøg 1 Eksempel 1 3 0,93 1,08 1,00 2,55 2,37 2 Eksenpel 1 30 0,98 1,36 1,06 2/98 2 37 3 Eksenpel 1 0,3 0,82 0,96 0;78 0;81 o'" 71 4 Eksarpel 1 3,0 2,04 1,68 1,03 2 14 Q'n 5 Eksapel.,1 30 2j51 2j61 1;17 ^ 0'?1 6 Eksempel 2 30 1,17 1,43 1,29 3,41 3,01.
7 Eksenpel 3 30 1,16 1,34 1,16 ‘ 3,44 3,01 8 Eksenpel 3 . 3 1,22 1,13 1,21 6,1 6,4 9 Eksempel 3 ' 10 1,26 1,16 1,15 6,7 6,4 · 10 Eksempel 3 3® 1,63 1,35 1,30 6,7 6,4 U Eksempel 4 30 0,72 1,21 1,17 3,15 3,05 12 Ekssnpel 4 3 1,04 1,23 0,97 ' 3,49 2,73 13 Eksempel 4 30 0,93 1,33 1,26 2,98 2,73 14 Eksempel 5 3 1,53 1,69 0,98 3,55 2/·06 15" Eksempel 5 30 1,74 2,04 1,11 3,90 2r06 16 Eksenpel 6 3 1,02 1,27 1,06 2,99 2,56 17 Eksenpel 7 30 1,84 2,12 1,40 3,67 2,56 18 Eksenpel 7 3 1,24 1,38 1,21 3,19 2,89 19 Eksenpel 7 30 1,53 1,63 1,57 2,83 2,89 20 Eksenpel 8 3 1,08 1,13 1,11 3,09 21 Eksenpel .8 30 *717 ^37 ‘ V62
DK 163057B
32
Afprøvningen indikerer, at alle forbindelserne ifølge eksemplerne 1-8 besidder diuretisk (totalt volumen) og/eller natriuretisk aktivitet.
Eksempel 10 5 Forbindelserne ifølge eksempel 1-8 undersøgtes for antihypertensiv aktivitet. Undersøgelsen af samtlige forbindelser udførtes på spontant hypertensive rotter som ovenfor anført. Forbindelserne ifølge eksempel 1-4 undersøgtes også ved afprøvning på DOCA-salt hypertensive rotter. Forbindelsen ifølge eksempel 1 afprøvedes i form af monochlorid,2-10 propanol at, hydratet, dvs. som C22^27C1N^0^S.HC1.0,2(011^)2^9011.0, ΙδΗ^Ο ved forsøg 1-5 og som 3/4 mol hydrochloridet, dvs. Cggt^Cl 1^0^5:3/4 HC1 ved forsøg 3a, 4a, 5a-5d. Forsøgsresultaterne fremgår af tabel 2 nedenfor, hvor SHR står for spontant hypertensiv rotte, DOCA står for DOCA-salt hypertensiv rotte, ΔΒΡ står for forandringen i systolisk 15 blodtryk i mm Hg, ÅHR står for forandringen i gennemsnitlig hjertefrekvens i slag pr. minut, og de angivne tider er tiderne efter dosering. En maksimum-forandring i åBP på mere end 20 betragtes som indikation på aktivitet.
DK 163057 B
Tabel 2 33
Forsøg Forbin- Dosis ΔΒΡ AHR ΔΒΡ AHR
Nr» delse. wq/kg Rottetype 2 tiner 2 timer 4 timer 4 timer 1 Eksempel 1 30 SHR -84¾) 16±L5 -52 ±13 4£L7 2 Eksempel 1 0,3 SHR -18¾ 11+3 3 Eksenpel 1 3, 0 SHR -43 ±7 10+15 3a Ekseirpel 1 3;0 SHR -23 ±8 8±10 -10¾ 14+18 4 Eksenpel 1» 30 SHR -84 ±6 26+10 4a Eksertpel .1 30 SHR ' -97+10 16+8 -52+13 2+9 5 Eksenpel 1 30 DOCA -49+9 59+28 5a Eksenpel 1 0,3 DOCA. -14 ±5 -3+20 5b Eksenpel ! 3;0 DOCA -15+6 - 6±24 5c Eksenpel 1 30 DOCA ' -53 ±9 53 ±26 5d Eksenpel 1 100 DOCA -75±3 23±32 6' Eksenpel 2 30 SHR -23±4 -18±10 -18±7 - 4+16 7 Eksenpel 2 30 DOCA -33±5 22±17 8 Eksenpel 3 30 SHR -47±14 . 10±3 -69±20 10±10 9 Eksenpel 3 30 DOCA -62£L3 63±32 10 Eksenpel 4 30 SHR -48±19 -36±5 -53±7 -22±22 11 Eksenpel 4 0,3 DOCA - 8±3 13±21 12 Eksenpel 4 3 DOCA -31+7 22±9 13 Eksenpel 4 30 DOCA ’ -79 ±4 18±13 14 Ekseirpel 5 30 SHR -17±10 6±41 - 7±11 -10±18 15 Eksenpel 6 30 SHR -34±14 . . 6±17 -32±1Q 0±14 16 Eksenpel η 30 SHR (neksinnrnforandring ved 2 timer i·' iEP på -34 irm Hg) 17 Eksenpel 8 30 SHR -94±10 - 2±8 -60±21 r22±14.
DK 163057 B
34
Denne afprøvning indikerer, at forbindelserne ifølge eksempel 1, 2, 3, 4, 6, 7 og 8 besidder god antihypertensiv virkning pden signifikant påvirkning af hjertefrekvensen.
5 Eksempel 11
Forbindelserne ifølge eksempel 1 (modificeret), 2, 3, 5, 6, 7 og 8 afprøvedes på rotter for in vivo α-blokerende aktivitet i overensstemmelse med metodikken beskrevet på side 312 i Deitchman et al., Journal of Pharmacological Methods, 3, 311-321 (1980). Ved denne afprøvning 10 administreredes phenylephrin (benævnt PE nedenfor) eller norepinephrin (benævnt NE nedenfor) som a-agonist til rotter før og efter dosering af testforbindelsen, og den interpolerede gennemsnitsdosis af PE/NE, som bevirker en forøgelse i det arterielle middel bl odtryk på 50 mm Hg, bestemtes. Resultaterne fremgår af tabel 3 nedenfor. I den pågældende 15 tabel står "ED^" for nævnte interpolerede middel dosi s, og "middel -dosisskift" står for det gennemsnitlige forhold mellem EDgQ efter administrering af forbindelsen og EDg0 før administrering af forbindelsen. Forbindelsen ifølge eksempel 1 afprøvedes som monochlorid,2-propanolat, hydratet, dvs. som 622^7^ N^S.HCl.0,2(CHj)2CHOH.0,15H2O i 20 forsøg 1-5 og som 3/4 mol dvs. ^22^27^ HC1 i test 2a og 3a.
Administreringsvejen var intravenøs, undtagen ved forsøg nr. 2a, 3, 3a og 23-27, hvor administreringsvejen var oral.
Prazosin (0,03 mg/kg i.v.) bevirker et dosisskift på ca. 30 i forbindelse med PE og et skift på 5-10 i forbindelse med NE.
25
Tabel 3
DK 163057 B
35
Middel-
Forsøg Forbin- Dosis ED dosis-
Nr. delsé mg/kg Antagonist mg/kg skift 1 Eksenpel 1 0/3 EE 35f25 11¾ 2 Eksempel 1 1/0 PE 161,8 68±8 2a Eksenpel 1 10 PE 24,7 9±2· 3 Eksempel 1 30 PE 98,5 33±11 3a Eksenpel 1 30 PE 99 34±3 4 Eksenpel 1 0,.3 NE 1,3 3±0,3 5 Eksenpel 1 1,0 NE 5,6 1111 6 Eksenpel 2 0,1 PE 4,4 2 7 Eksenpel 2 1/0 PE 34,0 12*0,3 8 Eksenpel 2 10 PE >300 >200 9 Eksenpel 3 0/1 ^ 4,24 2,2 10 Eksenpel 3 1/0 PE 41,.0 15*0,4 11 Eksenpel 3 10 PE >65 dosis for høj • i2 Eksenpel 5 1/0 ^ 9/® 3±0,2 ]_3 Eksenpel 5 10 ^ 113,5 27¾ 14 Eksenpel g 1/0 PE 11,3 2,2 15 Eksenpel-g 10 PE 17,7 6:50,6 16 Eksenpel 8 0,1 FE 15,1 4*0,3 17 Eksenpel 8 0,3 FE 68,4 21±3 18 Eksenpel 8 0,5 FE 143,25 46±6 19 Eksenpel 8 1/0 FE · 375 114 20 Eksenpel 8 0,3 NE 0,98 5+0,5 21 Eksenpel 8 1 NE 6,85 27+28 22 Eksenpel 8 3 NE 11,8 63 ±19 23 Eksenpel 8 10 PE 19,6 7*0,4 - ^ 24 Eksenpel 8 00 PE 122 44-14 25 Eksenpel 8 10 PE 12,4 3*0,6 26 Eksenpel 8 j 30 PE 105 29 ±3,8 27 Eksenpel 7 ; ^ 45,0 13±2 * ' i
DK 163057 B
36
De ovenstående resultater indikerer, at forbindelserne ifølge eksempel 1, 2, 3, 5, 6, 7 og 8 er aktive som in vivo α-blokkere.
Eksempel 12 5 Forbindelsen ifølge eksempel 1 i form af hydrochloridsaltet inde holdende 3/4 mol HC1 i stedet for 1 mol HC1, dvs. C22H27C1N404S.3/4HC1, der i det følgende betegnes som MJ 15037-1A, sammenlignedes med hensyn til diuretiske egenskaber med prazosin, som er et antihypertensivt middel med α-blokerende aktivitet.
10 Undersøgelserne udførtes med ved bevidsthed værende, 150-200 g,
Sprague-Dawley-hunrotter (Charles River Labs, Wilmington, MA) under anvendelse af Hanson et al., Mineral Elect. Metab., 8: 314-324 (1982) protokollen. Dyrene opbevaredes i burrækker af rustfrit stål i temperaturstyrede rum med en 12 timers lys, 12 timers mørke cyklus, og de 15 tilførtes "Purina Rodent Lab Chow" med vand ad libitum. Alle dyr fastedes 18 timer før akut (første dag) dosering, og vand tilbageholdtes under forsøget. Ved forsøget var dosis for MJ15037-1A 3,0 mg/kg og dosis for prazosin 0,3 mg/kg. Grupper af 10 dyr (2 pr. bur) studeredes. En kontrolgruppe (ikke-lægemiddelbehandlede), der omfattede et tilsvarende 20 antal dyr, indgik i undersøgelsen.
Testforbindelserne suspenderedes i 0,25% methocel-saltvands-opløsning (0,9% NaCl) og administreredes oralt ved maveintubation i de ovennævnte doser. Det oralt tilførte væskevolumen blev ensartet holdt på 25 ml/kg, idet kontrolgruppen kun modtog methocel-saltvandsbæremidlet.
25 Urin opsamledes over et tidsrum på 5 timer fra rotter huset i metabolisme-bure (2 rotter pr. bur), idet én urinprøve bestod af den forenede prøve opsamlet fra hvert bur. Urinvoluminet (ml) udskilt af hvert rottepar måltes, og elektrolytkoncentrationer (Na, K, Cl, Ca og P) bestemtes med en "AAII Autoanalyzer" (Technicon) under anvendelse af 30 anerkendte fremgangsmåder. Ved afslutningen af den akutte fase (første dag) returneredes hvert rottepar til et separat bur (2 pr. bur) og forsynedes både med føde og vand.
1 løbet af de tre følgende dage modtog hvert dyr sin respektive tilførelse af forsøgsforbindelse-methocel-saltvandsopløsning via en 35 maveintubation. På femtedagen (efter en 18 timers faste) behandledes alle rotter igen og anbragtes i metabolisme-bure (2 rotter pr. bur) med henblik på en 5-timers urinopsamling (kronisk virkning: 5. dag).
DK 163057 B
37 MJ15037-1A (3,0 mg/kg, oral) havde ingen natri uretisk/diureti sk aktivitet efter akut behandling (1. dag), men efter kronisk administrering (5. dag) observeredes natriurese og chlorourese (32 og 31% forøgelse i forhold til kontrolgruppen). Prazosin resulterede i anti-5 diurese (signifikant formindskelse i forhold til kontrolgruppen med hensyn til volumen, Na- og Cl-udskillelse ved 0,3 mg/kg, oralt).
Eksempel 13
Forbindelserne ifølge eksempel 1-8 afprøvedes in vitro med hensyn 10 til aj- og a^-binding. Forbindelsen ifølge eksempel 1 afprøvedes som monochlorid,2-propanolat,hydratet, dvs. som C22H27C1N404S. HC1.0,2 (CH3) 2, CHOH .0,15^0.
Ved afprøvningen præpareredes specifikke hjernevæv som kilder for bindingspladser. Aliquoter af de vaskede væv inkuberedes med en lav 15 koncentration af én af de ovennævnte forbindelser. Efter inkubering ved passende temperatur behandledes reaktionsblandingen til separering af de membranbundne radioaktive ligander. Lineær regressionsanalyse på probit-værdien for procentandelen af binding, som forekommer i nærværelse af varierende koncentrationer af den undersøgte forbindelse, afsat imod 20 forbindelsens koncentration, giver koncentrationer, der inhiberer 50% specifik binding, den såkaldte ICgp-værdi. Prøvebufferen er 50 mM Hepes/KOH, pH 7,4. Liganden er [3H]WB-4101 fra New England Nuclear til g <*2 og [ H] clonidin fra New England Nuclear til a^. Resultaterne sammenlignes med virkningen af phentolaminmethansulfonat (reference), 25 der betragtes som en god a-binder.
Resultaterne fremgår af tabel 4 nedenfor.
DK 163057 B
38
Tabél 4
Prøve · Forbin- .....afbinding, . o^-binding Eeference
Nr. delse' ΐδςοίηΜ) - IC^q (nM) IC5Q(nM) 1 Eksempel 1 1,48 in 2 Eksempel 1 555 S;6 3 Eksempel 2 7,62 3,68 4 Eksempel % 694 5^45 5 'Eksempel 3 23,4 3,68 6 Eksempel 3 806 5,45 7 Eksempel 4 .'4,16 6,03 8 Eksempel 4 1434 6;71 9 Eksempel ^5 205 4,76 10 Eksempel 5 3331 6,14 11 Eksempel 6 108 · 4,76 12 Eksempel 6 >1000 3,12 13 Eksempel 7 16 . 4,53 14 Eksempel 7 666 5,16 15 Eksempel 8 0,4 3,88 16 Eksempel 8 1 89 6,26
DK 163057 B
39
De ovenfor anførte resultater indicerer, at forbindelserne ifølge eksempel 1, 2, 3, 4, 7 og 8 udviser ftj-bindingsaktivitet, og forbindelserne ifølge eksemplerne 1, 2, 3 og 7 udviser org-bindingsaiktivitet.
5 Eksempel 14
Fremstilling af 6-chlor-2,3-dihydro-2-r3-r4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyllpropyll-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Slutproduktet ifølge eksempel 1 kan også opnås som følger.
10 Trin (a)
Fremstilling af 4-chlor-2-methylbenzoesyre (2) 15 C1N^X^CH3 1) soci c1.rv.CH3
il ~—* T T
2> CH30H
20 I · 2 25 En opløsning af 85 g (0,5 mol 4-chlor-2-methylbenzoesyre (1) (fremstillet ved diazotering af 4-chlor-2-methylanilin og omsætning af diazonium-saltet med kuprocyanid til dannelse af nitrilet, der hydrolyseredes til syren), og 1 ml dimethyl formamid i 250 ml thionylchlorid til bagesval edes i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret 30 tryk. Den resulterende remanens udhældtes i 250 ml methanol og omrørtes natten over. Methanol fjernedes under reduceret tryk, hvilket gav 83,2 g (90% udbytte) af en lysegul væske (2).
35
DK 163057 B
40
Trin (b)
Fremstilling af methyl-4-ch1or-5-ch1orsulfonyl-2-methy1benzoat (3) 5 ciso3h soci2 ^ CH3OH C1 10 0 3 15 En blanding af 15,8 9 (0,086 mol) methyl-4-chlor-2-methylbenzoat (2) og 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mol) chlorsulfonsyre opvarmedes til forsigtig tilbagesvaling under nitrogen. Efter 3 timer afkøledes blandingen og udhældtes langsomt i en is-vandbi ånding. Efter omrøring i 1 time filtreredes blandingen og skylledes grundigt med iskoldt vand. Tørring i 20 en vakuumovn (60°C) gav 17,4 g (0,065 mol, 75% udbytte) af den sulfo-nylerede syre (grålig-hvide krystaller). En blanding af 14,5 g af syren og 2 dråber dimethyl formamid i 50 ml thionylchlorid opvarmedes til tilbagesvaling under nitrogen*.
Efter 1½ time fjernedes opløsningsmidlet under formindsket tryk.
25 Methanol (125 ml) sattes til remanensen, og opløsningen afkøledes til 10°C. Efter 5 timer frafiltreredes det faste stof og lufttørredes, hvilket gav 12,8 g grå-hvide krystaller (3), smp. 94,5-96°C.
Trin (c) 30 Fremstilling af methyl-5-aminosulfonyl-2-brommethyl-2-ch1orbenzoat (4) NBS .· NH2OH °1>;Τ\^0Η2Βγ 3 —> —» γ Ύ oc /V ^ OCHo H2NSC>2 y' 3 4
DK 163057 B
41
En blanding af 12,0 g (0,042 mol) af forbindelsen med formel 3, 15,1 g (0,085 mol) N-bromsuccinimid og 0,5 g 2,2'-azobjs(2-methyl-propionitril) i 75 ml carbontetrachlorid opvarmedes til tilbagesvaling under nitrogen. Hver 2. time undersøgtes reaktionsblandingen ved NMR til 5 bestemmelse af forholdet imellem udgangsmateriale og det ønskede produkt. Det højest opnåede forhold var 35:65 imellem udgangsmateriale og ønsket produkt. Ved yderligere omsætning af blandingen dekomponerede produktet. Efter undersøgelse af reaktionsblandingen med NMR tilsattes yderligere 0,3 g 2,2,-azobis(2-methylpropionitril). Efter opnåelse af 10 det ønskede forhold afkøledes blandingen til stuetemperatur. Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes under vakuum, hvilket gav en olie, der anvendtes i næste trin uden oprensning. Denne olie opløstes i 200 ml af en blanding af 3:1 methanol:tetrahydrofuran. Efter afkøling til 0°C tilsattes en opløsning af 5,0 ml koncentreret ammoniumhydroxid-15 opløsning i 50 ml vand. Efter 5 minutter blev opløsningen gjort sur med 30 ml 10% saltsyreopløsning. De organiske opløsningsmidler fjernedes delvis under vakuum, og derpå tilsattes 250 ml vand. Det faste stof frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,0 9 (0,012 mol, 28% udbytte) af et hvidt pulver. Som vist ved NMR var dette en blanding af det 20 ønskede mellemprodukt (4) med det ikke-bromerede stof.
Trin (d)
Fremstilling af slutproduktet
En blanding af 1,0 9 (2,9 mmol) af det rå mellemprodukt (4), vand-25 frit kaliumcarbonat (3,6 mmol) og l-(3-amino-l-propyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin (3,6 mmol) i 17 ml acetonitril omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen, indtil omsætningen var tilendebragt til dannelse af 6-chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pipera-zinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, der isoleredes og rensedes 30 som beskrevet i eksempel 1 ovenfor.

Claims (9)

1. Isoindolinyl-alkyl-piperaziner, KENDETEGNET ved, AT de har formel (I) 5 Vy ΑΛ/ \_/ i
10 S02NH2 6 15 hvor X er halogen, n er et helt tal fra 2 til 5, Y er 20 -/¾ ^\\ eller fj (a) (b) 25 hvor Rj er hydrogen, halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluor-methyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT X er halogen, n er et helt tal fra 2 til 4, Y er (a), og Rj er hydrogen eller halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT X er chlor og Rj er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT n er 3.
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den er 6-chlor-2,3-dihydro-2>[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]- propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, 6-chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,3-di hydro- DK 163057 B 3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, 6-chlor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-p.iperazinyl]ethyl]--3-oxo lH-isoindol-5-sulfonamid, 6-chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-5 -3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, 6-chlor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,3-di-hydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(trifluormethyl)phenylJ-l-piperazinyl]propyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid, 10 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid, eller 6-chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl]· -3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af isoindolinyl-alkyl-piperaziner 15 med formlen (I) xyV\ /—\
20 N-iCIL·) -N N-γ S02NH2 O 25 hvor X er halogen, n er et helt tal fra 2 til 5, Y er 30 J eller | -|-CN (b) 35 DK 163057 B hvor Rj er hydrogen, halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluor-methyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, KENDETEGNET ved, AT man 5 (a) reducerer en 1,3-dioxoisoindol-forbindelse med formel (VII) eller en l-hydroxy-3-oxoisoindol-forbindelse med formel (VIII) O i i o (VII) 15 OH χν^νΛ /~\ ^ N-R-Y
20 S02NH2 II δ δ 0 (VIII) hvor X, n og Y har den ovenfor angivne betydning, eller 25 (b) i et inert opløsningsmiddel omsætter en 4-aminopiperidin- forbindelse med formel (V) 30 /—\ H2N-(CH2) -N N-Y / n \ / (V) 35 DK 163057 B hvor n og Y har den ovenfor angivne betydning, med en sulfamoylforbindelse med formel (IX) xo. S°2NH2 8 10 (I» hvor X har den ovenfor angivne betydning, Rg er amino, halogen eller lavere alkoxy, og R^ er halogen eller taget som gruppen R4CH2~, er carbamoyl eller formyl, eller Rg og R^ tilsammen er oxygen, eller 15 (c) omsætter en piperazinyl-forbindelse med formel (X) "υΎλ /“λ \_/
20 S02tffiY" g (X) hvor n og X har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med 25 formel (XI) Z-Y (XI) hvor Y har den ovenfor angivne betydning og Z er en reaktiv fraspaltelig 30 gruppe, og om ønsket omdanner en opnået forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
7. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, AT det indeholder en antihypertensiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf samt et farmaceutisk 35 acceptabelt bæremiddel.
8. Præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, AT forbindelsen er 6-chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol -5-sulfonamid. DK 163057 B
9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, AT præparatet er udformet i en dosisenhed, der er egnet til enkelt eller multipel dosisadministrering. 5
DK315085A 1984-07-11 1985-07-10 Isoindsolinyl-alkyl-piperaziner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme DK163057C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/629,649 US4585773A (en) 1984-07-11 1984-07-11 Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US62964984 1984-07-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK315085D0 DK315085D0 (da) 1985-07-10
DK315085A DK315085A (da) 1986-01-12
DK163057B true DK163057B (da) 1992-01-13
DK163057C DK163057C (da) 1992-06-09

Family

ID=24523882

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK315085A DK163057C (da) 1984-07-11 1985-07-10 Isoindsolinyl-alkyl-piperaziner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
DK006691A DK6691D0 (da) 1984-07-11 1991-01-14 Isoindelinyl-alkyl-piperaziner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK006691A DK6691D0 (da) 1984-07-11 1991-01-14 Isoindelinyl-alkyl-piperaziner

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4585773A (da)
JP (2) JPS6136260A (da)
KR (1) KR870000355B1 (da)
AT (1) AT385270B (da)
AU (1) AU584104B2 (da)
BE (1) BE902847A (da)
CA (1) CA1255311A (da)
CH (1) CH664964A5 (da)
DE (1) DE3524635A1 (da)
DK (2) DK163057C (da)
ES (2) ES8705425A1 (da)
FI (1) FI79837C (da)
FR (1) FR2567519B1 (da)
GB (1) GB2161807B (da)
GR (1) GR851678B (da)
HU (1) HU195213B (da)
IE (1) IE58787B1 (da)
IT (1) IT1187756B (da)
LU (1) LU85999A1 (da)
MY (1) MY102973A (da)
NL (1) NL8501998A (da)
NO (1) NO163775C (da)
PT (1) PT80794B (da)
SE (1) SE457449B (da)
ZA (1) ZA855092B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2628425B1 (fr) * 1988-03-08 1992-04-03 Rhone Poulenc Sante Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
US5332733A (en) * 1990-11-24 1994-07-26 Kali-Chemie Pharma Gmbh Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
US20130203756A1 (en) * 2010-10-29 2013-08-08 Jamie L. Bunda Isoindoline pde10 inhibitors
CN115417772B (zh) * 2022-09-26 2024-07-19 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1135461B (de) * 1959-05-08 1962-08-30 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen
FR1264070A (fr) * 1959-05-08 1961-06-19 Knoll Ag Procédé de préparation de dérivés de la phtalimidine et produits conformes à ceux obtenus
US3198798A (en) * 1962-11-02 1965-08-03 Sterling Drug Inc Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation
US3579524A (en) * 1968-06-05 1971-05-18 Miles Lab 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
SE368009B (da) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
IL52413A (en) * 1977-06-29 1980-01-31 Teva Pharma Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
CH664964A5 (de) 1988-04-15
ZA855092B (en) 1986-02-26
NO163775C (no) 1990-07-18
KR860001098A (ko) 1986-02-22
AT385270B (de) 1988-03-10
FI852694L (fi) 1986-01-12
SE8503415D0 (sv) 1985-07-09
ES552108A0 (es) 1987-08-01
AU4476485A (en) 1986-01-16
MY102973A (en) 1993-03-31
PT80794A (en) 1985-08-01
HUT39177A (en) 1986-08-28
FI79837B (fi) 1989-11-30
ES8707525A1 (es) 1987-08-01
SE8503415L (sv) 1986-01-12
FR2567519A1 (fr) 1986-01-17
IE58787B1 (en) 1993-11-17
DK315085D0 (da) 1985-07-10
SE457449B (sv) 1988-12-27
ES8705425A1 (es) 1987-05-01
BE902847A (fr) 1986-01-10
GR851678B (da) 1985-11-26
DE3524635A1 (de) 1986-01-23
JPS61178964A (ja) 1986-08-11
LU85999A1 (fr) 1986-02-12
JPH0466B2 (da) 1992-01-06
GB8517418D0 (en) 1985-08-14
HU195213B (en) 1988-04-28
US4585773A (en) 1986-04-29
IE851734L (en) 1986-01-11
AU584104B2 (en) 1989-05-18
IT8521498A0 (it) 1985-07-10
DK315085A (da) 1986-01-12
NL8501998A (nl) 1986-02-03
ES545003A0 (es) 1987-05-01
FR2567519B1 (fr) 1990-04-13
DK6691A (da) 1991-01-14
IT1187756B (it) 1987-12-23
PT80794B (pt) 1987-10-20
ATA206285A (de) 1987-08-15
NO163775B (no) 1990-04-09
GB2161807B (en) 1987-12-09
KR870000355B1 (ko) 1987-03-05
GB2161807A (en) 1986-01-22
FI79837C (fi) 1990-03-12
DK163057C (da) 1992-06-09
JPS6136260A (ja) 1986-02-20
CA1255311A (en) 1989-06-06
FI852694A0 (fi) 1985-07-08
DK6691D0 (da) 1991-01-14
NO852779L (no) 1986-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95245C (fi) Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi
CA1300139C (en) Piperazinyl-heterocyclic compounds
CA2095587C (en) Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds
IE46652B1 (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2(4-(1,2,3-thiadiazole carbonyl)-pioerazin-1-yl)quinazolines
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
NO166639B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner.
JPS58189181A (ja) 置換８−フエニルキサンチン化合物
US4585773A (en) Isoindolinyl-alkyl-piperazines
MXPA04012959A (es) Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
CA1284325C (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4- butylpiperazin-1-yl) pyridines
US4002623A (en) Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
AU8545091A (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
CZ246495A3 (en) Imidazolequinoline derivative as eaa antagonist
CA1293251C (en) Pyrazine derivative, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents
NO873462L (no) Isoindolinyl-alkyl-piperaziner og deres fremstilling.
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
CN115232134B (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
US4059584A (en) 2-Acylamino-3-[3-(dialkylamino)propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
JP2002503722A (ja) 良性前立腺過形成の治療で用いるに有用なアルファ１ａレセプタ拮抗薬としてのフタルイミドアリールピペラジン類
JPH06329645A (ja) ２−アミノピラジン−５−カルボキサミド誘導体、その製造と医薬への応用
JPS6140229B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed