DK163301B - Indolderivater og fremgangsmaade til fremstilling samt anvendelse af samme - Google Patents

Indolderivater og fremgangsmaade til fremstilling samt anvendelse af samme Download PDF

Info

Publication number
DK163301B
DK163301B DK495583A DK495583A DK163301B DK 163301 B DK163301 B DK 163301B DK 495583 A DK495583 A DK 495583A DK 495583 A DK495583 A DK 495583A DK 163301 B DK163301 B DK 163301B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
alkyl
indole
derivatives
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK495583A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163301C (da
DK495583D0 (da
DK495583A (da
Inventor
Helmut Biere
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK495583D0 publication Critical patent/DK495583D0/da
Publication of DK495583A publication Critical patent/DK495583A/da
Publication of DK163301B publication Critical patent/DK163301B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163301C publication Critical patent/DK163301C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electric Clocks (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i
DK 163301 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte indo!deri vater og fremgangsmåde til fremstilling samt anvendelse af samme.
De hidtil ukendte indo!derivater er værdifulde mellemprodukter til 5 fremstilling af Ø-carbolinderivater og til fremstilling af trypto-phandérivater.-
Carbolinderivater, navnlig substituerede Ø-carbol inden vater, har i den senere tid påkaldt sig stor interesse inden for lægemiddel-10 forskningen, eftersom de udviser adskillige nyttige terapeutiske virkninger på centralnervesystemet. De har f.eks. en krampehæmmende, angstdæmpende, muskel afslappende og beroligende virkning.
Den betydning, som denne stofgruppe tillægges, afspejler sig i det 15 store antal patenter og patentansøgninger, der er fremkommet i de senere år, og hvoraf der f.eks. kan nævnes: DE-offentliggørelsesskrift nr. 30 15 816, DE-offentl iggørel sesskrift nr. 30 23 567, DE-offentliggørelsesskrift nr. 30 48 318 og US-patentskrift nr. 3.202.667.
20
Substituerede tryptophaner er f.eks. forbindelser med søvndyssende virkning. Tryptophan finder endvidere bred anvendelse, f.eks. som tilsætningsmiddel til infusionsopløsninger og til foderstoffer.
25 De i litteraturen beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af ø-carboliner og tryptophanderivater har den ulempe, at de forløber over flere trin, og at udbyttet ikke altid er tilfredsstillende (R.A. Abramovitch og J.D. Spenser, Advances in Heterocycl. Chemistry, Vol. 3, p. 79).
30
En typisk carbolin- og tryptophansyntese forløber i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 35
DK 163301 B
2
“CO
H
^ * /CH3 “ -\jzj ch3
H
Ψ ^Jjs^ ^COOEt a--II if pcooEt 3
N-COCH
Η H 3 Ψ
COOH
β NH2 k X··^ Tryptophan
H
Ψ - * COOEt <xrx >
H
/ ^ ^ ^ COOEt ^ ^ ___ ο^α. -Οσα .
H 6a H 6b X o'" _^^^^COOEt fl-Carbolin
H
DK 163301 B
3 hvor R-substituenten i formlerne kan befinde sig i den aromatiske rings stilling 4, 5, 6 eller 7, hvorved ringen kan være mono- eller disubstitueret med R-substituenten, og R kan betegne hydrogen, halogen eller en vilkårlig, organisk rest.
5
Ud fra indol -(1), formaldehyd og sekundær amin fremstilles gramin henholdsvis en graminanalog forbindelse (2), som ved omsætning med acetamidomalonsyreester under basekatalyse omdannes til et forstadium (3) til tryptophan.
10
Efter fraspaltning af alle beskyttelsesgrupper og decarboxylering fremkommer racemi sk tryptophan (4) og efter forestring heraf tryp-tophanester (5), hvorfra der efter acylering af aminogruppen og ringslutning under de ifølge Bischler-Napieralski-reaktionen angivne 15 betingelser dannes en 3,4-dihydro-j5-carbolin (6a), og under de ifølge Pictet-Spengler-reaktionen angivne betingelser dannes en tetrahydro-/3-carbolin (6b), som ved dehydrogenering omdannes til carbolinen (7).
20 Foruden de mange syntesetrin med deraf følgende tidsforbrug og udbyttetab kan navnlig ringslutningen efter Bischler-Napieralski-metoden såvel som efter Pictet-Spengler-metoden trods talrige forbedringer af fremgangsmåden kun gennemføres med ringe udbytte, idet der opstår følsomme, delvis hydrogenerede mellemprodukter, som 25 kan give anledning til forskellige sidereaktioner. Dehydrogeneringen af di- og tetrahydrocarboliner forløber også ofte med ringe udbytte.
Det ville derfor være et fremgangsmådeteknisk vigtigt fremskridt, dersom det var muligt at gennemføre en ringslutningsreaktion på et 30 umættet indolforstadium, som f.eks. et dehydrotryptophanderivat, til hvis udførelse kun de nødvendige dehydrotryptophanderivater ville være en forudsætning.
Et yderligere vigtigt fremgangsmådeteknisk fremskridt ville være, om 35 denne ringslutning kunne gennemføres på et dehydrotryptophanderivat på en sådan måde, at der i stedet for et 1,2-dihydrocarbolinderivat dannedes aromatisk carbolin eller carbolinderivat.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe sådanne
DK 163301 B
4 umættede carbolinforstadier, der muliggør gennemførelse af en sådan ringslutningsreaktion til dannelse af aromatiske carboliner.
Dette opnås med de hidtil ukendte indolderi vater ifølge opfindelsen,
5 hvilke derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
r*1 10 K-Ve 11 il , I (1)
H A
XB
15 hvor R betegner hydrogen, et eller to halogenatomer eller en eller to al kyl-, alkoxy-, benzyloxy- eller cyanogrupper i 4-, 5-, 6- eller 7-stilling, 1 4 20 R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller en al kyl gruppe med fra 1 til 3 kul stofatomer, R^ betegner -COO-alkyl eller -POiO-alkyl^, hver med fra 1 til 3 kul stofatomer i al kyl resten, og 25 A og B hver for sig betegner al kyl med fra 1 til 3 kul stofatomer.
Særligt foretrukne indolderivater ifølge opfindelsen er angivet i krav 2-4.
30
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af indol-derivaterne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en indol med den almene formel II
H-C JO
(II)
H
35
DK 163301 B
5
hvor R har den i forbindelse med formel I angivne betydning, omsættes med en azabutadien med den almene formel III
A' b 1 5
r'^^V"1*3 (HD
R1 J
X
A
10 hvor 13 4 A og B, og R , R og R har den i forbindelse med formel I angivne betydning, og A' og B' har samme betydning som A og B, i nærværelse af en syre ved en temperatur på mellem 0 og 100°C.
15 Som opløsningsmiddel og samtidig katalysator egner sig især flydende organiske syrer, såsom f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, tri fluoreddikesyre rn.fl., alene eller sammen med andre inerte opløsningsmidler, såsom f.eks. dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, eddikesyreethylester og acetonitril, men der 20 kan også anvendes katalytiske mængder af mineral syrer, såsom svovlsyre, saltsyre, perchlorsyre rn.fl. i inerte opløsningsmidler (som ovenfor anført). Phosphorsyre, polyphosphorsyre eller phosphoroxy-chlorid udgør ligeledes egnede katalysatorer og opløsningsmidler. Afhængig af den valgte katalysator henholdsvis det valgte opløs-25 ningsmiddel er den optimale reaktionstemperatur noget forskellig, men den ligger generelt mellem 0 og 100°C; i trifluoreddikesyre ligger den f.eks. mellem 0 og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Valget af betingelserne afhænger også af de substituenter, der forefindes i det anvendte indol. Donorsubstitueret indo! reagerer 30 almindeligvis hurtigere og dermed under mildere betingelser end akceptorsubstitueret indol.
Det har vist sig, at de nye indol deri vater med den almene formel I udgør egnede forstadier til ved ringslutning at kunne omdannes til 35 ønskede /J-carboliner,
/A
hvorved HN fraspaltes. Ringslutningen sker med godt ud-
DK 163301 B
6 bytte, såvel ved termisk påvirkning som ved opvarmning under katalytiske betingelser.
Ved den termiske påvirkning opvarmes indolderivatet med den almene 5 formel I til 150-250°C, fortrinsvis 180-220°C. En anden mulighed er, at indolderivatet opvarmes under tilbagesvaling i et højtkogende opløsningsmiddel, såsom chinolin eller diphenyl ether. Carbolin-dannelse finder også sted, når indolderivatet overføres på et bæremateriale, f.eks. kieselgel, ved hjælp af et flygtigt opløs-10 ningsmiddel, f.eks. dichlormethan, og det stofbærende materiale opvarmes til ca. 180-210°C, hvilket hensigtsmæssigt også kan ske under bearbejdning i en "kuglerørovn".
Med den katalyserede omdannelse til Ø-carbolin menes først og fremmest protonkatalyseret omsætning. Omsætningen udføres således, at indolderivatet opvarmes i f.eks. organiske syrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre eller trifluoreddikesyre, eller i et uorganisk miljø, f.eks. phosphorsyre, polyphosphorsyre eller phos-phoroxychlorid. Som fortyndingsmiddel kan anvendes et inert, orga-20 nisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. toluen, ethylacetat, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril m.fl.
Det har endvidere vist sig, at de nye indolderi vater med den almene formel I også er vigtige som dehydrotryptophanderivatmellemprodukter 25 til fremstilling af tryptophan og tryptophan-lignende forbindelser 4 3 (R = H, R = C00-alkyl), eftersom de ved katalytisk hydrogenering, om ønsket også ved asymmetrisk hydrogenering med fra litteraturen kendte chirale rhodiumkatalysatorer, kan omdannes til optisk aktive tryptophanforstadier, som efter hydrolyse af ester- og amidingrupper 30 giver tryptophan henholdsvis analoger heraf.
Opfindelsen angår derfor også en anvendelse af de hidtil ukendte indolderivater ifølge opfindelsen til fremstilling af 35
DK 163301 B
7
a) Ø-carbolinderivater med den almene formel IV
H k1 10 13 4 hvor R, R , R og R har den i forbindelse med formel I angivne betydning, eller b) tryptophanderivater med den almene formel V 15 coo Alkyl NH2 (V)
