FR2567519A1 - Nouvelles isoindolinyl-alcoyl-piperazines, compositions pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE D'UNE MANIERE GENERALE DES COMPOSES D'ISOINDOLINYL-ALCOYL-PIPERAZINE. CES COMPOSES SONT CARACTERISES PAR LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X EST UN HALOGENE OU UN RADICAL TRIFLUORO-METHYLE, N EST UN NOMBRE ENTIER COMPRIS ENTRE 2 ET 5, ET Y EST REPRESENTE PAR LA FORMULE : DANS LESQUELLES R EST L'HYDROGENE, UN HALOGENE, ALCOYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR, TRIFLUOROMETHYLE, OU CYANO; R EST L'HYDROGENE, UN HALOGENE, ALCOYLE INFERIEUR, OU ALCOXY INFERIEUR; ET R EST L'HYDROGENE OU UN GROUPE CYANO. CES COMPOSES SONT UTILES COMME AGENTS DIURETIQUES ETOU ANTI-HYPERTENSION.
Description
La présente invention se rapporte aux nouvelles isoindolinyl-alcoyl-
pipérazines ainsi qu'à leurs sels
pharmaceutiquement acceptables.
Elle vise également le procédé de préparation
de ces composés, les compositions pharmaceutiques utili-
sant ces composés comme ingrédient actif, et les méthodes de traitement nécessitant l'emploi d'un agent diurétique
et/ou d'un agent anti-hypertension.
Dans le brevet américain N 3 198 798 (Zenitz et autres), ainsi que dans les brevets britannique (N 942 866) et américain (N 3 579 524) au nom de Van Dyke, on a
décrit des composés de 3-oxoisoindole avec du pipérazinyl-
alcoylène ou une partie pipérazinylalcoylène substituée, sur le substituant N de l'isoindole. Zenitz et autres ont décrit l'utilité antihypertension aussi bien que
l'utilité pour traiter les troubles de l'appareil gastro-
intestinal. Van Dyke décrit l'utilité anti-hypertension.
Le brevet britannique décrit que les composés présentent
des propriétés anesthésiques, spasmolytiques et pectorales.
I1 peut être avantageux dans le traitement de certaines affections d'utiliser un médicament unique possédant à la fois une activité antihypertension et une
activité diurétique (particulièrement natriurétique).
Habituellement, on se trouve en face d'activités contrai-
res. Par exemple, la prazosine, qui est un agent anti-
hypertension très actif, possède une activité anti-
diurétique. Par conséquent, il convenait de procéder à une recherche active sur de nouveaux agents anti-hypertension
et/ou diurétiques.
Par exemple, un composé cité dans la littérature comme possédant une activité hypertension et diurétique est la chlorexolone qui présente la formule structurelle suivante: Ci SO H2 A cet égard, on peut se reporter aux publications suivantes: Cornish et autres, J. Pharm. Pharmacol., 18, 80 (1966) et Himori et autres, Jpn. J. Pharmacol., 1978, 28 (6), 811-818 (Chem. Abs. 90: 97589t) et Suzuki et autres, Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, 63(3), 276-289 (Chem. Abs. 81: 58265d). Cornish et autres décrivent la préparation des phtalimides et des 1-oxoisoindolines en relation avec la chloroexolone diurétique. Himori et autres ont étudié l'effet antihypertension d'une combinaison de chlorexolone et de l'alprénolol, agent de blocage /-adrénergique, chez les chiens conscients, en hypertension rénale, et ces auteurs ont trouvé une diminution significative de la pression du sang après le deuxième jour de traitement. Suzuki et autres ont révélé que les agents diurétiques d'hypotension, l'hydrofluméthiazide, le triamtérène, la chlorexolone etc..possèdent des effets favorables chez le rat en état
d'hypertension spontanée.
Dès lors, bien que des composés particuliers avec du 6-chloro-5-sulfamoylisoindolinyle étaient connus ou réputés avoir une activité antihypertension et diurétique, et bien que des isoindolinyl-alcoylpipérazines particulières soient déjà décrites comme possédant une activité anti-hypertension, les 6-chloro-5-sulfamoyl isoindolinyl-alcoylpipérazines demeuraient inconnues
jusqu'à présent.
Tel qu'utilisé présentement,le terme diurétique signifie un débit total d'urine accru et/ou une élimination de
sodium accrue.
On a découvert maintenant que les composés de 6 -halo ou trifluoro-méthyl2,3-dihydro-3-oxo-5-sulfamoyl- isoindole portant de l'alcoylpipérazine substituée comme substituant N de l'isoindole possèdent une activité
anti-hypertension et/ou diurétique. Les composés présen-
tement préférés tels que le 6 -chloro-2,3-dihydro-2- [3-
[4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH-
isoindole-5-sulfonamide présentent à la fois des propriétés antihypertension et diurétiques. Certains composés présentent également une activité de liaison c in vitro
et une activité de séquence ou bloc < in vivo.
Les composés selon la présente invention sont ceux qui présentent la formule suivante I
S N-(CH2)N N-Y
o, (i) dans laquelle X est un halogène ou trifluorométhyle, n est un nombre entier compris entre 2 et 5 et Y est: -CH2 o
R2 R2
(a) (b) o Il
-C N
- C R1 ou R3 R2 (c) (d) dans lesquelles R1 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, cyano, R2 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur,
R3 est hydrogène, cyano.
L'invention vise également les sels pharmaceuti-
quement acceptables des composés répondant à la formule I ci-dessus. Les composés préférés sont ceux possédant ia
formule ci-dessus dans laquelle X est un halogène, préfé-
rablement le chlore, n est compris entre 2 et 4, Y est du phényle substitué, c'est-à-dire (a), R1 est de l'hydrogène ou un halogène, de préférence de l'hydrogène, et R2 est hydrogène, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur,
de préférence méthoxy.
I1 faut comprendre que l'utilisation de l'ex-
pression "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" telle que présentement employée, signifie, que les chaines de carbone de chaque groupe comprennent à la fois des radicaux carbonés droits et ramifiés contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence pas plus de 4 atomes de carbone. Des exemples de radicaux à chaîne carbonée sont le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le 1-butyle, le l-méthylpropyle, le 2méthylpropyle, le tert.-butyle, l'hexyle ou analogue. En outre, le terme "halogène" présentement utilisé désigne tous les éléments de ce
groupe mais de préférence le chlore, le brome et le fluor.
Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de manière significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel, et sont par conséquent considérés comme des équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Il s'agit typiquement de sels d'addition d'acide. Dans le but de former le sel des substances de
formule I, on peut mentionner des acides pharmaceutique-
ment acceptables tels que l'acide chlorhydrique et les acides à halogènesautres, les acides sulfurique, phosphorique, nitrique, aliphatiques, alicycliques, aromatiques, ou les acides carboxyliques hétérocycliques ou encore les acides sulfoniques, tels que l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycollique, lactique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique, fumarique, benzoique, p-amine-benzoique, anthranilique, phydroxy-benzoique, salicyclique, ou p-aminosalicyclique, méthanesulfonique,
éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylène-
sulfonique; l'acide halogéno-benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique ou
l'acide sulfanilique.
Des méthodes classiques sont utilisées pour préparer ies sels. Ainsi, le mélange d'une base de formule I avec l'acide choisi dans un solvant inerte tel que eau, acétate d'éthyle, méthanol, diméthylformamide ou analogue, avec isolation du sel par des techniques classiques de concentration et de cristallisation, peut
constituer la méthode utilisée.
Les composés de cette invention sont préparés par la séquence suivante de phases opératoires: Phase 1: XN--ECH1j-Br+ HN'/ \-Y
(II) (III)
t base. base >N-.CH2-- NNN-Y on (IV) o n et Y sont comme définis pour la formule I. Phase 2:
H2NNH2
IV 2N H2N-(-CH 2-- NN-Y
(V) Phase 3:
V + H - N4CH2N N-Y
S02NH2 S N N
0 S02N2 X
(VI) (VII)
o X est comme défini pour la formule I. Phase 4: OH VII réductions -(CH2) --N N-Y 22 n
(VIII)
SU NN-(CH2)-N -Y
(I) La phase 1 est une réaction de condensation réalisée en présence d'une base qui réagit avec le HBr qui s'élimine. D'une manière typique, la réaction est réalisée par exemple à des températures élevées d'environ 500 à 200 C. Les solvants qui sont utilisés sont ceux que l'on utilise typiquement dans les réactions entre des amines et des halogénures organiques. Le solvant est de préférence l'acétonitrile et peut également être, par exemple, du n-pentanol ou du diméthylformamide. La base est de préférence un carbonate de métal alcalin, par exemple un carbonate de sodium ou de potassium, ou bien une amine organique tertiaire, telle que la
N,N-diisopropyléthylamine. D'autres bases utiles compren-
nent par exemple les bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium ou de potassium ou les hydroxydes de métal alcalin. La réaction peut être réalisée en présence d'un
catalyseur tel que l'iodure de potassium.
La phase 2 est une hydrolyse d'hydrazine du groupe phtalimide et est obtenue immédiatement par
reflux du mélange réactionnel, par exemple dans l'éthanol.
La phase 3 est une réaction de condensation réalisée par exemple par reflux du mélange réactionnel dans le n-pentanol et par élimination de l'ammoniac
qui est engendré.
La phase 4 est une réaction de réduction dans laquelle les composés de 1, 3-dioxoisoindole de formule VII
sont réduits pour enlever le groupe oxo à la position 1.
La réduction est réalisée avec du zinc et de l'acide acé-
tique ou avecde l'étain et de l'acide chlorhydrique concentré à des températures élevées comprises généralement entre 60-150 C pendant des périodes d'environ 6-48 heures dans un solvant organique inerte. Dans le cas de l'acide acétique-zinc, des températures de 100-150 C sont préférées et la réduction est convenablement obtenue dans l'acide acétique à la température de reflux. En outre la réduction avec de l'acide acétique-zinc est particulièrement préférée parce que les composés de formule I sont immédiatement purifiés par des techniques classiques telles que la basification, l'extraction et la trituration de l'extrait ou la précipitation des sels d'addition d'acide à partir des extraits bruts. Dans le cas de la réduction par l'acide chlorhydrique concentré et l'étain, on opère de préférence à 60-100 C dans le méthanol, les produits de formule I étant plus difficiles à purifier, dans certains cas, car ils forment des
complexes relativement stables avec les sels d'étain.
Le traitement des produits de formule I complexés avec l'étain, avec de l'hydrogène sulfuré sous des conditions acides ou avec de la tétraméthyléthylènediamine dans un solvant inerte tel que le méthanol, permet d'éliminer l'étain respectivement sous la forme d'un sulfure insoluble ou d'un complexe de tétraméthyléthylènediamine, de façon à procurer des produits purs en ce qui concerne l'analyse élémentaire mais avec des traces d'étain comme démontré
par spectrophotométrie de flamme.
Les composés de formule VIII sont formés pendant la réduction des composés de 1,3-dioxoisoindole selon la formule VII,et sont considérés comme faisant partie de la présente invention comme constituant des intermédiaires valables. Les composés de formule VIII peuvent être obtenus et isolés de préférence par réduction des composés de formule VII avec un excès de zinc, dans l'acide acétique, en dessous de 100 C, de préférence à la température ambiante ou à une température proche
de la température ambiante.
La précédente phase 4 de réduction fait partie du procédé unitaire seloncetteinvention pour préparer les composés caractérisés par la formule I x
S02 N -(CH2) -N N-Y
n dans laquelle X est un halogène ou un radical trifluorométhyle, n est un nombre entier compris entre 2 et 5, et Y est:
R1 R
-CH2 2ou ou
R2 2
(a) (b) 1 ou R3 R2 (c) (d) dans lesquelles R1 est hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, cyano, R2 est hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, et R3 est l'hydrogène ou un radical cyano, laquelle phase 4 consiste à: (a) réduire un composé de 1,3-dioxoisoindole de formule VII ou un composé de lhydroxy-3-oxoisoindole de formule VIII x I
0 50 AN-(CH2)-N N-Y
SO NH
22 0
(VII) OH XX- N-(CH2)n-N N-Y
2 N
(VIII)
dans lesquelles X, n et Y sont comme définis ci-dessus; ou bien (b) à faire réagir un composé de 4-aminopipéridine il de formule V H2N-(CH2)n-N N-Y (V) dans laquelle n et Y sont comme définis ci-dessus, avec un composé sulfamoyle de formule IX-dans un solvant inerte x R4 R5
SO NH
(IX) o dans laquelle X est comme défini ci-dessus, R5 est amino, halogène, alcoxy inférieur; et R4 est un halogène ou bien pris comme le radical R4CH2- est carbamoyle ou formyle; et R5 et R4 pris ensemble sont l'oxygène; ou bien (c) à faire réagir un composé pipérazinyle de formule X X> I N-(CH2)n-N N-H x02NH,
(X)
dans laquelle n et X sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule XI
Z-Y (XI)
dans laquelle Y est comme défini ci-dessus et Z est
un groupe réactif enlevable ou séparable.
I1 faut comprendre que les intermédiaires de sulfamoyle de formule IX englobent en particulier des composés tels que
X R X
x x4
R5 4
SO2 NH 2
2 2 SO2H
O O
IXa IXb
>X HO
I R5
S0SO2NH2 0
IXc IXd H2 NH2 So2NH2
22 0
IXe et de préférence ceux dans lesquels X est halogène ou trifluorométhyle, R5 est un radical alcoxy inférieur, de
préférence méthoxy et R4 est un halogène.
Des méthodes connues sont utilisées pour préparer les intermédiaires de formule IX et X comme illustré par
la demande de brevet européenne NO 26 749.
En ce qui concerne la réaction du composé pipérazinyle de formule X avec un composé de formule XI, un solvant organique inerte tel que le npentanol ou le diméthylformamide est utilisé à une température élevée de l'ordre de 50 à 200 C en présence d'un agent de condensation basique, préférablement un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate ou un bicarbonate, par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium, ou bien des bases organiques d'amine à azote tertiaire,
telles que la triéthylamine ou la pyridine. L'intermé-
diaire de formulé X est obtenu à partir d'un composé de formule I dans laquelle le radical Y est benzyle par débenzylation catalytique. Les composés de formule XI sont disponibles dans le commerce ou préparés comme décrit présentement. L'expression "groupe réactif séparable" telle qu'utilisée en ce qui concerne "Z" dans la formule XI signifie un groupe réactif hydroxy estérifié tel que celui obtenu après estérification par des acides organiques ou minéraux forts tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, l'acide sulfurique, ou un
acide organique sulfonique, par exemple, l'acide benzène-
sulfonique, l'acide p-bromobenzènesulfonique ou l'acide
p-toluènesulfonique. Des groupes séparables particulière-
ment préférés sont le chlore ou le brome.
Les composés de formule I présentent des propriétés diurétiques et/ou anti-hypertension comme cela peut être démontré par des essais pharmacologiques standard et connus pour permettre une corrélation avec des effets chez l'homme. En ce qui concerne l'utilité anti-hypertension, on peut mentionner des essais classiques
tels que celui de l'hypertension spontanée et de l'hyper-
tension par sel DOCA chez le rat. Ces essais typiques sont réalisés de la manière suivante: Hypertension spontanée chez le rat- Des rats mâles pesant 300-400 grammes, précédemment conditionnés pour réaliser la méthode sont préchauffés dans une chambre de chauffage (300C) pendant 10minutes, et sont ensuite retenus
dans un support en fil métallique à cette température.
La pression systolique du sang et la fréquence ou le battement du coeur sont mesurés par la technique du coup sur la queue en utilisant un transducteur pneumatique à impulsions et un biotachymètre avant et 2,4 et 24 heures après administration par voie orale du véhicule (Methocel 0,25% dans l'eau) ou des composés d'essai suspendus dans le véhicule à une dose volumique équivalente à 5 mt /kg. Les données de pression sanguine et de battement du coeur sont notées sous la forme de changements à partir de mesures à l'heure zéro avec des groupes témoins ayant absorbé le véhicule et soumis périodiquement à des essais
pour confirmer que le véhicule n'a pas d'effet.
Hypertension par sel DOCA chez le rat - Des rats mâles pesant initialement 80-100 grammes sont rendus hypertendus par implantation chirurgicale de deux comprimés de 50 mg d'acétate de déoxycorticostérone (DOCA)
sous la peau de l'abdomen de chaque rat et par adminis-
tration d'une solution saline 1%à ad libitum. Après trois-
semaines, la solution saline 1% est remplacée par de l'eau distillée. Une semaine plus tard, les animaux sont anesthésiés avec du méthoxyflurane et on fait pénétrer un cathéter dans l'aorte via l'artère carotide commune gauche de façon à enregistrer la pression sanguine artérielle moyenne (MABP) et la cadence du coeur. On fait passer le cathéter rempli d'héparine en dessous de la peau et on le fait sortir derrière la tête. Deux jours plus tard la cadence du coeur et la pression sanguine artérielle moyenne (MABP) sont déterminées avant et 4 heures après administration orale du véhicule (Methocel 0,25%, dans solution saline 0, 9%) ou du composé d'essai suspendu dans le véhicule à une dose équivalant
à 5 mt /kg.
En ce qui concerne l'efficacité diurétique, on peut mentionner l'essai de l'écran diurétique du rat
conscient de Lipschitz et autres (J. Pharmacol. Exp.
Therap. 79-97 (1943)). Suivant cette méthode, des essais de réponse aux doses en ce qui concerne l'activité kaliurétique, natriurétique et diurétique, sont déterminés
par administration orale de la substance d'essai.
Comme indiqué ci-dessus, un composé préféré présentant à la fois une action anti-hypertention et
diurétique est le 6-chloro-2,3-dihydro-2-[ 3-L 4-(2-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propylj -3-oxo-lH-isoindole-
5-sulfonamide (qui sera appelé présentement le MJ 15037). Il possède une réponse natriurétique dépendant de la dose, dans un intervalle de dose compris entre 3 et
mg/kg de poids du corps. En tant qu'agent anti-
hypertension, le MJ 15037 démontre une activité chez le rat hypertendu par DOCA et chez le rat spontanément hypertendu. Dans ce dernier cas, le MJ 15037 présente une diminution dépendant de la dose pour ce qui est de la pression sanguine systolique en suivant des doses de 3 à mg/kg de poids du corps avec un effet anti-hypertension visible après environ 2 heures. Le MJ 15037 présente également une activité dans la liaison à la fois des sites 1 et K2 ' Comme expliqué ci-avant, les composés de formule I présentent des propriétés anti-hypertension et/ou diurétiques, étant entendu que les composés présentant
une activité anti-hypertension et diurétique complé-
mentaires sont préférés. Par conséquent, la présente
invention est également axée sur le traitement de l'hyper-
tension qui consiste à administrer systémiquement à un mammifère ayant besoin d'un tel traitement une quantité efficace d'un agent antihypertension répondant à la
formule I ou bien d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti-
quement acceptable de cet agent. Les composés préférés sont les produits de formule I des exemples I, II, III, IV, V, IX, X, XI et XII, étant entendu que le
composé le plus préféré est le 6-chloro-2,3-dihydr-o-2-
E3-[ 4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propy-1] -3-oxo-
lH-isoindole-5-sulfonamide. Par administration systémique, il faut comprendre à la fois les voies parentérale et orale, la voie orale étant préférée. Des exemples d'administration parentérale sont l'administration intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale, rectale et sous-cutanée. La dose varie en fonction de la nature
de l'administration et du composé particulier choisi.
Cependant, une dose d'environ 0,1 à 50 mg/kg de poids du corps d'un mammifère, d'un composé répondant à la formule I, administrée à l'unité ou suivant des doses multiples, est généralement satisfaisante. Selon la pratique clinique classique, un composé de formule I est administré à une dose sensiblement moindre que la dose du composé que l'on pense être efficace. Si la réponse anti-hypertension et/ou diurétique est suffisante après un essai convenable, la dose est augmentée par petites quantités jusqu'à ce que l'effet optimum soit atteint.
Lorsqu'il est administré en tant qu'agent anti-
hypertension dans le cadre de la pratique clinique générale, le composé de formule I est donné oralement
suivant une dose quotidienne de 3 à 300 mg et de préfé-
rence de 7 à 280 mg suivant une manière similaire à la prazocine. Pour l'administration parentérale, une dose convenable est généralement moindre proportionnellement et est habituellement de un dixième à un tiers de la dose
suggérée pour l'administration orale.
Pour mettre en oeuvre l'administration de l'agent anti-hypertension et/ou diurétique, l'ingrédient actif
de formule I et ses sels d'addition d'acide pharmaceuti-
quement acceptables sont de préférence administrés avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et de telles compositions font partie de la présente invention. Des formes convenables pour l'administration orale sont les comprimés, les poudres dispersibles, les granulés, les capsules, les sirops et les élixirs. Pour réaliser l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des dispersions, des émulsions ou analogues. Les compositions pour l'utilisation orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants tels que des agents pour sucrer ou adoucir, des agents parfumants, des agents colorants et des agents de préservation, afin de réaliser une composition possédant une présentation pharmaceutique convenable et élégante. Les comprimés peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des excipients classiques et pharmaceutiquement acceptables comprenant des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc; des agents de désintégratiton et de granulation tels que l'amidon et l'acide alginique; des agents de liaison tels que l'amidon, la gélatine et l'acacia et des agents de lubrification tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus au moyen de techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans l'appareil gastro-intestinal et de cette manière procurer
une action retardée pendant une période plus longue.
De la même façon, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les ingrédients actifs en mélange avec n'importe quel excipient classique utilisé pour la préparation de telles compositions, ces excipients constituant par exemple des agents de suspension (par exemple méthylcellulose, tragacantheet alginate de sodium), des agents mouillants (par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène) et des agents de préservation tels que l'éthyl-p-hydroxybenzoate. Les capsules peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou mélangé avec un diluant solide inerte tel que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées comme cela est connu dans la technique et peuvent contenir des agents appropriés mouillants ou dispersants et des agents de suspension
identiques ou similaires à ceux mentionnés ci-dessus.
Les exemples suivants seront donnés pour illustrer la présente invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades et les points de fusion, obtenus avec un appareil à capillaire Thomas Hoover, ne
sont pas corrigés.
EXEMPLE I
6-chloro-2,3-dihydro-2- 3-C 4-(2-méthoxyphényl)-l-
pipérazinyl3 propyl) -2-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide Cl. < N-(CH2)3--N N.HC1
OCH3
Ce composé fut préparé suivants les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du N-[3-[4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyl] propyl7 -
phtalimide Un mélange de l-(o-méthoxyphényl)pipérazine (0,019 mole), de N(3-bromopropyl)phtalimide (0,186 mole) et de carbonate de potassium micropulvérisé (0,465 mole) dans l'acétonitrile (375 mQ) fut chauffé au reflux pendant 16 heures. Le mélange refroidi fut évaporé sous vide et le résidu dilué dans l'eau (800 me) et extrait avec du chloroforme (4 x 350 m L). Après séchage (MgS04), les extraits combinés furent évaporés sous vide. Le résidu fut séché sous un vide élevé ( < 0,05 mm de Hg) à la température ambiante pendant 16 heures pour donner 72 g d'un solide jaune (rendement d'environ 100%, point de fusion de 85-93 C).Les spectres étaient cohérents
avec la structure attribuée.
Phase (b): Préparation du 1-(3-amino-l-propyl)-
4-(2-méthoxyphényl)pipérazine Un mélange du composé formé suivant (a) cidessus (0,184 mole) et d'hydrate d'hydrazine (0,184 mole) dans l'éthanol (750 mQ) fut chauffé au reflux pendant 16 heures. La suspension refroidie fut filtrée et le filtrat rendu basique (pH de 10) avec une solution d'hydroxyde de sodium 10o0, ce qui a donné une suspension blanche. Les produits volatils furent enlevés sous vide et le résidu dilué dans l'eau (400 me). Le produit fut extrait avec du chloroforme (5 x 400 mR). Après séchage (MgS04), les extraits combinés furent évaporés sous vide et l'huile résultante orange fut mise sous vide élevé ( < 0,05 mm de Hg) pendant 16 heures pour
donner 43,6 g d'une huile orange (rendement: 95 ).
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du 6-chloro-2-[ 3-C 4-(2-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyl] -
2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-isoindole-
-sulfonamide Un mélange de 4-chloro-5-sulfamoyl phtalimide (0,076 mole) et du composé formé suivant (b) ci-dessus (0,076 mole) dans le n-pentanol (375 me) fut chauffé au reflux pendant 16 heures. Un tube d'entrée de gaz fut placé juste au-dessus de la surface du solvant et de l'azote sec fut introduit pendant le reflux pour faciliter l'élimination de l'ammoniac engendré. Lors du refroidissement, un solide a précipité et fut
recueilli par filtration. La trituration avec du diéthyl-
éther a donné 22,8 g d'un solide jaune (rendement 61.%), point de fusion 121-137 C. Les résultats des spectres sont cohérents avec la structure assignée et indiquaient
également une légère impureté de n-pentanol ( < 2,%).
Ce matériau est utilisé sans purification ultérieure.
Le traitement ultérieur d'un échantillon au pentanol-éther a donné un matériau jaune pâle, à point
de fusion de 134-137 C.
Analyse: Calculé pour C22H25ClN405S5H20:
C, 51,71; H, 5,33; N, 10,96; H20, 3,53.
Trouvé: C, 51,71; H. 5,36; N, 10,72; H20, 3,09.
Phase (d): Préparation du produit du titre Un mélange du composé formé dans la phase (c) ci-dessus (0,045 mole) et de poudre de zinc (0,25 mole) dans de l'acide acétique glacé (500 mt) fut agité à la température ambiante pendant 1 heure. La suspension fût ensuite chauffée au reflux pendant 4 heures. Le mélange refroidi fut filtré pour éliminer les sels de zinc et le zinc en excès. Le gâteau recueilli sur le filtre fut lavé avec de l'acide acétique (50 m) et les filtrats combinés furent évaporés sous vide pour donner une huile orange. Du bicarbonate de sodium aqueux saturé(250 ml) et de l'acétate d'éthyle (300 m L) furent ajoutés au résidu huileux. Les couches furent séparées et la phase
aqueuse extraite avec de l'acétate d'éthyle (5 x 300 m ).
Les extraits combinés furent séchés (MgS0O4) et évaporés sous vide. Le résidu fut dissous dans de l'acétate d'éthyle chaud (50 mQ) et traité avec du chlorure d'hydrogène éthanolique 8,9 N (10 mQ), ce qui a provoqué la précipitation immédiate d'un solide beige. La suspension refroidie fut filtrée et le gâteau pulvérisé et séché sous vide élevé ( < 0,05 mm de Hg) à 110 C, pendant 16 heures, ce qui a donné 17,8 g (rendement 77%)
de 6-chloro-2-[ 3- ú4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl- -
propyll -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide analytiquement pur sous forme d'un sel de chlorhydrate (appelé MJ 15037-1);
point de fusion 158-170 C (décomposition)- solide beige.
Le composé présente une utilité sur le plan diurétique,
anti-hypertension et de la liaison alpha.
Analyse: Calculé pour C22H27C1N404S,HCl: C, 51,26;
H, 5,48; N, 10,87. Trouvé: C, 51,11; H, 5,61; N, 10,90.
Spectre RMN (DMSO-d6): 2,18 (2, m); 3,15 (6, m); 3,53 (6, m); 3,77 (3, s); 4,62 (2, s); 6,94 (4, m); 7,78 (2, bs);
7,95 (1, s); 8,20 (1, s); 11,43 (1, bs).
Spectre IR (KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450,
1500, 1615, 1675.
Le sel de chlorhydrate du produit du titre préparé comme indiqué cidessus fut mis en suspension dans l'isopropanol (12 mt/g) et chauffé sur un bain de vapeur pendant 0,5 heure, filtré à chaud et lavé avec de l'isopropanol. Le produit fut séché dans un four sous vide
à 80 C pour donner du 6-chloro-2,3-dihydro-2-[ 3-[ 4-(2-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl 3propyl- -3-oxo-lH-isoindole-
-sulfonamide analytiquement pur sous la forme d'un sel de chlorhydrate 3/4 mole (appelé MJ 15037-1A); point de
fusion 270-272 C (décomposition).
Analyse: Caleulé pour C22H27ClN404S, 3/4HC1: C, 52,19; H, 5,52; N, 11,06; C1, 12,25. Trouvé: C, 52,36;
H, 5,66; N, 11,02; C1, 11,90.
RMN (DMSO-d6): 2,20 (2, m); 3,15 (6, m); 3,5 (6, m); 3,79 (3, s); 4,65 (2, s); 6,95 (4, m);
7,80 (2, bs); 7,96 (1, s); 8,22 (1, s); 11,50 (1, bs).
IR (KBr): 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450,
1500, 1615, 1685.
Un échantillon du produit selon le titre préparé sous la forme du chlorhydrate fut trituré avec de l'isopropanol chaud et ensuite séché sous vide à environ C pendant une période de 72 heures pour donner du
monochlorhydrate de 6-chloro-2,3-dihydro-2-L 3-C 4-(2-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl3 propyll -3-oxo-lH-isoindole-
-sulfonamide, sous la forme d'un matériau de 2-propanolate solvaté (appelé MJ 15037-1-3), possédant un point de fusion de 278-279 C (décomposition), et présentant les
caractéristiques RMN et analytiques suivantes.
Analyse: Caleulé pour C22H27ClN404S. HC1
0,2C3H80.0,15H20: C, 51,20; H, 5,68; N, 10,57; H20, 0,51.
Trouvé: C, 51,52; H, 5,75; N, 10,51; H, 0,77 RMN (DMS0-d6): 2,17 (2,m); 3, 12 (6,m); 3,44 (6,M); 3,76 (3,s); 4,63 (2,s); 6,92 (4,m); 7,75 (2,bs); 7, 94 (l,s);
8,20 (l,s).
IR (KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670.
256 7 5 1 9
EXEMPLE II
Chlorhydrate semi-hydraté de 6-chloro-2-L 3- t4-(3-chloro-
phényl)-l-pipérazinylj propyl] -2,3-dihydro-3-oxo-lH-
* isoindole-5-sulfonamide io N N-(CH3)3 - N
S K2N H
io S<NH2V I 2 2 0 ci Ce composé fut préparé sous la forme d'un chlorhydrate semi-hydraté suivant les phases opératoires suivantes:
Phase (a); Préparation du N-[ 3-t 4-(3-chloro-
phényl)-l-pipérazinyl] propyl] -
phtalimide Un mélange de 1-(m-chlorophényl)pipérazine (0,025 mole), de N(3-bromopropy]phtalimide (0,025mole), de N,N-diisopropyléthylamine (0,025 mole) et d'iodure de potassium (0,003mole) dans l'acétonitrile (20 m-) fut chauffé au reflux pendant 16 heures. Le mélange refroidi fut évaporé sous vide. De l'eau (100 m{) fut ajoutée au résidu noir et le produit extrait avec du chloroforme (4 x 125 me). Les extraits combinés furent lavés à l'eau (100 mQ), séchés sur MgSO4 et évaporés sous vide pour donner 10,7 g d'une huile orange qui s'est solidifiée en restant au repos. La trituration avec de l'éthanol
absolu a donné 10,2 g d'un solide blanc (rendement 98%).
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
Phase (b): Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)-
4-(3-chlorophényl)pipérazine Cette préparation fut réalisée de la même manière que la phase (b) de l'exemple I sauf que 0,025 mole du produit de la phase (a) fut utilisée à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I, et que l'hydrazine fut utilisée suivant une quantité donnant le même rapport molaire des réactifs qu'utilisé dans la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné 5,1 g d'une huile limpide (rendement 80%) . Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du 6-chloro-2-. 3-[ 4-
(3-chlorophênyl)-l-pipérazinyl propyl
-2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-isoindole-
-sulfonamide Cette préparation fut effectuée par la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I avec 0,019 mole du produit de la présente phase (b) qui est utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné un produit solide se présentant sous la forme d'une cire. Ce matériau fut recueilli et trituré avec de l'acétonitrile pour donner ,95 g d'un solide jaune (rendement 62%) , point de fusion 192-195 C (décomposition). Les résultats des
spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Phase (d): Préparation du produit du titre Cette préparation fut réalisée par la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I avec 0,012 mole du produit de la phase (c) présentement utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 5,2 g d'un résidu sous forme de mousse. Ce matériau fut dissous dans de l'acétate d'éthyle chaud (150 mt), traité avec du chlorure éthanolique 9N (3,5 mi-) et le mélange fut refroidi à la température
ambiante. Le solide filtré fut trituré avec de l'acéto-
nitrile, recueilli par filtration et séché sous vide ( < 0,05 mm de Hg) à 100 C pendant 16 heures, ce qui a
donné 5 g (rendement 79,%) d'un chlorhydrate de 6-chlore-
2- \3- -4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl] propyl1 -2,3-
dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide analytiquement pur, sous forme semi-hydratée. Le solide blanc obtenu
présentait un point de fusion de 140-175 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C21H24C12N403S.HC1.
0,5 H20: C, 47,69; H, 4,96; N, 10,59; H20, 1,70.
Trouvé: C, 47,99; H, 5,03; N, 10,65; H20, 1,64. Les résultats de la spectrométrie sont
cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE III
6-chloro-2,3-dihydro-2-. 2-. 4-(2-méthoxyphényl)-l-
pipérazinyl3 éthyl- -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide
N --(CH2)2 - N N _
S02NH2 IJ
2 OCH
Ce composé fut préparé suivant les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du N-2-[ 4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyl éthyle -
phtalimide Cette préparation fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple I avec 0,026 mole de N-(2méthoxyphényl)pipérazine et avec l'utilisation de N-(2-bromoéthyl) phtalimide à la place du N-(3-bromopropyl)phtalimide. La-réaction a donné 4,25 g
de solide blanc (rendement 45%), point de fusion 76-81 C.
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Phase (b): Préparation de la 1-(2-amino-l-éthyl)-
4-(2-méthoxyphényl)pipérazine Cette préparation fut effectuée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le 0,012 molaire du produit de réaction de la phase (a) fut présentement utilisé à la place du produit de réaction de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 2,12 g d'une huile claire (rendement 75, %). Les résultats des spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut
utilisé sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du 6-chloro-2- [2- 4-(2-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl- éthyl3 -
2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-isoindole-
5-sulfonamide Cette préparation fut réalisée par la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le 0,009 molaire du produit de la phase (b) ici fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné un précipité brun. La trituration de ce matériau avec de l'hexane-dioxane (3:1) a donné 3,25 g d'un précipité de la couleur du tan (rendement 80%), point de fusion 198214 C. Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification ultérieure.
Phase (d): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée par la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que 0,007 mole du produit de la phase (c) présentement fut utilisée à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné une huile jaune. Ce matériau fut dilué avec de l'acétate d'éthyle (10 mQ) et on l'a laissé cristalliser. Le solide jaune pâle fut recueilli et séché sous vide (< 0,05mm de Hg) à la température ambiante pendant 72 heures ce qui a donné
0,97 g (rendement 32,%) de 6-chloro-2,3-dihydro-2-C 2-E 4-
(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl] éthyli -3-oxo-lH-isoindole-
-sulfonamide analytiquement pur. Le solide jaune pâle
présentait un point de fusion de 212-215 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C21H25ClN404S: C, 54,25;
H, 5,42; N, 12,05. Trouvé: C, 54,25; H, 5,37; N, 11,92.
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE IV
6-chloro-2,3-dihydro-2-L 3- [4-(2-méthylphényl)-l-
pipérazinyll propyl ' -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide
N-(CH2) - N - X
îO S02NH2 CH
C3
Ce composé fut préparé suivant les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du N-t 3-L4-(2-méthyl-
phényl)-l-pipérazinyl3 propyl1 -
phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple II sauf que la N-(2-méthylphényl) pipérazine (0,028 mole) fut
utilisée à la place de la l-(m-chlorophényl)pipérazine.
La réaction a donné 11,1 g d'une huile orange. Les
spectres étaient cohérents avec la structure attribuée.
Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Le matériau de départ, la N-(2-méthylphényl)-
pipérazine, fut préparé à partir du sel de dichlorhydrate correspondant en ajoutant le sel par portions à une solution de sodium (0,087 mole) dans le méthanol (150 mÈ) à la température ambiante. Le mélange résultant fut agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le
chlorure de sodium précipité fut enlevé par filtration.
Le filtrat fut évaporé sous vide et le résidu fut trituré avec de l'acétonitrile (50 mt). Le mélange fut filtré et le filtrat évaporé sous vide ce qui a donné 7,15 g d'une huile jaune (rendement 100%). Les données spectrales sont cohérentes avec la base libre. Ce matériau fut
utilisé sans purification ultérieure.
Phase (b): Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)-
4-(2-méthylphényl)pipérazine La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la présente phase (a) (0,028 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 6,5 g d'une huile orange (rendement 98,5%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé sans
purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du 6-chloro-2-t 3-. 4-(2-
méthylphényl)-l-pipérazinyl1 propyl--
2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-isoindole-
-sulfonamide La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la présente phase (b) (0,02mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné un solide jaune. Ce matériau fut trituré avec de l'éther pour donner 4,3 g d'un solide jaune (rendement 45 ), point de fusion 133-145 C (décomposition). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification ultérieure.
Phase (d): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple 1 sauf que le produit de la présente phase (c) (0,009 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 3, 5 g d'un solide cireux beige. Ce matériau fut trituré avec de l'isopropanol (50 mQ), la suspension fut filtrée et le précipité fut séché sous vide (40-50 mm de Hg) à 50 C pendant 16 heures,
ce qui a donné 2,2 g (rendement 50%) de 6-chloro-2,3-
dihydro-2-V 3-t 4-(2-méthylphényl)-l-pipérazinyl propyl1 -
3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide. Le solide beige présen-
tait un point de fusion de 193-198 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C22H27ClN403S: C, 57,07; H, 5,88; N, 12,10. Trouvé: C, 57,30; H, 6;
N, 11,85.
Les résultats des spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE V
6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2- 3- [ 4-(phénylméthyl-1-
pipérazinyl\ propyl -lH-isoindole-5-sulfonamide
ASON-CH2
0
Ce composé fut préparé suivant les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du N-I 3- [4-(phényl-
méthyl)-l-pipérazinyl] propylJ -
phtalimide La réaction fut réalisée à l'aide de la méthode et des rapports molaires de la phase (-a) de l'exemple II sauf que la 1- benzylpipérazine (0,028 mole) fut utilisée à la place de la l-(m- chlorophénylpipérazine). La réaction a donné 10,5 g d'une huile orange (rendement 100%). Les résultats des spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé sans purification
ultérieure.
Phase (b): Préparation de la 1-(3-amino-1-
propyl)-4-(phénylméthyl)pipérazine La réaction fut réalisée à l'aide de la méthode et des rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la présente phase (a) (0,028 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de
l'exemple I.
La réaction a donné 6,1 g d'une huile claire (rendement 92%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure. Phase (c): Préparation du 6-chloro- 2-[ 3-.4-
(phénylméthyl)-l-pipérazinyl- propyl]-
2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-isoindole-
-sulfonamide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la présente phase (b) (0,021 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné 7,7 g d'un solide jaune (rendement 77,%); point de fusion 180-183 C. La trituration d'une partie (1,6 g) de ce matériau avec du méthanol a donné 1,3 d'un solide jaune dont le point de
fusion était de 180-183 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C22H25C1N404S: C, 55,40; H, 5,28; N, 11,75. Trouvé: C, 55,73; H, 5,55 et N, 11,48. Les données spectrales sont cohérents avec
la structure attribuée.
Phase (d): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que le produit de la présente phase (c) (0,013 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné un solide blanc qui fut trituré avec de l'acétate d'éthyle-éther (1:1) et la suspension fut filtré-e. Le précipité fut séché sous vide ( < 0,05 mm de Hg) à 80 C pendant 16 heures pour donner
4,3 g (rendement 74%) de 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-
L 3-t 4-(phénylméthyl)-l-pipérazinyl] propyl' -lH-isoindole-
-sulfonamide analytiquement pur. Le solide blanc obtenu
présentait un point de fusion de 187-191 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C22H27C1N403S: C, 57,07;
H, 5,88; N, 12,10. Trouvé: C, 57,16; H, 5,52; N, 12,07.
Les spectres étaient cohérents avec la
structure attribuée.
EXEMPLE VI
6-chloro-2-[ 3-t 4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl] -
propyl -2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide 1u0i N-(CH2)35 N N
S _
2 2 0 CN
Ce composé fut préparé sous la forme d'un matériau hydraté de chlorhydrate suivant les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation de la 1-(3-cyano-2-
pyridinyl)pipérazine Un mélange de pipérazine (0,5 mole) et de 2-chloro-3cyanopyridine (0,1 mole) dans de l'éthanol
absolu (225 mi) fut chauffé au reflux pendant 16 heures.
Le mélange refroidi fut filtré pour enlever le chlorhydrate de pipérazine précipité et le filtrat fut évaporé sous vide. Le résidu fut dilué avec de l'eau (200 mt),rendu basique (pH > 10) avec de l'hydroxyde de sodium 5N et extrait avec de l'éther (5 x 300 mâ). Les extraits combinés furent séchés (MgS04) et évaporés sous vide pour donner 13,6 g d'un solide blanc (rendement 72,5%), à point de fusion de 99-103 C. Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification supplémentaire.
Phase (b): Préparation du N- t3-L 4-(3-cyano-2-
pyridinyl)-l-pipérazinylJ propyl] -
phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple II sauf que le produit formé dans la phase (a) dans cet exemple
(0,037 mole) fut utilisé à la place de la l-(m-chloro-
phényl)pipérazine. La réaction a donné 14,1 g d'une huile orange (rendement de 100%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau
fut utilisé sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation de la 1-(3-aminorl-propyl)-
4-(3-cyano-2-pyridinyl)pipérazine La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit formé dans la phase (b) de cet exemple fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 7,6 g d'une huile orange (rendement 83,5%0). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé sans
purification ultérieure.
Phase (d): Préparation du 6-chloro-2- 13- L4-(3-
cyano-2-pyridinyl)-l-pieérazinyl] -
propyll -2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-
isoindole-5-sulfonamide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la présente phase (c) (0,021 mole) fut
utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exem-
ple I. La réaction a donné 8,9 g d'un solide jaune foncé ayant un point de fusion de 190-200 C. Ce matériau fut trituré dans du méthanol chaud pour donner 7,2 g d'un solide jaune (rendement 71%);point de fusion 200- 204 C (décomposition). Analyse: Calculé pour C21H21ClN6045: C, 51,59;
H, 4,33; N, 17,19. Trouvé: C, 51,76; H, 4,36; N, 17,25.
Les spectres sont compatibles avec la structure attribuée.
Phase (e): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (d) (0,012 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 5,3 g d'un solide beige. Ce matériau fut dissous dans du méthanol chaud (50 mû), traité avec du chlorure éthanolique 9N (4 mt), et le solide résultant fut receuilli par filtration. Le séchage de ce matériau sous vide ( < 0,05 mm de Hg) à 80 C pendant 16 heures a donné 3,07 g (rendement 49%) de chlorhydrate de
6-chloro-2- [3-t 4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl] -
propyli -2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide, hydraté avec 0,75 mole d'eau; point de fusion 252-250 C
(décomposition); solide blanc.
Analyse: Calculé pour C21H33ClN6035'HClO,75H20: C, 48,05; H, 4,90; N, 16, 01; H20, 2,57. Trouvé: C, 47,79;
H, 4,82; N, 15,81; H20, 2,73.
Les spectres correspondent à la structure at-
tribuée.
EXEMPLE VII
1- 3- E 5-(aminosulfonyl)-6-chloro-1,3-dihydro-3-oxo-2H-
isoindol-2-yl3 propyl]-4-benzoylpipérazine
IU2 N -(CH2)3--N N <
SO N
2 2 0
Ce composé fut préparé sous la forme du chlorhydrate monohydraté selon les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du N- [3- [ 4-(benzoyl)-l-
pipérazinyl1 propyl1 phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple II sauf -35 que de la l-benzoylpipérazine (0,023 mole) fut utilisée à la place de la l-(mchlorophényl)pipérazine. La réaction a donné 8,4 g d'un solide jaune (rendement 98%, point de
fusion 100-104 C). Les résultats des spectres correspon-
dent à la structure attribuée.
Phase (b): Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)-
4-benzoylpipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (a) de cet exemple (0,022 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 5,25 g d'une huile orange (rendement 96,5%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation de la l- [3- [5-(amino-
sulfonyl)-6-chloro-l1,3-dihydro-l,3-
dioxo-2H-isoindol-2-yllpropyl1 -4-
benzoylpipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (b) de cet exemple (0,021 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de
l'exemple I. La réaction a donné un solide jaune foncé.
Ce matériau fut recueilli et trituré avec du méthanol-éther (1:1) pour donner 4,1 g d'un solide jaune (rendement 40%); point de fusion 160-170 C (décomposition). Les données
spectrales sont cohérentes avec la structure attribuée.
Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Phase (d): Préparation du composé du titre La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (c) de cet exemple (0,008 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 3, 1 g d'un résidu sous forme de mousse. Ce matériau fut dissous dans du méthanol (30 mi), fut traité avec du chlorure d'hydrogène
éthanolique 9N (5 mt) et le précipité fut recueilli.
Le séchage de ce matériau sous vide ( < 0,05 mm de Hg)
à 110 C pendant 16 heures a donné 1,85 g (rendement 45%) -
de chlorhydrate monohydraté de 1- 3- t5-(aminosulfonyl)-
6-chloro-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yll propyl3-4-
benzoylpipérazine, sous la forme d'un solide blanc à
point de fusion 178-220 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C22H25ClN404S.HCl1H20 C, 49,72; H, 5,31; N, 10,54; H20, 3,39. Trouvé: C, 49,88;
H, 5,24; N, 10,48; H20, 4,61.
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE VIII
1- [3- -5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro-3-oxo-2H-
isoindol-2-yl] propyl] -4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine cl
C1I N-(CH2)3-N N-C \ F
Ce composé fut préparé par les phases opératoires suivantes: Phase (a): Préparation du chlorure de 4-fluorobenzoyle Un mélange d'acide 4fluorobenzoique (0,15 mole), de chlorure de thionyle (0,45 mole) et de diméthylformamide (5 gouttes) dans du chloroforme (200 mQ) fut chauffé au reflux pendant 16 heures. Les produits volatils furent éliminés de la solution refroidie sous vide. Le résidu fut dilué avec du tétrachlorure de carbone (100 mQ) et le mélange fut évaporé sous vide pour éliminer le chlorure de thionyle résiduel. Le résidu fut distillé pour donner 19,7 g d'une huile claire (rendement 83%, point d'ébullition ll0-112 C sous 40 mm de Hg). Les
spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
Phase (b): Préparation de la 1-(4-fluorobenzoyl)-
pipérazine De l'acide chlorhydrique concentré fut ajouté goutte à goutte à une solution de pipérazine (0,124 mole) dans l'eau (110 ml) pour ajuster le pH à 2,8. La solution fut ensuite chauffée à 500C. Du chlorure de 4-fluorobnzoyle (0,124 mole) fut ajouté à la solution chaude goutte à goutte tout en maintenant le pH à 2,8 par addition simultanée d'une solution d'acétate de sodium aqueux 40,%. Après la fin de l'addition, une solution de carbonate de potassium (47 g) dans l'eau (50 mk) fut ajoutée et le mélange refroidi dans un bain de glace. Le mélange froid fut extrait avec du chloroforme (5 x 150 mk). Les extraits combinés furent chauffés (MgS04) et évaporés sous vide pour donner 22,5 g d'un solide blanc (rendement 88,). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du N-C 3-. 4-(4-fluo.ro-
benzoyl)-l-pipérazinyl] propyl] -
phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (b) de cet exemple (0,05 mole)
fut utilisé à la place de la l-(o-méthoxyphényl)pipérazine.
La réaction a donné 22,6 g d'huile jaune (rendement sensiblement égal à 100%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification ultérieure.
Phase (d): Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)-
4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la présente phase (c) (0,049 mole)fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 10,5 g d'une huile orange (rendement 81%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé sans
purification ultérieure.
Phase (e): Préparation de la 1-E 3-t 5-(amino-
sulfonyl)-6-chloro-1,3-dihydro-1,3-
dioxo-2H-isoindol-2-yl" propyll - 4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I, sauf que le produit de la phase (d) ici (0,021 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I.
La réaction a donné 9,5 g d'un solide de couleur tan.
Ce matériau fut trituré avec du méthanol pour donner 7 g d'un solide jaune (rendement 65%); point de fusion -188 C (décomposition). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé
sans purification ultérieure.
Phase (f): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I, sauf que le produit de la phase (e) de cet exemple (0,012 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 6 g d'un résidu sous forme de mousse. Ce matériau fut trituré dans le méthanol (50 mL) au reflux. La filtration du mélange refroidi et le séchage du précipité sous vide ( < 0,05 mm de Hg) à C pendant 72 heures a donné 3,7 g (rendement 63%) de 1- [3- 5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-dihydro-3-oxo-2H-
isoindol-2-ylJ propylj -4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine;
point de fusion 113-124 C (décomposition); solide blanc.
Analyse: Calculé pour C22H24ClFN404S: C, 53,38; H, 4,89; N, 11,32. Trouvé: C, 53,27; H, 4,97;
N, 11,28.
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE IX
6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2- 3- C4- [3-(trifluorométhyl)-
phényl] -l-pipérazinyl] propyll -lH-isoindole-5-sulfonamide ci z- -C
N-(CH23-N N
SO N H 2 CF
Ce composé fut préparé sous la forme du chlorhydrate semi-hydraté selon les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du N-C 3-[ 4- L3-(tri-
fluorométhyl)phényl] -1-pipérazinyl] -
propyl 1 phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple I, sauf que de la 1- [3(trifluorométhyl)phényl] pipérazine
(0,04 mole) fut utilisée à la place de la l-(o-méthoxy-
phényl)pipérazine de l'exemple I. La réaction a donné ,8 g d'une huile orange (rendement 83%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée contenant une impureté de chloroforme. Ce matériau fut utilisé sans
purification ultérieure.
Phase (b): Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)-
4- [3-(trifluorométhyl)phényl] -
pipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (a) ici (0,033 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 7,9 g d'une huile claire (rendement 83%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé sans
purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-
1,3-dioxo-2- [3-[ 4-C 3-(trifluoro-
méthyl)phényll -1-pipérazinyl] propyl]-
lH-isoindole-5-sulfonamide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (b) de cet exemple (0,021 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné 6,6 g d'un solide de
couleur tan (rendement 59.%, point de fusion 185-190 C).
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Un échantillon trituré avec de l'acétonitrile chaud a donné un matériau jaune pale à point de fusion
l90-192 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C22H22C1F3N404S 0,4H30: C, 49,10; H, 4,27; N, 10,41; H20, 1,34. Trouvé: C, 48,77;
*H, 4,19; N, 10,58; H20, 0,97.
Phase (d): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (c) de cet exemple (0,011 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 4, 2 g d'un produit solide orange. Ce matériau fut dissous dans du méthanol chaud (35 mv), traité avec du chlorure éthanolique 9N (3 mZ), et on l'a laissé se cristalliser. Le précipité résultant fut recueilli et séché sous vide ( < 0,05 mm de
Hg) à 110 C pendant 16 heures pour donner 2,4 g (rende-
ment 40%) du chlorhydrate semi-hydraté de 6-chloro-2,3-
dihydro-3-oxo-2- [3-[ 4- L3-(trifluorométhyl)phényl] -1-
pipérazinyl] propyl] -lH-isoindole-5-sulfonamide:
point de fusion 220- 222 C (décomposition); solide blanc.
Analyse: Calculé pour C22H24C1F3N403S-HCl-0,5H20: C, 46,98; H, 4,66; N, 9, 96; H20, 1,60. Trouvé: C, 47,14;
H, 4,74; N, 9,91; H20, 1,60.
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE X
6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2- [3-(4-phényl-1-pipérazinyl)-
propyl] -lH-isoindole-5-sulfonamide Cl1
C10\ X N-(CH3-N N N
NH( 2 20 Ce composé fut préparé sous forme d'un matériau hydraté de chlorhydrate selon les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du N- E3-(4-phényl-1-
pipérazinyl)propyl] phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase I de l'exemple I sauf que la Nphényl-pipérazine (0,019 mole) fut utilisée à la place de la l-(ométhoxyphényl)pipérazine de l'exemple Io
La réaction a donné 6,03 g d'un produit solide jaune (rende-
ment 93,o), ayant un point de fusion de 105-122 C. Les
spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
Phase (b): Préparation de la 1-(3-amino-l-propyl)-
4-phénylpipérazine La réaction fut réaliséeavec la méthode et les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (a) de cet exemple (0,017 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a procuré 3,44 g d'une huile jaune (rendement 93%). Les résultats des spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut
utilisé sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-
1,3-dioxo-2-[3-(4-phényl-l-pipérazinyl)-
propyl] -lH-isoindole-5-sulfonamide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (b) de cet exemple (0,015 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné 5,2g d'un produit solide jaune (rendement 75%) ayant un point de fusion de 90130 C (décomposition). Une portion (0,55 g) de ce matériau fut triturée avec de l'acétonitrile pour donner 0,42 g d'un produit solide jaune ayant un point de fusion de 173-178 C (décomposition). Analyse: Calculé pour C21H23C1N404OS-0,33H20: C, 53,79; H, 5,09; N, 11,95; H20, 1,28. Trouvé: C, 54,07; H, 5,07; N, 12,22; H20, 1,44. Les spectres
sont cohérents avec la structure attribuée.
Phase (d): Préparation du composé du titre La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (c) de cet exemple (O,Olmole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 2,2 g d'un produit solide jaune. Ce matériau fut dissous dans du méthanol (25 mQ), traité avec du chlorure d'hydrogène éthanolique
9N (3 mt), et on a laissé s'effectuer la cristallisation.
Le précipité résultant fut recueilli et séché sous vide ( < 0,05 mm de Hg) , à 1100 C pendant 16 heures pour donner
un chlorhydrate hydraté de 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-Z-
[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl] -lH-isoindole-5-
sulfonamide: point de fusion 210-2250C (décomposition);
solide blanc.
Analyse: Calculé pour C21H25ClN403S'HCl-0,67H20: C, 50,72; H, 5,54; N, 11, 27; H20, 2,39. Trouvé: C, 50,89;
H, 5,45; N, 11,18; H20, 2,28.
Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE XI
6-chloro-2,3-dihydro-2- [4-[ 4-(2-méthoxyphényl)-l-
pipérazinyl] butyl 3 -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide ci
N-(CH2)4_-N \ N
SO2NH
OCH3
Ce composé fut préparé comme suit:
Phase (a): Préparation du N- L4-E 4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinylJ butyl3 -
phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple I sauf que du N-(4-bromobutyl) phtalimide fut utilisé à la place du N-(3-bromopropyl)phtalimide et sauf que 0,035 mole de l-(o-méthoxyphényl)pipérazine fut utilisée. La réaction a donné 14,2 g d'une huile jaune (rendement sensiblement égal à 100%). Les spectres sont cohérents avec la structure attribuée contenant une impureté de chloroforme. Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Phase (b): Préparation de la 1-(4-amino-1-
butyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (a) de cet exemple (0,035 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 10,7 g d'une huile jaune pâle (rendement sensiblement égal à 100%). Les résultats donnés par les spectres sont cohérents avec la structure attribuée. Ce matériau fut utilisé sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-
1,3-dioxo-2-. 4-t 4-(2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl butyl] -lH-isoindole-
-sulfonamide La réaction fut effectuée à l'aide de la méthode et des rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (b) de cet exemple (0,021 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné 6,1 g d'un produit soiide jaune. Ce matériau fut trituré avec de l'acétonitrile (25 mt) pour donner 4,7 g d'un produit solide jaune pâle (rendement 440%); point de fusion 205-250 C (décomposition). Les données analytiques et
spectrales sont cohérentes avec la structure attribuée.
Phase (d): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (c) de cet exemple (0,009 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. La réaction a donné 2, 94 g d'un produit solide beige. Ce matériau fut trituré avec du méthanol (10 mi) pour donner 2,10 g (rendement 48,8%)
de 6-chloro-2,3-dihydro-2- 4-E 4-(2-méthoxyphényl)-l-
pipérazinyli butyl] -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide; point de fusion 197-203 C (décomposition); produit solide beige. Analyse: Calculé pour C23H29C1N4045: C, 56,03;
H, 5,93; N, 11,36. Trouvé: C, 56,13; H, 6,06; N, 11,23.
Les résultats donnés par les spectres sont
cohérents avec la structure attribuée.
EXEMPLE XII
6-chloro-2,3-dihydro-2-L 3-t 4-(3-fluoro-6-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide
F
CH2CH2CH2 N N
S 2 2 2
S02NH2 X
0 OCH3
Ce composé fut préparé selon les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation du l-fluoro-3-nitro-4-
méthoxybenzène De l'acide nitrique fumant (90%, 0,36 mole) fut ajouté à un mélange de l-fluoro-4-méthoxybenzène (0,3 mole) d'acide acétique glacé (1 mole) et d'anhydride acétique 0,4mole),à 0 . Le mélange réactionnel s'est réchauffé pour atteindre la température ambiante et après 1 heure fut versé dans de l'eau glacée pour donner 31 g (61%) de l1-fluoro-3nitro-4-méthoxybenzène.
Phase (b): Préparation de la 5-fluoro-2-méthoxy-
aniline La réduction du l-fluoro-3-nitro-4-méthoxybenzène (34 g) dans 400 mt d'éthanol fut réalisée avec 2 g d'un catalyseur carbone/palladium 10% dans l'hydrogène. Le mélange fut filtré, concentré et utilisé sans purification
ultérieure.
Phase (c): Préparation de la 1-(3-fluoro-6-
méthoxyphényl)pipérazine La 5-fluoro-2-méthoxyaniline (0,092 mole) et le chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)amine (0,1 mole) dans du xylène (300 mt) furent soumis au reflux avec agitation pendant une période de 20 heures. De l'eau fut ajoutée à la réaction et la couche organique fut écartée. La couche aqueuse fut rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium et extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 100 mû). L'extrait de chlorure de méthylène fut séché (carbonate de sodium), filtré et concentré. Le matériau résiduel fut distillé pour donner 8,8 g (rende- ment 45%) de produit de pipérazine, à point d'ébullition
111-114 C, 0,15 mm Hg.
Phase (d): Préparation du N-U3-[ 4-(3-fluoro-
6-méthoxyphényl)-l-pipérazinylI -
propyl. phtalimide La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple I sauf que de la 1-(3fluoro-6-méthoxyphényl)pipérazine
(0,042 mole) fut utilisée à la place de la l-(o-méthoxy-
phényl)pipérazine. La réaction a donné 16,7 g (environ
%) d'un produit intermédiaire de phtalimide.
Phase (e): Préparation de la 1-(3-amino-1-
propyl)-4-(3-fluoro-6-méthoxyphényl)-
pipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I, sauf que le produit de la phase (d) ici (0,012 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 2,7 g (82%) de l'intermédiaire amino. Ce matériau fut utilisé sans
purification ultérieure.
Phase (f): Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-
2- I3- L4-(3-fluoro-6-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl] propyll -1,3-dioxo-lH-
isoindole-5-sulfonamide La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (e) ici (0,042 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (b) de l'exemple I. La réaction a donné 16,7 g (100%) de l'intermédiaire 1,3-dioxo utilisé sans purification ultérieure. Phase (g) : Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (f) ici (0,015 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c) de l'exemple I. Le produit brut (6,3 g) fut enlevé dans le méthanol et le sel de chlorhydrate préparé. Le sel de chlorhydrate fut dissous dans le méthanol et traité avec une solution de bicarbonate de sodium saturée pour fournir la base libre. Le mélange fut soumis au reflux pendant minutes et de l'eau fut ajoutée. Le produit solide obtenu fut recueilli, repris dans le chlorure de méthylène, séché (MgS04), filtré et concentré pour
fournir 1,6 g de 6-chloro-2,3-dihydro-2- [3- E4-(3-fluoro-
6-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH-iso-
indole-5-sulfonamide, dont le point de fusion était de
158-163 C.
Analyse: Calculé pour C22H26C1FN4045: C, 53,17; H, 5,27; N, 11,27. Trouvé: C, 53,52; H, 5,52;
N, 11,38.
EXEMPLE XIII
6-chloro-2,3-dihydro-2-C 3-t 4-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyll propyl] -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide ci
NCH2CH2CH2 N N
S 2C2
0- 3
Ce composé fut préparé suivant les phases opératoires suivantes:
Phase (a): Préparation de la 5-fluoro-2-méthoxy-
aniline La réduction du l-fluoro-méthoxy-4-nitrobenzène
(0,11 mole) préparé par méthylation du 5-fluoro-2-
nitrophénol avec de l'iodure de méthyle, fut effectuée suivant la phase (b) de l'exemple XII pour donner 14,8 g (rendement 98%) de 5-fluoro-2méthoxyaniline utilisée sans purification ultérieure.
Phase (b): Préparation de la 1-(4-fluoro-2-
méthoxyphényl)pipérazine
La réaction du chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)-
amine (0,11 mole) avec de la 5-fluoro-2-méthoxyaniline (0,01 mole) selon la phase (c) de l'exemple XII, a donné 19,5 g (rendement 95%) de l'intermédiaire de pipérazine
utilisé sans purification ultérieure.
Phase (c): Préparation du N-[ 3- 14-(4-fluoro-
2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] -
propyl] phtalimide La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (a) de l'exemple I sauf que la 1-(4-fluoro2-méthoxyphényl)pipérazine
(0,05 mole) fut utilisée à la place de la l-(o-méthoxy-
phényl) pipérazine. La réaction a donné 18,1 g (96%) d'une
huile brun-orange utilisée sans purification ultérieure.
Phase (d): Préparation de la 1-(3-amino-1-
propyl)-4-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-
pipérazine La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (b) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (c) ici fut employé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. La réaction a donné 10,4 g (86%) d'une huile couleur orange
ambré utilisée sans purification ultérieure.
Phase (e): Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-
2-C 3-1 4-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-
1-pipérazinyl] propylJ -l,3-dioxo-lH-
isoindole-5-sulfonamide La réaction fut réalisée par la méthode et avec les rapports molaires de la phase (c) de l'exemple I sauf que le produit de la phase (b) ici fut employé à la place du produit de la phase (a) de l'exemple I. Le produit de réaction fut agité avec du n-heptane et filtré pour
donner 16,7 g (45%) de l'intermédiaire de 1,3,dioxoiso-
indole, (point de fusion 100-115 C) utilisé sans purification ultérieure. Phase (f): Préparation du produit du titre La réaction fut réalisée avec la méthode et les rapports molaires de la phase (d) de l'exemple I, sauf que le produit de la phase (e) ici (0,03 mole) fut utilisé à la place du produit de la phase (c)-de l'exemple I. La cristallisation du produit brut à partir d'acétate d'éthyle a donné 6,i4 g (42,%) de
6-chloro-2,3-dihydro-2- [3-t 4-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-
l-pipérazinyl3 propyl -3-oxo-lH-isoindole-5-sulfonamide,
'dont le point de fusion était 205-209 C (décomposition).
Analyse: Calculé pour C22H26ClFN404S: C, 53,17; H, 5,27; N, 11,27. Trouvé: C, 53,24; H, 5,42;
N, 11,60.
EXEMPLE XIV
Les composés synthétisés suivant les exemples
I-XI furent soumis à des essais d'activité diurétique.
Le composé de l'exemple I fut soumis à des essais, sous la forme d'un monochlorhydrate 2-propanolate hydraté, c'est-à-dire C22H27ClN4045 HC1 0, 2(CH3)2CHOH 0,15H20 L'essai fut réalisé à l'aide de la méthode de l'écran
diurétique de Lipschitz et autres, décrite précédemment.
Dans le tableau I ci-après, "rapport volume" exprime le rapport de volume total excrété pour le composé de l'essai comparativement au volume total excrété pour le composé témoin; "rapport Na+ " exprime le Na+ excrété pour le composé d'essai comparativement au Na+ excrété pour le témoin; "rapport K+ " exprime le K+ excrété pour le composé d'essai comparativement au K+ excrété pour le témoin. Des rats femelles Sprague Dawley furent utilisés dans les essais NOs 1, 2, 6, 7, 11-29. Des rats mâles Okamoto-Aoki furent utilisés dans les essais N0s 3-5 et 8-10 et les essais pour l'activité anti-hypertension furent réalisés simultanément sur les rats des essais N s 3 à 5. Dans certains cas, des composés furent resoumis à des essais au même niveau de dose. Les résultats des essais sont les suivants.
TABLEAU I
Rap- Na/K Numéro Dose port Rap- Rap- urinaire urinaire d'es- Composé mg/kg volume port port (Composé Na/K sai Na+ K+ d'essai (témoin) 1 Exemple I 3 0,93 1,08 1 2,55 2,37 2 Exemple I 30 0,98 1,36 1,06 2,98 2,37 3 Exemple I 0,3 0,82 0,96 0,78 0,81 0,71 4 Exemple I 3 2,04 1,68 1,03 1, 14 0,71 Exemple I 30 2,51 2,61 1,17 1,56 0,71 6 Exemple II 30 1,17 1,43 1, 29 3,41 3,01 7 Exemple III 30 1,16 1,34 1,16 3,44 3,01 8 Exemple III 3 1, 22 1,13 1,21 6,1 6,4 9 Exemple III 10 1,26 1,16 1,15 6,7 6,4 Exemple III 30 1, 63 1,35 1,30 6,7 6,4 11 Exemple IV 30 0,72 1,21 1,17 3,15 3,05 12 Exemple IV 3 1,04 1,23 0,97 3,49 2,73 13 Exemple IV 30 0,93 1,33 1,26 2, 98 2,73 14 Exemple V 3 1,28 1,45 0,89 3,34 2,10 Exemple V 30 2,20 2,71 1, 33 4,14 2,10 16 Exemple V 0,3 0,89 0,97 0,99 2,33 2,56 17 Exemple V 3 1, 17 1,31 1,15 2,74 2,56 18 Exemple VI 3 1,53 1,69 0,98 3,55 2,06 19 Exemple VI 30 1,74 2,04 1,11- 3,90 2,06 Exemple VII 3 0,89 0,92 1,13 2,07 2,51 21 Exemple VII 30 1,12 1,40 1,11 3,27 2,51 22 Exemple VIII 3 0,89 0, 98 0,94 2,60 2,51 23 Exemple VIII 30 1,22 1,42 0,99 3,69 2,51 24 Exemple IX 3 1,02 1,27 1,06 2,99 2,56 Exemple IX 30 1,84 2,12 1,40 3,67 2,56 26 Exemple X 3 1,24 1,38 1,21 3,19 2,89 27 Exemple X 30 1,53 1,63 1,57 2,83 2,89
28 Exemple XI 3 1,08 1,13 1,11 3,09 -
29 Exemple XI 30. 0,94 1,17 1,37 2,62 Les essais ont montré que tous les composés des exemples I-XI possèdent une activité diurétique (volume
total) et/ou natriurétique.
EXEMPLE XV
Des essais furent réalisés sur les composés des
exemples I à XII pour ce qui est de l'activité anti-
hypertension. Dans le cas de tous les composés, les essais furent réalisés sur le rat à hypertension spontanée, comme décrit précédemment. Dans le cas des composés des exemples I à IV, les essais furent également réalisés sur le rat à hypertension par sel DOCA. Le composé de l'exemple I fut soumis à des essais sous la forme du monochlorure 2-propanolate hydraté, c'est-à-dire C22H27ClN404S. -HCl 0,2(CH3)2CHOH'0,15H20 dans les essais I à V; et sous la forme du chlorhydrate 3/4 molaire, c'est-à-dire C22H27ClN404S:3/4 HC1 dans les essais 3a, 4a, 5a-5d. Les résultats des essais sont consignés dans le tableau II ci-après dans lequel SHR signifie rat enhypertension spontanée, DOCA signifie rat en hypertension par sel DOCA, ABP signifie le changement de la pression sanguine systolique en mm de Hg, A HR signifie le changement de la cadence moyenne du coeur exprimée en battements par
minute et les temps exprimés sont les temps après dosage.
Un changement de pic pour ABP de plus de 20 est
considéré comme indiquant une activité.
TABLEAU II
Type Essai Dose de ABP t HR A BP HR N Composé mg/kg rat 2 heures 2 heures 4 heures 4 heures 1 Exemple I 30 SHR -84+10 16+15 -52+13 4+17 2 Exemple I 0,3 SHR -18+6 11+3 3 Exemple I -3 SHR -43+7 10+15 3a Exemple I 3 SHR -23+8 8+10 -10+5 14+18 4 Exemple I 30 SHR -84+6 26+10 4a Exemple I 30 SHR -97+10 16+8 -52-+13 2+9 Exemple I 30 DOCA -49+9 59+28 a Exemple I 0,3 DOCA -14+5 -8+20 b Exemple I 3 DOCA -15+6 -6+24 c Exemple I 30 DOCA - 53+9 53+26 d Exemple I 100 DOCA -75+3 23+32 6 Exemple II 30 SHR -23+4 -18+ 10 -18+7 -4+16 7 Exemple II 30 DOCA -33+5 22+17 8 Exemple III 30 SHR -47+ 14 10+3 -69+20 10+10 9 Exemple III 30 DOCA -62+13 63+32 Exemple IV 30 SHR -48+19 -36+5 -53+7 -22+22 ll Exemple IV 0,3 DOCA -8±3 13+21 12 Exemple IV 3 DOCA -31+7 22+9 13 Exemple IV 30 DOCA -79+4 18+13 14 Exemple V 30 SHR -27+10 -6+15 -30+14 -39+14 Exemple VI 30 SHR -17+10 6+41 -7+11 -10+18 16 Exemple VII 30 SHR -7+8 -32+14 -14+3 -74+24 17 Exemple VIII 30 SHR -9+ 5 2+15 -9+4 24+15 18 Exemple IX 30 SHR -39+14 6+17 -32+10 0+14 19 Exemple X 30 SHR (changement de pic à 2 heures dans /BP de -34 mm Hg) Exemple XI 30 SHR -94+10 -2+8 -60+21 -22+14 21 Exemple XII 30 SHR (changeAment de pic à 2 heures dans LS8P de -64 mm Hg) Les essais indiquent que les composés des exemples I, II, III, IV, V, IX, X, XI et XII présentent un bon effet anti-hypertension sans affecter de manière
significative les battements du coeur.
EXEMPLE XV
Dans cet exemple, les composés des exemples I (modifié), II, III, V, VI, VII, VIII, IX et XI furent essayés sur des rats pour l'activité de blocage O in vivo
selon la méthodologie décrite à la page 312 de la publica-
tion Journal of Pharmacological Methods, Deitchman et autres,
3, 311-321 (1980). Dans cet essai, la phényléphrine (ci-
après dénommée PE) ou la norépinéphrine (ci-après dénommée NE) fut administrée comme un agoniste O( à des rats avant et après dosage avec le médicament de l'essai et la dose moyenne interpolée ou PE/NE réalisant un accroissement de mm de Hg de la pression sanguine artérielle moyenne, fut déterminée. Le tableau III ci-après contient les résultats. Dans ce tableau, ED50 représente ladite dose moyenne interpolée et la colonne intitulée Changement moyen de dose indique le rapport moyen de ED50 après administration du médicament par rapport à ED50 avant administration du médicament. Le composé de l'exemple I fut essayé sous la forme du monochlorure 2-propanolate
hydraté, c'est-à-dire C22H27CiN404S-HCi.-0,2(CH3)2CHOH-
0,15H20, dans les essais 1 à 5, et sous la forme du chlorhydrate 3/4 molaire, c'est-à-dire C22H27C1N404S'3/4HCl, dans les essais 2a et 3a. La voie d'administration était intraveineuse sauf dans le cas des essais Nos 2a, 3, 3a, 26-29, pour lesquels la voie
d'administration était la voie orale.
La prazosine (0,03 mg/kg, i.v.) provoque un changement ou un décalage de dose d'approximativement 30
en réponse à PE, et un changement de 5-10 en réponse à NE.
TABLEAU III
ED Changement Essai N Composé Dose Antagoniste 50 moyen de dose 1 Exemple I 0,3 PE 35,25 11+2 2 Exemple I 1 PE 161,8 68+8 2a Exemple I 10 PE 24,7 9+2 3 Exemple I 30 PE 98,5 33+11 3a Exemple I 30 PE 99 34+3 4 Exemple I 0,3 NE 1,3 3+0,3 Exemple I 1 NE 5,6 11+1 6 Exemple II 0,1 PE 4, 4 2 7 Exemple II 1 PE 34 12+0,3 8 Exemple II 10 PE >300 >200 9 Exemple III 0,1 PE 4,24 2,2 Exemple III 1 PE 41 15+0,4 11 Exemple III 10 PE > 65 dose trop élevée 12 Exemple V 10 PE 4,8 1,7+0,3 13 Exemple VI 1 PE 9,8 3+ 0,2 14 Exemple VI 10 PE 113,5 27+3 Exemple VII 10 PE 2,6 >1,0 16 Exemple VIII 10 PE 4,2 1+0,1 17 Exemple IX 1 PE 11,3 2,2 18 Exemple IX 10 PE 17,7 6+0,6 19 Exemple XI 0,1 PE 15,1 4+0,3 Exemple XI 0,3 PE 68,4 21+3 21 Exemple XI 0,5 PE 143,25 46+6 22 Exemple XI 1 PE 375 114 23 Exemple XI 0, 3 NE 0,98 5+0,5 24 Exemple XI 1 NE 6,85 27+28 Exemple XI 3 NE 11,8 63+19 26 Exemple XI 10 PE 19,6 7+0,4 27 Exemple XI 30 PE 122 44+14 28 Exemple XI 10 PE 12,4 3+0,6 29 Exemple XI 30 PE 105 29+3,8 Exemple X 1 PE 45 13+2 Les résultats ci-dessus indiquent que les composés des exemples I, II, III, VI, X et XI sont des agents de blocage oc actifs in vivo et que le composé de
l'exemple IX est faiblement actif.
EXEMPLE XVI
Dans cet exemple, le composé de l'exemple I sous la forme du sel chlorhydrate contenant 3/4 mole de HC1 au lieu de 1 mole de HC1, c'est-àdire C22H27ClN4045 S3/4HCl ci-après appelé MJ 15037-1A, fut comparé à la prazosine, qui est un agent anti-hypertension avec une activité de
blocage O<, pour ce qui concerne les propriétés diurétiques.
Les expériences-ont été conduites sur des rats femelles conscients Sprague-Dawley de 150-200 g (Charles River Labs, Wilmington, MA) en utilisant le protocole donné par Hanson et autres, Mineral Elect. Metab., 8: 314-324 (1982). Les animaux étaient maintenus en groupe dans des cages en acier inoxydable, dans des locaux à température contrôlée avec un cycle de 12 heures de lumière et de 12 heures de noir, et furent alimentés avec une nourriture dénommée "Purina Rodent Lab Chow", avec de l'eau ad libitum. Tous les animaux étaient à jeun 18 heures avant un dosage ou une alimentation intense (premier jour) et l'eau fut refusée pendant l'expérience. Pendant l'expérience, la dose de MJ15037-lA était de 3 mg/kg, et la dose de prazosine était de 0,3 mg/kg. Des groupes de dix animaux (2 par cage) furent étudiés. Un groupe témoin (pas de médicament) comprenant un nombre égal d'animaux fut
également soumis à l'essai.
Les médicaments d'essai étaient en suspension dans une solution salineméthocel 0,25% (NaCl 0,9%) et furent administrés oralement par tubage stomacal suivant les doses mentionnées ci-dessus. Le volume de fluide administré par la voie orale et contenant les doses de médicament respectives fut uniformément maintenu à 25 ml /kg, les témoins recevant le véhicule solution saline-méthocel seulement. L'urine fut recueillie pendant une période de heures chez les rats logés dans des cages à métabolisme (2 rats par cage); un spécimen consistait de l'échantillon rassemblé provenant de chaque cage. Le volume d'urine (me)
excrété par chaque paire de rats fut mesuré et les concen-
trationsd'électrolyte (Na, K, C1, Ca, P) furent déterminées avec un autoanalyseur AAII (Technicon) utilisant des procédures établies. A la fin de chaque phase ponctuelle d'alimentation (1 jour), chaque paire de rats fut remise dans une cage séparée (2 par cage) et alimentée à la fois
en nourriture et en eau.
Les trois jours suivants, chaque animal a reçu
respectivement sa dose de médicament solution saline-
méthocel par tubage dans l'estomac. Le cinquième jour (après une période de 18 heures de jeûne), tous les rats furent de nouveau traités et placésdans des cages à métabolisme (2 rats par cage) pour recueillir l'urine
pendant 5 heures (effet chronique: 5 jours).
Le MJ15037-lA (3 mg/kg, introduction par la bouche) n'avait pas d'activité natriurétique/diurétique après traitement ponctuel (ljour), mais après administration continue (5 jours), une natriurèse et une chlorourèse furent observées (accroissement de 32 et 31,% par rapport au témoin). La prazosine a provoqué une antidiurèse (diminution significative par rapport au témoin de volume,
excrétion de Na et C1 à 0,3 mg/kg, voie buccale).
EXEMPLE XVII
Dans cet exemple, les composés des exemples I-XI
furent essayés in vitro pour la liaison 1 et c<(2.
Le composé de l'exemple I fut testé sous la forme d'un monochlorure 2propanolate hydraté, c'est-à-dire
C22H27ClN404S HCl,2(CH3)2CHOH 0,15H20.
Lors de l'essai, des tissus spécifiques du cerveau furent préparés comme sources de sites de liaison. Des aliquotes d'éléments lavés furent incubées avec une faible concentration du composé d'intérêt. Après incubation à la température convenable, le mélange réactionnel est traité
pour séparer le radioligand relié à lamembrane. La radio-
activité est mesurée. L'analyse de régression linéaire de la valeur probit pour le pourcentage de liaison se produisant en présence de concentrations variables du composé d'intérêt, en fonction de la concentration du composé donne des concentrations qui inhibent 50" de liaison spécifique, le IC50 Le tampon d'essai est le 50 mM Hepes KOH, pH 7,4. Le ligand est le [ 3H 3 WB-4101 de la société New England Nuclear pour <1, et la [3H] Clonidine de la société New England Nuclear, pour 0 2' Les résultats sont exprimés par rapport au méthanesulfonate de phentolamine (référence)
qui est considéré comme un bon agent de liaison <.
Les résultats sont donnés dans le tableau IV ci-après.
TABLEAU IV
Liaison 1 Liaison C2 Référence Essai N Composé IC50(nM) IC50(nM) IC50(nM) 1 Exemple I 1,48 1,11 2 Exemple I 555 8,6 3 Exemple II 7,62 3,68 4 Exemple II 694 5,45 5 Exemple III 23,4 3,68 6 Exemple III 806 5,45 7 Exemple IV 4,16 6,03 8 Exemple IV 1434 6,71 9 Exemple V 933 3,47 10 Exemple V 1784 5,39 11 Exemple VI 305 4,76 12 Exemple VI 3331 6,14 13 Exemple VII 152.321 3,47 14 Exemple VII >1000 3,12 15 Exemple VIII 144. 463 3,47 16 Exemple VIII >1000 3,12 17 Exemple IX 108 4,76 18 Exemple IX > 1000 3,12 19 Exemple X 16 4,53 20 Exemple X 666 5,16 21 Exemple XI 0,4 3, 88 22 Exemple XI 1,89 6,26 Ce tableau indique que les composés des exemples-I, II, III, IV, X et XI présentent une activité de liaison 1 et que les composés des exemples I, II,
III et X présentent une activité de liaison 0<2.
EXEMPLE XVIII
D'autres composés, donnés ci-après, sont préparés
en substituant la pipérazine appropriée à la l-(o-méthoxy-
phényl)pipérazine de l'exemple I. Ces composés présentent la structure de formule I avec X égal à Cl, et dans laquelle:
Exemple
N Y R1 R2 R3
XVIII-1 phényle substitué cyano H H XVIII-2 phénylalcoyle substitué CH3 H H XVIII-2 phénylalcoyle substitué CH3 H H XVIII-4 phénylalcoyle substitué CF3 H H XVIII-5 phénylalcoyle substitué OCH2H5 F H 1 XVIII-6 phénylcarbonyle substitué CiHH H3 XVIII-7 phénylcarbonyle substitué OCH3 H H XVIII-7 phénylacaroyle substitué OCH3 H F H XVIII-8 phénylcarbonyle substitué C3H7 H H XVIII-9 Phénylcarbonyle substitué CF3 H H XVIII-10 2pyridinyle substitué H H H Ces composés présentent une utilité diurétique
et/ou natriurétique.
EXEMPLE XIX
On prépare des composés similaires à ceux des exemples I-XIII sauf que CF3 est utilisé à la place de C1 pour X dans la formule I en substituant une
quantité équimolairdede 4-trifluorométhyl-5-sulfamoyl-
phtalimide au 4-chloro-5-sulfamoylphtalimide. Par
exemple, le 2,3-dihydro-2- t3-[ 4-(2-méthoxyphényl)-l-
pipérazinyl propyll -3-oxo-6-trifluorométhyl-lH-iso-
indole-5-sulfonamide est préparé en réalisant une telle substitution dans l'exemple I. Ces composés présentent une utilité diurétique
et/ou natriurétique.
EXEMPLE XX
Préparation du 6-chloro-2,3-dihydro-2-1 3- L 4-(2-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyll -3-oxo-lH-
isoindole-5-sulfonamide Le produit du titre de l'exemple I peut également être obtenu comme suit:
Phase (a): Préparation de l'acide 4-chloro-2-
méthylbenzoique (2) ci CH 3 ci C
C1 CH3 1) SOC12 CH3
2) CHI0H l
OH 3OCH3
O O
1 2
Une solution de 85 g (0,5 mole) d'acide 4-chloro-2-méthylbenzoique (1) (préparé par diazotisation de la4-chloro-2-méthylaniline et déplacement du sel de diazonium avec le cyanure cuivreux formant le nitrile qui fut hydrolysé pour former l'acide) et de 1 mi de diméthylformamide dans 250 m - de chlorure de thionyle fut soumise au reflux pendant 2 heures. Le solvant fut éliminé sous pression réduite. Le résidu résultant fut versé dans 250 mú de méthanol et agité pendant une nuit entière. Le méthanol fut éliminé sous pression réduite, pour laisser 83,2 g (rendement 90%) d'un liquide
jaune pâle (2).
Phase (b): Préparation du méthyl 4-chloro-5-
chlorosulfonyl-2-méthylbenzoate (3) C1503H SOC12 CH30H c CH3
(2) - -
Ci15o Y CH3
Un mélange de 15,8 g (0,086 mole) de méthyl 4-
chloro-2-méthylbenzoate (2) et de 25,8 mû (45,2g, 0,39 mole) d'acide chlorosulfonique fut chauffé avec faible reflux sous azote. Après 3 heures, le mélange fut
refroidi et versé lentement dans un mélange eau-glace.
Après agitation pendant 1 heure, le mélange fut filtré et bien rincé avec un mélange eau froide-glace. Le séchage dans un four à vide (60 C) a donné 17,4 g (0,065 mole, rendement 75%) de l'acide sulfonylé (cristaux d'un blanc légèrement sale). Un mélange de 14,5 g de l'acide etde2 gouttes de diméthylformamidedans 50 m de chlorure de thionylefut chauffé au reflux sous azote. Après 1 heure
et demie, le solvant fut enlevé sous pression réduite.
Du méthanol (125 m) fut ajouté au résidu et la solution fut refroidie à 10 C. Après 5 heures, le solide fut filtré et séché à l'air pour donner 12,8 g de cristaux d'un
blanc légèrement sale (3); point de fusion 94,5-96 C.
Phase (c): Préparation du méthyl 5-aminosulfonyl-
2-bromométhyl-2-chlorobenzoate (4) NBS NHOH Ci CH2Br
(3) \
*/ //kh OCH3
H2NS02
Un mélange de 12 g (0,042 mole) du composé 3, ,1 g (0,085 mole) de Nbromosuccinimide et 0,5 g de 2,2'-azobis(2-méthylpropionitrile) dans 75 mR de tétrachlorure de carbone fut chauffé au reflux sous azote. Toutes les 2 heures, le mélange réactionnel fut vérifié par spectrométrie RMN pour déterminer la proportion de matériau de départ par rapport au produit désiré. La proportion la plus élevée obtenue était de :65 pour le matériau de départ par rapport au produit désiré. Lorsque le mélange fut encore soumis à la réaction, le produit s'est décomposé. Après vérification de la réaction par spectrométrie RMN, 0,3 g supplémentaire
de 2,2'-azobis-(2-méthylpropionitrile) fut ajouté.
Après que la proportion désirée fût obtenue, le mélange fut refroidi à la température ambiante. Le mélange fut filtré et le filtrat fut concentré sous vide pour donner une huile qui a été utilisée pour la phase suivante sans purification. Cette huile fut dissoute dans 200 mk d'un
mélange de 3:1 méthanol:tétrahydrofuranne. Après refroi-
dissement à 0 C, une solution de 5 mL d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 50 ml d'eau, fut ajoutée. Après 5 minutes, la solution fut acidifiée
avec 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 10%.
Les solvants organiques furent partiellement éliminés sous vide, puis 250 mI d'eau furent ajoutés. Le produit solide fut filtré et séché, pour donner 4 g (0,012 mole, rendement 28%) de poudre blanche. Il s'agissait d'un mélange du produit intermédiaire désiré (4)
avec du matériau non bromé comme montré par la RMN.
Phase (d): Préparation du produit du titre Un mélange de 1 g (2,9 mmoles) de produit brut 4, de carbonate de potassium anhydre (3,6 mmoles)et de 1(3-amino-l-propyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine (3,6 mmoles) dans 17 mQ d'acétonitrile fut mélangé à la température ambiante sous azote jusqu'à ce que la
réaction soit achevée pour donner du 6-chloro-2,3-
dihydro-2- 3-t 4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl' -
propyl -3-oxo-l1-isoindole-5-sulfonamide, isolé et
purifié comme décrit dans l'exemple I précité.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples ci-dessus, et comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées
suivant son esprit.
Claims (13)
1.- Composé présentant la formule I (ci-après): x X,0 ( CH2)n-- N-Y ()
S02NH2 0
caractérisé en ce que X est un halogène ou un trifluoro-
méthyle, n est un nombre entier compris entre 2 et 5, et Y présente la formule suivante:
1 R1
-_CH -
ou 2 C Hou
R2 2
(a) (b) i l v R1 ou N R3 2 5R
R2
(c) (d) dans lesquelles R1 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, cyano, R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, R3 est l'hydrogène ou cyano; ou bien
les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
2.- Composé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, X est un halogène, n est compris entre 2 et 4, Y répond à la formule (a), R est l'hydrogène ou un halogène et R2 est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un
radical alcoxy inférieur.
3.- Composé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est le chlore et R1 est l'hydrogène. 4.- Composé ou sel selon la revendication 3,
caractérisé en ce que R2 est alcoxy inférieur.
5.- Composé ou sel selon la revendication 4,
caractérisé en ce que R2 est méthoxy.
caacrsencequ 2 etméthoxy.
6.- Composé ou sel selon la revendication 5,
caractérisé en ce que n est égal à 3.
7.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par:
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-E-3-[4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyl propyl' -3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide,
- le 6-chloro-2-ú 3-t 4-(3-chlorophényl)-l-
pipérazinyl] propyl3 -2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide,
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-[2-T 4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyl éthyl] -3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide,
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-[ 3- [4-(2-méthyl-
phényl)-l-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide,
- le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2- f3- 4-(phényl-
méthyl)-l-pipérazinyi propyl3 -lH-isoindole-5-sulfonamide,
- le 6-chloro-2-C 3-t 4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-
pipérazinyl3 propyl] -2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide,
- la 1- L3- C5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-
dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl] propyl] -4-benzoyl-
pipérazine,
- la 1- j3- L5-(aminosulfonyl)-6-chloro-l,3-
dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl] propyl3 -4-(4-fluoro-
benzoyl)pipérazine,
- le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-ú 3- C 4-
t3-(trifluorométhyl)phényl' 3-l-pipérazinyl] propyl] -1H-
isoindole-5-sulfonamide,
- le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-[ 3-(4-phényl-
l-pipérazinyl)propyl] -lH-isoindole-5-sulfonamide,
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2- [4- L4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyl] butylI -3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide,
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-E 3- [4-(3-fluoro-6-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH-isoindole-
-sulfonamide,
- ou le 6-chloro-2,3-dihydro-2- 3- 4-(4-fluoro-2-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH-isoindole-
-sulfonamide, 8.- Composition pharmaceutique comprenant une quantité antihypertension d'un composé selon l'une
des revendications précédentes, ou d'un sel d'addition
d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et
véhicule pharmaceutiquement acceptable.
9.- Composition selon la revendication 8, caractérisée.en ce que le composé précité est le
6-chloro-2,3-dihydro-2-[ 3-t4-(2-méthoxyphényl)-l-
pipérazinyl] propyl 1-3-oxo-lH-isoindole-5- sulfonamide.
10.- Procédé pour préparer un composé de formule I ci-après: xx
- N-(CH2)-N N-Y ()
SO _/
x2N2 dans laquelle X est un halogène ou trifluorométhyle, n est un nombre entier compris entre 2 et 5, et Y est représenté par la formule
R1 R
X -CH x ou ou
R2 2
(a) (b) onou -c C - R ou X - R3
1 R 3
/ R2 (c) (d) dans lesquelles R1 est l'hydrogène, un halogène, aleoyle inférieur, aleoxy inférieur, trifluorométhyle, cyano, R2 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, aleoxy inférieur, R3 est l'hydrogène ou cyano; ou bien les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à: (a) réduire un composé de 1,3-dioxoisoindole
de formule VII ci-après ou un composé de l-hydroxy-3-
oxoisoindole de formule VIII ci-après x /I N-(CH2)n-N N-Y
S
S02NH2vII) OH N-(CH2)n- N N-R-Y N2
(V I I I)
(VIII)
dans lesquelles X, n et Y sont tels que définis ci-
dessus; ou bien
(b) à faire réagir un composé de 4-amino-
pipéridine de formule V H2N-(CH2)n-N N-Y (V) dans laquelle n et Y sont tels que définis ci-dessus, avec un composé sulfamoyle de formule IX dans un solvant inerte X
4
R5
SO2N 2
(Ix) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, R5 est amino, un halogène, alcoxy inférieur; et R4 est un halogène ou pris comme radical R4CH2- est carb'amoyle ou formyle; et R5 et R4 pris ensemble sont l'oxygène; ou bien (c) à faire réagir un composé de pipérazinyle de formule X
X \
N-(CH2) -N N-H
SU2NH
(X)
dans laquelle n et X sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule XI
Z-Y
(XI) dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus et Z est
un groupe réactif séparable ou enlevable.
11.- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend également les phases opératoires suivantes: a-phase (a): former le composé de formule VII ou de formule VIII selon les phases suivantes: - Phase 1: mettre en contact un composé de formule II o0 XN-_CH2zBr (II) avec un composé de formule III /--x
HN -Y
(III) en présence d'une base dans des conditions réactionnelles aptes à former un composé de formule IV o0
N-(CH2N N-Y
on (IV); - Phase 2 mettre en contact ledit composé de formule IV avec de l'hydrazine de façon à former un composé de formule V H2N (CH2)n-N N-Y (V) - Phase 3 faire réagir ledit composé de formule V avec un composé de formule VI x I NH
SO2NH2 H
(VI) ( VI) dans des conditions réactionnelles aptes à former un composé de formule VII X (CH2)n N-Y S02NH2 Il
2 (VII)
et ensuite: b-phase b: à réduire ledit composé de formule VII dans des conditions réactionnelles aptes à former ledit composé de formule I. 12.Procédé selon la revendication 11,
caractérisé en ce que la réduction précitée de la phase b-
est réalisée dans des conditions telles que le composé de formule VIII ciaprès OH -(CH2)n-N x_ -Y
OS NH - (C2
25. 2 2
Lt (VIII) est formé durant la réduction du composé de formule VII, et en ce que ledit composé de formule VIII est isolé si
on le désire.
13.- Composé présentant la formule VIII OjH x 502NH2VN-(CH2)n-N -Y SO2H i 2 n
(VIII)
caractérisé en ce que X est un halogène ou trifluoro-
méthyle, n est un nombre entier compris entre 2 et 5, et Y présente la formule
1 CH
X- CH2 Z'
ou ou
R2 R2
(a) (b) o0
-C N
c C-O_ R1 ou R3 1 3
R
2R2 (c) (d) dans lesquelles R1 est l'hydrogène, un halogène, alcoyle inférieur, aleoxy inférieur, trifluorométhyle, ou cyano, R2 est l'hydrogène, un halogène, aleoyle inférieur, ou alcoxy inférieur, et R3 est l'hydrogène ou un groupe cyano. 14.- Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée dans des unités de dosage convenables pour permettre une
administration unique ou multiple.
15.- Procédé caractérisé par la préparation ou la production de l'un quelconque des composés suivant
l'une des revendications 1 à 7.
16.- Procédé caractérisé par la production de l'un quelconque des composés suivants: -
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-ú 3-C 4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyll propyl3-3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide;
- le 6-chloro-2-. 3-C 4-(3-chlorophényl)-l-
pipérazinyl] propyll -2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide;
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-. 2-L 4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyl] éthyli] -3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide;
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-L 3-L 4-(2-réthyl-
phényl)-l-pipérazinyl] propyl1 -3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide;
- le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-t 3-C 4-(phényl-
méthyl)-l-pipérazinyll propyl] -lH-isoindole-5-sulfonamide;
- le 6-chloro-2-t 3-U 4-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-
pipérazinyl] propylj -2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide;
- la 1- ú3- E5-(aminosulfonyl)-6-chloro-1,3-
dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl propyl]-4-benzoylpipérazine;
- la 1- 3-E 5-(aminosulfonyl)-6-chloro-1,3-
dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl] propyl] -4-(4-fluoro-
benzoyl)pipérazine;
- le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-E 3- -4- 3-
(trifluorométhyl)phényl] -1-pipérazinyl] propyll -1H-
isoindole-5-sulfonamide;
- le 6-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-2-f 3-(4-phényl-
1-pipérazinyl)propyll -lH-isoindole-5-sulfonamide;
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-L 4-L 4-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipérazinyl] butyll -3-oxo-lH-isoindole-5-
sulfonamide;
- le 6-chloro-2,3-dihydro-2-L 3- C4-(3-fluoro-6-
méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH-isoindole-
-sulfonamide;
- ou le 6-chloro-2,3-dihydro-2-[ 3-C 4-(4-fluoro-
2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl] propyl] -3-oxo-lH- isoindole-5sulfonamide.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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