DK163277B - Anthracyklinglycosid-kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt terapeutisk praeparat indeholdende dette - Google Patents
Anthracyklinglycosid-kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt terapeutisk praeparat indeholdende dette Download PDFInfo
- Publication number
- DK163277B DK163277B DK573082A DK573082A DK163277B DK 163277 B DK163277 B DK 163277B DK 573082 A DK573082 A DK 573082A DK 573082 A DK573082 A DK 573082A DK 163277 B DK163277 B DK 163277B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- complex
- liposomes
- glycoside
- adriamycin
- encapsulated
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 98
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 32
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 32
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 43
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N (13S)-13-dihydrodaunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H](C)O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PHJGQLKATGFLAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotetracene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C(CCCC3)=C3)C3=CC2=C1 PHJGQLKATGFLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEZFVLKJYFNQW-UHFFFAOYSA-N Daunorubicinol Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWCHPBVMSHIYCQ-UHFFFAOYSA-N Dihydro-dauno-mycinon Natural products C1C(O)(C(C)O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O OWCHPBVMSHIYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100239698 Mus musculus Myof gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 101100239699 Xenopus tropicalis myof gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100001259 acute cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229950000950 daunorubicinol Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
i
DK 163277 B
Den foreliggende opfindelse angår et anthracyklinglycosid-kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer, en fremgangsmåde til fremstilling heraf, samt et terapeutisk præparat indeholdende dette.
5
Anthracyklinglycosider er antibiotika, hvori en tetrahydro-naphthacen-chromophor er bundet til en sukkerart, mest almindeligt en basisk sukkerart. Repræsentative anthracyklinglyco-sid-antibiotika omfatter 10 doxorubicin daunorubici n daunorubicinol doxorubi ci nol 15 og farmaceutisk acceptable analoge, derivater og salte deraf.
Anthracyklinglycosider, såsom doxorubicin HC1 (Adriamycin, et produkt ifølge US patent nr. 3.590.028) og daunorubicin (US 20 patent nr. 4.012.284) og farmaceutisk acceptable analoge, derivater og salte deraf, er også kendte onkolytiske midler. Repræsentative analoge er beskrevet i K. Yamamoto et al., J. Med. Chem. 15, 872 (1973); DE patent nr. 2.327.211, nr.
2.557.537 og nr. 1.920.198; E. Bachman et al., Agents and Ac-25 tions 5/4, 383 (1975); P. Chandra, Cancer Chemother. Rep. 6, 115 (1975); F. Arcamone et al., id. at 123 og G. Zbinden et al., Cancer Chemother. Rep. 4, 707 (1975).
Den samlede nytte af anthracyklinglycosiderne som antibiotika 30 og onkolytiske midler er alvorligt begrænset på grund af behandl i ngsbegrænsende og potentielt letal kardi otoksicitet. De kardiotoksiske virkninger af doxorubicin HC1 (Adriamycin) og daunorubicin er blevet dokumenteret (US patent nr. 4.138.480). Kumulativ myokardial beskadigelse er blevet sat i forbindelse 35 med adriamycindoser på over 500 mg/m^ og endda ved mindre doser i patienter med tidligere medastinal bestråling og tager form af hårdnakket kongestiv hjertefejl. Elektronmikroskopiske 2
DK 163277 B
undersøgelser af hjertevævet i sådanne tilfælde har påvist en slående degenerering af myofibriller og mitokondrial distorsion såvel som en reduktion i kardi al-myocyter, Lefrak, E.A., Pitha, J., Rosenheim, S., O'Bryan, R.M., Burgess, M.A., Gott-5 lieb, J.A.: Adriamycin (NSC-123127) Cardiomyopathy. Cancer
Chemother. Rep. 6:203-208 (1975). Farmakokinetiske undersø gelser har vist, at adriamycin (doxorubicin HC1) optages begærligt og fortrinsvis af hjertemusklen, Yesair, D.W., Schwartzbach, E., Shuck, D., Denine, E.P., Asbell, M.A.: Com-10 parative pharmacokinetics of Daunomycin and Adriamycin in several animal species. Cancer Research, 32:1177-1183 (1972).
Det er kendt, at administration af adriamycin (doxorubicin HC1) bevirker forekomsten af kardial toksicitet selv ved doser under anbefalet kumulativ grænse, og det anbefales derfor ikke 15 at starte doxorubicin HCl-terapi ved sådanne doser. At starte behandling er også kontraindiceret i tilfælde, hvor der har været forudgående behandling med fuldstændigt kumulative doser af adriamycin og/eller daunorubicin.
20 Fra Chemical Abstracts, bind 91, 1979, side 72, nr. 168666Z og Chemical Abstracts, bind 92, 1980, side 227, nr. 193122U er det kendt, at henholdsvis daunorubicin og adriamycin kan danne komplekser med kardiolipin.
25 Fra Chemical Abstracts, bind 92, 1980, side 42, nr. 33853h er det kendt, at adriamycin kan bindes til liposomer fremstillet ud fra phosphatidylchol in alene eller ud fra en blanding af phosphatidylcholin og en mindre mængde af kardiolipin på 1-6%.
30 Fra US-patentskrift nr. 3.993.754 er det kendt at indkapsle actinomycin i liposomer med henblik på at mindske toksiciteten af actinomycin ved cancerterapi. I de i skriftet anførte eksempler er liposomerne fremstillet ud fra en blanding af le« chitin og cholesterol. Det anføres dog i spalte 3, 1. 7 - 17, 35 at det er muligt at foretage mindre variationer af liposom-blandingen, f.eks. ved tilsætning af mindre mængder af cholesterol, stearylamin eller phosphatidylserin. I skriftet næv- 3
DK 163277 B
nes intet steds noget specifikt vedrørende mindsket kardi alvævsoptage 1 se.
Den foreliggende opfindelse angår et anthracyklinglycosid-5 kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer og et præparat indeholdende dette, som selektivt vil reducere optagelsen af an-thracyklinglycosidlægemidler, såsom doxorubicin HC1, i kardi al væv under bevarelse af lægemidlets antibiotiske og antitumor-vi rkni ng.
10
Opfindelsen angår et anthracyk1 ing1ycosid-kardi o 1 ipinkomp1eks indkapslet i liposomer og et præparat indeholdende dette til en pattedyrsvært, som udøver terapeutiske fordele, men også er karakteriseret ved fortrinsberettiget kardialvævsoptagelse 15 (dvs. anthracyklinglycosidet optages med præference i kardial-vævet) i værten med medfølgende kardiotoksicitet og kardio-myopati. Selve præparatet bevarer den terapeutiske aktivitet af anthracyklinglycosidet, medens det selektivt reducerer værtens kardialvævsoptagelse af præparatet og derved i væsentlig 20 grad reducerer bivirkningerne af kardiotoksicitet og kardio-myopati. Præparatet omfatter et anthracyklinglycosid, kardio-lipin og liposomer. Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen omfatter fremstilling af anthracykl inglycosid-kardiolipinkom-plekset indkapslet i liposomer.
25
Anthracyklinglycosidet i præparatet skal udøve antibiotisk og/eller onkolytisk virkning og være karakteriseret ved kar-dialvævoptagelse i en pattedyrsvært og ved tilstedeværende kardiotoksicitet og/eller kardiomyopati og kan være et ikke-30 toksisk farmaceutisk acceptabelt derivat eller salt deraf. Det er vel dokumenteret, at doxorubicin-HCl (adriamycin) og dauno-rubicin er sådanne anthracyklinglycosider. I præparatet ifølge opfindelsen er anthracyklinglycosidet doxorubicin, daunorubi-cin og farmaceutisk acceptable derivater eller salte deraf.
Opfindelsen angår således et anthracyklinglycosid-kardiolipinkompleks, som er ejendommeligt ved, at det er indkapslet i liposomer .
35 4
DK 163277 B
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte kompleks, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den omfatter, at man 5 (a) blander anthracyklinglycosidet med en mængde af kardioli- pi n, som er ti 1 strækkel igt til at danne et kompleks med anthracykl inglycosidet, således at der dannes et anthracyklin-glycosid-kardioli pi nkompleks; 10 (b) indkapsler komplekset i liposomer ved at blandet kompleks et med en lipidholdig opløsning, som danner liposomer under denne blanding, og derpå (c) isolerer det indkapslede kompleks.
15
Opfindelsen angår også et terapeutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det omfatter ovennævnte kompleks sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
20 Anthracyklinglycosidet bindes komplekst med kardiolipin. I anthracykl inglycosid-kardiolipin-komplekset er kardiolipinet i det mindste fysisk bundet til anthracyklinglycosidet. Kardio-lipinmængden i anthracyklinglycosidkardiolipin-komplekset kan variere fra ca. 30% til ca. 70% beregnet på anthracyklinglyco-25 sidets vægt. Anthracyklinglycosid-kardiolipin-komplekset dannes ved at blande anthracyklinglycosidet med kardiolipinet i et opløsningsmiddel i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at tillade kompleksdannelse, og derpå isolering af komplekset ved afdampning af opløsningsmidlet. Opløsningsmidlet kan være en 30 hvilken som helst væske, hvori hver komponent er opløselig; ved en særlig udførelsesform for opfindelsen er et sådant opløsningsmiddel methanol. Afdampning af opløsningsmidlet sker fortrinsvis ved, at der i den kompleksholdige opløsning blæses en gas, som er inaktiv overfor komplekset og dets komponenter, 35 såsom nitrogen.
Efter dannelse af anthracyklinglycosid-kardiolipin-komplekset indkapsles komplekset i liposomer. Indkapsling sker ved at 5
DK 163277 B
indføre komplekset i en opløsning indeholdende lipider, som vil danne liposomer. Liposomerne er fortrinsvis positive lipo-somer. Positive liposomer kan dannes ud fra en opløsning indeholdende phosphatidylcholin, cholesterol og stearylamin. Nega-5 tive liposomer dannes ud fra opløsninger indeholdende phosphatidylchol in, cholesterol og phosphati dy1 ser in.
Liposomdannelse og indkapsling omfatter dispergering af komplekset af anthrascyklinglycosid og kardiolipin i nævnte li-10 pidholdige opløsning. Dispergeri ngen sker almindeligvis ved at anvende en magnetomrører i ca. 20 minutter til dannelse af dispersionen og/eller lydbehandling af liposomerne. Det indkapslede produkt isoleres ved derfra at fjerne frit anthracyk-linglycosid. Frit anthracyklinglycosid kan isoleres fra ind-15 kapslet produkt ved ekstensiv dialyse, f.eks. mod 0,001M phos-phatpuffer med 0,85% NaCl ved en pH-værdi på 7,4 og ved 4eC i løbet af en periode på 30 timer med mindst tre skift af puf-feropløsni ng.
20 Vægten af lipider, som danner liposomer, vil variere afhængigt af de nøjagtige betingelser, som blev anvendt til at danne dem, og vil således variere fra ca. to gange til ca. seks gange baseret på vægten af anthracyklinglycosid-indhold. Som det vil fremgå af det følgende, reducerer 1iposomindkapslet 25 kardiolipidkompleks selektivt optagelsen af det kompleksdannede lægemiddel i kardialvævet med en ledsagende reduktion af akut kardiotoksicitet. Den behandlingsbegrænsende toksicitet af de fleste af anthracyklinglycosiderne eller analoge er den kumulative beskadigelse af kardialvæv, som giver en grænse for 30 den samlede dosis af disse lægemidler, som kan administreres.
Det viser sig, at levering af disse lægemidler i liposomind-kapslet kardiolipi nkompleks er af stor klinisk betydning i forbindelse med at løse dette problem.
35 Opfindelsen vil blive belyst og forklaret ved hjælp af særlige udførelsesformer på tegningerne og i eksemplerne, som er beskrevet nedenfor.
6
DK 163277 B
Fig. 1 er en grafisk afbildning (af koncentrationen af lægemiddel i hjertevæv mod tid (timer)), hvor ændringen i koncentration i kardialvæv af frit adriamycin-admini strat i on med tiden er sammenlignet med koncentrationen i kardialvæv af 5 adriamycin-hold ige præparater ifølge opfindelsen efter administration og ligeledes koncentrationen i kardialvæv af adriamy-cin indkapslet i liposomer uden dannelse af et kardioli pi nkompleks .
10 Fig. 2 er et elektromikrofotografi af kardialvæv fra DBA/2 mus efter intravenøs administration af 15 mg/kg frit adriamycin, som udviser tab og fragmentation af myofi 1 amenter med ledsagende klaring af organeller og opkvældning af sarcoplasmi ske områder.
15
Fig. 3 er et elektromikrofotografi af kardialvæv fra en DBA/2 mus efter administration af 15 mg/kg adriamycin komplekst bundet med kardiolipin og indkapslet i liposomer ifølge opfindelsen, hvilket viser et i alt væsentligt normalt udseende myo-20 kardium med begrænset toksisk beskadigelse, manifesteret som vakuoliser ing, der ses i vaskulært forbundne væv mellem nabo-myocytter.
Eksem!per 25
Eksempel 1 - Fremstilling af et anthracyklinglycosid-kardio-_1 i pi η-1 iposompræparat ifølge opfindelsen_
Til fremstilling af et adriamycin-kardiolipin-kompleks ind-30 kapslet i 1 iposom-præparat blandes 11,5 pmol adriamycin i me-thanolopløsning med 5,9 μπιοί kardiolipin i ethanol i en kolbe.
De to opløsninger inddampes derpå langsomt til tørhed under en nitrogenstrøm.
35 Til kolben, som indeholder den tørrede adriamycin og kardioli-pi nfilm, tilsættes derpå fortløbende følgende opløsning af 1 i -pider, 1) 28,5 pmol phosphatidylchol in, 2) 19,4 μιηοΐ choleste- 7
DK 163277 B
rol og 3) 11,5 μπιο 1 stearylamin. Kolbe indholdet omrøres jævnt og tørres under nitrogen under dannelse af en tynd film langs kolbens sider. Den tørrede film af kardi oli pi nkompleks og 1 i -pider blandes derpå med 6 ml 0,9% NaCl og får lov til at hy-5 dratisere i 30 minutter. Kolbens indhold omrøres derpå med en magnetomrører i 10 minutter til dannelse af multilamellare li-posomer, som derpå lydbehandles i et instrument af badtypen (Heat System 100 W) i 90 minutter med en løbende temperaturkontrol (37°C). Med 10 minutters mellemrum under lydbehandlin- 10 gen overstrømmes kolbens indhold med en nitrogenstrøm. Efter endt lydbehandling blev det ikke indkapslede adriamycin skilt fra det 1iposomindkapslede kardioli pi nkompleks ved ekstensiv dialyse mod 0,9% NaCl i 4°C i 30 timer som beskrevet ovenfor.
15 Mængden af adriamycin opnået under disse betingelser blev bestemt ved fluorescens efter endt dialyse. Mængden af adriamy-c i n-kardi oli pi nkompleks, der blev indkapslet i 1 iposomer, var 55% (6,38 μιηοΐ) af den samlede tilførte dosis.
20 De forskellige lipider, som blev anvendt, blev opnået på følgende måde: Phosphatidylcholin (bovin) og phosphatidylcholin (æg), phosphati dyIserin (bovin) og cholesterol blev leveret fra Sigma Chemicals Corp. (St. Louis, Missouri), og stearylamin blev leveret fra K & K Laboratories (New York, New York).
25 Alle lipider blev anvendt som leveret og blev lagret ved -20eC. Adriamycin (MSC 123127) blev leveret af Developmental Therapeutic Branch, Divison of Cancer Treatment, National Cancer Institute. Alle andre kemikalier var af reagenskvalitet .
30
Eksempel 2 - Bestemmelse af vævsfordeling af adriamycin-kar-_diolipin-1iposompræparater efter administration
Den fysiologiske fordeling af frit adriamycin og af liposom- 35 indkapslet adriamycin-kardiolipinkompleks blev bestemt i DBA/2 mus, der vejede 20-25 g. Musene blev injiceret med frit adriamycin og adriamycin-kardiolipin-kompleks indkapslet i liposo- 8
DK 163277 B
mer via halevenen i en dosis på 4 mg/kg og ved 2% legemsvægt. Med tidsmellemrum fra 5 minutter til 24 timer efter lægemiddel adm i nistrationen blev mus åreladet gennem orbital sinus i hepaniserede rør. Plasma blev fraskilt øjeblikkeligt og lagret 5 ved -20°C. Fire mus i hver behandlingsgruppe blev aflivet ved at vride halsen om, og hjerte, lever, nyrer, milt, lunger og tyndtarm blev hurtigt udskåret, skyllet i 0,9% NaCl og lagret ved -20°C indtil undersøgelse.
10 Plasma og væv blev analyseret ved hjælp af den f1uorometri ske metode ifølge Bachur et al., der er beskrevet i Cancer Chemo-ther. Rep. 54, 89-94 (1970). Kort sagt blev plasma ekstraheret med 5 volumener 0,3 N HC1 - 50% ethanol og væv blev homogeniseret med 20 volumener af den sure alkohol. Plasma og vævsho-15 mogenater blev centrifugeret ved 15.000 omdrejninger per min. i 10 minutter, og den klare overliggende fraktion blev undersøgt f1uorometrisk i et Perkin Elmer-udstyr ved 470 nm excitation og 585 nm emission. Kontrolvæv opnået fra mus, der var behandlet med bl indliposomer, blev undersøgt på lignende måde 20 i f1uorometeret for at korrigere for eventuelt endogen i fluorescens. Friske adriamycin-standarder blev fremstillet i 0,3 N HC1 - 50% ethanol hver dag for at beregne koncentrationen af adriamycin i vævsprøverne.
25 Fig. 1 repræsenterer fordelingen af frit adriamycin og af adriamycin-kardioli pinkompleks, der er indkapslet i liposomer, i musehjerte, når der administreres intravenøst i en enkelt dosis på 4 mg/kg. Den maksimale lægemiddelkoncentration forekom i 30 minutter efter fri lægemiddeladministration; værdien 30 er 8,3 pg/g kardialvæv. Den maksimale kardial lægemiddeloptagelse med adriamycin-kardiolipin-kompleks indkapslet i liposomer forekom imidlertid ved 5 minutter, idet lægemiddelækvivalenterne er 3,4 pg/g kardialvæv, hvilket kun er ca. 40% af den mængde, som blev observeret med frit adriamycin. Efter 1 35 times forløb var kardialkoncentrationerne af adriamycin-kardiol ipin-kompleks indkapslet i liposomer uden betydning i sammenligning med levering af ækvivalent lægemiddel. Det viser
DK 163277 B
9 sig, at adri amyci ni even'ng i kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer selektivt hæmmer optagelsen af lægemiddel i kardial-væv på alle tidspunkter. Den samlede koncentration af lægemiddel, som kardialvævet blev udsat for i en periode på 24 timer, 5 var desuden væsentligt reduceret, når adriamycin blev administreret bundet komplekst med kardiolipin og indkapslet i liposomer. Vævskoncentration x tid (C x T) værdier for 24 timers perioden af vævskoncentration for hjertet var 55,2 pg.time/g med adriamycin leveret i kardiolipinkompleks indkapslet i li-10 posomer. Det er helt klart ud fra fig. 1, at kardiolipinkom-pleks indkapslede i liposomer af adriamycin hæmmer kardialop-tagelsen af lægemidlet mere effektivt end positive liposomer dannet uden kardiolipin. C x T -værdierne for 24 timers perioden for de positive liposomer er 40 pg.time/g i sammmenlig-15 ning med kun 4,2 pg.time/g for kardiolipin kompleks indkapslet i liposomer.
For at bestemme, hvorvidt den reducerede kardialoptagelse af adriamycin i kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer hin-20 drede kardiotoksicitet, blev der foretaget elektronmikrosko piske undersøgelser af dette organ. DBA/2 mus blev injiceret intravenøst med frit lægemiddel eller lægemiddel indesluttet i kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer i en dosis på 15 mg/kg. Tre mus i hver gruppe blev aflivet ved at dreje halsen 25 om på dem på dag 3, 5 og 7, og hjerterne blev øjeblikkeligt udtaget og anbragt i fysiologisk saltvand. Spidsen af venstre hjertekammer med en del af væggen blev udskåret og opdelt i 1 mm3 blokke og fikseret i 2,5% glutaraldehyd pufret med 0,1 M cacodylat, pH 7,2 i to timer ved stuetemperatur. Prøverne blev 30 skyllet i puffer, underkastet osmose i Bennett og Luffs kol-lidinpufret osmiumtetroxid, dehydrati seret i graduerede etha-noler og acetone og lejret i Epon. Til elektronmikroskopi blev først 1 pm Epon-sektioner farvet med alkalisk toluidinblåt, og passende arealer blev udvalgt til ultratynd sektionering, 35 hvorefter tilfældige sektioner blev optaget på 200 mesh kobbergitre og behandlet med urany 1 acetat og blycitrat. Et JE0L 100 S elektronmikroskop med en accelerende spænding på 80 KeV blev anvendt til at betragte sektionerne.
10
DK 163277 B
Fig. 2 viser omfanget og graden af toksisk beskadigelse af myokardium af hjertevæv fra mus behandlet med frit adriamycin.
I denne toksiske beskadigelse viser de enkelte myocytter de generative ændringer med vakuolering af det bløde endoplasmiske 5 retikulum og tab af myof i briller. Fremadskridende beskad i gel se kunne ses med større intensitet på dag 7 efter fri adriamycin-administration til mus. Mus behandlet med adriamycin-kardioli-pin-kompleks indkapslet i liposomer havde imidlertid et totaludseende (fig. 3), som kunne sammenlignes med udseendet af 10 kontrolvæv. Den kardiolipin-kompleksindkapslede 1 iposomgruppe viste generelt et billede, som svarede til beskyttelse fra lægemidlet i de undersøgte områder, dvs. de væsentligste dele af vævet fremtrådte normalt, og der var kun mindre tab af parallel fibrillær anbringelse og myofi 1 amenter i begrænsede fokal-15 områder. Som vist i fig. 3 ses normal vaskulatur og interkala-tion af myocyter i kardioli pin-kompleks indkapslet i liposo-mer.
(Bemærk: Clearance af forekomst i nabostilling til vaskulatur 20 x4000).
Eksempel 3 - Bestemmelse af antitumorvirkning af præparater _ifølge opfindelsen_ 25 For at bestemme hvorvidt indkapsling af adriamycin-kardioli-pin-kompleks i liposomer reducerede antitumorvirkningen af lægemidlet, blev effektiviteten af 1iposomindkapslet adriamycin-kardiol i pin-kompleks mod den murine P388 asketiske leukemi i DBA/2 mus undersøgt. Mus blev injiceret intraperi tonealt med 1 30 x 105 celler af P388 leukemia. 24 timer efter tumorimplentering blev der til mus intraperi tonealt administreret frit adriamycin eller kardiolipin-kompleks indkapslet i liposom i en dosis på 4 mg/kg. Kontrolmus fik 0,9% NaCl eller blindlipo-somer, der repræsenterer den samme koncentration af lipider 35 som anvendt til at indkapsle adriamycin-kardiolipin-kompleks. Alle injektioner blev foretaget på 2% legemsvægt basis. Musene blev vejet på injektionsdagen, doser af lægemidler blev bereg-
DK 163277 B
11 net på basis af legemsvægten, og musenes overlevelsestid blev optalt i dage.
Tabel 1 viser effektiviteten af frit adriamycin og kardiolipin-5 kompleks indkapslet i liposomer på overlevelsen af mus med P388 tumor. Efter injektion med frit adriamycin i en dosis på 4 mg/kg intraperitonealt viste mus en T/C på 132% (T/C = behandlet kontra kontrol). Ved injektion af den samme dosis af adriamycin som af kardiolipin-kompleks indkapslet i liposom-10 præparat ifølge opfindelsen fik man en overlevelsesrate på 125% T/C. Disse undersøgelser viser helt klart, at der ikke er noget tab af antitumorvirkning af adriamycin, når det bindes komplekst med kardiolipin og indkapsles i liposomer.
15 T a b e 1 1
Virkning af frit og kardioli pin-kompleksindkaps 1 et liposom-adriamycin på overlevelsen af DBA/2 mus med P388 tumor.
20 T/C (%)
Adri amyci n-kar-d i o1ipinkompleks indkapslet i 25 Vej Dosis (mg/kg) Frit adriamycin 1 iposomer_ intra- 4 132 125 per i toneal t 30
Mus, der vejede 20-25 g, fik intraperitonealt injektioner af ΙΟ*5 celler, og 24 timer senere blev der administreret frit adriamycin eller kardiolipin-kompleks indkapslet i liposomer.
35 Den foregående beskrivelse af opfindelsen har været rettet mod særlige detaljer ved opfindelsen med henblik på at forklare og belyse denne. Det vil imidlertid være indlysende for fagfolk
Claims (9)
1. Anthracyklinglycosid-kardiolipinkompleks, kendetegnet ved, at det er indkapslet i liposomer, og at an-thracyklinglycosidet er valgt blandt doxorubicin, daunorubicin 10 og farmaceutisk acceptable derivater eller salte deraf.
2. Kompleks ifølge krav 1, kendetegnet ved, at li-posomerne dannes ud fra phosphatidylcholin, cholesterol og stearylami n. 15
3. Kompleks ifølge krav 1, kendetegnet ved, at li-posomerne er positive.
4. Kompleks ifølge krav 1, kendetegnet ved, at li-20 posomerne er negative.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af komplekset ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at den omfatter, at man 25 (a) blander anthracyklinglycosidet med en mængde af kardioli-pin, som er tilstrækkelig til at danne kompleks med anthracykl inglycosidet, således at der dannes et anthracyklinglycosid-kardioli pi nkompleks; 30 (b) indkapsler komplekset i liposomer ved at blande komplekset med en lipidholdig opløsning, som danner liposomer ved denne blandi ng; 35 og derpå (c) isolerer det indkapslede kompleks. DK 163277 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man blander anthracyklinglycosidet med en mængde af kardio-lipin i intervallet fra 30 til 70% baseret på vægten af anthracykl inglycosidet. 5
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at indkapslingen omfatter (i) opløsning af komplekset i en lipidholdig opløsning omfat-10 tende phosphatidylcholin, cholesterol og stearylamin i et molært forhold på ca. 2,5:1,7:1 i forhold til mængden af glyco-sid, (ii) tørring af den resulterende blanding, (i i i) disper-gering af den tørrede blanding i en 0,9% natriumchloridopløs-ning i ca. 20 min. til dannelse af liposomer til indkapsling 15 af komplekset.
8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 5 til 7, kendetegnet ved, at isoleringen omfatter dialysering over for 0,001 M phosphatbuffer med 0,85% natriumchlorid ved en pH- 20 værdi på ca. 7,4 ved ca. 4eC i et tidsrum på ca. 30 timer med mindst 3 ændringer af bufferopløsning.
9. Terapeutisk præparat, kendetegnet ved, 'at det omfatter komplekset ifølge ethvert af kravene 1 til 4 sammen 25 med en farmaceutisk acceptabel bærer. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/258,016 US4419348A (en) | 1981-04-27 | 1981-04-27 | Anthracycline glycoside compositions, their use and preparation |
| US25801681 | 1981-04-27 | ||
| PCT/US1982/000464 WO1982003769A1 (en) | 1981-04-27 | 1982-04-14 | Anthracycline glycoside compositions,their use and preparation |
| US8200464 | 1982-04-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK573082A DK573082A (da) | 1982-12-23 |
| DK163277B true DK163277B (da) | 1992-02-17 |
| DK163277C DK163277C (da) | 1992-07-06 |
Family
ID=22978743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK573082A DK163277C (da) | 1981-04-27 | 1982-12-23 | Anthracyklinglycosid-kardiolipinkompleks indkapslet i liposomer, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt terapeutisk praeparat indeholdende dette |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4419348A (da) |
| EP (1) | EP0077377B1 (da) |
| JP (1) | JPS58500715A (da) |
| AU (1) | AU552812B2 (da) |
| DE (1) | DE3268367D1 (da) |
| DK (1) | DK163277C (da) |
| WO (1) | WO1982003769A1 (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4612370A (en) * | 1982-04-02 | 1986-09-16 | The Regents Of The University Of California | Lipid-saccharide reaction products |
| US5059591B1 (en) * | 1983-05-26 | 2000-04-25 | Liposome Co Inc | Drug preparations of reduced toxicity |
| CA1237670A (en) * | 1983-05-26 | 1988-06-07 | Andrew S. Janoff | Drug preparations of reduced toxicity |
| EP0153955A1 (en) * | 1983-09-06 | 1985-09-11 | Health Research, Inc. | Liposome delivery method for decreasing the toxicity of an antitumor drug |
| US4771130A (en) * | 1984-02-17 | 1988-09-13 | William Cohen | Target-entrapped drugs |
| PT78628B (en) * | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
| US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
| US4797285A (en) * | 1985-12-06 | 1989-01-10 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Lipsome/anthraquinone drug composition and method |
| US5244678A (en) * | 1986-01-14 | 1993-09-14 | Ire-Celltarg S.A. | Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic encapsulated in liposomes |
| US5043107A (en) * | 1986-08-21 | 1991-08-27 | Vestar Research, Inc. | Preparation small unilamellar vesicles including polyene antifungal antibiotics |
| JPH0825869B2 (ja) * | 1987-02-09 | 1996-03-13 | 株式会社ビタミン研究所 | 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤 |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
| US6406713B1 (en) | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
| WO1988007852A1 (en) * | 1987-04-06 | 1988-10-20 | Innovative Therapeutics Corporation | Liposome entrapped magnesium |
| US4863739A (en) * | 1987-05-19 | 1989-09-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposome compositions of anthracycline derivatives |
| AU598958B2 (en) | 1987-11-12 | 1990-07-05 | Vestar, Inc. | Improved amphotericin b liposome preparation |
| US4946683A (en) * | 1987-11-18 | 1990-08-07 | Vestar, Inc. | Multiple step entrapment/loading procedure for preparing lipophilic drug-containing liposomes |
| JPH03502327A (ja) * | 1988-01-19 | 1991-05-30 | ボード・オブ・リージェンツ，ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム | ３’‐デアミノドキソルビシンのエステル体、そのリポソーム組成物およびその使用方法 |
| CA2046997C (en) * | 1990-07-16 | 2000-12-12 | Hiroshi Kikuchi | Liposomal products |
| US6060080A (en) * | 1990-07-16 | 2000-05-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposomal products |
| WO1992002244A1 (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-20 | The Liposome Company, Inc. | Accumulation of amino acids and peptides into liposomes |
| AU5092893A (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-29 | Georgetown University | Method of encapsulating anthracycline glycosides in liposomes |
| US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| HUP0302352A3 (en) | 2000-11-09 | 2007-03-28 | Neopharm | Sn-38 lipid complexes and methods of use |
| WO2003030864A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
| WO2004017944A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Neopharm, Inc. | Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery |
| EA200501252A1 (ru) | 2003-02-03 | 2006-02-24 | Неофарм, Инк. | Липосомальная композиция, способ ее получения и лекарственное средство на ее основе (варианты) |
| KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
| WO2015040636A1 (en) * | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Council Of Scientific & Industrial Research | Synergistic liposomal formulation for the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3993754A (en) * | 1974-10-09 | 1976-11-23 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy |
| US4263428A (en) * | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
| IL55431A (en) * | 1978-08-24 | 1982-07-30 | Yeda Res & Dev | Anthracycline type antibiotics,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1981
- 1981-04-27 US US06/258,016 patent/US4419348A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-14 EP EP82901664A patent/EP0077377B1/en not_active Expired
- 1982-04-14 WO PCT/US1982/000464 patent/WO1982003769A1/en not_active Ceased
- 1982-04-14 DE DE8282901664T patent/DE3268367D1/de not_active Expired
- 1982-04-14 JP JP57501656A patent/JPS58500715A/ja active Granted
- 1982-04-14 AU AU85209/82A patent/AU552812B2/en not_active Expired
- 1982-12-23 DK DK573082A patent/DK163277C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3268367D1 (en) | 1986-02-20 |
| EP0077377A4 (en) | 1983-09-26 |
| JPH0526767B2 (da) | 1993-04-19 |
| AU8520982A (en) | 1982-11-24 |
| EP0077377B1 (en) | 1986-01-08 |
| AU552812B2 (en) | 1986-06-19 |
| DK163277C (da) | 1992-07-06 |
| US4419348A (en) | 1983-12-06 |
| DK573082A (da) | 1982-12-23 |
| EP0077377A1 (en) | 1983-04-27 |
| JPS58500715A (ja) | 1983-05-06 |
| WO1982003769A1 (en) | 1982-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU552812B2 (en) | Anthracycline glycoside compositions their use and preparation | |
| DK168982B1 (da) | Fremgangsmåde til dannelse af små vesikler, der omfatter et phospholipid og indkapsler et antifungalt polyen-antibiotikum, og præparat dannet ved denne fremgangsmåde til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af systemiske fungale infektioner | |
| Cabanes et al. | Comparative in vivo studies with paclitaxel and liposome-encapsulated paclitaxel. | |
| US3993754A (en) | Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy | |
| JPH05505173A (ja) | リポゾームマイクロレシーバー組成物および方法 | |
| KR101462825B1 (ko) | 약물 전달에 유용한 리포좀 | |
| JP3471363B2 (ja) | 鉄−デキストラン製剤 | |
| Llesuy et al. | Myocardial damage induced by doxorubicins: hydroperoxide-initiated chemiluminescence and morphology | |
| NO172729B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en suspensjon av fosfolipidvesikler. | |
| US20100247629A1 (en) | Method for drug loading in liposomes | |
| JPS63208515A (ja) | 燐脂質類に対し、そして少くとも一種類の燐脂質に対して親和性を有する活性物質から成る微結晶、並びにその製造方法及びこの微結晶を含有する薬剤組成物 | |
| JPH02502907A (ja) | 治療剤を腹膜内投与するためのリポソーム小胞 | |
| WO2012072006A1 (zh) | 一种水溶性药物的脂质体冻干组合物及其制备方法 | |
| HU229366B1 (en) | Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds | |
| US5560923A (en) | Method of encapsulating anthracycline in liposomes | |
| JP2506323B2 (ja) | 低減された毒性の薬剤調製物 | |
| JP4671962B2 (ja) | デフィブロチド単独又は他の抗腫瘍剤との組み合わせを含む抗腫瘍製剤 | |
| JP5355842B2 (ja) | 非ペギレート化長循環性リポソーム | |
| Rahman et al. | Comparative immunotoxicity of free doxorubicin and doxorubicin encapsulated in cardiolipin liposomes | |
| EP3632413A1 (en) | Long-circulating liposome modified with c(rgd-acp-k) | |
| RU2372914C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза | |
| US4950755A (en) | Bis(morpholinomethyl) derivative of 1,2-bis(dioxopiperizinyl)propane | |
| JPH08509961A (ja) | 低密度リポタンパク質および細胞毒性物質の使用 | |
| IL134494A (en) | Processes for the preparation of 13-deoxyanthracycline derivatives and medicinal preparations containing them | |
| Rahman et al. | Pharmacologic and therapeutic characteristics of anthracycline liposome preparation |