H
20 hvor R har den i forbindelse med formel I angivne betydning.
Fremstillingen af azabutadien med den almene formel III belyses ved 25 de efterfølgende eksempler: 1.) 3-Dimethvlamino-2-1dimethylaminomethvl enaminolakrvlsvreethvlester (azadien I).
30 a) Ifølge W. Kantlehner et al., Liebigs Ann.Chem. 1980, 344.
b) 3,1 g Frisk destilleret glycinethyl ester omsættes med 17,7 g dimethylformamiddiethyl acetal og 0,3 g kalium-tert-butylat og opvarmes derefter ved 80°C (badtemperatur) og derefter efter-35 hånden ved 160°C (badtemperatur), hvorved den dannede alkohol og andre flygtige bestanddele afdestilieres. Efter 5 timer behandles desti 11ationsresten ved fraktioneret destillation under højvakuum, derefter endnu en gang ved destillation i "kuglerør". Udbytte: 3,6 g (54%); kogepunkt 150-160°C (ved 0,05 25 8
DK 163301 B
Torr.); gaskromatografisk renhed: 97%; 1,5550.
2. ) 3-Dimethvlamino-2-(dimethvlaminomethvlenaminolcrotonsvreethvl- ester (azadien 2).
5
En blanding af 4,7 g N-(dimethylaminomethylen)glycinethylester (W. Kantlehner et al., Liebigs Ann.Chem. 1980, 344), 8 g dimethylacet-amiddimethyl acetal og 0,4 g kalium-tert-butylat opvarmedes i 8 timer på samme måde som i lb) under afdestillering af de dannede alkoholer 10 og behandles derefter ved fraktioneret destillation.
3. ) 2-Dimethvlami no-1-(dimethylaminomethvlenamino)ethenphosphonsv- rediethvlester (azadien 3).
15 En blanding af 3,7 g aminomethanphosphonsyredi ethyl ester og 15 g af aminalesteren af tert-butoxy-N^N'jN'-tetramethylmethandiamin opvarmedes i 6 timer ved ca. 160°C. Efter fraktioneret destillation af opvarmningsresten i "kuglerør" ved 160-165°C under 0,03 mm opnåedes 4,2 g (69%) af ovennævnte forbindelse.
20
De efterfølgende eksempler belyser fremstillingen af indolderiva-terne ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 25 2-(Dimethyl ami nomethvlenami nol>3-(3-i ndolvi)akrvlsvreethvlester.
a) 2,3 g Indol og 6,4 g azadien 1 opløstes under isafkøling i 80 ml trifluoreddikesyre og omrørtes i 48 timer ved stuetempera- 30 tur. Blandingen udhældtes derefter på isvand, neutraliseredes med natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheredes med ethylacetat. Efter koncentration af den organiske fase kroma-tograferedes resten over en kieselgel søjle med ethylacetat, og eluatet omkrystalliseredes fra toluen. Der opnåedes 2 g (35%) 35 produkt med et smeltepunkt på 138°C.
b) 1,3 g Azadien 1 opløst i 10 ml dichlormethan omsattes under isafkøling med 4,5 ml trifluoreddikesyre. Efter tilsætning af 0,47 g indol omrørtes reaktionsblandingen i 2 timer ved 0°C,
DK 163301 B
9 derefter i 72 timer ved stuetemperatur. Ved oparbejdning som ovenfor nævnt opnåedes 650 mg (57%) produkt med et smeltepunkt på 137°C (toluen).
5 Eksempel 2 2-(Di methviami nomethvlenami nol-3-(5-benzvloxv-3-i ndolyl)akrylsyre-ethvlester.
10 2,2 g 5-Benzyloxyindol og 3,6 g azadien 1 opvarmedes i 17 ml is eddikesyre i 24 timer ved 50°C. Efter oparbejdning opnåedes 2,5 g produkt (65%) med et smeltepunkt på 140°C (toluen).
Eksempel 3 15 2-(Dimethylaminomethvlenaminol-3-(4-cvano-3-indolvl)akrvlsvreethyl-ester.
320 mg Azadien 1 omsattes med 2,5 ml tri fluoreddikesyre og omrørtes 20 i 10 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 140 mg 4-cyano-indol, og opløsningen opvarmedes i 1 time under nitrogen ved 80°C.
Efter oparbejdning opnåedes 140 mg produkt (45%) med et smeltepunkt på 159°C (ethanol).
25 Eksempel 4 1-(Dimethyl ami nomethvlenami nol-2-(3-indolvi 1-ethenphosphonsvredi-ethvlester.
30 Ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra indol og azadien 3 ved den i eksempel lb anførte fremgangsmåde, dvs. ved 0°C.
Anvendelsen af forbindelserne med den almene formel I til fremstilling af /J-carboliner med den almene formel IV skal herefter belyses 35 ved følgende eksempler.
1.) fl-Carbolin-3-carboxvlsvreethvlester.
a) 285 mg Indolderivat ifølge eksempel 1 opvarmedes i et
DK 163301 B
10 "kuglerørsapparat" under et vakuum på ca. 100 Torr i 1 time ved 200-210°C. Efter afkøling opløstes reaktionsproduktet i toluen/ tetrahydrofuran, og det filtreredes over kieselgel, hvorefter det omkrystalliseredes fra acetonitril. Der opnåedes 120 mg 5 (50%) med et smeltepunkt på 233-235°C.
b) Den ovennævnte Ø-carbolinester opnåedes ligeledes, når indol-derivatet (eksempel 1) opløstes i chi nol in og opvarmedes i 6 timer ved 200°C.
10 c) Den ovennævnte j8-carboli nester opnåedes ligeledes, når indo!-derivatet (eksempel 1) opløstes i lidt dichlormethan, overførtes på kieselgel, og dette materiale opvarmedes i kuglerør i 1 time ved 200°C.
15 d) Den ovennævnte jS-carboli nester opnåedes ligeledes, når indol-derivatet (eksempel 1) opvarmedes i tri fluoreddikesyre ved ca.
80°C.
20 e) Den ovennævnte Ø-carboli nester opnåedes ligeledes, når indol-derivatet (eksempel 1) opvarmedes i iseddikesyre under tilbagesvaling.
25 30 35

Claims (4)

1. Indolderivat, kendetegnet ved, at det har den almene formel I 5 Rk H (1) 10 H A A'' XB hvor r betegner hydrogen, et eller to halogenatomer eller en eller to al kyl-, alkoxy-, benzyloxy- eller cyanogrupper i 4-, 5-, 6- eller 7-stilling, R* og R4 er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller en 20 al kylgruppe med fra 1 til 3 kul stofatomer, R3 betegner -COO-alkyl, eller -P0(0-alkyl)2, hver med fra 1 til 3 kul stofatomer i al kyl resten, og 25. og B hver for sig betegner al kyl med fra 1 til 3 kul stofatomer. 2. 2-(Dimethyl ami nomethylenami no)-3-(3-i ndolyl)akrylsyreethyles ter. 30 3. 2-(Dimethylaminomethylenami no)-3-(5-benzyloxy-3-i ndolyl)akryl - syreethylester. 4. 2-(Dimethyl ami nomethylenami no)-3-(4-cyano-3-i ndolyl)akrylsyreethyl ester. 35
5. Fremgangsmåde til fremstilling af indo!derivater med den i krav 1 angivne almene formel I, kendetegnet ved, at en indo! med den almene formel II DK 163301 B κ~Οζ? <π> 5 Η hvor R har den i krav 1 angivne betydning, omsættes med en azabuta-dien med den almene formel III 10 A' B' (iii) R1 A Rw>N
15 I A XB hvor A og B, og R1, R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning, og A' og B' har samme betydning som A og B, i nærværelse af en syre ved en 20 temperatur på mellem 0 og 100°C.
6. Anvendelse af indolderivater med den almene formel I ifølge krav 1 til fremstilling af 25 a) /J-carbol i nderivater med den almene formel IV H l1 hvor R, R*, R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning, eller 35 DK 163301 B b) tryptophanderivater med den almene formel V COO Alkyl 5. tv) H hvor R har den i krav 1 angivne betydning. 10 15 20 25 30 35
DK495583A 1982-10-29 1983-10-28 Indolderivater og fremgangsmaade til fremstilling samt anvendelse af samme DK163301C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3240513 1982-10-29
DE19823240513 DE3240513A1 (de) 1982-10-29 1982-10-29 Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK495583D0 DK495583D0 (da) 1983-10-28
DK495583A DK495583A (da) 1984-04-30
DK163301B true DK163301B (da) 1992-02-17
DK163301C DK163301C (da) 1992-07-06

Family

ID=6177152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK495583A DK163301C (da) 1982-10-29 1983-10-28 Indolderivater og fremgangsmaade til fremstilling samt anvendelse af samme

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4705857A (da)
EP (1) EP0111090B1 (da)
JP (1) JPS5995266A (da)
AT (1) ATE25971T1 (da)
AU (1) AU572101B2 (da)
DE (2) DE3240513A1 (da)
DK (1) DK163301C (da)
ES (1) ES8405392A1 (da)
FI (1) FI833917A7 (da)
HU (1) HU192193B (da)
IE (1) IE56156B1 (da)
NO (1) NO833944L (da)
ZA (1) ZA838074B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
DE3322894A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h)
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK240084D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives
DE3535928A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3535927A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
US5583290A (en) * 1994-12-20 1996-12-10 Analog Devices, Inc. Micromechanical apparatus with limited actuation bandwidth
CN111206262B (zh) * 2020-02-25 2021-12-07 新疆大学 一种n-膦氧基取代的咔唑及吲哚衍生物的合成方法
CN116751150B (zh) * 2023-06-09 2025-11-11 福建医科大学 一种2位吲哚基取代吲哚-3-酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK163301C (da) 1992-07-06
EP0111090A1 (de) 1984-06-20
DK495583D0 (da) 1983-10-28
NO833944L (no) 1984-04-30
JPH0414105B2 (da) 1992-03-11
HU192193B (en) 1987-05-28
AU2063183A (en) 1984-05-03
ZA838074B (en) 1984-06-27
DE3370324D1 (en) 1987-04-23
FI833917A7 (fi) 1984-04-30
IE56156B1 (en) 1991-05-08
US4705857A (en) 1987-11-10
AU572101B2 (en) 1988-05-05
ES526447A0 (es) 1984-06-16
IE832532L (en) 1984-04-29
ATE25971T1 (de) 1987-04-15
EP0111090B1 (de) 1987-03-18
DK495583A (da) 1984-04-30
DE3240513A1 (de) 1984-05-03
ES8405392A1 (es) 1984-06-16
FI833917A0 (fi) 1983-10-26
JPS5995266A (ja) 1984-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100937915B1 (ko) 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물
FI63409C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,5-dihydro-imidazo(2,1-b)kinazolin-2(3h)-onderivat
DK157755B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolinderivater
JP4358295B2 (ja) ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体
US4764608A (en) Process for the manufacture of spiro-linked pyrrolidine-2,5-dione derivatives
CA3157823A1 (en) Process for producing acyloxymethyl esters of (4s)-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylic acid
DK163301B (da) Indolderivater og fremgangsmaade til fremstilling samt anvendelse af samme
KR19980033318A (ko) S 형 2-치환 히드록시-2-인돌리디닐부티르산 에스테르 화합물 및 이의 제조방법
JPS587626B2 (ja) ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ
SU795478A3 (ru) Способ получени 7-азабензимидазо-лОВ или иХ СОлЕй
Nagarathnam A facile synthesis of 3‐substituted indoles
US4497952A (en) Process for the production of (±)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives
KR100770478B1 (ko) 치환된 이미다조피리딘 화합물의 제조 방법
SU591149A3 (ru) Способ получени производных триазолоизохинолина
WO2019115000A1 (en) Process for the preparation of rucaparib and novel synthesis intermediates
US5486614A (en) Intermediates for preparing antifolate compounds
US4595766A (en) Process for the preparation of an indoline carboxylic acid
CN119143652B (zh) 一种手性2位双取代吲哚啉化合物及其合成方法与应用
RU2314296C2 (ru) Способ получения имидазолильных соединений
JPH0615526B2 (ja) ３―アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩
KR20030032043A (ko) 3환식 축합 복소환 유도체의 제조 방법
PL194479B1 (pl) Sposób otrzymywania 3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazolu i jego alkilowych pochodnych

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed