DK163305B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-normon-2-yl-heterocycliske forbindelser og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-normon-2-yl-heterocycliske forbindelser og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK163305B
DK163305B DK095483A DK95483A DK163305B DK 163305 B DK163305 B DK 163305B DK 095483 A DK095483 A DK 095483A DK 95483 A DK95483 A DK 95483A DK 163305 B DK163305 B DK 163305B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
millimoles
reduced pressure
under reduced
spectrum
ppm
Prior art date
Application number
DK095483A
Other languages
English (en)
Other versions
DK95483A (da
DK95483D0 (da
DK163305C (da
Inventor
Norman Harold Rogers
Peter John O'hanlon
Graham Walker
Michael John Crimmin
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of DK95483D0 publication Critical patent/DK95483D0/da
Publication of DK95483A publication Critical patent/DK95483A/da
Publication of DK163305B publication Critical patent/DK163305B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163305C publication Critical patent/DK163305C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 163305 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af l-normon-2-yl-heterocycliske forbindelser og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har antibakteriel og/el-5 ler antimycoplasmal aktivitet, hvorfor de kan anvendes inden for human- og veterinærmedicinen.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelser med den almene formel I
OH
iH3 H0V^]'''xri^'R (i CH3 OH ° 10 hvor R betegner en gruppe c-y —x n^r2 hvor R^- og har samme eller forskellig betydning og hver er valgt 15 fra gruppen bestående af a) hydrogen; b) phenyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring indeholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, som hver kan være substitueret med en substituent valgt blandt halogen, 20 C^.g-alkoxy, hydroxy, carboxy, g-alkyl, C^.g-alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-(C^.g)alkylcarbamoyl, sulfamoyl, mono- og di-(C^_g)sulfamoyl, cyano, nitro, amino, mono- og di-(Cj__g)alkylami-no, C^.g-acylamino, ureido, Cj_.g-alkoxycarbonylamino, 2,2,2-trich-lorethoxycarbonylamino, C^.g-alkylthio, C^.g-alkanoyl, C^.g-alkansul-25 finyl og Cj_.g-alkansulfonyl,
DK 163305 B
2 c) Ci.20-alkyl, C2_8-alkenyl eller C2-8-alkjmyl, der hver kan være substitueret med en substituent valgt blandt halogen, carboxy, C^_g-alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-(C^.g)alkylcarbamoyl, sulfamoyl, amino, mono- eller di(C^_g)alkylamino, C^.g-acylamino, 5 ureido, C^.g-alkoxycarbonylamino, 2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino, phenyl, en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring indeholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, hydroxy, C^.g-alkoxy, oxo, 2-thenoyl, C^.g-alkylthio, C^.g-alkansulfinyl, C_ g-alkansulfony1, hydroxyimino, hydrazono, benzohydroximoyl og 10 2-thiophencarbohydroximoyl og, d) C3_y-cycloalkyl, X betegner en divalent gruppe -Y-C=C-, og Y betegner oxygen eller svovl
Fra europæisk patentskrift nr. EP 0001914 Bl beskrives derivater af 15 monsyre, i hvilke carboxygruppen er modificeret til dannelse af et amid, og det er anført, at sådanne amider har antibakteriel og anti-mycoplasmal aktivitet. Det har imidlertid overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, hvor monsyrens carboxylsyre indgår i en N-holdig heterocyclisk ring, 20 generelt har højere antimikrobiel aktivitet end de kendte forbindelser, i mange tilfælde flere størrelsesordener højere, jfr. sammenligningsdataene i eksemplerne nedenfor.
En 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring indeholdende 1-3 heteroatomer, der er valgt fra gruppen bestående af oxygen, nitrogen og 25 svovl, kan fx være thienyl.
Forbindelser med formlen I har en trisubstitueret dobbeltbinding, og denne kan være i enten E- eller Z-konfiguration, hvilket giver anledning til to geometrisk isomere former. Den foreliggende opfindelse omfatter begge sådanne isomerer hver for sig og blandet i alle for-30 hold. Generelt er der knyttet større biologisk aktivitet til E-iso-meren, hvorfor E-isomeren foretrækkes.
DK 163305B
3
Forbindelser med formlen I med E-konfiguration er betegnet "1-normon-2-yl-heterocycler". l-Normon-2-yl-radikalets absolutte stereokemi er som angivet i formel I.
Det er klart, at R, dvs. gruppen 5 ' r’ C~>r
+ ' X
n^r2 betegner resterne af fire beslægtede heterocycliske systemer, nemlig γ oxazoler og thiazoler og O) ^S/r1 5¾ 2 isoxazoler og isothiazoler. f|-| R 10 Alle disse former er omfattet af opfindelsen.
R er fortrinsvis en gruppe ep Y er fortrinsvis oxygen.
r! og er fortrinsvis forskellige, og R^ er navnlig hydrogen.
R er især substitueret eller usubstitueret oxazolyl.
15 1-Normon-2-yl-delen kan være bundet til et hvilket som helst carbon- atom i gruppen R, men er fortrinsvis bundet til et carbonatom, der sidder i nabostilling til nitrogenatomet.
Gruppen R er fortrinsvis substitueret eller usubstitueret 2-oxazolyl.
r! er fortrinsvis bundet til et carbonatom, som sidder i nabostilling 20 til Y-atomet.
4
DK 163305 B
Forbindelsen med formlen I er navnlig en forbindelse med den almene formel IA
OH
CHj Η°γΛ ch3 N ia OH 0 5 hvor R·*· har den ovenfor anførte betydning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
10 OZ1 H 0 ?h3 ΑγΛ.
Vxj-u Ti oz5 0 hvor R·*· har den ovenfor anførte betydning; og t)-, 7?· og 7? har samme eller forskellig betydning og hver betegner hydrogen eller en hy-15 droxybeskyttelsesgruppe, cycliseres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R betegner eventuelt substitueret oxazolyl, eller
b) en forbindelse med den almene formel III
oz1 9h3 Αγλγ-γο H3CyNT'^° oz3 u
DK 163305B
5
hvor z)-, Z2 og 7? har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV
C'x*
X IV
R3 N-Xr2 5 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, M+ betegner en metalkation, fortrinsvis en alkalimetalkation, navnlig lithium- eller natriumkation, og R^ betegner en anionstabiliserende gruppe, som spontant elimineres 10 med en /S-hydroxygruppe til dannelse af en olefin, fortrinsvis en trialkylsilyl- eller en dialkylphosphonatgruppe, navnlig trimethylsi-lyl eller diethylphosphonat, og, om nødvendigt, eventuelle hydroxybeskyttelsesgrupper fjernes, og, om ønsket, en forbindelse med formlen I omdannes til en anden for-15 bindelse med formlen I.
Cycliseringen af en forbindelse med formlen II foretages hensigtsmæssigt ved anvendelse af et chlorerende middel, fx phosphoroxychlorid, phosgen, thionylchlorid eller phosphorpentachlorid, i nærværelse af en tertiær amin, fx triethylamin eller pyridin. Sådanne reaktioner 20 foretages bekvemt i et organisk opløsningsmiddel, fx dichlormethan eller tetrahydrofuran, ved stuetemperatur eller ved lavere temperatur, fx ved mellem -80 og +100°C, i løbet af fra flere timer til et par dage. Der anvendes fortrinsvis phosgen eller phosphoroxychlorid ved temperaturer på mellem 0 og 20°C.
25 Alternativt kan cyclisering udføres under anvendelse af triphenyl- phosphin og carbontetrachlorid som chloreringsreagens i nærværelse af en tertiær amin, fx triethylamin, i et inert opløsningsmiddel, fx acetonitril eller acetonitril-pyridin. Denne procestype er beskrevet af H. Vorbruggen og K. Krolikiewicz i Tetrahedron Letters, 1981, 30 4471; den er særlig fordelagtig derved, at dannelsen af forbindelser med formlen II og cyclisering deraf til dannelse af forbindelser med formlen IA kan udføres in situ.
6
DK 16330S B
Forbindelser med formlen II kan også cycliseres under anvendelse af et carboxylisk anhydrid eller et blandet anhydrid, fx trichloreddike-syreanhydrid. Ved denne reaktion bliver hydroxygrupperne i 1-normon-2-yl-delen acyleret og skal derefter afbeskyttes. Når der anvendes 5 trifluoreddikesyreanhydrid til at fremkalde cycliseringen, kan tri-fluoracetylgrupperne fjernes under anvendelse af vandig base såsom kaliumcarbonat. Passende afbeskyttelsesbetingelser til fjernelse af andre acylrester er nærliggende for fagmanden. Alternativt kan hydroxy grupperne i 1-normon-2-yl-delen beskyttes før cyclisering med 10 et carboxylisk anhydrid og afbeskyttes ved sædvanlige metoder som beskrevet nedenfor.
Omsætningen mellem en forbindelse med formlen III og en forbindelse med formlen IV kan bekvemt foretages i et organisk opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran eller diethylether, ved sænkede eller lave tem-15 peraturer, fx ved mellem -80 og 0eC.
Omdannelse af en forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I kan foretages på sædvanlig måde. Således kan fx sub-stituenter på grupperne rA og rA modificeres, eller der kan indføres yderligere substituenter. Modificering af grupperne rA og rA omfatter 20 saltdannelse og esterificering af en carboxysubstituent, trans- og deesterificering af en esterholdig substituent og dannelse af den frie carboxygruppe ud fra et carboxylatsalt. Et andet eksempel på en sådan omdannelse er dannelse af alkansulfinyl- og alkansulfonylfor-bindelser ud fra den tilsvarende alkylthioforbindelse med formlen I.
25 Sidstnævnte omdannelse kan foretages under anvendelse af sædvanlige oxidationsmidler, fx percarboxylsyrer, fx m-chlorperbenzoesyre, i et egnet opløsningsmiddel.
Forbindelser med formlen II som defineret ovenfor er hidtil ukendte og nyttige som kemiske mellemprodukter til ovennævnte fremgangsmåde.
30 Opfindelsen omfatter derfor også forbindelser med formlen II til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvor rA er som defineret ovenfor, og τλ, 7?· og 7? har samme eller forskellig betydning og hver betegner hydrogen eller en gruppe -S1L3, hvor hvert symbol L uaf-
DK 163305B
7 hængigt af hinanden betegner hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl eller aralkyl, eller Z1 og tilsammen danner en gruppe R4 OR8 \/
C
/ \ 5 hvor R4 betegner hydrogen eller C^_g-alkyl, og R8 betegner C^.g-alkyl.
Forbindelser med formlen II kan fremstilles ved den i nedenstående reaktionsskema I viste syntesesekvens.
DK 163305 B
8
Reaktionsskema I
OH
- ?hb Η0γ^''Νγ^γ0Η ch3 o OH °
/ \ 'BuOCOCl/THF/EtgN
/ \ mellem -5 og +20°C i / \ ca. 30 minutter R,-C-CHjNH3®eCl -^-Λ^/Ov^O'Bu 0+ M I ω
Ph-P/caVEtN
EtjN, ^CH2NH®©Cl mellan -20 og +20°C i 1-16 timer I v i γγγ^' / ° (I) (tA)
Hydroxygruppeme i monsyre og forbindelser med formlerne II og V kan 5 beskyttes på et hvilket som helst trin i denne syntese under anvendelse af sædvanlige metoder.
Særlig velegnede beskyttelsesgrupper ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er silylgrupper, da disse let fjernes under milde betingelser. Sådanne grupper indføres under anvendelse af sædvanlige sily-10 leringsmidler, herunder halogensilaner og -silazaner med de nedenfor viste formler:
DK 163305 B
9 L3S1X L3SiO-C*NSiL3
L2SXX2 L
L3S1NL2
L3SiNHSiL3 Me3Si-N N
L3S1NHCOL·
L3SiNHCONHSiL3 fcBuMe2Si-N N
LNHCONHSiL3 '===^ tBUne2si-O-SO2“CF3 hvor X betegner halogen, og hvert symbol L uafhængigt af hinanden har en betydning, der er valgt fra gruppen bestående af hydrogen, alkyl, 5 alkoxy, aryl og aralkyl. Et foretrukket silyleringsmiddel er trime-thylsilylchlorid. Særlig velegnede beskyttelsesgrupper er trimethyl-silyl-, tert.butyldimethylsilyl- og tert.butyldiphenylsilylgrupper. Foretrukne beskyttelsesgrupper er trimethylsilylgrupper, fordi de let kan fjernes.
10 Glycolfunktionen i monsyre og forbindelserne med formlerne II og III kan beskyttes ved dannelse af et cyclisk derivat under anvendelse af en forbindelse med formlen VI
OR®
R4 - i - OR7 VI
0r5 hvor R4 betegner hydrogen eller g-alkyl, og hvert af symbolerne 15 R^, R^ og R7 betegner g-alkyl. I det cycliske derivat danner Z* og 7?- tilsammen en del ^4 /< Λ hvor R betegner g-alkyl.
R^ er hensigtsmæssigt hydrogen, methyl, ethyl eller n- eller isopropyl, navnlig hydrogen. Grupperne R^, R^ og R7 er hensigtsmæssigt 20 methyl, ethyl, n- eller isopropyl eller n-, iso-, sek,- eller tert.-butyl; navnlig methyl.
DK 163305 B
10 På lignende måde kan hydroxygrupperne i en forbindelse med formlen I beskyttes før omdannelse til andre forbindelser med formlen I som beskrevet ovenfor.
I hvert tilfælde kan de ovenfor beskrevne beskyttelsesgrupper fjernes 5 ved mild syrehydrolyse efterfulgt af basisk hydrolyse, fx som beskrevet af J.P. Clayton, K. Luk og N.H. Rogers i "Chemistry of Pseu-domonic Acid, Part II", J.C.S. Perkin Trans. I, 1979, 308.
Den forbindelse med formlen III, hvor Z^, Z^ og Z^ er hydrogen, og fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i britisk patent-10 skrift nr. 1.587.060. Derivater deraf, hvor Z^·, Z^ og Z^ er hydroxy-beskyttelsesgrupper, kan fremstilles på sædvanlig måde, fx som beskrevet ovenfor. Når denne forbindelse er dannet med hydroxybeskyt-telsesgrupper, der allerede forekommer på rette sted, kan den anvendes direkte eller endog in situ ved ovennævnte reaktion, eller 15 den kan eventuelt afbeskyttes og/eller isoleres.
Forbindelser med formlen IV kan fremstilles på sædvanlig måde, fx som angivet i reaktionsskema II
DK 163305 B
u
Reaktionsskema II D1 CHi—I- X 'VII> nBULi, -78°C, fra 10 min. til 1 time, THF eller Et„0
CV
^ηΛ-χ (ix)
Nj^r2
I TMSC1, itellan -78 og 0°C i 1-2 tiner, THF eller Et^O
C-^ (X)
K
nBuLi, -78°C, fra 10 min. til 1 time, THF eller Et 0 1 2 c-yRl “i»-«,'
SiMe 3 K
(IV), M® = Li® R3 = SiMe3
DK 163305 B
12 Når R betegner 2-oxazolyl, kan den tilsvarende forbindelse med formlen IV dannes ud fra forbindelsen med formlen VIII på sædvanlig måde r!
\ , VIII
£ - ch2nh3+ci- o
Fremstilling af forbindelserne med formlen VIII er beskrevet i Orga-5 nic Syntheses Coll. Vol. V, 909, og en metode til omdannelse deraf til forbindelser med formlen VII er beskrevet af J.L. La Mattina, [J.
Org. Chem., (1980), 45, 2261]. Analoge fremgangsmåder til disse reaktionssekvenser ud fra forbindelser med formlen VII til dannelse af forbindelser med formlen IV er beskrevet af E.J. Corey og D.L.
10 Boger [Tet. Letters, (1978), 5]; T.H. Chan [Acc. Chem. Res., (1977), 10, 442] og B.H. Lipshutz og R.W. Hungate [J. Org. Chem., (1981), 46, 1410].
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen IV er angivet i nedenstående reaktionsskema III
15 Reaktionsskema III
D1 WCH,—ft- X (XI) W = H,Halogen 2 0 R1 (EfO)2PCH2—4-~^X ^ (XH)
R
V
R1
Me©CH_|^X QV),R3= pjJEf) 0=P-0Et ^R 0 2 0Et
DK 163305 B
13
Fremstillingen af oxazoler (jfr. forbindelser med formlen VII i reaktionsskema II) er beskrevet af R.A. Jeffreys [J. Chem. Soc., (1952), 4823] ogJ.W. og R.H. Cornforth [J. Chem. Soc., (1947), 96], og egnede reaktionsbetingelser til dannelse af forbindelser med 5 formlen IV, hvor 0
, II
R er -P(0Et)2, er beskrevet af W.S. Wadsworth Jr., [Organic Reactions, (1977), 25, 73].
De infektioner, som de omhandlede forbindelser er særlig nyttige 10 imod, omfatter veneriske sygdomme. De er også effektive til behandling af respiratoriske infektioner, fx bakteriel bronchitis; og bakteriel menigitis, ikke-specifik urethritis og pneumoni. På dyr kan de anvendes til behandling af mastitis hos kvæg, til svinedysenteri og til mycoplasmainfektioner i dyr, fx kalkuner, høns, svin og kvæg.
15 Nogle af de human- og veterinærsygdomme, der enten er forårsaget af mycoplasmaarter, eller hvori disse spiller en fremtrædende rolle, og som de omhandlede forbindelser er virksomme imod, er:
Fjerkræ M. gallisepticum - kroniske respiratoriske sygdomme (luft-sacculi-20 tis) hos høns og kalkuner
Kvæg M. bovis - mastitis, respirationssygdomme og arthritis hos kvæg M. dispar - kalvepneumoni 25 Svin M. suipneumoniae - enzootisk penumoni hos svin M. hyorhinis - arthritis hos svin M. hyosynoviae
DK 163305 B
14
Mennesker M. pneumoniae - primær atypisk pneumoni
De omhandlede forbindelser er særlig nyttige til behandling af enzo-otisk pneumoni hos dyr såsom svin, kvæg og får, idet de også har 5 virkning mod bakterierne Bordetella bronchiseptica, PasCeurella multocida og Haemophilus spp, som ofte forårsager respiratoriske komplikationer i forbindelse med denne sygdom.
Opfindelsen muliggør fremstilling af et farmaceutisk eller veterinært præparat, som omfatter en forbindelse med formlen I (herefter benævnt 10 "medikamentet") sammen med en farmaceutisk eller veterinært tolerabel bærer eller excipiens.
t Sådanne præparater kan formuleres til administration ad en hvilken som helst vej, alt afhængig af den sygdom, der behandles. Præparaterne kan være i form af tabletter, kapsler, pulvere, granuler, pastil-15 ler eller flydende eller gelformige præparater, fx orale, topiske eller sterile parenterale opløsninger eller suspensioner.
Tabletter og kapsler til oral administration kan være i enhedsdosisform og kan indeholde sædvanlige excipienser såsom bindemidler, fx sirup, acaciagummi, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinylpyr-20 rolidon; fyldstoffer, fx lactose, sukker, majsstivelse, calciumphosp-hat, sorbitol eller glycin; tabletsmøremidler, fx magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxid; desintegranter, fx kartoffelstivelse, eller tolerable befugtningsmidler såsom natrium-laurylsulfat. Tabletterne kan overtrækkes ved metoder, som er vel-25 kendte inden for normal farmaceutisk praksis. Orale flydende præparater kan være i form af fx vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer, eller de kan præsenteres som et tørt produkt til rekonstitution med vand eller et andet egnet bærestof før brug. Sådanne flydende præparater kan inde-30 holde sædvanlige additiver såsom suspenderingsmidler, fx sorbitol, sirup, methylcellulose, glucosesirup, gelatine eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer; emulgatorer, fx lecithin, sorbitan-monooleat eller acaciagummi; ikke- vandige bærestoffer (som kan omfatte spi-
DK 163305 B
15 selige olier), fx mandelolie, fraktioneret kokosnøddeolie, olieagtige estere såsom glycerol, propylenglycol eller ethylalkohol; konserveringsmidler, fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller sorbin-syre og, om ønsket, sædvanlige aroma- eller farvestoffer.
5 Til topisk applikation på huden kan medikamentet tildannes til en creme, en lotion eller en salve. Creme- eller salvepræparater, der kan anvendes til medikamentet, er sædvanlige præparater, som er velkendte inden for området, fx som beskrevet i standardtekstværker vedrørende farmaka og kosmetika, fx Harry's Cosmeticology udgivet af 10 Leonard Hill Books, og British Pharmacopoeia.
Suppositorier kan indeholde sædvanlige suppositoriebaser, fx kakaosmør eller andre glycerider.
Til parenteral administration fremstilles flydende enhedsdosisformer under anvendelse af medikamentet og et sterilt bærestof. Medikamentet 15 kan, alt afhængig af bærestoffet og den anvendte koncentration, enten suspenderes eller opløses i bærestoffet. Til fremstilling af opløsninger kan medikamentet opløses i vand til injektionsbrug og steril-filtreres før aftapning i egnede hætteglas eller ampuller og forsegling. Fordelagtigt kan der i bærestoffet opløses adjuvanser såsom 20 lokalanæstetika, konserveringsmidler og pufferstoffer. For at forøge præparatets stabilitet kan det fryses efter aftapning i hætteglasset og vandet fjernes under vakuum. Det tørre lyofiliserede pulver forsegles derefter i hætteglas. Parenterale suspensioner fremstilles på i det væsentlige samme måde, bortset fra, at medikamentet suspenderes 25 i bærestoffet i stedet for at blive opløst deri, og at sterilisation ikke kan udføres ved filtrering. Medikamentet kan steriliseres ved at blive udsat for ethylenoxid før suspendering i det egnede sterile bærestof. Fordelagtigt kan der i præparatet inkorporeres et overfladeaktivt middel eller befugtningsmiddel for at lette medikamentets 30 ensartede fordeling.
Til topisk applikation i øret kan medikamentet tildannes til en opløsning eller suspension i et egnet flydende bærestof, fx vand, glycerol, fortyndet ethanol, propylenglycol, polyethylenglycol eller fikserede olier.
DK 163305 B
16
Til topisk applikation på øjet formuleres medikamentet som en opløsning eller suspension i et egnet sterilt vandigt eller ikke-vandigt bærestof. Additiver, fx puffere såsom natriummetabisulfit eller dina-triumedetat; konserveringsmidler såsom bactericide og fungicide mid-5 ler, fx phenylmércuriacetat eller -nitrat, benzalkoniumchlorid eller chlorhexidin, og fortykkelsesmidler såsom hypromellose, kan også inkorporeres.
Den dosis, der anvendes til topisk administrerede præparater, varierer naturligvis afhængig af størrelsen af det område, der behandles.
10 Til ørene og øjnene vil hver dosis typisk ligge i området mellem 10 og 100 mg af medikamentet.
Veterinærpræparater til intramammal behandling af mammalsygdomme hos dyr, især bovin mastitis, vil almindeligvis indeholde en suspension af medikamentet i et olieagtigt bærestof.
15 Præparaterne kan indeholde mellem 0,1 og 99 vægtprocent, fortrinsvis mellem 10 og 60 vægtprocent, af medikamentet, alt afhængig af administrationsmåden. Når præparaterne er i enhedsdosisform, vil hver enhedsdosis fortrinsvis indeholde mellem 50 og 500 mg af medikamentet. Den anvendte dosis til behandling af et voksent menneske vil 20 fortrinsvis ligge i området mellem 100 mg og 3 g pr. dag, fx mellem 250 mg og 2 g medikament pr. dag, alt afhængig af administrations-vejen og -hyppigheden.
Alternativt kan medikamentet administreres som en del af den totale daglige fødemængde. I dette tilfælde kan den anvendte mængde medi-25 kament være under 1 vægtprocent af fødemængden og er fortrinsvis ikke over 0,5 vægtprocent. Fødemængden til dyr kan bestå af normale foderstoffer, hvortil medikamentet kan sættes, eller medikamentet kan være inkorporeret i en premix til blanding med foderstoffet.
En egnet administrationsmetode for medikamentet til dyr er at sætte 30 det til dyrenes drikkevand. I dette tilfælde er en egnet koncentration af medikamentet i drikkevandet ca. 5-500 /ig/ml, fx 5-200 /zg/ml.
DK 163305 B
17
Opfindelsen muliggør således behandling af bakterielle og/eller mycoplasmale infektioner hos mennesker eller dyr, især veneriske sygdomme, respiratoriske infektionssygdomme såsom bakteriel bronchitis, bakteriel meningitis, ikke-specifik urethritis og pneumoni 5 hos mennesker, respirationsinfektioner, mastitis, svinedysenteri og pneumoni hos dyr.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
I eksemplerne er der anvendt nedenstående forkortelser: 10 DMF N,N-dimethylformamid THF tetrahydrofuran
MgS04 vandfrit magnesiumsulfat
Celite (varemærke) er en type diatoméjord EKSEMPEL 1 15 2-{3-[5-(2,3-Epoxy- 5 -hydroxy- 4 -methy lhexy 1 )-3,4- dihydr oxy tetrahydro - pyran-2-yl]-2-methylprop-l(E)enyl)-5-phenyloxazol; 2-(1-normon-2-yl)-
5-phenyloxazol A
o JO) J—i
BO
20 a) N-Phenacyl-4- [5- (2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydropyran-2-yl]-3-methylbut-l(E)enamid; phenacylmonamid A
γ o H° Ok ph
HO
DK 163305 B
18
En opløsning af 13,8 g (40 millimol) monsyre A i 250 ml tørt tetrahy-drofuran blev afkølet til 0°C, hvorefter der tilsattes 5,4 ml (40 millimol) triethylamin og 5,1 ml (40 millimol) chlormyresyre-isobuty-lester. Kølebadet blev fjernet, og efter 30 minutters forløb til-5 sattes 5,4 ml (40 millimol) triethylamin og 6,6 g (40 millimol) phenacylammoniumchlorid. Efter 16 timer ved 20°C blev reaktionsblandingen filtreret, filtratet inddampet til tørhed under reduceret tryk og den vundne remanens renset ved chromatografi over 50 g silicagel (0-6% methanol i dichlormethan), hvorved man fik 5,5-10,9 g (30-60%) 10 phenacylmonamid A i form af et hvidt skum.
IR-Spektrum (film): *= 3400, 1690, 1660, 1630 og 1600 crn-^-.
UV-Spektrum (ethanol): λ = 240 nm (em 22.400); ^H-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =7,98 (2H, d, H2", 6"), 7,63 (IH, t, H4"), 7,50 (2H, t, H3", 5"), 6,88 (IH, t, NH), 5,86 (IH, s, H2), 15 4,82 (2H, d, Hl'), 2,20 (3H, s, CH3-15), 1,20 (3H, d, CH3-14), 0,90 (3H, d, CH3-17); 13C-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 194,6 (C2'), 167,1 (Cl), 151,9 (C3), 134,5 (Cl"), 133,8 (C4"), 128,8 (C2”, C6"), 128,7 (C3", C5"), 119.6 (C2), 74,9 (C5), 70,8 (C13), 70,3 (C7), 68,8 (C6), 65,2 (C16), 20 60,9 (Cll), 55,4 (CIO), 46,1 (Cl'), 42,5 (C4), 42,5 (C12), 39,5 (C8), 31.6 (C9), 20,5 (C14), 18,8 (C15), 12,3 (C17);
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 461 (M+, 11%), 327 (18), 217 (96), 136 (100)
Beregnet for ^5^35^7: 461,2414 25 Fundet: 461,2415.
Analyse:
Beregnet for ^2^35^07: C 65,1 H 7,6 N 3,0
Fundet: C 65,0 H 7,5 N 3,1.
DK 163305 B
19
b) 2-(1-Normon-2-yl)-5-phenyloxazol A
0,92 g (2 millimol) phenacylmonamid A blev behandlet med 0,76 ml (6 millimol) chlortrimethylsilan og 0,84 ml (6 millimol) triethylamin og en katalytisk mængde 4-N,N-dimethylaminopyridin i 20 ml tetrahydro-5 furan, indtil beskyttelsen var fuldstændig (6 timer ifølge tyndtlags-chromatografi). Den vundne opløsning blev filtreret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Den resterende olie blev opløst i 20 ml dichlormethan og omsat med 2,3 millimol phosgen i toluen i nærværelse af 0,6 ml (4,6 millimol) triethylamin ved 5°C i 16 timer. Reaktions-10 blandingen blev hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i 40 ml dioxan og 10 ml vand, og 12 dråber koncentreret vandig saltsyre blev tilsat. Efter 12 minutters 15 forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset ved chromatografi på 50 g siliciumdioxid (0-10% methanol i dichlormethan). 2-(l-Normon-20 2-yl)-5-phenyloxazol A, den anden komponent, der blev elueret fra søjlen, fik man i form af 0,11 g (14%) hvidt skum.
IR-Spektrum (film): vmav - 3400, 1655, 1120 og 1050 cm'*-.
UV-Spektrura (ethanol): *mav = 301 nm (em 20.800); *-H-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) - 7,3-7,8 (6H, m, aryl + Het-H), 25 6,26 (IH, s, H2), 2,20 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,90 (3H, d, CH3-17); 13C-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 161,2 (Cl), 150,0 (C3), 146,8, 128,9, 128,1, 124,1, 122,5 (aryl + heteroaryl), 113,2 (C2), 75,4 (C5), 71,2 (C13), 70,5 (C7), 69,0 (C6), 65,5 (C16), 61,2 (Cll), 55,6 30 (CIO), 42,8 (C4, C12), 39,6 (C8), 31,8 (C9), 20,8 (C14), 19,6 (C15), 12,6 (C17);
DK 163305 B
20
Massespektrum: ra/e (relativ intensitet) 443 (M+, 11%), 199 (100).
Beregnet for ^25^33^6· 443,2305.
Fundet: 443,2270.
5 c) 2-(l-Normon-2-yl)-5-phenyloxazol A (alternativ cyclisering) 0,5 ml trifluoreddikesyreanhydrid sattes til 92 mg (0,20 millimol) phenacylmonamid A i en kolbe, der var afkølet til 0°C. Kølebadet blev fjernet, og den homogene opløsning blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Overskydende anhydrid blev fjernet under reduceret tryk, 10 hvorefter remanensen blev omrørt med vandigt kaliumcarbonat/tetra- hydrofuran i forholdet 1:4 i 2 dage. Denne opløsning blev ekstraheret to gange med hver gang 30 ml ethylacetat og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorved man fik 89 mg råprodukt. Ved søjlechromatografi på 2 g silicagel 15 med 0-5% methanol i dichlormethan fik man 43,5 mg (0,10 millimol, 50%) af titelforbindelsen, som var identisk med den ifølge eksempel lb) vundne prøve.
EKSEMPEL 2 2- (3- [5- (2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl) -3,4-dihydroxytetrahydro-20 pyran-2-yl]-2-methylprop-l(E)enyl)-5-phenyloxazol; 2-(1-normon-2-yl)-
5-phenyloxazol A
a) En opløsning af 300 mg (1 millimol) 3-[5-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxytetrahydropyran-2-yl]propan-2-on i 10 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 0,42 ml (3,3 millimol) chlortri-25 methylsilan, 0,46 ml (3,3 millimol) triethylamin og en katalytisk mængde 4-N,N-dimethylaminopyridin. Efter 2 timer ved 20°C blev den resulterende "TMS-beskyttede keton" isoleret ved filtrering og inddampet til tørhed under reduceret tryk i form af en olie, som blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning blev hensat med hen-30 blik på tilsætning af lithiumanionen, hvis fremstilling er beskrevet nedenfor i afsnit b).
DK 163305B
21 b) En opløsning af 175 mg (1,1 millimol) 2-methyl-5-phenyloxazol i 10 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til -78“C under argonatmosfære.
0,9 ml af en 1,2M opløsning af n-butyllithium i hexan (1,1 millimol) blev tilsat og efter 10 minutters forløb 0,15 ml (1,1 millimol) 5 chlortrimethylsilan. Efter 40 minutter ved -78eC blev opløsningen opvarmet til 0°G i 45 minutter og derefter igen afkølet til -78°C.
Yderligere 0,9 ml (1,1 millimol) n-butyllithium blev tilsat, og opløsningen blev omrørt ved -78°C i 40 minutter.
c) Opløsningen af den "TMS-beskyttede keton", der er beskrevet oven- 10 for i afsnit a), blev sat til den ifølge afsnit b) vundne reaktionsblanding, og blandingen blev omrørt i 2 timer ved 20°C og derefter hældt ud i vandigt ammoniumchlorid. Den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og de organiske ekstrakter blev sammenhældt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk.
15 Den vundne remanens blev opløst i 25 ml tetrahydrofuran/vand i forholdet 4:1 og 6 dråber koncentreret saltsyre. Efter omrøring i 12 minutter blev der tilsat en overskydende mængde natriumhydrogencarbo-nat, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev sammenhældt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet • 20 under reduceret tryk til en olie, som blev renset ved chromatografi på 10 g silicagel og eluering med en gradient på fra 0 til 4% methanol i dichlormethan. Man fik 156 mg (35%) 2-(l-normon-2-yl)-5-pheny-loxazol A i form af et hvidt skum, som viste sig at være identisk med den ifølge eksempel 1 fremstillede prøve.
25 Desuden fik man 15 mg (3%) af den mindre polære Z-isomer, 2-{3-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-me thyIhexy1)-3,4-dihydroxyte trahydropyran-2-yl]-2-methylprop-l(Z)enyl)-5-phenyloxazol.
Ή 0H °γί·Ν ph3 ΗΟγ\'y Η3\|Α^-ν·0 CH3
OH
DK 163305 B
22 IR-Spektrum (film): = 3600-3100, 2970, 2930, 1650, 1450, 1110, 1050, 950, 910, 760 og 690 cm' ' UV-Spektrum (ethanol): λ = 302 nm (em 17.100): max m 1H-NMR-Spektrum.(CDC13): S (ppm) =0,95 (3H, d, J=7Hz, CH3-17), 1,20 5 (3H, d, J=7Hz, CH3-14), 1,29 (IH, m, CH-12), 1,60 (IH, dt, J=15, 5Hz, CH29), 2,04 (IH, m, CH-8), 2,13 (3H, d, J=0,5Hz, CH3-15), 2,68 (IH, dd, J=10, 2Hz, CH-11), 2,75-3,00 (2H, m, CH-10, CH2-4), 3,06 (IH, dd, J=15, 5Hz, CH2-4), 3,5-4,0 (6H, m), 6,30 (IH, s, CH-2), 7,32 (IH, s, CH-1'), 7,33-7,70 (5H, m, Ph); 10 1^C-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 12,7 (C17), 20,7 (C14), 27,4 (C15), 31,9 (C9), 36,3 (C4), 38,9 (C8), 43,0 (C12), 56,1 (CIO), 61,5 (Cll), 65,6 (C16), 66,9 (C6), 70,3 (C7), 71,3 (C13), 76,6 (C5), 112,5 (C2), 121,6, 124,3, 127,7, 128,6, 129,0 (aromatisk + heteroatoma-tisk), 150,4 (C3), 166,8 (Cl); 15 Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 443 (M+, 10%), 211 (32), 199 (100), 77 (32), 69 (30), 55 (39), 45 (64), 43 (63), 41 (62)
Beregnet for C25H35N06: 443,2308
Fundet: 443,2334.
20 EKSEMPEL 3
2- {3- [5- (2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl) -3,4-dihydroxytetrahydro-pyran-2-yl] -2-methylprop-l(E)enyl}-5-p-nitrophenyloxazol; 5-p-nitro-phenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
f if\Ym2 ; Η°Υ\'^^Τ^Γ
HO
DK 163305 B
23
a) N- p-Ni trophenacy1-4-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-me thylhexy1-3,4-dihydroxytetrahydropyran-2-yl]-3-methylbut-2(E)enamid; p-nitrophena-cylmonamid A
0H 9 γ'Νφ'Ν/ ^ N02
HO
5
Til en opløsning af 3,1 g (9 millimol) monsyre A i 50 ml tørt tetra-hydrofuran blev sat 1,2 ml (9 millimol) triethylamin og 1,1 ml (9 millimol) chlormyresyre-isobutylester. Efter 30 minutters forløb blev 2,2 g (9 millimol) p-nitrophenacylammoniumchlorid og yderligere 10 1,2 ml (9 millimol) triethylamin tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved 20°C og hældt ud i saltvand, og den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Ved chromatografi 15 på 20 g silicagel og eluering med en gradient på fra 0 til 10% methanol i dichlormethan fik man 1,4 g (31%) p-nitrophenacylmonamid A i form af et gult skum.
IR-Spektrum (film): v = 3380, 1710, 1660, 1630, 1605, 1525 og 1350
ItlåX
cm" *·.
20 UV-Spektrum (ethanol): λ = 223 nm (em 16.200), 262 nm (em 13.200).
l-H-NMR-Spektrum (CD30D): δ (ppm) = 8,28 (4H, ABq, aryl), 5,91 (IH, s, H2), 4,73 (2H, s, Hl'), 2,13 (3H, s, CH3-15), 1,15 (3H, d, CH3-14), 0,90 (3H, d, CH3-17).
b) 5-p-Nitrophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
25 1,01 g (2 millimol) p-nitrophenacylmonamid A blev behandlet med 0,76 ml (6 millimol) chlortrimethylsilan, 0,84 (6 millimol) triethylamin og en katalytisk mængde 4-N,N-dimethylaminopyridin i 20 ml tetrahy-drofuran, indtil beskyttelsen var fuldstændig (16 timer ifølge tyndt-
DK 163305 B
24 lagschromatografi). Den resulterende opløsning blev filtreret og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i 30 ml tetra-hydrofuran og omsat med 0,3 ml (3,5 millimol) phosphorylchlorid og 0,5 ml (6 millimol) pyridin i 16 timer ved 20°C. Reaktionsblandingen 5 blev hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. De -samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til en olie, som blev opløst i 40 ml dioxan og 10 ml vand. 12 dråber koncentreret vandig saltsyre blev tilsat, og efter 12 minutters forløb blev op-10 løsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset ved chromatografi på 50 g silicagel og eluering med en gradient på fra 4 til 10% methanol i 15 dichlormethan, hvorved man fik 0,08 g (8%) 5-p-nitrophenyl-2-(1-normon-2-yl)oxazol A i form af et gult skum.
IR-Spektrum (film): i/ = 3410, 1650, 1605 og 1520 cm'^.
UV-Spektrum (ethanol): λ = 267 nm (em 11.900), 356 nm (em 18.200).
max %-NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) = 8,28 og 7,79 (4H, ABq, aryl), 7,56 20 (IH, s, heterocyclyl), 6,32 (IH, s, H2), 2,34 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 162,7 (Cl), 149,0 (C3), 147,7 (aryl C4), 147,0 (oxazol C4), 134,0 (aryl Cl), 126,3 (oxazol C5), 124,5 (aryl C2, C6), 124,3 (aryl C3, C5), 112,8 (C2), 75,3 (C5), 71,3 25 (C13), 70,5 (C7), 69,0 (C6), 65,5 (C16), 61,2 (Cll), 55,5 (CIO), 43,0 (C12), 42,8 (C4), 39,7 (C8), 31,7 (C9), 20,8 (C14), 19,8 (C15), 12,7 (C17).
EKSEMPEL 4 2-{3-[5-(2,3 - Epoxy - 5 -hydroxy - 4-me thylhexy 1) -3,4- dihy dr oxy t e trahy -30 dropyran-2 -yl] - 2-methylprop-1 (E)enyl} -5 -p-methoxyphenyloxazol; 5 -p-
methoxyphenyl-2-(1-normon-2-yl)oxazol A
DK 163305 B
25
°H
HQ"-Hl·-- ^ . n /?\V0Me i ’rrnr τ& —1
KO
En opløsning af 190 mg (1,0 millimol) 2-methyl-5-p-methoxyphenyloxa-zol i 10 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til -78°C under argon-5 atmosfære. 0,9 ml af en 1,2M opløsning af n-butyllithium i hexan (1,1 millimol) blev tilsat, og efter 10 minutters forløb blev der tilsat 0,15 ml (1,1 millimol) chlortrime thyls ilan. Efter 40 minutter ved -78°C blev opløsningen opvarmet til 0°C i 45 minutter og derefter igen afkølet til- 78°C. Yderligere 0,9 ml (1,1 millimol) n-butyllithium 10 blev derefter tilsat, og opløsningen blev omrørt ved -78°C i 40 minutter. En opløsning af den "TMS-beskyttede keton", der var dannet ud fra 3-[5- (2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxytetra-hydropyran- 2-yl]propan-2-on på den i eksempel 2 beskrevne måde (1 millimol) i 10 ml tetrahydrofuran blev tilsat, og reaktionsblandingen 15 blev omrørt ved 20°C i 2 timer, hældt ud i vandigt ammoniumchlorid og ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske fraktioner blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Den vundne remanens blev opløst i 25 ml tetrahydrofuran/vand i forholdet 4:1. Seks dråber koncentreret saltsyre blev tilsat efterfulgt 12 20 minutter senere af en overskydende mængde vandigt natriumhydrogen-carbonat. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, og de samlede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev renset ved chromatografi på 10 g silicagel og eluering med en gradient på fra 0 til 4% methanol i 25 dichlormethan, hvorved man fik 0,07 g (15%) 5-p-methoxyphenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A i form af et hvidt skum.
IR-Spektrum (film): ” 3400, 1655, 1615 og 1500 cnT^.
UV-Spektrum (ethanol): - 307 nm (€m 22,700).
DK 163305 B
26 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 7,55 og 6,93 (4H, ABq, aryl), 7,22 (IH, s, heteraryl), 6,29 (IH, s, H2), 3,81 (3H, s, OMe), 2,21 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
^C-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 160,6 (Cl), 159,8 (aryl C4), 5 150,1 (C3), 145,-9 (oxazol C4), 125,6 (aryl C2, C6), 121,1 (aryl Cl), 119,9 (oxazol C5), 114,5 (aryl C3, C5), 113,3 (C2), 75,4 (C5), 71,3 (C13), 70,5 (C7), 69,0 (C6), 65,5 (C16), 61,3 (Cll), 55,5 (CIO), 55,4 (OMe), 42,8 (C4, C12), 39,5 (C8), 31,8 (C9), 20,8 (C14), 19,6 (C15), 12,6 (C17).
10 EKSEMPEL 5
2-{3-[5-(2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexy 1)-3, 4-dihydroxy tetrahy-dropyran-2-yl] -2-methylprop-l(E)enyl}-5-m-cyanophenyloxazol; 5-m-cyanophenyl-2-(1-normon- 2-yl)oxazol A
0H
f"3 ΥτγγΛ
OH
15
En opløsning af 200 mg (1,1 millimol) 2-methyl-5-m-cyanophenyloxazol i 10 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til -78°C under argonatmosfære. 0,9 ml af en 1,2M opløsning af n-butyllithium i hexan (1,1 millimol) blev tilsat fulgt efter 10 minutters forløb af 0,15 ml (1,1 20 millimol) chlortrimethylsilan. Efter 40 minutter ved -78° C blev opløsningen opvarmet til 0°C i 45 minutter og derefter igen afkølet til- 78°C. Derefter blev yderligere 0,9 ml (1,1 millimol) n-butyllit-hium tilsat, og opløsningen blev omrørt ved -78°C i 40 minutter. En opløsning af det som beskrevet i eksempel 2 fremstillede "TMS-be-25 skyttede derivat" af 3-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4- dihydroxytetrahydropyran-2-yl]propan-2-on (1 millimol) i 10 ml tetrahydrofuran blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 20°C i
DK 163305 B
27 2 timer, hældt ud i vandigt ammoniumchlorid og ekstraheret med ethy-lacetat. De samlede organiske fraktioner blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Den vundne remanens blev opløst i 25 ml tetrahydrofuran:vand i forholdet 4:1. Seks dråber 5 koncentreret saltsyre blev tilsat efterfulgt efter 12 minutters forløb af overskydende vandigt natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, de samlede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev renset ved chromatografi på 10 g silicagel og eluering med en 10 gradient på fra 0 til 4% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,035 g (7%) 5-m-cyanophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A i form af et gult skum.
IR-Spektrum (film): vma^ - 3400, 2225, 1680, 1655 og 1610 cnT*·.
UV-Spektrum (ethanol): ^max “ 305 nm (em 28.600).
15 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 7,5-7,9 (4H, m, aryl), 7,44 (IH, s, H4'), 6,31 (IH, s, H2), 2,33 (3H, s, CH3-15), 1,24 (3H, d, CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 165,5 (Cl), 148,2 (C3), 147,5 (C4'), 131,2, 129,8, 127,8, 127,3, 123,5 (aryl), 124,5 (C5'), 112,9 20 (C2), 75,2 (C5), 71,3 (C13), 70,5 (C7), 69,0 (C6), 65,4 (C16), 61,2 (Cll), 55,5 (CIO), 42,8 (C4, C12), 39,6 (C8), 31,7 (C9), 20,8 (C14), 19,7 (C15), 12,7 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 468 (M+, 62), 283 (34), 224 (100).
25 Beregnet for C26H32N2°6: 468,2289.
Fundet: 468,2273.
EKSEMPEL 6
2-{3-[5-(2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxytetrahy-dropyran-2-yl]-2-methylprop-1(E)enyl)-5-m-nitrophenyloxazol; 5-m-ni-30 trophenyl-2-(1-normon-2-yl)oxazol A
DK 163305B
28
OH
; YtyVY'SL, ΥΧΝ'^0
HO
a) N-m-Nitrophenacyl-4- [5- (2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl-3,4-dihydroxytetrahydropyran- 2 -yl ] - 3 -methylbut- 2(E) enamid; m-nitrophen-5 acylmonamid A
OH 0
HO
Til en opløsning af 3,1 g (9 millimol) monsyre A i 50 ml tørt tetra-hydrofuran sattes 1,2 ml (9 millimol) triethylamin og 1,1 ml (9 10 millimol) chlormyresyre-isobutylester. Efter 30 minutters forløb blev 2,2 g (9 millimol) m-nitrophenacylammoniumchlorid og yderligere 1,2 ml (9 millimol) triethylamin tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved 20°C og hældt ud i saltvand, og den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev 15 vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Ved chromatografi på 20 g silicagel og eluering med en gradient på fra 0 til 10% methanol i dichlormethan fik man 2,7 g (60%) m-nitrophenacylmonamid A i form af gule krystaller, smeltepunkt 132-135°C (sønderdeling, 20 CH2C12).
IR-Spektrum (KBr): v = 3470, 3340, 1705, 1660, 1635, 1625 og max 1350 cm'^.
DK 163305B
29 UV-Spektrum (ethanol): ^max = 227 nm (em 30.600).
1H-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) - 8,80 (IH, s, H2"), 8,49 (IH, dd, H4"), 8,38 (IH, dd, H6"), 7,80 (IH, t, H5"), 5,91 (IH, s, H2), 4,88 (2H, s, Hl'), 2,19 (3H, s, GH3-15), 1,23 (3H, d, CH3-14), 0,96 (3H, 5 d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CD30D): δ (ppm) - 194,5 (C2'), 169,3 (Cl), 153,0 (C3), 149,5 (C3"), 137,4 (Cl”), 134,4 (C6"), 131,0 (C5"), 128,4 (C4"), 66,0 (C16), 61,1 (Cll), 56,5 (CIO), 47,0 (Cl'), 43,3 (C4), 43,3 (C12), 41,0 (C8), 32,6 (C9), 20,3 (C14), 19,0 (C15), 12,2 (C17).
10 b) 5-m-Nitrophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
1,45 g (3 millimol) m-nitrophenacylmonamid A i 20 ml acetonitril blev behandlet med 1,3 ml (10 millimol) chlortrimethylsilan, 1,4 ml (10 millimol) triethylamin og 50 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin i 2 timer ved 20®C. Blandingen blev derefter filtreret og inddampet under 15 reduceret tryk, og den vundne remanens blev ekstraheret med ether. De samlede etherekstrakter blev filtreret og inddampet under reduceret tryk, og den vundne remanens blev opløst i en blanding af 15 ml acetonitril, 15 ml pyridin, 0,8 ml (6 millimol) triethylamin og 1,2 ml (12 millimol) tetrachlormethan. Derpå blev 1,6 g (6 millimol) 20 triphenylphosphin tilsat, og blandingen fik lov at henstå ved 20°C i 2 timer og derefter ved 5°C i 16 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethyla-cetat. De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en 25 olie, som blev opløst i 40 ml dioxan og 10 ml vand. Tolv dråber koncentreret vandig saltsyre blev tilsat, og efter 12 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogen-carbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret 30 tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset ved chromatografi på 50 g silicagel og eluering med en gradient på fra 4 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,18 g (12%) 5-m-nitrophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A i form af et gult skum.
DK 163305 B
30 IR-Spektrum (film): 1/ = 3400, 1655, 1530 og 1350 cm"l.
UV-Spektrum (ethanol): Amay = 307 nm (em 16.700).
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 8,45 (IH, s, H2"), 8,14 (IH, d, H4"), 7,92 (IH, Ή, H6"), 7,60 (IH, t, H5"), 7,51 (IH, s, H4'), 6,31 5 (IH, s, H2), 2,34 (3H, s, CH3-15), 1,22 (3H, d, CH3-14), 0,93 (3H, d, CH3-17).
^C-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 162,7 (Cl), 148,9 (C3), 148,6 (C4'), 147,5 (C3"), 130,0 (C6"), 129,7 (Cl"), 129,4 (C5'), 124,8 (C5"), 122,5 (C4"), 118,7 (C2"), 112,7 (C2), 75,3 (C5), 71,2 (C13), 10 70,5 (C7), 69,0 (C6), 65,5 (C16), 61,2 (Cll), 55,6 (CIO), 42,9 (C12), 42,8 (C4), 39,6 (C8), 31,7 (C9), 20,8 (C14), 19,7 (C15), 12,6 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 488 (M*, 7%), 244 (100), 214 (48).
Beregnet for 0^^32^2^8- 488,2181.
15 Fundet: 488,2168.
EKSEMPEL 7
2-{3-[5-(2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxytetrahy-dropyran-2-yl]-2-methylprop-l(E)enyl)-5-(7-methoxycarbonylheptyl)-oxazol; 5-(7-methoxycarbonylheptyl)-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
20
OH
—r
OH
a) N-(9-Methoxycarbonyl-2-oxononyl)-4-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl-3,4-dihydroxytetrahydropyran-2-yl]-3-methylbut-2(E)en-amid; 9-methoxycarbonyl-2-oxononylmonamid A
DK 163305 B
31 PH 0 0 OH °
Til en opløsning af 2,38 g (7 millimol) monsyre A i 50 ml tørt tetra-hydrofuran sattes 0,98 ml (7 millimol) triethylamin og 0,91 ml (7 5 millimol) chlormyresyre-isobutylester. Efter 30 minutters forløb tilsattes 2,1 g (7 millimol) methyl 10-amino-9-oxadecanoat-hydroch-lorid og yderligere 0,98 ml (7 millimol) triethylamin. Reaktions-blandingen blev omrørt i 2 timer ved 20°C og hældt ud i saltvand, og den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. De sam-10 lede ekstrakter blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Ved chroraatografi på 20 g silicagel og eluering med en gradient på fra 0 til 10% methanol i dichlormethan fik man 0,50 g (14%) af amidet i form af en farveløs olie.
15 IR-Spektrum (film): y = 3400, 1725, 1660 og 1635 cm" ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 6,50 (IH, bred s, NH), 5,76 (IH, s, H2), 4,14 (2H, d, Hl·'), 3,65 (3H, s, OMe), 2,16 (3H, s, CH3-15), 1,19 (3H, d, CH3-14), 0,90 (3H, d, CH3-17).
b) 5-(7-Methoxycarbonylheptyl)-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
20 0,50 g (1 millimol) 9-methoxycarbonyl-2-oxononylmonamid A i 20 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 0,8 ml (6 millimol) chlortrimet-hylsilan, 0,9 ml (6 millimol) triethylamin og 50 mg 4-N,N-dimethyla-minopyridin i 16 timer ved 20°C. Derpå blev blandingen filtreret og inddampet under reduceret tryk, og den vundne blanding blev ekstrahe-25 ret med ether. De samlede etherekstrakter blev filtreret og inddampet under reduceret tryk, og den vundne remanens blev opløst i en blanding af 6 ml acetonitril, 6 ml pyridin, 0,28 ml (2 millimol) trieth-
DK 163305 B
32 ylamin og 0,4 ml (4 millimol) tetrachlormethan. Derpå blev 0,53 g (2 millimol) triphenylphosphin tilsat og blandingen omrørt i 3 timer ved 20°C og derefter hældt ud i vandigt natriumhydrogenearbonat og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med 5 saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en olie, som blev opløst i 40 ml dioxan og 10 ml vand. Tolv dråber koncentreret vandig saltsyre blev tilsat, og efter 12 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat.
10 Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset ved chromatografi på 10 g silieagel og eluering med en gradient på fra 4 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,16 g (29%) af oxazolen i form af en gul olie.
15 IR-Spektrum (film): j/ = 3360, 1740, 1725 skulder og 1635 cm'^-.
UV-Spektrum (ethanol): - 266 nm («m 11.200).
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =6,72 (IH, s, H4'), 6,16 (IH, s, H2), 3,65 (3H, s, OCH3), 2,64 (2H, t, Hl"), 2,32 (2H, t, H7"), 2,21 (3H, s, CH3-15), 1,23 (3H, d, CH3-17).
20 13 C-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 174,5 (ester CO), 160,8 (Cl), 151,8 (C4'), 145,5 (C3), 122,4 (C5'), 113,3 (C2), 75,4 (C5), 70,9 (C13), 68,9 (C6), 65,6 (C16), 61,21 (Cll), 55,6 (CIO), 51,4 (OMe), 42,7 (C4, C12), 39,6 (C8), 34,1 (C7"), 31,9 (C9), 29,0, 28,9, 28,9, 27,5, 25,5, 24,9 (Cl" - C6»), 20,6 (C14), 19,3 (C15), 12,4 (C17).
25 Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 523 (M+, 6%), 420 (10), 308 (17), 279 (100).
Beregnet for ^gH^^Os· 523,3164.
Fundet: 523,3154.
DK 163305B
33 EKSEMPEL 8
2-{3-[5-(2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxytetrahy-dropyran-2-yl]-2-methylprop-l(E)enyl)-5-phenyloxazol; 2-(1-normon-2-yl)-5-phenyloxazol A
5 Til en opløsning af 1,03 g (3 millimol) monsyre A i 50 ml tørt tetra-hydrofuran sattes 50 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin, 1,82 ml (13 millimol) triethylamin og 1,65 ml (13 millimol) chlortrimethylsilan.
Efter 3 timers forløb blev opløsningen filtreret og filtratet inddampet under reduceret tryk. Den vundne remanens blev fordelt mellem 10 vandigt ammoniumchlorid og ethylacetat, og den organiske del blev derefter vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik 6,7,13-tris(trimethylsi-lyl)monsyre.
Sidstnævnte forbindelse blev opløst i en blanding af 10 ml aceto-15 nitril, 10 ml pyridin, 1,5 ml (15 millimol) tetrachlormethan og 1,6 ml (12 millimol) triethylamin. 0,51 g (3 millimol) phenacylammonium-chlorid og 0,8 g (3 millimol) triphenylphosphin tilsattes, og efter 1 times forløb tilsattes yderligere 1,6 g (6 millimol) triphenylphosphin. Efter yderligere 16 timer blev reaktionsblandingen hældt ud i en 20 blanding af saltvand og vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en olie, som blev opløst i en blanding af 60 ml tetrahydrofuran og 15 ml vand. Tyve dråber koncentreret saltsyre 25 tilsattes, og efter 12 minutters forløb blev opløsningen hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat. Den vundne blanding blev ekstraheret med ethylacetat og ekstrakterne vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset ved chromatografi på 50 g silicagel og 30 eluering med fra 0 til 8% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,28 g (21%) 2-(l-normon-2-yl)-5-phenyloxazol A i form af et hvidt skum, som var identisk med det ifølge eksempel 1 og 2 fremstillede.
DK 163305 B
34 EKSEMPEL 9 2-{3-[5-(2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl-3,4-dihydroxytetrahydro-pyran-2-yl]-2-methylprop-1(E)enyl}-5-p-methylthiophenyloxazol; (5 -p -methylthiophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A)
5 a) p-(Methylthio)phenacylmonamid A
Til en opløsning af 2,1 g (6 millimol) monsyre A i 35 ml tørt tetra-hydrofuran sattes 0,8 ml (6 millimol) triethylamin og 0,7 ml (6 millimol) chlormyresyre-isobutylester. Efter 30 minutters forløb tilsattes 1,3 g (6 millimol) p-(methylthio)phenacylammoniumchlorid og 10 yderligere 0,8 ml (6 millimol) triethylamin. Reaktionsblandingen blev omrørt i 4 timer ved 20°C og hældt ud i saltvand, og den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Ved chromatografi på 20 g 15 silicagel og eluering med fra 0 til 10% methanol i dichlormethan fik man derefter 1,7 g (56%) af titelamidet i form af hvide krystaller, smeltepunkt 84-87°C (ether).
IR-Spektrum (film): vmsx = 3400, 1685, 1660, 1620 og 1590 cm”^·.
UV-Spektrum (ethanol): A v = 223 nm (em 18.100).
20 ^H-MR-Spektrum (CD3OD): 6 (ppm) = 7,94 og 7,36 (4H, ABq, aryl), 5,91 (IH, s, H2), 4,69 (2H, s, Hl'), 2,54 (3H, s, SMe), 2,19 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,97 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) =195,4 (C2'), 169,7 (Cl), 153,0 (C3), 148,4 (C4"), 132,5 (C3", C5"), 129,3 (C2", C6"), 120,7 (C2), 25 126,1 (Cl"), 120,7 (C2), 76,2 (C5), 71,6 (C13), 70,7 (C7), 70,0 (C6), 66,3 (C16), 61,3 (Cll), 56,8 (CIO), 46,7 (Cl'), 43,6 (C4, C12), 41,5 (C8), 32,9 (C9), 40,3 (C14), 19,0 (C15), 14,6 (SMe), 12,2 (C17).
DK 163305 B
35
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 507 (M+, 0,7%), 489 (0,8), 151 (100).
Beregnet for C26H37N07S: 507,2290.
Fundet: 507,2251.
5 b) 5-p-Methylthi-ophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
0,50 g (1 millimol) p-(methylthio)phenacylmonamid A i 20 ml tetrahy-drofuran blev behandlet med 0,8 ml (6 millimol) chlortrimethylsilan, 0,9 ml (6 millimol) triethylamin og 50 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin i 16 timer ved 20°C. Derefter blev blandingen filtreret og inddampet 10 under reduceret tryk, og den vundne remanens blev ekstraheret med ether. De samlede etherekstrakter blev filtreret og inddampet under reduceret tryk, og den vundne remanens blev opløst i en blanding af 6 ml acetonitril, 6 ml pyridin, 0,28 ml (2 millimol) triethylamin og 0,4 ml (4 millimol) tetrachlormethan. 0,53 g (2 millimol) triphe-15 nylphosphin blev derefter tilsat og blandingen omrørt i 3 timer ved 20°C, hvorefter den blev hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en olie, som blev opløst i 40 ml dioxan og 10 20 ml vand. Tolv dråber koncentreret vandig saltsyre blev tilsat, og efter 12 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset 25 ved chromatografi på 10 g silicagel og elueret med en gradient på fra 4 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 314 mg (64%) af oxazolen i form af en gul olie.
IR-Spektrum (film): i/ - 3400, 1655 og 1485 cra"^.
UV-Spektrum (ethanol): = 223 run (em 15.300), 267 run (em 9.200), 30 326 nm (em 34.100).
%-NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 7,52 og 7,23 (4H, ABq, aryl), 7,25 (IH, s, oxazol H), 6,26 (IH, s, H2), 3,50 (3H, s, SMe), 2,30 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,93 (3H, d, CH3-17).
DK 163305 B
36 13C-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 160,9 (Cl), 149,7 (C3), 146,7 (C4'), 139,0 (C4"), 126,8 (C3", C5"), 124,8 (C5'), 124,4 (C2", C6"), 122,1 (Cl"), 113,1 (C2), 75,4 (C5), 71,1 (C13), 70,4 (C7), 68,9 (C6), 65,5 (C16), 61,2 (Cll), 55,6 (CIO), 42,8 (C12), 42,8 (C4), 39,6 (C8), 5 31,7 (C9), 20,8'(C14), 19,6 (C15), 15,6 (SMe), 12,6 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 489 (M+, 17%), 245 (100).
Beregnet for C26H35N06S: 489,2266.
Fundet: 489,2218.
10 EKSEMPEL 10 2- {3- [5- (2,3-Epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl-3,4-dihydroxytetrahydro-pyran-2 -yl ] - 2 -methylprop-1 (E) enyl} -5 -p-methylsulfonylphenyloxazol; (5-p-methylsulfonyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A)
En blanding af 0,20 g (0,4 millimol) 5-p-methylthiophenyl-2-(l-nor-15 mon-2-yl)oxazol A, 0,13 g (1,6 millimol) natriumhydrogencarbonat og 0,16 g (0,8 millimol) m-chlorperbenzoesyre i 10 ml dichlormethan omrørtes i 2 timer ved 0°C og i 1 time ved 20°C, hvorefter den blev fortyndet med ethylacetat. Opløsningen blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under 20 reduceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på silicagel med fra 0 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,11 g (53%) af titelforbindelsen i form af et gult skum.
IR-Spektrum (film): >/ = 3450, 1655, 1605, 1305 og 1150 cm'*·.
UV-Spektrum (ethanol): = 323 nm (em 23.500).
25 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 7,92 (4H, ABq, aryl), 7,57 (IH, s, oxazol-H), 6,35 (IH, s, H2), 3,09 (3H, s, S02Me), 2,34 (3H, s, CH3-15), 1,20 (3H, d, CH3-14), 0,89 (3H, d, CH3-17).
DK 163305 B
37 C13-NMR-Spektrum (GD30D:CDC13): δ (ppm) = 163,5 (Cl), 150,4 (C3), 149.3 (C4'), 140,6 (C4"), 133,9 (Cl"), 129,0 (C3\ C5"), 126,3 (C5'), 125.3 (C2", C6"), 113,2 (C2), 76,1 (C5), 71,3 (C13), 70,5 (C7), 69,7 (C6), 66,2 (C16), 61,2 (Cli), 56,6 (CIO), 44,4 (S02Me) , 43,8 (C4), 5 43,4 (C12), 41,2 (C8), 32,8 (C9), 20,3 (C14), 19,9 (C15), 12,2 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 521 (M+, 9%), 306 (12), 277 (100).
Beregnet for 521,2081.
Fundet: 521,2050.
10 EKSEMPEL 11
5-p-Methylsulfinylpheny1-2-(i-normon-2-yl)oxazo1 A
En opløsning indeholdende 0,20 g (0,4 millimol) 5-p-methylthiophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A, 0,13 g (1,6 millimol) natriumhydrogen-carbonat og 0,16 g (0,8 millimol) m-chlorperbenzoesyre i 5 ml dich-15 lormethan omrørtes ved 0°C i 2,6 timer og blev derefter fortyndet med ethylacetat. Opløsningen blev vasket med vandigt natriumhydrogen-carbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på silicagel med fra 0 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,08 g (40%) af 20 titelforbindelsen i form af en gul olie.
IR-Spektrum: v =» 3400, 1655, 1605 og 1045 cm'^·.
UV-Spektrum (ethanol): - 321 nm (em 30.000).
NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 7,84 (4H, AA't, aryl), 7,56 (IH, s, oxazol-H), 6,38 (IH, s, H2), 2,80 (3H, s, SOMe), 2,34 (3H, s, 25 CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,93 (3H, d, CH3-17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 505 (M+, 17%), 261 (96), 244 (100).
Beregnet for C26H35N07S: 505,2132.
Fundet: 505,2148.
Natrium 8-[2-(L-normon-2-yl)-5-oxazolyl]octanoat A
DK 163305 B
EKSEMPEL 12 38
En blanding af 64 mg (0,12 millimol) 5-(7-methoxycarbonylheptyl)-2-(l-normon-2-yl)oxazol A, 1,8 ml DMF, 2,5 g bagergær og 30 ml 0,2M 5 phosphatpuffer, pH-værdi 7, omrørtes kraftigt i 18 timer ved 20eC og blev derefter filtreret gennem Celite og inddampet under reduceret tryk. Den vundne remanens blev resuspenderet i vand og pH-værdien indstillet på 4. Den vundne remanens blev ekstraheret med ethylace-tat, som blev tørret over magnesiumsulfat og afdampet under reduceret 10 tryk. Remanensen blev renset ved præparativ højtryksvæskechromatogra-fi (75% 0,05M vandigt ammoniumacetat: 25% THF, C-8 omvendt fase 250 x 10 mm kolonne), hvorved man fik 9 mg (14%) af titelnatriumsaltet i form af en farveløs olie.
1H-NMR-Spektrum (CD30D): δ (ppm) - 6,79 (IH, s, oxazol-H4), 6,13 (IH, 15 s, H2), 2,68 (2H, t, oxazol-CH2), 2,14 (2H, t, CH2C02), 2,19 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-17).
EKSEMPEL 13
5-p-Hydroxymethylphenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazpl A
En opløsning af 0,30 g (0,6 millimol) p-hydroxymethylphenacylmonamid 20 A i 20 ml THF blev behandlet med 0,39 ml (3 millimol) chlortrimethyl-silan, 0,42 ml (3 millimol) triethylamin og 5 mg 4-N,N-dimethylamino-pyridin i 2 timer ved 20°C. Derpå blev blandingen filtreret, filtratet inddampet under reduceret tryk og den vundne remanens ekstraheret med ether. De samlede etherekstrakter blev filtreret, filtratet 25 inddampet under reduceret tryk og den vundne remanens opløst i en blanding af 3 ml acetonitril, 3 ml pyridin, 0,18 ml (1,2 millimol) triethylamin og 0,24 ml (2,4 millimol) tetrachlormethan. Derpå blev 0,33 g (1,2 millimol) triphenylphosphin tilsat, og blandingen fik lov at henstå ved 60°C i 1 time.
DK 163305 B
39
Reaktionsblandingen blev hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til en olie, som blev opløst i 20 ml dioxan og 5 ml vand. Seks 5 dråber koncentreret vandig saltsyre tilsattes, og efter 12 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset ved chro-10 matografi på 10 g silicagel under eluering med en gradient på fra 4 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,16 g (56%) af titeloxazolen i form af lysegule nåle, smeltepunkt 128-130eC (CH2C12).
IR-Spektrum: v ^ - 3400, 1655 og 1530 cm' 15 UV-Spektrum (ethanol): « 306 nm (em 33.200).
iH-NMR-Spektrum (CDCl3): S (ppm) - 7,67 og 7,43 (4H, ABq, aryl), 7,35 (IH, s, oxazol-H), 6,29 (IH, s, H2), 4,71 (2H, d, ArCH2), 2,33 (3H, s, CH3-15), 1,24 (3H, d, CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 161,9 (Cl), 150,9 (C5‘), 148,2 20 (C3), 142,5 (C4"), 128,0 (C3", C5M), 127,1 (Cl"), 124,6 (C2n, C6"), 122,4 (C4'), 113,3 (C2), 75,9 (C5), 71,0 (C13), 70,4 (C7), 69,4 (C9), 66,0 (C16), 64,5 (CH2Ar), 61,1 (Cil), 56,4 (CIO), 43,5 (C12), 43,1 (C4), 40,7 (C8), 32,5 (C9), 20,2 (C14), 19,7 (C15), 12,2 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 25 473 (M+, 8%), 229 (100).
Beregnet for C26H35N07: 473,2411.
Fundet: 473,2379.
5-Methyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
DK 163305B
EKSEMPEL 14 40
En opløsning indeholdende 7,5 g (0,10 mol) glycin, 50 ml (0,60 mol) pyridin og 110 ml (1,17 mol) eddikesyrearihydrid kogtes under tilba-5 gesvaling i 6 timer og blev derefter inddampet under reduceret tryk.
Ved destillation af remanensen fik man 10,0 g (64%) diacetylaminoace-tone i form af en gul olie, kogepunkt 100-120°C/1 mm Hg.
^-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =4,5 (2H, s, CH2), 2,3 (6H, s,
Ac-N), 2,2 (3H, s, Ac-C).
10 5 g diacetylaminoacetone og 10 ml phosphorylchlorid blev kogt sammen under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev derefter afkølet og sønderdelt med vandigt natriumhydrogencarbonat. Der blev ekstraheret med ether, og de samlede ekstrakter blev forsigtigt inddampet under reduceret tryk. Ved destillation af remanensen fik man 1,0 g (32%) 15 2,5-dimethyloxazol i form af en flygtig farveløs væske, kogepunkt #120°C/760 mm Hg.
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 6,6 (IH, s, H-4), 2,4, 2,25 (6H, 2s, Me2).
Til en opløsning af 2,0 millimol 3-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-20 hexyl)-3,4-dihydroxytetrahydropyran-2-yl]propan2-on og 0,86 ml (6,20 millimol) triethylamin i 25 ml tørt THF sattes 0,78 ml (6,20 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimeth-ylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret, og opløsningen blev ind* 25 dampet under reduceret tryk. Den resulterende olie blev optaget i ether, som derefter blev filtreret og igen inddampet under reduceret tryk. Denne olie (den "beskyttede keton") blev optaget i 15 ml tørt THF og var klar til næste reaktions trin.
En opløsning af 0,21 g (2,20 millimol) 2,5-dimethyloxazol og 2,20 30 millimol butyllithium i tørt THF ved -78°C blev omrørt i 10-15 minutter. Til det dannede metalerede materiale blev sat 0,28 ml (2,20
DK 163305 B
41 millimol) trimethylsilylchlorid, og denne blanding omrørtes ved -78°C i 45 minutter og derefter i yderligere 45 minutter ved en temperatur på mellem -20 og -25°C. Den resulterende opløsning blev afkølet til-78°C, og der tilsattes et yderligere ækvivalent af butyllithium (2,04 5 millimol). Omrøringen fortsattes i 45 minutter før tilsætning af den beskyttede keton (jfr. ovenfor), og blandingen fik lov til at opvarme til stuetemperatur. Blandingen blev sønderdelt med ammoniumchlorid-opløsning og ekstraheret tre gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat. Ved fjernelse af 10 opløsningsmidlet under reduceret tryk fik man den beskyttede oxazol, som blev optaget i 50 ml THF/vand i forholdet 4:1 og behandlet med 10 dråber koncentreret saltsyre i 5 minutter og derefter til slut sønderdelt med natriumhydrogencarbonatopløsning. Ekstraktion med ethylacetat, tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet 15 under reduceret tryk gav triolen, som blev yderligere renset ved søjlechromatografi på 20 g silicagel under anvendelse af dichlor-methan/methanol fra 0 til 6% som eluant. Derved fik man 0,20 g (26%) af titeloxazolet i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (film): “ 3400, 1655 og 1610 cm'^-.
20 UV-Spektrum (ethanol): = 264 nm (em 15.000).
1H-NMR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) - 6,73 (IH, s, H4'), 6,16 (IH, s, H2), 2,33 (3H, s, Het-CH3), 2,24 (3H, s, CH3-15), 1,23 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 160,7 (Cl), 147,4 (Het-C5), 145,3 25 (C3), 123,1 (Het-C4), 113,2 (C2), 75,4 (C5), 71,1 (C13), 70,4 (C7), 68,9 (C6), 65,4 (C16), 61,2 (Cll), 55,6 (CIO), 42,8 (C4), 42,6 (C12), 39,5 (C8), 31,8 (C9), 20,7 (C14), 19,3 (C15), 12,6 (C17), 10,8 (Het-Me).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 30 381 (M+, 6%), 176 (12), 137 (100).
Beregnet for 381,2116.
Fundet: 381,2133.
EKSEMPEL 15
5-p-Formylphenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
42
DK 163305 B
En blanding af 100 mg 5-p-hydroxymethylphenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A, 500 mg aktiveret mangandioxid og 40 ml acetonitril omrørtes kraf-5 tigt i 1 1/2 time og blev derefter filtreret. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, og den resulterende remanens blev chroma-tograferet hurtigt på 10 g silicagel med fra 0 til 10% methanol i di-chlormethan, hvorved man fik 21 mg (21%) af titelaldehydet i form af en gul olie.
10 IR-Spektrum (film): vmsne - 3400, 1695, 1665 og 1605 cm‘^.
UV-Spektrum (ethanol): λ = 337 nm.
max ^-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 10,01 (IH, s, CH0), 7,94, 7,79 (4H, ABq, aryl), 7,53 (IH, s, Het-H), 6,32 (IH, s, H2), 2,36 (3H, s, CH3-15), 1,25 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
15 13C-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 191,2 (CH0), 162,3 (Cl), 148,5 (C3), 148,3 (Het-C4), 135,6 (C'4), 133,5 (Cl'), 130,4 (C3', C5'), 125,6 (Het-C5), 124,1 (C2'), C6'), 113,0 (C2), 75,3 (C5), 71,3 (C13), 70,5 (C7), 69,0 (C6), 65,5 (C16), 61,2 (Cll), 55,5 (CIO), 43,0 (C4), 42,8 (C12), 39,7 (C8), 31,8 (C9), 20,8 (C14), 19,7 (C15), 12,7 (C17).
20 Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 471 (M+, 9%), 227 (100).
Beregnet for C26H33^°7: 471,2243.
Fundet: 471,2249.
EKSEMPEL 16
25 5-p-Methoxycarbonylphenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
En blanding af 50 mg (0,1 millimol) 5-p-hydroxymethylphenyl-2-(1-normon-2-yl)oxazol A, 25 mg (0,5 millimol) natriumcyanid, 18 μΐ (0,3
DK 163305 B
43 millimol) eddikesyre, 500 mg aktiveret mangandioxid og 10 ml methanol blev omrørt i 6 timer ved 20°C. Der blev derefter tilsat yderligere 500 mg mangandioxid, og blandingen omrørtes i yderligere 2 timer ved 20°C og blev derefter filtreret. Filtratet blev inddampet under redu-5 ceret tryk, og den resulterende remanens blev renset ved chromato-grafi, hvorved nran fik 12-15 mg (23-30%) af titelmethylesteren i form af en gul olie.
IR-Spektrum (CHCI3): ^max = 3400, 1715, 1655 og 1610 cm*·*·.
UV-Spektrum (ethanol): = 328 nm.
10 *-H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 8,07 og 7,69 (4H, 2d, aryl), 7,47 (IH, s, Het-H), 6,30 (IH, s, H2), 2,33 (3H, s, CH3-15), 1,24 (3H, d, CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-14).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 166,6 (C02Me), 162,0 (Cl), 149,0 (C3), 147,9 (Het-C4), 132,2 (Cl'), 130,4 (C3'), 129,5 (C4'), 124,8 15 (Het-C5), 123,8 (C2'), 113,1 (C2), 75,4 (C5), 71,4 (C13), 70,6 (C7), 69,1 (C6), 65,6 (C16), 61,3 (Cll), 55,6 (clO), 55,2 (C02Me), 43,0 (C12), 42,9 (C4), 39,7 (C8), 31,8 (C9), 20,9 (C14), 19,8 (C15), 12,7 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 20 501 (M+, 8%), 257 (100).
Beregnet for C27H35NO8: 501,2363.
Fundet: 501,2362.
EKSEMPEL 17
Natrium 4-[2-(1-normon-2-yl)-5-oxazolyl]benzoat A
25 50 mg (0,1 millimol) 5-p-methoxycarbonylphenyl-2-(l-normon-2-yl)- oxazol A (0,1 millimol) opløstes i en overskydende mængde (2 ml) orthomyresyre-trimethylester. Ca. 5 mg p-toluensulfonsyre tilsattes, og blandingen omrørtes i 25 minutter ved 20°C og blev derefter inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev behandlet med 40 mg
DK 163305 B
44 (1,0 millimol) natriumhydroxid, 10 ml vand og 10 ml methanol ved 20°C i 18 timer. Blandingen blev derefter syrnet til pH-værdi 2 i 15 minutter, hvorefter den blev indstillet på pH-værdi 9,5 i 3 timer og til slut til pH-værdi 4. Ved ekstraktion med ethylacetat og inddamp-5 ning af ekstrakterne under reduceret tryk fik man den. fri syre, som umiddelbart derefter blev omdannet til natriumsaltet ved hjælp af natriumhydrogencarbonat i vandigt methanol. Man fik 23 mg (45%) af natriumsaltet i form af et gummiagtigt fast stof.
IR-Spektrum (film): z/ = 3400, 1660, 1595, 1540 og 1385 cm"·*-.
10 ^H-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) = 8,03 og 7,68 (4H, ABq, aryl), 7,52 (IH, s, Het-H), 6,25 (IH, s, H2), 2,30 (3H, s, CH3-15), 1,19 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
EKSEMPEL 18
5-p-Bromphenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
15 Til 27,8 g (100 millimol) 1,4'-dibromacetophenon i 200 ml dichlormet-han sattes 14,0 g (100 millimol) hexamin. Det udfældede salt blev isoleret og opløst i en blanding af 33 ml koncentreret saltsyre og 67 ml ethanol. Efter 16 timer ved 20°C blev bundfaldet isoleret og omkrystalliseret af fortyndet saltsyre, hvorved man fik 9,0 g (36%) 20 p-bromphenacylammoniumchlorid i form af hvide småplader, smeltepunkt 287°C (sønderdeling).
%-NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 8,6 (3H, bred s,-NH+3), 7,8 (4H, ABq, aryl).
Til en opløsning af 1,72 g (5 millimol) monsyre A i 50 ml tørt THF 25 sattes 0,69 g (5 millimol) triethylamin og 0,65 ml (5 millimol) chlormyresyre-isobutylester og efter yderligere 10 minutters forløb 1,26 (5 millimol) p-bromphenacylammoniumchlorid og yderligere 0,69 ml (5 millimol) triethylamin. Efter 3 timer ved 20°C blev opløsningen hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ved tørring over 30 magnesiumsulfat og inddampning af ekstrakten under reduceret tryk fik
DK 163305 B
45 man derefter 1,51 g (59%) råt p-bromphenacylmonamid A i form af et gummiagtigt hvidt fast stof.
IR-Spektrum: i/ = 3400, 2985, 1695, 1660, 1635 og 1590 cm'1.
niciX
%-NMR-Spektrum-(CD30D): δ (ppm) * 7,72 (4H, ABq, aryl), 5,88 (IH, s, 5 H2), 4,70 (2H, s, Hl'), 2,12 (3H, s, CH3-15), 1,14 (3H, d, CH3-14), 0,90 (3H, d, CH3-17).
1,35 g (2,5 millimol) p-bromphenacylmonamid A i 50 ml THF blev behandlet med 1,0 ml (8 millimol) chlortrimethylsilan, 1,1 ml (8 millimol) triethylamin og 50 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin ved 20°C i 2 10 timer. Derpå blev blandingen filtreret og inddampet under reduceret tryk og den resulterende remanens ekstraheret med ether. De samlede etherekstrakter blev filtreret og inddampet under reduceret tryk og den vundne remanens opløst i en blanding af 10 ml acetonitril, 10 ml pyridin, 0,7 ml (5 millimol) triethylamin og 1,0 ml (10 millimol) 15 tetrachlormethan. 1,3 g (5 millimol) triphenylphosphin blev derefter tilsat, og blandingen fik lov at henstå ved 20®C i 3 timer.
Reaktionsblandingen blev hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret 20 tryk, hvorved man fik en olie, som blev opløst i 80 ml THF og 20 ml vand. 25 dråber koncentreret vandig saltsyre tilsattes, og efter 12 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under 25 reduceret tryk, hvorved man fik en brun olie, som blev renset ved chromatografi på 50 g silicagel under eluering med en gradiens af fra 4 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,30 g (23%) af titeloxazolen i form af et gult skum.
IR-Spektrum (film): = 3400, 1655, 1480 og 730 cm'1.
30 UV-Spektrum (ethanol): Am = 306 nm (em 26.300).
DK 163305 B
46 l-H-NMR-Spektrum: δ (ppm) - 7,49 (4H, ABq, aryl), 7,34 (IH, s, het-H), 6,28 (IH, s, H2), 2,31 (3H, s, GH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,93 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 161,3 (Cl), 148,9 (C3), 147,4 5 (C4'), 132,1 (C2"), 126,9 (C5'), 125,4 (C3"), 123,0 (C4"), 122,0 (Cl"), 112,9 (C2), 75,2 (C5), 71,1 (C13), 70,4 (C7), 68,9 (C6), 65,4 (C16), 61,2 (Cll), 55,5 (CIO), 42,8 (C12), 42,7 (C4), 39,5 (C8), 31,7 (C9), 20,8 (C14), 19,6 (C15), 12,6 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 10 521, 523 (4%, 1:1, M*), 277.279 (72.58), 41 (100).
Beregnet for C^^^Og7^: 521,1410.
Fundet: 521,1428.
EKSEMPEL 19
5-(8-Hydroxyoctyl)-2-(1-normon-2-yl)oxazol A
15 8,7 g (50 millimol) 9-hydroxynonansyre i 8,1 ml (100 millimol) pyri- din blev behandlet med 4,7 ml (50 millimol) eddikesyreanhydrid ved en temperatur på under 20°C i 2 timer. Blandingen blev hældt ud på is og syrnet. Ved to ganges ekstraktion med ether fik man 10,8 g (100%) 9-acetoxynonansyre i form af en farveløs olie.
20 %-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 10,0 (IH, s, C02H), 4,0 (2H, t, H9), 2,3 (2H, m, H2), 2,0 (3H, s, OAC), 1,1-1,8 (12H, m, H3-H8).
10,8 g (50 millimol) 9-acetoxynonansyre sattes til 7,2 ml (100 millimol) thionylchlorid under tilbagesvaling. Efter 30 minutters forløb ved tilbagesvalingsdestillation under reduceret tryk fik man først 25 overskydende thionylchlorid og derefter 4,0 g (32%) 9-acetoxynona-noylchlorid i form af en gul olie.
^H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =4,0 (2H, t, H9), 2,9 (2H, t, H2), 2,0 (3H, s, OAc), 1,1-1,8 (12H, m, H3-H8).
DK 163305 B
47 4,0 g (17 millimol) 9-acetoxynonanoylchlorid sattes langsomt til en opløsning af 40 millimol diazomethan i 100 ml ether ved 0°C. Efter 1 time ved 0eC tilsattes 20 ml koncentreret brombrintesyre. Efter 1 times forløb ved 20°C blev etherfasen fraskilt, tørret over magne-5 siumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik 4,4 g (88%) 10-brom-9-Oxodecylacetat i form af en gul olie.
^-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) -4,0 (2H, t, O), 3,8 (2H, s, CH2B-r), 2,6 (2H, t, CH2C0), 2,0 (3H, s, OAC), 1,1-1,8 (12H, m, (CH2)6).
2,2 g (7,5 millimol) 10-brom-9-oxodecylacetat og 1,4 g (10 millimol 10 hexamin i 50 ml chloroform omrørtes i 16 timer ved 20°C, hvorefter opløsningen blev inddampet under reduceret tryk. Remanensen opløstes i en blanding af 10 ml koncentreret saltsyre og 30 ml ethanol. Efter 16 timer ved 20°C blev opløsningen inddampet under reduceret tryk, og remanensen ekstraheret med ethanol. Afdampning af ethanolet under 15 reduceret tryk førte derefter til 2,8 g 10-hydroxy-oxodecylammonium-chlorid i form af et brunt pulver, som også indeholdt ammoniumch-lorid.
iH-NMR*Spektrum (D20): δ (ppm) - 3,5 (2H, t, H10), 2,6 (2H, t, H3), 1,1-1,8 (12H, m, H4-H9).
20 2,8 g råt 10-hydroxy-2-oxodecylammoniumchlorid i 20 ml methanol blev sat til 10 millimol isobutyloxycarbonylmonat A (fremstillet ud fra 10 millimol monsyre, 10 millimol chlormyresyre-isobutylester og 10 millimol triethylamin) i 50 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer ved 20° C blev opløsningen fordelt mellem vandigt natriumhydrogencarbonat 25 og ethylacetat. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, og den vundne remanens blev renset ved chromatografi på 20 g silicagel med fra 0-15% methanol i dichlor-methan, hvorved man fik 0,8 g (21%) 10-hydroxy-2-oxodecylmonamid A i form af en farveløs olie.
30 IR-Spektrum (film): v - 3400, 2960, 1720, 1660, 1630 cm-1.
max
DK 163305B
48 ^H-NMR-Spektrum (CD30D): δ (ppm) =5,75 (IH, s, H2), 4,71 (2H, s,
Hl'), 2,08 (3H, s, CH3-15), 1,3 (12H, m, H4'-H9'), 1,20 (3H, d, CH3-14), 0,89 (3H, d, CHr17).
0,51 g (1 millimol) 10-hydroxy-2-oxodecylmonamid A i 20 ml THF blev 5 behandlet med 0^63 ml (5 millimol) chlortrime thyls ilan, 0,70 ml (5 millimol) triethylamin og 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin i 2 timer ved 20°C. Blandingen blev derefter filtreret og inddampet under reduceret tryk og den vundne remanens ekstraheret med ether. De samlede etherekstrakter blev filtreret og inddampet under reduceret 10 tryk, og den vundne remanens blev opløst i en blanding af 3 ml aceto-nitril, 3 ml pyridin, 0,28 ml (2 millimol) triethylamin og 0,39 ml (4 millimol) tetrachlormethan. 0,52 g (2 millimol) triphenylphosphin blev derefter tilsat, og blandingen fik lov at henstå ved 20°C i 3 timer.
15 Reaktionsblandingen blev hældt ud i vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en olie, som blev opløst i 20 ml THF og 5 ml vand. 6 dråber koncentreret vandig saltsyre blev tilsat, og efter 12 20 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til 10 g silicagel under eluering med en gradient på fra 4 til 10% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 0,15 g (27%) af titeloxazolen 25 i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (film): 1/ = 3400, 2960, 1655 og 1605 cm-^.
max %-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 6,81 (IH, s, het-H), 6,16 (IH, s, H2), 3,62 (2H, t, H8'), 2,64 (2H, t, Hl'), 2,21 (3H, s, CH3-15), 1,3 (12H, m, H2'-H7'), 1,22 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
3Ω 1 ^ "C-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 160,6 (Cl), 151,7 (C4'), 145,3 (C3) 122,6 (C5'), 113,3 (C2), 75,3 (C5), 71,1 (C13), 70,4 (C7), 68,9 (C6), 65,5 (C16), 62,8 (C8"), 61,2 (Cll), 55,6 (CIO), 42,7 (C4, C12),
DK 163305B
49 39,5 (C8), 32,7 (Cl"), 31,8 (C9), 29,2 29,1, 28,9, 27,5, 25,7, 25,5 (C2"-7"), 20,8 (C14), 19,3 (C15), 12,6 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 495 (M+, 9%), 251 (100).
5 Beregnet for C27H45NO7: 495,3196.
Fundet: 495,3200.
EKSEMPEL 20
5-(3-Thienyl)-2-(1-normon-2-yl)oxazol A
6,3 g (50 millimol) 3-acetyl thi ophen blev opløst i 100 ml vandfrit 10 ether og tilsat en katalytisk mængde aluminiumchlorid. 2,55 ml (50 millimol) brom blev tildryppet, hvorefter den blev omrørt i 10 minutter. Etheren blev fjernet under reduceret tryk og remanensen vasket med vand. Råproduktet blev omkrystalliseret af petroleumsether (kogeinterval 60-80“C), hvorved man fik 8,76 g (85%) 3-bromacetylthio-15 phen, smeltepunkt 54-56°C.
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) » 8,15 (IH, dd, H2), 7,55 (IH, dd, H4'), 7,35 (IH, dd, H5').
6,15 g (30 millimol) 3-bromacetylthiophen blev opløst i 200 ml di-chlormethan, tilsat 4,2 g (30 millimol) hexamethylentetramin og 20 omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev filtreret og vasket med dichlormethan, hvorved man fik 8,06 g (78%) af hexaminsaltet i form af et bleglyserødt fast stof, smeltepunkt 122-125eC. 7,6 g (22 millimol) af hexaminsaltet blev omrørt i 30 ml ethanol og 10 ml saltsyre i 1 time, og efter henstand natten over blev blandingen filtreret og 25 filtratet inddampet under reduceret tryk. Den vundne remanens blev optaget i methanol og filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev omkrystalliseret af isopropanol indeholdende få dråber fortyndet saltsyre, hvorved man fik 2,92 g (75%) 3-(2-amino- l-oxoethyl)thiophen-hydrochlorid.
DK 163305 B
50 ^H-NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) =8,55 (IH, s, H2'), 7,60 (2H, s, H4', 5'), 4,52 (2H, s, CH2)-
Det blandede arihydrid af isobutoxymyresyre og monsyre A blev fremstillet i 10 millimols skala ved blanding af 3,44 g (10 millimol) 5 monsyre A, 1,5 ml (11 millimol) triethylamin og 1,44 ml (11 millimol) chlormyresyre-isobutylester i 1 time ved 0°C. 1,77 g (10 millimol) 3-(2-amino-l-oxoethyl)thiophen-hydrochlorid og 4,5 ml triethylamin blev tilsat og omrørt i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derefter hældt ud på saltvand og ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten 10 blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk.
Den som remanens vundne orangefarvede olie blev renset ved chromato-grafi på 15 g silicagel under eluering med en gradient på fra 0-4% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 691 mg (15%) i form af en lysegul olie.
15 IR-Spektrum (film): 1/ = 3400, 1680, 1660, 1630 og 1510 cm'·*·.
UV-Spektrum (ethanol): = 216 nm (Em 23,622), 248 nm (Em 15,878.
%-NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) - 8,42 (IH, dd, H2"), 7,59 (IH, dd, H4"), 7,51 (IH, dd, H5"), 5,89 (IH, s H2), 4,63 (2H, s, CH21'), 2,18 (3H, s, CH3-15), 1,20 (3H, d, CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-17).
20 13C-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) =191,2 (C2'), 169,8 (Cl), 153,1 (C3), 141,1 (C3"), 134,1, 127,9, 127,5 (C2\ 4", 5"), 120,8 (C2), 76.3 (C5), 71,6 (C13), 70,8 (C7), 70,1 (C6), 66,3 (C16), 61,3 (Cll), 56,9 (CIO), 47,6 (Cl'), 43,7, 43,2 (C4, 12), 41,6 (C8), 33,0 (C9), 20.4 (C14), 19,0 (C15), 12,2 (C17).
25 0,46 g (1 millimol) N-[2-oxo-2-(3-thienyl)etyl]monamid A i 25 ml tørt THF blev behandlet med 0,55 ml (4,3 millimol) chlortrimethylsilan, 0,6 ml (4,3 millimol) triethylamin og en katalytisk mængde 4-N,N-di-methylaminopyridin i 2 1/2 time ved 20°C. Blandingen blev derefter filtreret og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i 30 en blanding af 5 ml acetonitril og 5 ml pyridin. 0,3 ml (2 millimol) triethylamin, 0,4 ml (4 millimol) carbontetrachlorid og 0,52 g (2 millimol) triphenylphosphin blev derefter tilsat, og blandingen blev
DK 163305 B
51 opvarmet til 60°C i 2 timer. Den sorte opløsning blev inddampet under reduceret tryk. Den vundne remanens blev optaget i ethylacetat, vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Den som remanens 5 vundne olie blev opløst i 40 ml THF og 10 ml vand. 15 dråber koncentreret saltsyre blev tilsat, og efter 6 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat. Opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat og vasket med saltvand, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under redu-10 ceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på 7 g silicagel under eluering med en gradient på fra 0 til 4% methanol i dichlormet-han, hvorved man fik 0,178 g (40%) af titeloxazolen i form af en gul olie.
IR-Spektrum (film): u « 3400, 1650, 1610, 1540, 1520 og 1490 cm‘^.
IQEX
15 UV-Spektrum (ethanol): - 224 nm (em 11.999), 300 nm (em 19.837).
%-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =7,60 (IH, dd, H2"), 7,37 (IH, dd, H5"), 7,29 (IH, dd, H4"), 7,18 (IH, s, H4'), 6,26 (IH, s, H2), 2,30 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,93 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3); δ (ppm) =160,6 (Cl), 146,9, 146,7 (C3, 20 5'), 129,4 (C4'), 126,8, 124,5, 122,2, 120,4 (C2", 3”, 4", 5”), 113,2 (C2), 75,5 (C5), 71,3 (C13), 70,6 (C7), 69,1 (C6), 65,6 (C16), 61,3 (Cll), 55,6 (CIO), 42,9 (C4, 12), 39,7 (C8), 319, (C9), 20,9 (C14), 19,7 (C15), 12,7 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 25 449 (M\ 5%), 227 (12), 205 (66), 69 (75), 43 (100).
Beregnet for ^23^^^6^- 449,1872.
Fundet: 449,1869.
EKSEMPEL 21 52
DK 163305 B
5-p-Cyanophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
14,5 g (100 millimol) 4-acetylbenzonitril opløstes i 150 ml vandfrit ether. Til opløsningen sattes en katalytisk mængde aluminiumchlorid.
5 5,1 ml (100 millimol) brom tilsattes dråbevis ved stuetemperatur, og opløsningen omrørtes i 1/2 time. Der blev dannet et bundfald, som blev isoleret og tørret, hvorved man fik 19,34 g (86%) p-cyanophen-acylbromid, smeltepunkt 85-86eC.
^H-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 7,80 og 8,10 (4H, ABq, aryl), 4,45 10 (2H, s, CH2).
13,44 g (60 millimol) p-cyanophenacylbromid blev opløst i 400 ml me-thylenchlorid, 8,4 g (60 millimol) hexamethylentetramin blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer. Det udfældede faste stof blev isoleret og tørret, hvorved man fik 21 g (96%) af hexamin-15 saltet, smeltepunkt 146-148°C. 14 g hexaminsalt blev sat til en blanding af 42 ml methanol og 14 ml koncentreret saltsyre og fik lov at henstå i 3 dage. Isopropanol blev sat til remanensen, og det faste stof blev isoleret og tørret, hvorved man fik urent p-cyanophenacy-lammoniumchlorid.
20 3,44 g (10 millimol) monsyre blev opløst i 100 ml tørt THF og afkølet til 0°C. 1,5 ml (11 millimol) triethylamin og 1,44 ml (11 millimol) chlormyresyreisobutylester tilsattes og omrørtes i 1/2 time. 1,96 g (10 millimol) urent p-cyanophenacylammoniumchlorid og 1,5 ml (11 millimol) triethylamin tilsattes, og blandingen omrørtes i 2 timer.
25 Der tilsattes yderligere 1 g (5 millimol) p-cyanophenacylammoniumch-lorid og 0,8 ml (5 millimol) triethylamin og omrørtes i 1/2 time. Reaktionsblandingen blev dernæst hældt i saltvand og extraheret med ethylacetat, og den organiske fase blev fraskilt, vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet 30 under reduceret tryk. Remanensolien blev renset ved chromatografi på 25 g silicagel under eluering med en gradient på 0-4% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 1,35 g (28%) N-(p-cyanophenacyl)mona-mid A i form af et lysegult skum.
DK 163305 B
53 IR-Spektrum (film): v = 3400, 2230, 1700, 1660, 1640 cm"^.
max UV-Spektrum (ethanol): λ = 204 nm («m 26.197), 246 nm (em 25.414).
^-NMR-Spektrum -(CD3OD): 5 (ppm): 8,15 og 7,90 (4H, ABq, aryl), 5,90 (IH, s, H2), 4,72 (2H, s, CH2-1'), 2,17 (3H, s, CH3-15), 1,20 (3H, d, 5 CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (GD3OD): S (ppm) - 195,7 (C2'), 169,8 (Cl), 153,4 (C3), 139,7 (Cl"), 133,8, 129,6 (C2", 3", 5", 6"), 120,6 (C2), 118,9 (CN), 117,6 (C4”), 76,3 (C5), 71,6 (C13), 70,7 (C7), 70,1 (C6), 66,3 (C16), 61,3 (Cll), 56,9 (CIO), 47,3 (Cl'), 43,7 (C4, 12), 41,6 (C8), 10 33,0 (C9), 20,4 (C14), 19,0 (C15), 12,2 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 486 (M+, 2%), 327 (11), 242 (46), 227 (48), 111 (100).
Beregnet for ^26^4^2®7: 486,2336.
Fundet: 486,2334.
15 0,49 g (1 millimol) N-(p-cyanophenacyl)monamid A i 30 ml tørt THF
blev behandlet med 0,55 ml (4,3 millimol) chlortrimethysilan, 0,6 ml (4,3 millimol) triethylamin og en katalytisk mængde 4-N,N-dimethyl-aminopyridin i 1 1/2 time ved 20eC. Blandingen blev derefter filtreret og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i 20 en blanding af 2,5 ml acetonitril, 2,5 ml pyridin, 0,3 ml (2 millimol) triethylamin og 0,4 ml (4 millimol) carbontetrachlorid blev behandlet med 0,52 g (2 millimol) triphenylphosphin og opvarmet til 60eC i 1 1/2 time. Den sorte opløsning blev dernæst inddampet under reduceret tryk og remanensen optaget i ethylacetatet. Extrakterne 25 blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i 40 ml THF og 10 ml vand. 15 dråber koncentreret vandig saltsyre blev tilsat, og efter 15 minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med vandigt natriumhydrogencarbonat. Opløsningen blev 30 ekstraheret med ethylacetat og ekstrakterne vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorefter remanensolien blev renset ved chromatografi på 7 g silicagel
DK 163305 B
54 (0-4% methanol i dichlormethan), hvorved man fik 0,122 g (26%) af titeloxazolen i form af en lysegul oile.
IR-Spektrum (film): v = 3440, 2230, 1650, 1610, 1530 cm'^-.
max UV-Spektrum (ethanol): *max = 231 nm (em 14.409), 326 nm (em 22.655).
5 l-H-NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) =7,71 (4H, s, aryl), 7,50 (IH, s, H4'), 6,30 (IH, s, H2), 2,35 (3H, s, CH3-15), 1,23 (3H, d, CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDC13): 8 (ppm) =162,4 (Cl), 148,6, 148,0 (C3, 5'), 132,8 (C3”, 5"), 132,2 (Cl”), 125,7 (C4'), 124,3 (C2", 6"), 10 118,5 (C7"), 13,0 (C2), 111,4 (C4"), 75,4 (C5), 71,3 (C13), 70,6 (C7), 69,2 (C6), 65,5 (C16), 61,3 (Cll), 55,6 (CIO), 43,0, 42,9 (C4, 12), 39,8 (C8), 31,8 (C9), 20,9 (C14), 19,8 (C15), 12,7 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 468 (M+, 8%), 277 (9), 224 (100).
15 Beregnet for C26H32%°6: 468,2260.
Fundet: 468,2249.
EKSEMPEL 22
5-m-Methylthiophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
76 g (50 millimol) m-acetylthiophenol, 2,0 g (50 millimol) natrium-20 hydroxid og 50 ml ethanol omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. 3,2 ml (50 millimol) iodmethan blev tilsat, og der omrørtes i 2 timer, hvorefter opløsningen blev inddampet under reduceret tryk og remanensen optaget i ethylacetat. Denne opløsning blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat og saltvand, dernæst tørret over magnesium-25 sulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik 7,21 g (87%) m-methylthiaoacetophenon.
^H-NMR-Spektrum (CDC13): 8 (ppm) = 7,05-7,85 (4H, m, aryl), 2,55 (3H, S, C0CH3), 2,45 (3H, S, SCH3).
DK 163305 B
55 7,14 g (43 millimol) m-raethylthioacetophenon blev opløst i 100 ml chloroform. En katalytisk mængde aluminiumchlorid og 2,2 ml (43 millimol) brom tilsattes og omrørtes i 1 time. Reaktionen blev standset med vandigt natriumchlorid-natriumhydrogencarbonat, og den orga-5 niske fase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev optaget i ethylacetat, vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat og derefter med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik 7,64 g (73%) m-methylthiophenacylbromid.
10 %-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,1-7,9 (4H, m, aryl), 4,40 (2H, S, CH2), 2,45 (3H, S, SCH3).
7,6 g (30 millimol) m-methylthiophenacylbromid og 4,2 g (30 millimol) hexamethylentetramin blev omrørt i 160 ml methylenchlorid i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev dernæst filtreret, 15 hvorved man fik 10,08 g (85%) hexaminsalt i form af et lysegult fast stof, smeltepunkt 140-142“C. Hexaminsaltet blev sat til en blanding af 40 ml ethanol og 10 ml koncentreret saltsyre og fik lov at henstå natten over. En opløsning af fortyndet saltsyre blev tilsat og reaktionsblandingen filtreret, hvorved man fik 4,22 g (75%) hydrochlorid.
20 1H-NMR-Spektrum ((CD3)2SO) : δ (ppm) =8,50 (S, NH), 7,8-7,5 (m, aryl), 4,6 (S, CH2).
Isobutoxymyresyreanhydridet af monsyre A blev fremstillet ud fra 1,72 g (5 millimol) monsyre Δ, 0,75 ml (5 millimol) triethylamin og 0,7 ml (5 millimol) chlormyresyre-isobutylester. Efter 20 minutter 25 ved 0°C blev 1,58 g m-thiomethylphenacylammoniumchlorid og 1,75 ml triethylamin tilsat, og der blev omrørt natten over. Reaktionsblandingen blev hældt i saltvand og ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på 15 g silica-30 gel under eluering med en gradient på 0-6% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 630 mg (25%) 3-methylthiophenacylmonamid A i form af en lysegul olie.
DK 163305B
56 IR-Spektrum (CHC13): 1/ = 3400, 1690, 1660, 1440 cm-1.
UV-Spektrum (ethanol): = 232 nm (em 24.743).
^-NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) = 7,85-7,25 (4H, m, aryl), 5,90 (IH, S, H2), 4,70 (2H, S, CH2 - l1), 2,50 (3H, S, SCH3), 2,15 (3H, S, CH3-5 15), 1,22 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, GH3-17).
491 mg (0,97 millimol) m-methylthiophenacylmonamid A i 30 ml tørt THF blev behandlet med 0,6 ml (4,3 millimol) triethylamin, 0,55 ml (4,3 millimol) trimethylsilylchlorid og nogle få 4-N,N'-dimethylamino-pyridinkrystaller. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev 10 reaktionensblandingen filtreret og filtratet inddampet under reduceret tryk. 3 ml acetonitril, 3 ml pyridin, 0,3 ml triethylamin, 0,4 ml carbontetrachlorid og 0,52 g (2 millimol) triphenylphosphin blev sat til remanensen. Opløsningen blev mørk efter nogle få minutter og blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter den blev inddampet 15 under reduceret tryk og remanensen optaget i ethylacetat og vandigt natriumchlorid-natriumhydrogencarbonat. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev behandlet med 50 ml THF, 12 ml vand og 15 dråber koncentreret saltsyre for at fjerne beskyttelsesgrupperne.
20 Efter 5 minutters forløb blev reaktionen standset med vandigt natri-umhydrogencarbonat, og der blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensolien blev renset ved chromatografi på 15 g silicagel under eluering med en gradient på 0-6% methanol i dichlor-25 methan, hvorved man fik 151 mg (30%) titeloxazol i form af en lysegul olie.
IR-Spektrum (film): u — 3400, 1650, 1585, 1525, 1505 cm'^-.
max TJV-Spektrum (ethanol): λ = 301 nm (em 14.938).
%-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,50-7,05 (5H, m aryl + H4^-), 6,25 30 (IH, 5, H2), 2,50 (3H, S, SGH3), 2,30 (3H, S, CH3-15), 1,20 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
EKSEMPEL 23 57
DK 163305 B
5-m-Methylsulfonylphenyl-2 -(1-normon-2-yl)oxazol A
122 mg (0,25 millimol) 5-m-methylthiophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A blev opløst i 20-ml methylenchlorid og afkølet til 0°C. 69 mg (0,5 5 millimol) m-chlorperoxybenzoesyre og 42 mg (0,5 millimol) natrium-hydro genearbonat blev tilsat og reaktionsblandingen omrørt i 6 timer, hvorefter den fik lov at stå natten over. Råproduktet blev renset ved chromatografi på 7 g silieagel under eluering med en gradient på 0-4% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 73 mg (56%) af titelfor-10 bindeisen i form af et lysegult skum.
IR-Spektrum (film): »/ - 3440, 1650, 1610, 1525, 1300, 1150 cm'1.
1H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm): 8,17 (IH, 5, H2"), 7,87 (2% d, d, H4", 6”), 7,63 (IH, t, H5”), 7,50 (IH, S, H41), 6,30 (IH, S, H2), 3,13 (3H, S, S02CH3), 2,33 (3H, 5, CH3-15), 1,22 (3H, d, CH3-14), 15 0,94 (3H, d, CH3-17).
EKSEMPEL 24
5-p-Dimethylaminosulfonylphenyl-2-(1-normon-2-yl)oxazol A
Diazoniumsaltet fremstillet ud fra 27 g (0,2 millimol) p-aminoaceto-phenon, 140 ml koncentreret saltsyre, 30 ml vand og 14 g (0,2 milli-20 mol) natriumnitrit blev sat til en blanding af 250 ml eddikesyre, 80 g svovldioxid og 3 g cuprochlorid ved 20"C. Efter 40 minutter blev blandingen afkølet til 0°C og 1 liter vand tilsat. Ved filtrering og tørring af remanensen efterfulgt af omkrystallisation af carbonte-trachlorid fik man 24 g (55%) p-acetylbenzensulfonylchlorid i form af 25 off-white nåle, smeltepunkt 70-72°C, (smeltepunkt iflg. v. Christof
Troltzsch, J. Prakt. Chem., 192 (1963): 85°C].
H-NMR-Spektrum (CDC13): 6 (ppm) - 8,1 (4H, S, aryl), 2,6 (3H, S,
Me).
DK 163305 B
58 4,0 g (18 millimol) p-acetylbenzensulfonylchlorid, 10 ml (55 milli-mol) vandigt dimethylamin og 30 ml THF blev omrørt sammen i 1 time ved 20°C og derefter delt mellem ethylacetat og saltvand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under redu-5 ceret tryk og den vundne remanens omkrystalliseret af enten vand eller ether, hvorved man fik 3,8 g (93%) p-dime thylaminosulf onylace-tophenon i form af fine hvide nåle, smeltepunkt 98-99°C (H2O).
^H-NMR-Spektrum (DMSO-dg): δ (ppm) = 8,0 (4H, ABq, aryl), 2,65 (9H, S, 3 x Me).
10 2,3 g (10 millimol) p-dimethylaminosulfonylacetophenon i 30 ml chlo roform blev behandlet med 0,5 ml (10 millimol) brom. Da reaktionen var færdig, blev opløsningen vasket med vandigt natriumhydrogencarbo-nat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik 2,8 g (92%) p-dime thylamino sulf ony lphenacylbr omid i 15 form af hvide krystaller, som kunne isoleres med benzin.
^-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 8,0 (4H, ABq, aryl), 4,5 (2H, S, CH2), 2,7 (6H, S, CH3).
2,8 g (9 millimol) p-dimethylaminosulfonylphenacylbromid blev omdannet til sit hexaminiumsalt med 1,4 g (10 millimol) hexamin i 100 20 ml chloroform. Dette blev isoleret og opløst i 50 ml koncentreret saltsyre-ethanol (1:3). Efter 16 timer ved 20°C blev blandingen filtreret og filtratet inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik et fast stof, som blev ekstraheret med kogende 2-propanol.
Ved at fjerne 2-propanolet under reduceret tryk fik man 2,4 g (85%) 25 p-dimethylaminosulfonylphenacylammoniumchlorid i form af et gult pulver efter isolering med ether.
1H-NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 8,6 (3H, bs, NH3+), 8,1 (4H, ABq, aryl), 4,1 (2H, S, CH2), 2,7 (6H, 3, CH3).
1,4 g (5 millimol) p-dime thylaminosulf ony lphenacylammoniumchlorid og 30 0,5 ml (6 millimol) chloreddikesyreanhydrid i 50 ml benzen blev op varmet ved tilbagesvalingstemperatur i 3 timer; derefter blev op-
DK 163305 B
59 løsningen afkølet og filtreret, hvorved man fik 1,3 g (83%) p-dime-thylaminosulfonylphenacylchloracetamid i form at et gult pulver.
^H-NMR-Spektrum (DMS0-d6): δ (ppm) = 8,8 (IH, t, NH), 8,1 (4H, ABq, aryl), 4,8 (2H, d, CH2N), 4,3 (2H, S, CH2C1), 2,7 (6H, S, CH3).
5 1,3 g (4 millimol) p-dimethylaminosulfonylphenacylchloracetamid og 10 ml phosphorylchlorid blev opvarmet sammen ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer og dernæst opløst i dichlormethan. Blandingen blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en mørk 10 olie. Denne blev ekstraheret med kogende benzen. Ved at fjerne benzenet under reduceret tryk og krystallisere remanensen med benzin fik man 0,65 g (52%) 2-chlormethyl-5-p-dimethylaminosulfonylphenyl-oxazol i form af voksagtige gule romber.
1H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 7,8 (4H, S, aryl), 7,4 (IH, S 15 het-H), 4,7 (2H, S, CH2), 2,7 (6H, S, CH3).
0,36 g (1,2 millimol) 2-chlormethyl-5-p-dimethylaminosulfonylphenyl-oxazol og 0,27 g (1,8 millimol) triethylphosphit blev opvarmet ved 160°C i 1 time. Ved direkte chromatografi på 5 g siliciumdioxid (0-5% methanol i dichlormethan) fik man 0,45 g (93%) diethyl 5-p-dimethyl-20 aminosulfonylphenyl-2-oxazolylmethylphosphonat i form af en gul gummi.
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =7,7 (4H, s, aryl), 7,3 (IH, S, het-H), 4,6 (4H, m, 0CH2), 3,4 (IH, d, PCH2), 2,7 (6H, S, NMe2), 1,3 (6H, t, CCH3).
25 150 mg (0,5 millimol) 3-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4- dihydroxytetrahydropyran-2-yl]propan-2-on i 5 ml THF blev behandlet med 0,25 ml (2 millimol) chlortrimethylsilan, 0,28 ml (2 millimol) triethylamin og 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin i 2 timer ved 20°C. Blandingen blev dernæst filtreret og inddampet under reduceret tryk, 30 og den vundne remanens blev ekstraheret med ether. De samlede et-herekstrakter blev filtreret og inddampet under reduceret tryk, og
DK 163305 B
60 den vundne remanens (den "beskyttede keton") blev opløst i THF og hensat til det næste reaktionstrin.
Til en suspension af 13 mg (0,5 millimol) natriumhydrid i 2 ml THF blev der ved 0°C sat 0,20 g (0,5 millimol) diethyl 5-p-dimethylamino-5 sulfonylphenyl-2-oxazolylmethylphosphonat i yderligere 2 ml THF.
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur, indtil hydrogenudviklingen var ophørt, og opløsningen var homogen (ca. 1 time). Opløsningen blev afkølet til 0eC, den beskyttede keton (se ovenfor) blev tilsat, og der blev omrørt i 30 minutter ved 0°C og dernæst ved stuetemperatur i 10 1 time. Blandingen blev afkølet med ammoniumchlorid, ekstraheret med ethylacetat og tørret over magnesiumsulfat. Ved at fjerne opløsningsmidlet under reduceret tryk fik man en olie, som blev optaget i 2,5 ml THF/vand (4:1) og behandlet med 6 dråber koncentreret saltsyre i 5 minutter. Reaktionen blev dernæst standset med natriumhydrogen-15 carbonat, og der blev ekstraheret med ethylacetat. Ved tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk fik man det rå produkt, som blev renset ved chromotografi over 20 g siliciumdioxid (0-12% methanol i dichlormethan), hvorved man fik 75 mg (27%) titelnormonyloxazol i form af en lysegul olie.
20 IR-Spektrum (film): v - 3400, 2950, 1650, 1605, 1340, 1160 cm'1.
UV-Spektrum (ethanol): λ = 321 nm (em 15.600).
max 111 1H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 7,79 (4H, ABq, aryl), 7,51 (IH, S, het-H), 6,30 (IH, S, H2), 2,72 (6H, S, NMe2), 2,34 (3H, S, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,93 <3H, d, CH3-17).
25 i3C-NMR-Spektrum (CD3OD): 5 (ppm) = 163,0 (Cl), 149,7 (C3, C4'), 135,3 (C4"), 132,7 (Cl"), 128,9 (C3”), 125,5 (C5'), 124,8 (C2”), 113,0 (C2), 75,7 (C5), 70,9 (C13), 70,5 (C7), 69,3 (C6), 65,9 (C16), 61,1 (Cll), 56,2 (CIO), 43,4 (C12), 43,0 (C4), 40,5 (C8), 38,0 (NMe2), 32,3 (C9), 20,2 (C14), 19,8 (C15), 12,1 (C17).
EKSEMPEL 25 61
DK 163305 B
5-m-Methylsulfinylphenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
122 mg (0,25 millimol) 5-m-methylthiophenyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A blev opløst i 20-ml dichlormethan og afkølet til 0°C. 34,5 mg (0,25 5 millimol) m-chlorperoxybenzoesyre og 21 mg (0,25 millimol) natrium-hydrogencarbonat blev tilsat og omrørt i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev renset ved chromatografi på 7 g silicagel under eluering med en gradient på 0-6% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 65 mg (51%) af titelforbindelsen i form af en lysegul olie.
10 IR-Spektrum (film): u - 3400, 1710, 1650, 1525, 1500, 1410 cm-1.
max UV-Spektrum (ethanol): λ - 224 nm (em 13.531), 304 (em 19.816).
max lu ^-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 7,95-7,50 (4H, m, aryl), 7,48 (IH, S, H4'), 6,30 (IH, S, H2), 2,80 (3H, S, SOCH3), 2,34 (3H, S, CH3 -15), 1,22 (3H, d, CH3 - 14), 0,94 (3H, d, CH3 - 17).
15 13C-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 161,9 (Cl), 147,9, 147,2 (C3, C5'), 130,1, 129,9, 126,5, 123,4, 123,0, 119,1 (Cl", 2", 3", 4", 5", 6"), 124,5 (C4'), 113,2 (C2), 75,5 (C5), 71,4 (C13), 70,8 (C7), 69,3 (C6), 65,6 (C16), 61,4 (Cll), 55,7 (CIO), 43,0 (C4, C12), 39,8 (C8), 32,0 (C9), 21,0 (C14), 19,9 (C15), 12,8 (C17).
20 EKSEMPEL 26
5-o-Nitrophenyl-2-(1-normon-2-yl)oxazol A
8,3 g (50 millimol) o-nitroacetophenon i 100 ml ether blev behandlet med en katalytisk mængde alurainiumchlorid og derefter med 2,55 ml (50 millimol) brom over et tidsrum af 10 minutter, og reaktionsblandingen 25 blev omrørt i 30 minutter. Reaktionen blev standset med vandigt natriumhydrogencarbonat og etherfasen fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev optaget i ethylacetat, og opløsningen blev tørret over magnesiumsulfat og
DK 163305 B
62 inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik 9,45 g (77%) o-nitro-phenacylbromid i form af en gul olie.
^i-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 7,2-8,35 (4H, m, aryl), 4,30 (2H, S, ch2).
5 9,45 g (38 millimol) o-nitrophenacylbromid blev opløst i 100 ml di- chlormethan, hvorefter 5,4 g (38 millimol) hexamethylentetramin blev tilsat og blandingen omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev dernæst filtreret, således at man fik 7,38 g (50%) lysegrønt fast stof, smeltepunkt 136-138°C. Dette faste stof blev sat til 40 ml ethanol og 10 10 ml koncentreret saltsyre og omrørt i 3 timer, hvorefter det fik lov at henstå i 2 dage. Reaktionsblandingen blev filtreret, og remanensen blev vasket med vand og tørret, hvorved man fik et lysegult fast stof. Dette blev opløst i vandigt natriumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev inddampet under reduceret tryk.
15 Til remanensen blev sat fortyndet saltsyre, den vundne opløsning blev filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik 1,45 g (39%) o-nitrophenacylammoniumchlorid i form at et mørkebrunt fast stof.
1H-NMR-Spektrum ((CD3)2S0): S (ppm) = 8,8 (IH, S, NH), 8,4-7,8 (4H, 20 m, aryl), 4,6 (S, CH2).
Det blandede anhydrid af isobutoxy-myresyre og monsyre A blev fremstillet ud fra 1,72 g (5 millimol) monsyre A, 0,75 ml (5 millimol) triethylamin og 0,7 ml isobutylchorformiat, og derefter blev 1,09 g (5 millimol) o-nitrophenacylammoniumchlorid og 0,75 ml (5 millimol) 25 triethylamin tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt i 4 timer.
Derefter blev reaktionsblandingen hældt i saltvand og ekstraheret med ethylacetat, og den organiske fase fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på 15 g silicagel under eluering med en gradient på 30 0-4% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 431 mg (17%) o-nitro- phenacylmonamid A i form at et lysegult skum.
IR-Spektrum (film): u = 3400, 2500, 1720, 1660, 1630, 530 og 1450 Π13Χ cm"^-.
11 63
DK 163305 B
UV-Spektrum (ethanol): - 217 nm (em 19.675).
%-NMR-Spektrum (CD3OD): 6 (ppm) - 8,19 (IH, d, H3 ), 7,85 (IH, t, H411), 7,74 (IH, d, H6U), 7,66 (IH, t, H511), 5,78 (IH, S, H2), 4,43 (2H, S, CH2-I1),-2,09 (3H, S, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,96 5 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CD30D): δ (ppm) - 200,7 (C21), 169,7 (Cl), 153,3 (C3), 147,3 (C211), 136,7 (Cl1), 135,4, 132,3, 129,4, 125,2 (C311, 411, 511, 611), 120,3 (C2), 76,2 (C5), 71,6 (C13), 70,7 (C7), 70,0 (C6), 66,3 (C16), 61,3 (Cll), 56,8 (CIO), 43,6, 43,5 (C4, C12), 41,4 10 (C8), 32,9 (C9), 20,3 (C14), 19,0 (C15), 12,2 (C17).
Til en opløsning af 410 mg (0,8 millimol) o-nitrophenacylmonamid A i 35 ml tørt THF blev sat 0,55 ml (4,3 millimol) trimethylsilylchlorid, 0,6 ml (4,3 millimol) triethylamin og nogle få krystaller af p-dime-thylaminopyridin. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur 15 i 2 timer og dernæst filtreret. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik den beskyttede amid, som blev opløst i 3 ml acetonitril, 3 ml pyridin, 0,3 ml (2 millimol) triethylamin og 0,4 ml (4 millimol) carbontetrachlorid og behandlet med 0,52 g (2 millimol) triphenylphosphin. Ved opvarmning til 60°C blev reaktions-20 blandingen sort efter nogle få minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 60°C i 1 time og dernæst inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev optaget i ethylacetat/vandigt natriumhydrogencarbonat og vasket med saltvand, og den organiske fase blev inddampet under reduceret tryk. Den vundne remanens blev afbeskyttet ved omrøring i 25 5 minutter i en blanding af 40 ml THF, 10 ml vand og 20 dråber kon centreret saltsyre. Reaktionen blev standset med vandigt natrium-hydrogencarbonat, og der blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Den sorte remanensolie blev renset 30 ved chromatografi på 10 g silicagel under eluering med en gradient på 0-4% methanol i dichlormethan, hvorved man fik 124 mg (31%) af titelforbindelsen i form af en klar gul olie.
IR-Spektrum (film): = 3400, 1650, 1530 og 1350 cm'1.
DK 163305 B
64 UV-Spektrum (ethanol): λ = 205 nm (em 20.509), 292 nm (€m 15.475).
1H-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 7,8-7,45 (4H, m, aryl), 7,43 (IH, S, H41), 6,27 (IH, S, H2), 2,28 (3H, S, CH3-15), 1,22 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
5 13C-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 162,5 (Cl), 148,8 (C3), 147,4 (C51), 144,6 (Cl11), 132,3 (C511), 132,1 (C211), 129,0 (C411, 311), 127,4 (C611), 124,4 (C41), 112,9 (C2), 75,4 (C5), 71,3 (C13), 70,6 (C7), 69,1 (C6), 65,5 (C16), 61,3 (Cll), 55,6 (CIO), 43,0, 42,9 (C4, C12), 39,7 (C8), 31,9 (C9), 20,8 (C14), 19,7 (C15), 12,6 (C17).
10 EKSEMPEL 27
5-Benzyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
2,65 ml (20 millimol) phenylacetylchlorid blev sat til 40 millimol diazomethan i ether (100 ml) ved 0°C. Efter 30 minutter ved 0°C blev det overskydende diazomethan og etheren blæst af med nitrogen og 15 derefter sat under vakuum, hvorved man fik 3,05 g (95%) l-diazo-3-phenyl-2-propanon i form af en gul olie.
Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 7,2 (5H, S, aryl), 5,1 (IH, S CH=N2), 3,5 (2H, S, CH2).
0,8 g (5 millimol) l-diazo-3-phenyl-2-propanon i 5 ml dichlormethan 20 blev sat til en blanding af 1,2 ml (10 millimol) bortrifluoriddieth-yletherat,. 6,4 ml (100 millimol) chloracetonitril og 5 ml dichlormethan ved 20°C. Efter 0,5 timer ved 20°C blev opløsningen vasket med koldt vandigt 20%'s natriumhydroxid, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik en olie, som efter 25 at være blevet renset ved chromotografi på 10 g siliciumdioxid (dichlormethan), gav 0,64 g (62%) 2-chlormethyl-5-benzyloxazol i form af en gul olie.
DK 163305 B
65 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 7,2 (5H, S, aryl), 6,7 (IH, S het-H), 4,5 (2H, S, CH2C1), 4,2 (2H, S, CH2Ar).
0,6 g (3 millimol) 2-chlormethyl-5-benzyloxazol og 0,7 ml (4,5 milli-mol) triethylphosphit blev opvarmet sammen i 1 time ved 160°C og 5 dernæst afkølet.-Direkte chromatografi på 10 g siliciumdioxid (0-5% methanol i dichlormethan) gav 0,65 g (70%) diethyl 5-benzyl-2-oxazo-lylmethylphosphonat i form at en lysebrun olie.
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =7,2 (5H, S, aryl), 6,7 (IH, S, het-H), 4,1 (4H, m, 0CH2), 3,9 (2H, S, CH2Ar), 3,3 (2H, d, CH2P), 1,3 10 (6H, t, Me).
300 mg (1 millimol) 3-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxytetrahydropyran-2-yl]propan-2-on i 10 ml THF blev behandlet med 0,5 ml (4 millimol) chlortrimethylsilan, 0,6 ml (4 millimol) triethylamin og 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin i 2 timer ved 20°C.
15 Blandingen blev dernæst filtreret og inddampet under reduceret tryk og den vundne remanens ekstraheret med ether. De samlede ethereks-trakter blev filtreret og inddampet under reduceret tryk, og den vundne remanens (den "beskyttede keton") blev opløst i THF og hensat til næste reaktionstrin.
20 Til en suspension af 25 mg (1 millimol) natriumhydrid i 2 ml THF ved 0°C blev sat 310 mg (1 millimol) diethyl 5-benzyl-2-oxazolylmethyl-phosphonat i yderligere 2 ml THF. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur, indtil hydrogenudviklingen var ophørt, og opløsningen var homogen (ca. 1/2 time). Opløsningen blev afkølet til 0°C, den be-25 skyttede keton (se ovenfor) blev tilsat, og der blev omrørt i 30 minutter ved 0°C og dernæst ved omgivelsestemperaturen i 1 time.
Reaktionen blev standset med ammoniumchlorid, og der blev ekstraheret med ethylacetat og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, som blev optaget i 50 30 ml THF/vand (4:1) og behandlet med 10 dråber koncentreret saltsyre i 5 minutter. Derefter blev reaktionen standset med natriumhydrogen-carbonat, og der blev ekstraheret med ethylacetat. Ved tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk fik man det rå produkt, som blev renset ved chromatografi over 20 g
DK 163305 B
66 siliciumdioxid (0-10% methanol i dichlormethan), hvorved man fik 100 mg (22%) titelnormonyloxazol i form af en farveløs olie.
IR-Spektrum (film): v = 3400, 2900, 1655 og 730 cm-*-.
max UV-Spektrum (ethanol): = 266 nm (em 19.800).
5 Spektrum (CD3OD): S (ppm) = 7,25 (5H, m, aryl), 6,79 (IH, S, het-HO), 6,13 (IH, S, H2), 4,05 (2H, S, CH2Ar), 2,16 (3H, S, CH3-15), 1,22 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) - 162,6 (Cl), 152,0 (C3), 148,0 (C5), 138,2 (Cl11), 129,6 (C211, 311, 511, 611), 127,7 (C411), 124,1 10 (C41), 113,7 (C2), 76,5 (C5), 71,6 (C13), 70,7 (C7), 70,0 (C6), 66,3 (C16), 61,4 (Cll), 56,8 (CIO), 43,6 (CH, 12), 41,4 (C8), 32,9 (CH2Ar), 32,5 (C9), 20,3 (C14), 19,5 (C15), 12,2 (C17).
EKSEMPEL 28
5-[2-(5-Brom)thienyl]-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
15 Til en opløsning af 10,25 g (50 millimol) 2-acetyl-5-bromthiophen i 150 ml ether indeholdende nogle få aluminiumchloridkrystaller sattes 12,6 ml (50 millimol) brom, og reaktionsblandingen omrørtes i 1 time. Blandingen blev inddampet under reduceret tryk og remanensen vasket med vand, hvorved man fik bromidet i form af et klart gult fast stof, 20 smeltepunkt 68-69°C.
%-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,05 og 7,45 (2H, ABq, thienyl), 4,20 (2H, S, CH2).
Bromidet opløstes i 150 ml methylenchlorid, og 7,0 g (50 millimol) hexamethylentetramin tilsattes og omrørtes i 1 time. Bundfaldet blev 25 frafiltreret, vasket med methylenchlorid og tørret, hvorved man fik 19,64 g (93%) hexaminsalt i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 168-170°C. 19,64 g (46,5 millimol) af dette salt sattes til en blanding af 60 ml ethanol og 20 ml koncentreret saltsyre, omrørtes i 3 67
DK 163305 B
timer og henstilledes natten over. Til remanensen sattes vand, og det som remanens vundne faste stof blev frafiltreret og tørret, hvorved man fik 9,04 g (76%) amin-hydrochloridsalt.
^-NMR-Spektrum (CD3)2SO): δ (ppm) = 8,5 (3H, S(br), NH), 7,95 og 5 7,45 (2H, ABq, thienyl), 4,45 (2H, S, CH2).
Det blandede arihydrid af isobutoxymyresyre og monsyre A blev fremstillet ud fra 3,44 g (10 millimol) monsyre A, 1,5 ml (11 millimol) triethylamin og 1,4 ml (11 millimol) chlormyresyre-isobutylester ved 0°C i 20 minutter. 2,56 g (10 millimol) af amin-hydrochloridet og 1,5 10 ml (11 millimol) triethylamin tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes natten over. Blandingen blev derefter hældt ud på saltvand/-vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på 20 g silica-15 gel under anvendelse af en gradient på. fra 0 til 4% methanol i di- chlormethan, hvorved man fik 1,65 g (30%) N-[2-oxo-2-(2-(5-brom)thie-nyl)ethyl]monamid A i form af et hvidt skum.
IR-Spektrum (film): v - 3400, 1660, 1630, 1520 og 1410 cm**.
max UV-Spektrum (ethanol): A - 221 nm (em 17.097), 294 nm, (em 20 10.784).
*H-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) - 7,76 (IH, d, thienyl), 7,27 (IH, d, thienyl), 5,88 (IH, S, H2), 4,59 (2H, S, CH2-I1), 2,15 (3H, S, CH3-15), 1,20 (3H, d, CH3-14), 0,96 (3H, d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) = 188,1 (C31), 169,7 (Cl), 153,3 25 (C3), 144,4 (C41), 134,4, 133,0 (C51, C61), 124,7 (C71), 120,6 (C2), 76,3 (C5), 71,6 (C13), 70,7 (Cl), 70,0 (C6), 66,3 (C16), 61,4 (Cil), 56,8 (CIO), 46,6 (C21), 43,6 (C4, 12), 41,5 (C8), 33,0 (C9), 20,4 (C14), 19,1 (C15), 12,2 (C17).
DK 163305 B
68 EKSEMPEL 29
2-(1-Normon-2-yl)-5-phenylthiazol A
En blanding af 0,70 g (4 millimol) N-phenylacylacetamid, 0,80 g (2 millimol) 2,4-bi-s(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-5 disulfid (Lawesson's reagens) og 10 ml toluen opvarmedes til kogning under tilbagesvaling i 1 1/2 time og inddampedes derefter under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på 10 g siliciumdioxid (dichlormethan), hvorved man fik 0,11 g (16%) 2-meth-yl-5-phenylthiazol i form af et gulligt fast stof, smeltepunkt 10 72-74°C.
J-H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,85 (IH, S, CH), 7,3-7,7 (5H, m, C6H5), 2,7 (3H, S, CH3).
300 mg (1 millimol) 3-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-di-hydroxytetrahydropyran-2-yl]propan-2-on i 10 ml tetrahydrofuran 15 behandledes med 0,5 ml (4 millimol) chlortrimethylsilan, 0,6 ml (4 millimol) triethylamin og 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin i 2 timer ved 20“C. Blandingen blev derefter filtreret og inddampet vinder reduceret tryk og den vundne remanens ekstraheret med ether. De samlede etherekstrakter blev filtreret og inddampet under reduceret 20 tryk, og den vundne remanens (den beskyttede keton) blev opløst i tetrahydrofuran og sat til side til næste reaktionstrin.
En opløsning af 193 mg (1,1 millimol) 2-methyl-5-phenylthiazol og 1,1 millimol butyllithium i tørt tetrahydrofuran ved -78°C omrørtes i 10-15 minutter. Til det dannede metallerede stof sattes 0,14 ml (1,1 25 millimol) trimethylsilylchlorid, og blandingen omrørtes ved -78°C i 45 minutter efterfulgt af yderligere 45 minutter ved en temperatur på mellem -20 og -25°C. Den resulterende opløsning blev afkølet til -78°C, og et yderligere ækvivalent butyllithium (1,02 millimol) tilsattes. Omrøringen fortsattes i 45 minutter, før den ovenfor be-30 skrevne beskyttede keton tilsattes og fik lov at opvarme til stuetemperatur. Reaktionen blev standset med ammoniumchloridopløsning, og der blev ekstraheret tre gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og ekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af 69
DK 163305 B
opløsningsmidlet under reduceret tryk fik man den beskyttede thiazol, som blev optaget i 50 ml tetrahydrofuran/vand i forholdet 4:1 og behandlet med 10 dråber koncentreret saltsyre i 5 minutter og til slut slukket med natriumhydrogencarbonatopløsning. Ekstraktion med 5 ethylacetat, tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav triolen, som blev yderligere renset ved søjlechromatografi på 2 g silicagel under anvendelse af fra 0 til 6% methanol i dichlormethan som eluent. Derved fik man titelforbindelsen i form af 0,17 g (37Z) hvidt skum.
10 IR-Spektrum (film): v - 3400, 1640, 810 og 730 cm'^. r max ° UV-Spektrum (ethanol): λ - 321 nm (€m 24.100).
1H-NMR-Spektrum (CD3OD): 6 (ppm) - 8,02 (IH, S, Het-H), 7,3-7,7 (5H, m, C6H5), 6,63 (IH, S, H-2), 2,21 (3H, S, CH3-15), 1,22 (3H, d, CH3-14), 0,94 (3H, d, CH3-17).
15 13C-NMR-Spektrum (CD30D): S (ppm) - 166,1 (Cl), 145,5 (C3), 139,8 (HetC-5), 138,5 (HetC-4), 132,5, 130,1, 129,3, 127,5 (C6H5), 121,8 (C2), 76,6 (C5), 71,6 (C13), 70,7 (C7), 70,0 (C6), 66,3 (C16), 61,3 (Cll), 56,8 (CIO), 44,1 (C4), 43,7 (C12), 41,5 (C8), 33,0 (C9), 20,3 (C14), 20,2 (C15), 12,2 (C17).
20 Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 459 (M+, 6%), 215 (100) 175 (21)
Beregnet for C25H33N05S·' 459,2077
Fundet: 459,2040.
EKSEMPEL 30
25 3-Methyl-5-(l-normon-2-yl) isoxazol A
En blanding af 2,26 g 5-hydroxymethyl-3-methylisoxazol, 5,24 g tri-phenylphosphin og 40 ml tørt carbontetrachlorid blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkølet og filtreret. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, remanensen
DK 163305 B
70 blev optaget i 50% ether-hexan og filtreret gennem en siliciumdioxid-prop. Ved inddampning af filtratet under reduceret tryk fik man 2,16 g (82%) 5-hydroxymethyl-2-methylisoxazol.
^H-NMR-Spektrum (CCI4): S (ppm) = 6,1 (IH, s, H4), 4,5 (2H, s, 0¾), 5 2,2 (3H, s, CH3)-.
1,12 g 5-chlormethyl-3-methylisoxazol bev opløst i 2,0 ml triethyl-phosphit og opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 1 time. Remanensen blev derefter destilleret under reduceret tryk, hvorved man fik 1,47 g (74%) 5-diethylphosphonomethyl-3-methylisoxazol; kogepunkt 10 122-125eC/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (film): v = 2980, 2930, 2910, 1605, 1440, 1420, 1390, 1255, 1160, 1060-1010, 980 og 900 cm-1.
1H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,35 (3H, t, J = 7 Hz, OCH2CH3), 2,30 (3H, s, CH3-het), 3,30 (IH, d, J = 24 Hz, CH2-P), 4,10 (2H, 15 m, OCH2CH3), 6,05 (IH, d, J - 3 Hz, CH-Het).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 11,4 (C5), 16,3, 16,4 (OCH2CH_3), 24,6, 26,8 (Cl), 62,7, 62,8 (OCH_2CH3), 104,1, 104,2 (C3), 160,1 (C4), 163,5, 163,6 (C2).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 20 233 (M+, 18%), 192 (47), 177 (41), 136 (50), 109 (100), 97 (82), 96 (35), 81 (76), 43 (32).
Beregnet for CgH^gNO^S: 233,0816.
Fundet: 233,0831.
Til en opløsning af 604 mg (2,0 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-25 epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydropyran-2S-yl-acetone i 20 ml tørt tetrahydrofuran sattes 0,87 ml (6,20 millimol) triethylamin, 0,78 ml (6,20 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret og opløsningen 30 inddampet under reduceret tryk. Den resulterende olie blev optaget i vandfri ether og filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under 71
DK 163305 B
reduceret tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) blev optaget i tørt tetrahydrofuran og var klar til næste reaktionstrin.
Til en suspension af 106 mg natriumhydrid (50% i olie, vasket, 2,20 millimol) i 10 ml tørt dimethoxyethan ved 0°C sattes 489 mg (2,10 5 millimol) 5-diethylphosphonomethyl-3-methylisoxazol i 5 ml 1,2-dime-thoxyethan. Kølebadet blev fjernet og blandingen omrørt ved stuetemperatur, indtil hydrogenudviklingen var ophørt, og opløsningen var homogen (ca. 2 timer). Opløsningen blev afkølet til 0°C, den beskyttede keton blev tilsat, og der blev omrørt i 30 minutter ved 0eC og 10 derefter ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen blev slukket med ammoniumchlorid og derefter ekstraheret med ethylacetat og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med 10 dråber koncentreret saltsyre i 5 minutter.
15 Derefter blev opløsningen slukket med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk, hvorved man fik et råprodukt, som blev chromatograferet, hvorved man fik 250 mg af titelforbindelsen som en uadskillelig blanding af E- og Z-isomeren 20 (i forholdet 4:1) (0,66 millimol, 32%).
IR-Spektrum (film) (blanding af isomerer): - 3600-3200, 2970, 2930, 1720, 1655, 1585, 1570, 1450, 1415, 1110, 1050, 910 og 730 cm‘l.
UV-Spektrum (ethanol) (blanding af isomerer): λ = 259 nm (em msx 25 17.160).
^-H-NMR-Spektrum (CDCI3) (kun E-isomer): δ (ppm) - 0,93 (3H, d, J - 7 Hz, CH3-17), 1,21 (3H, d, J «* 7 Hz, CH3-14), 1,32 (IH, q, J - 7 Hz, CH-12), 1,75 (2H, m, CH2-9), 2,05 (4H, s + m, CH3-15, CH-8), 2,30 (3H, s, CH3-het), 2,36 (IH, dd, J = 14, 10 Hz, CH-4), 2,60 (IH, m, 30 CH-4'), 2,72 (IH, dd, J - 8, 2 Hz, CH-11), 2,83 (IH, m, CH-10), 3,45- 3,60 (2H, m), 3,70-4,00 (4H, m), 5,95 (IH, s, CH-2), 6,25 (IH, s, CH-2').
DK 163305 B
72 ^C-NMR-Spektrum (CDCI3) (E-isomer): S (ppm) = 11,3 (CH3-het), 12,4 (C17), 19,5 (C15), 20,6 (C14), 31,8 (C9), 39,7 (C8), 42,7 (C4 + 12), 55,7 (CIO), 61,0 (Cll), 65,4 (C16), 68,9 (C6), 70,4 (C7), 70,8 (C13), 75,3 (C5), 102,8 (C2'), 113,1 (C2), 144,5 (C3), 159,6 (C3'), 168,6 5 (Cl). Z-Isomeren viser 25,6 (C15), 36,2 (C4), 39,6 (C8), 103,0 (C2'), 113,0 (C2), 145,7 (C3), 168,4 (Cl).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 381 (M+, 1%), 279 (3), 227 (7), 149 (19), 137 (100), 97 (14), 95 (14), 69 (22), 55 (20), 43 (37), 41 (27).
10 Beregnet for ^20^31^6' 381,2152
Fundet: 381,2166.
EKSEMPEL 31
5-(l-Normon-2-yl)-3-phenylisoxazol A
a) 5-Brommethyl-3-phenylisoxazol 15 Til en opløsning af 1,51 ml (20 millimol) propargylbromid i 15 ml dichlormethan og 22,4 ml vandigt natriumhypochlorit (10%, 30 millimol) ved 0°C dryppedes under omrøring 2,42 g (20 millimol) benzal-doxim i 15 ml dichlormethan. Efter endt tilsætning fjernedes isbadet, og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 2 timer. Den organiske 20 fase blev fraskilt og den vandige fase vasket to gange med hver gang 20 ml dichlormethan, hvorefter de samlede organiske faser blev tørret over magnesiumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet tinder reduceret tryk fik man et fast stof, som efter omkrystallisation af petroleumsether (kogeinterval 40-60eC) gav 2,64 g (11,1 millimol, 25 55%) af den ønskede isoxazol; smeltepunkt 82-83°C.
%-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) ==4,40 (2H, s, CH2-Br), 6,50 (IH, s, CH-4), 7,3-7,9 (5H, m, C6H5).
73
DK 163305 B
b) 5-Diethylphosphonomethyl-3-phenylisoxazol 7,14 g (30 millimol) 5-bronunethyl-3-phenylisoxazol og 10,4 ml (60 millimol) triethylphosphit blev opvarmet til 150°C, indtil der ikke mere blev afdestilleret ethylbromid, hvorefter temperaturen blev 5 holdt i yderligere 1 time. Derpå blev blandingen destilleret under reduceret tryk, hvorved man fik 8,15 g (27,6 millimol, 92Z) 5-die-thylphosphonomethyl-3-phenylisoxazol, kogepunkt 190-192°C/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (film): ^^- 2980, 2900, 1605, 1580, 1465, 1440, 1410, 1250, 1160, 1020, 970, 770, 690 og 670 cm’1.
10 %-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 1,30 (6H, t, J - 7 Hz, 0CH2CH3), 3,45 (IH, d, JH_p 22 Hz, CH2-P), 4,10 (4H, m, 0CH2CH3), 6,55 (IH, d, J 3 Hz, CH-4), 7,40 (3H, m, Ph), 7,65 (2H, m, Ph).
13C-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 16,3, 16,4 (0CH2CH 3), 24,7, 26,9 (CH2-P), 62,8, 62,9 (0CH2CH3), 101,5, 101,6 (C-4), 126,8, 128,9, 15 130,0 (Ph), 162,8 (C-3), 164,3, 164,4 (C-2).
c) 5-(l-Normon-2-yl)-3-phenylisoxazol A
Til en opløsning af 604 mg (2,0 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydropyran-2S-yl-acetone i 20 ml tørt tetrahydrofuran sattes 0,87 ml (6,20 millimol) triethylamin, 20 0,78 ml (6,20 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret og opløsningen inddampet under reduceret tryk. Den vundne olie blev optaget i vandfri ether og filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under redu-25 ceret tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) optaget i tørt tetrahydrofuran var klar til næste reaktionstrin.
Til en suspension af 106 mg natriumhydrid (50% i olie, vasket, 2,20 millimol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C sattes 620 mg (2,10 millimol) 5-diethylphosphonomethyl-3-phenylisoxazol i 5 ml tetrahy-30 drofuran. Kølebadet blev fjernet og blandingen omrørt ved stuetemperatur, indtil hydrogenudviklingen var ophørt, og opløsningen var
DK 163305 B
74 homogen (ca. 1 time). Oplosningen blev afkølet til 0eC, den beskyttede keton blev tilsat, og der blev omrørt i 30 minutter ved 0eC og derefter ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen blev slukket med ammoniumchlorid og derefter ekstraheret med ethylacetat og tørret med 5 magnesiumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk fik man en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med syre (10 dråber koncentreret saltsyre) i 5 minutter. Derefter blev blandingen slukket med natriumhydrogencarbo-nat og ekstraheret med ethylacetat. Ved tørring over magnesiumsulfat 10 og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk fik man et råprodukt, som blev chromatograferet, hvorved man fik 272 mg (0,61 millimol, 31%) af titelforbindelsen.
IR-Spektrum (film): i/ « 3600-3200, 2970, 2920, 1655, 1590, 1570, 1465, 1405, 1105, 1050, 910, 770 og 690 cm'1.
15 UV-Spektrum (ethanol): = 240 nm (€m 22.600).
1H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 0,93 (3H, d, J 7 Hz, GH3-17), 1,22 (3H, d, J 7 Hz, CH3-I4), 1,32 (IH, m, CH-12), 1,74 (2H, m, CH2-9), 2,04 (IH, m, CH-8), 2,13 (3H, s, CH3-15), 2,38 (IH, dd, J 14, 10 Hz, CH-4), 2,50-2,75 (2H, m, CH-11 + CH-4a), 2,80 (IH, dt, J 5 Hz, 20 CH-10), 3,5-4,0 (6H, m), 6,32 (IH, s, CH-2), 6,43 (IH, s, CH-2'), 7,46 (3H, m, Ph), 7,80 (2H, m, Ph).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =12,6 (C17), 19,7 (C15), 20,7 (C14), 31,7 (C9), 39,6 (C8), 42,8 (C12.4), 55,7 (CIO), 61,2 (Cll), 65,5 (C16), 68,9 (C6), 70,4 (C7), 71,1 (C13), 75,3 (C5), 100,1 (C2'), 25 113,2 (C2), 126,8, 129,0, 130,0 (Ph), 145,0 (C3), 162,4 (C3'), 169,4 (Cl).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 443 (M+, 3%), 199 (100) 83 (8), 69 (14), 67 (9), 55 (11), 45 (8), 43 (15), 41 (14).
30 Beregnet for C^n^NOg: 443,2308
Fundet: 443,2322.
Man fik desuden 47,4 mg (0,11 millimol, 5%) af Z-isomeren.
75
DK 163305 B
IR-Spektrum: - 3600-3200, 2970, 2920, 1650, 1590, 1570, 1465, 1405, 1105, 1045, 770, 730 og 690 cm'1.
UV-Spektrum (ethanol): ^max = 241 nm (em 23.380).
%-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =0,92 (3H, d, J 7 Hz, CH3-17), 1,22 5 (3H, d, J 7 Hz, CH3-14), 1,37 (IH, q, J 7 Hz, CH-12), 1,74 (2H, m, CH2-9), 2,05 (4H, m + s, CH-8 + CH3-15), 2,61 (IH, dd, J 14, 10 Hz, CH-4), 2,73 (IH, dd, J 8,2 Hz, CH-11), 2,82 (IH, dt, J 2,6 Hz, OHIO), 3,03 (IH, dd, J 14, 2 Hz, CH-4a), 3,55 (2H, m), 3,75-4,00 (4H, m), 6,29 (IH, s, CH-2), 6,59 (IH, s, CH-2'), 7,45 (3H, m, Ph), 7,80 10 (2H, m, Ph).
13 C-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 12,4 (C17), 20,5 (C14), 25,8 (C15), 31,9 (C9), 36,5 (09), 36,5 (C4), 39,6 (08), 42,7 (C12), 55,8 (CIO), 61,2 (Cll), 65,5 (C16), 69,5 (C6), 70,3 (C7), 70,9 (013), 76,2 (05), 100,4 (02'), 113,0 (02), 126,8, 129,0, 130,0 (Ph), 146,4 (03), 15 162,5 (03'), 169,3 (Cl).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 443 (M+, 1%), 200 (17), 199 (100), 77 (14), 69 (17), 67 (12), 55 (22), 45 (19), 43 (26), 41 (28).
Beregnet for C25H33NO6: 443,2305 20 Fundet: 443,2345.
EKSEMPEL 32
3-(l-Normon-2-yl)isoxazol A
a) 3-Hydroxymethylisoxazol
En opløsning af 9,92 g (70 millimol) ethyl isozaxol-3-carboxylat i 10 25 ml vandfri ether blev dryppet til en omrørt suspension af 2,67 g (70 millimol) 1ithiumaluminiumhydrid i 100 ml ether. Blandingen blev derefter kogt under tilbagesvaling, indtil tyndtlagschromatografi viste, at reaktionen var fuldstændig (ca. 30 minutter), hvorefter reaktionen
DK 163305 B
76 forsigtigt blev slukket med 2%'s svovlsyre. Etherfasen blev fraskilt og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorved man fik 4,23 g (42,7 millimol, 61%) 3-hydroxymethylisoxazol.
5 ^-NMR-Spektrum <CDCl3): δ (ppm) - 4,00 (IH, bs, OH), 4,70 (2H, s, CH2-0H), 6,40 (IH, d, J 2 Hz, CH-4), 8,30 (IH, d, J 2 Hz, CH-5).
b) 3-Chlormethylisoxazol
En opløsning af 4,23 g (43 millimol) 3-hydroxymethylisoxazol og 11,3 g (42 millimol) triphenylphosphin i 100 ml carbontetrachlorid kogtes 10 under tilbagesvaling i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorefter remanensen blev optaget i ether og filtreret. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk og renset yderligere ved kortvejsdestillation (kogepunkt 60°C/10 mm Hg), hvorved man fik 1,41 g (12 millimol, 28%) af det ønskede chlorid.
15 1H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) *4,50) 2H, s, CH2-C1), 6,40 (IH, d, J 2 Hz, CH-4), 8,40 (IH, d, J 2 Hz, CH-5).
c) 3-Diethylphosphonomethylisoxazol 1,41 g (12 millimol) 3-chlormethylisoxazol og 3,13 ml (18 millimol) triethylphosphit blev opvarmet til 140°C i 1 time.
20 Kortvejsdestillation gav 390 mg (1,78 millimol, 15%) af phosphonatet; kogepunkt 110-120eC/0,7 mm Hg.
^H-NMR*Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,30 (6H, t, J 7 Hz, 0CH2CH3), 3,30 (2H, d, J 22 Hz, CH2-P), 4,10 (4H, m, OCH2CH3), 6,40 (IH, s, CH-4), 8,35 (IH, s, CH-5).
25 d) 3-(l-Normon-2-yl)isoxazol A
Til en opløsning af 302 mg (1,00 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydropyran-2S-yl-acetone i 20 ml tetrahydrofuran sattes 0,6 ml (3,90 millimol) triethylamin, 0,5 ml (3,90 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-
DK 163305B
77 dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret og opløsningen inddampet under reduceret tryk. Den vundne olie blev optaget i vandfri ether og filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret 5 tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) optaget i tørt tetrahy-drofuran var klar til næste reaktionstrin.
Til en opløsning af lithiumdiisopropylamid [fremstillet ud fra 0,14 ml diisopropylamin og butyllithium (1,06 ml af en 0,94M opløsning, 1,00 millimol)] i 10 ml tetrahydrofuran ved -78°C sattes 229 mg (1,00 10 millimol) 3-diethylphosphonomethylisoxazol i 5 ml tetrahydrofuran. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter, fik derefter lov at opvarme til 0°C og omrørtes i yderligere 30 minutter. Den beskyttede keton blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 18 timer, før den blev slukket med 15 ammoniumchlorid, ekstraheret med ethylacetat og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk førte til en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med syre (10 dråber koncentreret saltsyre) i 5 minutter.
Derefter blev blandingen slukket med natriumhydrogencarbonat og 20 ekstraheret med ethylacetat. Tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav 310 mg råprodukt, som blev chromatograferet på 5 g Si02 (0-5% methanol/CH2Cl2), hvorved man fik titelforbindelsen i form af en uadskillelig blanding med Z-isomeren, (42 mg, 0,11 millimol, 11%).
25 IR-Spektrum (film): v - 3600-3200, 2970, 2930, 1650, 1625, 1550, 1450, 1380, 1110, 1050 og 850 cm*1.
UV-Spektrum (ethanol): - 220 nm (em 7.620).
1H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 0,94 (3H, d, J 7 Hz, CH3-17), 1,22 (3H, d, J 7 Hz, CH3-14), 1,35 (IH, m, CH-12), 1,72 (2H, m, CH2-9), 30 2,00 (IH, m, CH-8), 2,08 + 2,10 (3H, 2 x s, CH3-15), 2,2-2,4 (IH, m, CH-4), 2,55-2,90 (3H, m), 3,5-4,0 (6H, m), 6,25 (IH, s, CH-2), 6,36 (IH, d, J 2 Hz, CH-2'), 8,35 (IH, d, J 2 Hz, CH-3').
DK 163305 B
78 EKSEMPEL 33
5-Methyl-3-(1-normon-2-yl)isoxazol A
a) Ethyl 5-methylisoxazol-3-carboxylat
En blanding af 25 ml (178 millimol) ethyl 2,4-dioxovalerat, 13,7 g 5 (197 millimol) hydroxylamin-hydrochlorid og 15,4 g (183 millimol) natriumhydrogencarbonat i 125 ml ethanol blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 2 1/2 time og afkølet, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Remanensen blev optaget i chloroform og vasket med vand, og den organiske fase blev fraskilt og 10 tørret over magnesiumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet og destillation under reduceret tryk fik man 15,44 g (100 millimol, 56%) af det ønskede produkt; kogepunkt 82-86eC/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (film): i/ = 3120, 2980, 2930, 1730, 1600, 1450, 1270, 1200, 1100, 1020, 915, 830 og 780 cm-1.
15 ^-H-MR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 1,40 (3H, t, J 7 Hz, OCH9CH Q, 2,50 (3H, s, CH3-5), 4,40 (2H, q, J 7 Hz, OCH 9CH3), 6,40 (IH, s, CH-4).
b) 3-Hydroxymethyl-5-methylisoxazol 15,44 g 100 millimol ethyl 5-methylisoxazol-3-carboxylat i tør ether 20 sattes dråbevis til en omrørt suspension af 3,5 g (100 millimol) lithiumaluminiumhydrid i 100 ml ether. Blandingen blev derefter kogt under tilbagesvaling, indtil tyndtlagschromatografi viste, at reaktionen var fuldstændig (ca. 30 minutter), hvorefter reaktionen forsigtigt blev slukket med 2%'s svovlsyre. Etherfasen blev fraskilt og 25 tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorved man fik en olie, som blev yderligere renset ved destillation, hvorved man fik 5,85 g (52 millimol, 52%) 3-hy-droxymethyl-5-methylisoxazol; kogepunkt 80°C/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (film): v - 3600-3100, 2930, 1610, 1480, 1255, 1130,
IQåX
30 1050, 1000, 890, 800 og 760 cm*1.
79
DK 163305 B
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 2,40 (3H, s, CH3-5), 4,30 (IH, bs, OH), 4,65 (2H, s, CH_2-°H)> 6>05 (IH, s, CH-4).
c) 3-Chlormethyl-5-methylisoxazol
En opløsning af 6,50 g (57,5 millimol) 3-hydroxymethyl-5-methylisoxa-5 zol og 15,1 g (57,5 millimol) triphenylphosphin i 120 ml carbontetra-chlorid blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet fra den afkølede blanding under reduceret tryk, hvorefter remanensen blev optaget i ether og filtreret.
Filtratet blev inddampet under reduceret tryk og derefter flashchro-10 matograferet gennem siliciumdioxid under anvendelse af ether/petrole-umsether (kogeinterval 40-60“C) i forholdet 1:1 som eluant, hvorved man fik 5,43 g (41,3 millimol, 72%) 3-chlormethyl-5-methylisoxazol.
IR-Spektrum (film): 1/ - 3130, 2960, 2920, 1610, 1475, 1400, 1270, 1250, 1160, 1130, 1010, 920, 890, 800 og 750 cm’1.
15 ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 2,40 (3H, s, CH3-5), 4,55 (2H, s, CH 9-CI), 6,10 (IH, s, CH-4).
d) 3-Diethylphosphonomethyl-5-methylisoxazol 3,95 g (30 millimol) 3-chlormethyl-5-methylisoxazol og 10,4 ml (60 millimol) triethylphosphit blev kogt under tilbagesvaling i 2 timer.
20 Ved destillation under reduceret tryk fik man 5,03 g (21,6 millimol, 72%) phosphonat; kogepunkt 125°C/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (film): v - 2980, 2930, 1610, 1475, 1440, 1420, 1390, 1250, 1060-1010, 960, 900 og 810 cm'1.
1H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,30 (6H, t, J 7 Hz, 0CH2CH_3), 25 2,40 (3H, s, CH3-5), 3,20 (2H, d, J 22 Hz, CH2-P), 4,10 (2H, m, OCH_2CH3)> 6>10 s> CH-4).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 12,2 (CH3-5), 16,3, 16,4
DK 163305 B
80 (OCH2CH_3), 23,5, 25,7 (CH2-P), 62,4, 62,6 (OCH ?CHQ, 102,5 (C-4), 155,9, 156,0 (C3), 169,9 (C5).
e) 5-Methyl-3-(l-normon-2-yl)isoxazol
Til en opløsning-af 604 mg (2,0 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-5 epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydropyran-2S-yl-acetone i 20 ml tørt tetrahydrofuran sattes 0,87 ml (6,20 millimol) triethylamin, 0,78 ml (6,20 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret og opløsningen 10 inddampet under reduceret tryk. Den vundne olie blev optaget i vandfri ether og filtreret og opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) optaget i tørt tetrahydrofuran var klar til næste reaktionstrin.
Til en opløsning af lithiumdiisopropylamid [ud fra 0,31 ml diisopro-15 pylamin og butyllithium (1,42 ml af en 1.55M opløsning, 2,20 millimol)] i 10 ml tetrahydrofuran ved -78°C sattes 489 mg (2,10 millimol) 3-diethylphosphonomethyl-5-methylisoxazol i 5 ml tetrahydrofuran.
Opløsningen omrørtes i 30 minutter og fik derefter lov at antage 0eC, hvorefter den omrørtes i yderligere 30 minutter. Ketonen tilsattes, 20 og reaktionsblandingen omrørtes ved 0eC i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 3 timer før slukning med ammoniumchlorid, ekstraktion med ethylacetat og tørring med magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med syre (10 dråber 25 koncentreret saltsyre) i 5 minutter. Derefter blev blandingen slukket med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav et råprodukt, som blev chromatograferet på 15 g silicium-dioxid (0-5% methanol/CH^C^), hvorved man fik 250 mg (0,65 millimol, 30 33%) af titelforbindelsen.
IR-Spektrum (film): ^max = 3600-3200, 2970, 2930, 1650, 1600, 1450, 1380, 1110, 1050, 910 og 730 cm ' UV-Spektrum (ethanol): lmax = 232 nm (em 10.900).
DK 163305 B
81 ^H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 0,92 (3H, d, J 7 Hz, CH3-17), 1,22 (3H, d, J 7 Hz, CH3-14), 1,34 (IH, q, J 7 Hz, CH-12), 2,72 (2H, t, J 6 Hz, CH2-9), 2,03 (4H, s + m, CH2-15 + CH-8), 2,40 (4H, s + m, CH3- het + CH-4), 2,63 (IH, dd, J 14, 2 Hz, CH-4a), 2,70 (IH, dd, J 9, 2 5 Hz, CH-11), 2,82 (IH, dt, J 2, 5 Hz, CH-10), 3,54 (2H, m), 3,75-3,95 (4H, m), 6,01 (IH, s, CH-het), 6,20 (IH, s, CH-2).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 12,1 (C4), 12,5 (C17), 19,3 (C15), 20,7 (C14), 31,7 (C9), 39,5 (C8), 42,6 (C4), 42,7 (C12), 55,6 (CIO), 61,1 (Cll), 65,4 (C16), 68,9 (C6), 70,4 (C7), 71,0 (C13), 75,3 10 (C5), 102,2 (C2'), 114,5 (C2), 144,1 (C3), 160,7 (Cl), 168,6 (C3').
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 381 (M+, 1%), 227 (5), 138 (18), 137 (100), 122 (19), 69 (18), 55 (19), 45 (21), 43 (52), 41 (31).
Beregnet for c2øH3iN06: 381,2151 15 Fundet: 381,2172.
Man fik desuden 60,5 mg (0,15 millimol, 8%) af Z-isomeren.
IR-Spektrum (film): u - 3600-3200, 2970, 2930, 1645, 1605, 1450, OHeLX m 1110, 1050, 910 og 730 Cm ' UV-Spektrum (ethanol): Λ y - 232 nm (e^ 11.000).
20 ^-NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) - 0,94 (3H, d, J 7 Hz, CH3-17), 1,21 (3H, d, J 7 Hz, CH3-14), 1,34 (IH, q, J 7 Hz, CH-12), 1,59 (IH, m, CH-9), 1,82 (IH, m, CH-9a), 2,04 (4H, d, J 1Hz + m, CH3-15 + CH-8), 2,80 (3H, m), 3,5-4,0 (6H, m), 5,88 (IH, s, CH- 2'), 6,05 (IH, s, CH-2).
25 i3C-NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) - 12,0 (C4'), 12,7 (C17), 20,7 (C14), 26,8 (C15), 31,8 (C9), 36,8 (C4), 38,9 (C8), 42,9 (C12), 56,0 (CIO), 61,4 (Cll), 65,5 (C16), 67,3 (C6), 70,3 (C7), 71,3 (C13), 76,8 (C5), 103,0 (C2r), 114,2 (C2), 146,9 (C3), 160,1 (Cl), 168,8 (C3').
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 30 382 (MH+, 2%), 381 (M+, IX), 227 (7), 166 (42), 150 (54), 137 (100), 45 (50), 43 (88), 41 (48).
DK 163305 B
82
Beregnet for C2()H3lN06: 381,2149
Fundet: 381,2127.
EKSEMPEL 34
3-(1-Normon-2-yl)-5-phenylisoxazol A
5 a) 3-Hydroxymethyl-5-phenylisoxazol
En opløsning af 5,90 g (27 millimol) ethyl 5-phenylisoxazol-3-car-boxylat i 30 ml ether sattes dråbevis til en suspension af lithiuma-luminiumhydrid i 20 ml ether. Efter endt tilsætning blev blandingen opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 1 time, hvorefter der 10 tilsattes yderligere 0,25 g lithiumaluminiumhydrid, og kogningen under tilbagesvaling fortsattes i 1/2 time. Reaktionen blev slukket forsigtigt med 2%'s svovlsyre, etherfasen blev fraskilt og tørret med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorved man fik 2,10 g (12 millimol, 44%) 3-hydroxymethyl-5-15 phenylisoxazol.
1H-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 3,60 (IH, br, OH), 4,75 (2H, s, CH2), 6,35 (IH, s, CH), 7,2-7,8 (5H, m, C6H5).
b) 3-Ghlormethyl-5-phenylisoxazol 2,10 g (12 millimol) 3-hydroxymethyl-5-phenylisoxazol kogtes under 20 tilbagesvaling med 3,14 g (12 millimol) triphenylphosphin natten over i 40 ml carbontetrachlorid. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, remanensen optaget i ether og opløsningen filtreret og inddampet til en olie. Dette materiale blev filtreret gennem 5 g silicagelprop (ether-hexan 1:1) til fjernelse af 25 triphenylphosphinoxid og derefter krystalliseret, hvorved man fik 1,33 g (6,9 millimol, 58%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 48-49eC.
IR-Spektrum (CHCI3): v = 3000, 1610, 1590, 1570, 1450, 1265, 945 ,nn cm"l og 690 83
DK 163305 B
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 4,55 (2H, s, CH2CI), 6,55 (IH, s, CH-het), 7,2-8,0 (5H, m, Ph).
c) 3 -Diethylphosphonomethy1-5-phenylisoxazol 2,07 g (10 milli-mol) 3-chlormethyl-5-phenylisoxazol og 1,72 ml (10 5 millimol) triethylphosphit blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 2 timer og blandingen destilleret under reduceret tryk, hvorved man fik 1,85 g (6,27 millimol, 63%) af titelforbindelsen, kogepunkt 192°C/0,5 mm Hg.
IR-Spektrum (film): - 2980, 2900, 1610, 1590, 1570, 1500, 1450, 10 1420, 1390, 1250, 1160, 1060-1010, 970, 760 og 690 cm ' ^H-NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) = 1,30 (3H, t, J 7 Hz, OCH2CH3), 3,30 (2H, d, J 21 Hz, CH2-P), 4,20 (2H, m, OCH2CH3), 6,60 (IH, s, CH-het), 7,2-7,9 (5H, m, Ph).
d) 3-(l-Normon-2-yl)-5-phenylisoxazol A
15 Til en opløsning af 604 mg (2,00 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydropyran-2S-yl-acetone i 20 ml tørt tetrahydrofuran sattes 0,87 ml (6,20 millimol) triethylamin, 0,78 ml (6,20 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 20 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafilteret og opløsningen inddampet under reduceret tryk. Den vundne olie blev optaget i vandfri ether og filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) optaget i tørt tetrahydrofuran var klar til næste reaktionstrin.
25 Til en suspension af 106 mg natriumhydrid (50% i olie, vasket, 2,20 millimol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C sattes 620 mg (2,10 millimol) 3-diethylphosphonomethyl-5-phenylisoxazol i 5 ml tetrahydrofuran. Kølebadet blev fjernet og blandingen omrørt ved stuetemperatur, indtil hydrogenudviklingen var ophørt, og opløsningen var 30 homogen (ca. 2 timer). Opløsningen blev afkølet til 0eC, og den beskyttede keton blev tilsat og omrørt i 30 minutter ved 0°C og derefter ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen blev slukket med
DK 163305 B
84 ammoniumchlorid og derefter ekstraheret med ethylacetat og tørret med roagnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med syre (10 dråber koncentreret saltsyre) i 5 minutter.
5 Derefter blev blandingen slukket med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav et råprodukt, som blev chromatograferet til dannelse af 110 mg titelforbindelse (0,24 millimol, 12%).
10 IR-Spektrum (film): Vix = 3600-3200, 2970, 2920, 1655, 1615,^1590, 1575, 1495, 1450, 1420, 1380, 1110, 1050, 910, 865 og 830 cm ‘ UV-Spektrum (ethanol): = 266 nm (em 21.230).
^H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) * 0,93 (3H, d, J 7 Hz, CH3-17), 1,22 (3H, J 7 Hz, CH3-14), 1,33 (IH, q, J 7 Hz, CH-12), 1,74 (2H, m, 15 CH2-9), 2,02 (IH, m, CH-8), 2,11 (3H, s, CH3-15), 2,42 (IH, dd, J 12, 9 Hz, CH-4), 2,65 (IH, m, CH-4'), 2,72 (IH, dd, J 8, 2 Hz, CH-11), 2,83 (IH, dt, J 2, 5 Hz, CH-10), 3,5-4,0 (6H, m), 6,27 (IH, s, CH-2), 6,54 (IH, s, CH-2'), 7,44 (3H, m, Ar), 7,78 (2H, m, Ar).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 12,6 (C17), 19,6 (C15), 20,8 20 (G14), 31,7 (C9), 39,5 (C8), 42,6, 42,7 (C12, 4), 55,7 (CIO), 61,2 (Cll), 65,4 (C16), 69,0 (C6), 70,4 (C7), 71,1 (C13), 75,3 (C5), 100,0 (C2'), 114,4 (C2), 125,8, 129,0, 130,1 (Ar), 144,7 (C3), 161,1 (Cl), 169,2 (C3').
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 25 443 (M+, 3%), 200 (23), 199 (100), 105 (36), 94 (16), 69 (24), 57 (16), 55 (22), 43 (29), 41 (23).
Beregnet for C25H33NO6· 443,2306
Fundet: 443,2286.
Man fik endvidere 33,5 mg Z-isomer (0,08 millimol, 4%).
30 IR-Spektrum (film): 2/ = 3600-3200, 2970, 2930, 1655, 1615, 1590, r*m " 1 1575, 1495, 1450, 1420, 1110, 1050, 910, 830 og 790 wu ’ 85
DK 163305 B
UV-Spektrum (ethanol): Amay - 266 nm.
1H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 0,94 (3H, d, J 7 Hz, CH3-17), 1,20 (3H, d, J 7 Hz, CH3-14), 1,31 (IH, q, J 7 Hz, CH-12), 1,62 (IH, m, CH-9a), 1,82 (IH, m, CH-9b), 2,09 (4H, m + s, CH-8 + CH3-15), 2,68 5 (IH, dd, J 8, 2-Hz, CH-11), 2,82 (3H, m, CH-10 + CH2-4), 3,5-4,0 (6H, m), 6,15 (IH, s, CH-2), 6,43 (IH, s, CH-2'), 7,45 (3H, m, Ar), 7,75 (2H, m, Ar).
13C-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =12,7 (C17), 20,8 (C14), 26,8 (C15), 31,8 (C9), 37,0 (C4), 43,0 (C12), 56,0 (CIO), 61,5 (Cll), 65,5 10 (C16), 67,5 (C6), 70,3 (C7), 71,4 (C13), 76,8 (C5), 100,8 (C2'), 114,1 (C2), 126,0, 129,1, 130,4 (C6H5), 147,5 (C3), 160,6 (Cl), 169,4 (C3').
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 443 (M+, 1%), 340 (6), 228 (34), 211 (50), 199 (65), 105 (100), 77 15 (50), 45 (50), 43 (45), 41 (56).
Beregnet for ^5^3^61 443,2303
Fundet: 443,2303.
EKSEMPEL 35
5- (1-Normon-2-yl) -2-phenyloxazol A
20 a) 5-Chlormethyl-2-phenyloxazol
En opløsning af chloracetylchlorid (friskdestilleret, 1,59 ml, 20 millimol) i 10 ml ether dryppedes til en til 0°C afkølet opløsning af diazomethan i ether (40 millimol, ex 10,8 g Diazald) og omrørtes, indtil nitrogenudviklingen var ophørt (ca. 10-15 minutter). Opløs-25 ningsmidlet blev blæst af under anvendelse af nitrogen, og den som remanens vundne olie indeholdende diazoketon blev anvendt uden yderligere rensning. l-Chlor-3-diazopropanonet blev optaget i 50 ml dichlormethan og sat dråbevis til en opløsning af 4,9 ml (40 millimol) bortrifluoridetherat og 10,2 ml (100 millimol) benzonitril i 30 150 ml dichlormethan og omrørt, indtil nitrogenudviklingen var op-
DK 163305 B
86 hørt. Blandingen blev derefter hældt ud på 300 ml 20%'s vandigt natriumhydroxid, og den organiske fase blev fraskilt, vasket med saltvand og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet og påfølgende destillation under reduceret tryk gav en olie, som 5 blev yderligere renset ved søjlechromatografi på 20 g siliciumdioxid med CH2CI2 som eluant, hvorved man fik 870 mg (4,50 millimol, 22%) af titelforbindelsen.
IR-Spektrum (film): v - 3060, 2960, 1665, 1610, 1550, 1545, 1480, 1450, 1355, 1280, 1125, 1040, 1020, 990, 900, 875, 840, 780 og 700 10 cm'1.
^-H-NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =4,60 (2H, s, CH2-C1), 7,10 (IH, s, CH-4), 7,40 (3H, m, Ph), 7,90 (2H, m, Ph).
b) 5 -Diethylphosphonomethyl - 2-phenyloxazol 870 mg (4,50 millimol) 5-chlormethyl-2-phenyloxazol og 1,17 ml (6,75 15 millimol) triethylphosphit blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 3 timer ogafkølet, overskydende triethylphosphit blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev chromatograferet på en søjle med 10 g siliciumdioxid (0-5% methanol/C^Cl), hvorved man fik 794 mg (2,69 millimol, 60%) af titelforbindelsen.
20 ^-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,30 (6H, t, J 7 Hz, OCH2CH3), 3,30 (2H, d, J 22 Hz, CH2-P), 4,10 (4H, m OCH2CH3), 7,00 (IH, d, J_ u 3 Hz, CH-4), 7,40 (3H, m, Ph), 8,00 (2H, m, Ph).
ir-ri
c) 5-(l-Normon-2-yl)-2-phenyloxazol A
Til en opløsning af 604 mg (2,0 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-25 hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydropyran-2S-yl-acetone i 20 ml tørt tetrahydrofuran sattes 0,87 ml (6,20 millimol) triethylamin, 0,78 ml (6,20 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret og opløsningen ind-30 dampet under reduceret tryk. Den resulterende olie blev optaget i vandfri ether og filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorefter olien optaget i tørt tetrahydrofuran var klar til næste reaktionstrin.
87
DK 163305 B
Til en suspension af 96 mg natriumhydrid (50% i olie, vasket, 2,00 millimol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 0®C sattes 590 mg (2,00 millimol) 5-diethylphosphonomethyl-2-phenyloxazol i 5 ml tetrahydrofuran. Kølebadet blev fjernet og blandingen omrørt ved stuetempera-5 tur, indtil hydr-o genudvikl ingen var ophørt, og opløsningen var homogen (ca. 1,5 time). Opløsningen blev afkølet til 0°C, og den beskyttede keton blev tilsat og omrørt i 30 minutter ved 0eC og derefter ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen blev slukket med ammoniumch-lorid og derefter ekstraheret med ethylacetat og tørret over magne-10 siumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med syre (10 dråber koncentreret saltsyre) i 5 minutter. Derefter blev blandingen slukket med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af op-15 lesningsmidlet under reduceret tryk gav et råprodukt, som blev chro-matograferet på siliciumdioxid (0-5% methanol/C^C^), hvorved man fik titelforbindelsen som en uadskillelig blanding med Z-isomeren (91 mg, 0,21 millimol, 10%) E:Z 3:1.
IR-Spektrum (film) (begge isomerer): vmav “ 3600-3200, 2970,^2910, 20 1640, 1480, 1450, 1380, 1110, 1050, 905, 750, 710 og 690 cm ' UV-Spektrum (ethanol) (begge isomerer): Amgv = 306 nm (em 16.170).
^-H-NMR-Spektrum (CDCI3) (E-isomer): S (ppm) - 0,93 (3H, d, J 7 Hz, CH3-17), 1,22 (3H, d, J 7 Hz, CH3-14), 1,33 (IH, m, CH-12), 1,76 (2H, m, CH2-9), 2,12 (3H, s, CH3-15), 2,39 (IH, dd, J 14,9, CH-4), 2,5-2,9 25 (3H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 6,26 (IH, s, CH-2), 7,03 (IH, s, CH-2), 7,45 (3H, m, Ph), 8,02 (2H, m, Ph).
EKSEMPEL 36
3-(4-Methylsulfinylphenyl)-5-(1-normon-2-yl)isoxazol A
Til en opløsning af 585 mg (1,94 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-30 epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydrofuran-2S-yl-acetone i 20 ml tørt tetrahydrofuran sattes 1,20 ml (8,60 millimol) triethylamin,
DK 163305 B
88 1,00 ml (8,60 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret og opløsningen inddampet under reduceret tryk. Den vundne olie blev optaget i vand-5 fri ether og filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) optaget i tørt te trahydro furan var klar til næste reakt ions trin.
Til en suspension af 93 mg natriumhydrid (50% i olie, vasket, 1,94 millimol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C sattes 678 mg (1,94 10 millimol) 5- (diethylphosphonomethyl) -3- (4-methylsulfinylphenyl)isoxa-zol i 5 ml tetrahydrofuran. Kølebadet blev fjernet, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur, indtil hydrogenudviklingen var ophørt, og opløsningen var homogen (ca. 3 timer) . Opløsningen blev afkølet til 0°C, og den beskyttede keton blev tilsat og omrørt i 30 minutter 15 ved 0eC og ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen blev slukket med ammoniumchlorid og derefter ekstraheret med ethylacetat og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med syre (10 dråber koncentreret saltsyre) i 5 20 minutter. Derefter blev blandingen slukket med natriurahydrogencar- bonat og ekstraheret med ethylacetat. Tørring over magnesiumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav et råprodukt, som blev chromatograferet, hvorved man fik 4,10 mg (8,12 millimol, 42%) af titelforbindelsen i form af en 4:l-blanding med Z-isomeren.
25 EKSEMPEL 37
3- (4-Methylsulfonylphenyl) -5- (l-normon-2-yl)isoxazol A
En blanding af 0,20 g (0,4 millimol) 3-methylsulfinylphenyl-5-(1-nor-mon-2-yl) isoxazol A, 75 mg (0,90 millimol) natriumhydrogencarbonat og 91 mg (0,45 millimol) m-chlorperbenzoesyre i 10 ml dichlormethan 30 omrørtes i 2 timer ved 20®C og blev derefter fortyndet med ethylacetat. Opløsningen blev vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved chromatografi på silicagel med 0-10% methanol
DK 163305 B
89 i dichlormethan, hvorved man fik 90 mg (1,73 millimol, 43%) af titelforbindelsen i form af et hvidt skum.
EKSEMPEL 38
5-(4-Methylthiophenyl)-2-(l-normon-2-yl)thiazol A
5 Til en opløsning af 151 mg (0,5 millimol) 3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methylhexyl)tetrahydropyran-2S-yl-acetone i 20 ml tørt tetrahydrofuran sattes 0,6 ml (4,3 millimol) triethylamin, 0,5 ml (4,0 millimol) trimethylsilylchlorid og en katalytisk mængde 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 10 timer blev triethylamin-hydrochloridet frafiltreret og opløsningen inddampet under reduceret tryk. Den resulterende olie blev optaget i vandfri ether og filtreret og opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) optaget i tørt tetrahydrofuran var klar til næste reaktionstrin.
15 En opløsning af 0,5 millimol 2-methyl-5-(4-methylsulfinylphenyl)- thiazol og 0,5 millimol butyllithium i tørt tetrahydrofuran ved -78eC omrørtes i 30 minutter. Til det dannede metallerede stof sattes 64 /iliter (0,5 millimol) trimethylsilylchlorid, og denne blanding omrørtes ved -78eC i 15 minutter og derefter i yderligere 15 minutter 20 ved en temperatur på mellem -78 og 0°C. Den resulterende opløsning blev afkølet til -78eC og tilsat et yderligere ækvivalent butyllithium (0,49 millimol). Omrøringen fortsattes i 45 minutter, før den på den ovenfor beskrevne måde vundne beskyttede keton tilsattes og fik lov at opvarme til stuetemperatur. Blandingen blev slukket med ammo-25 niumchlorid og derefter ekstraheret med ethylacetat og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie, som blev optaget i 100 ml tetrahydrofuran/vand (4:1) og behandlet med syre (10 dråber koncentreret saltsyre) i 5 minutter.
Derefter blev blandingen slukket med natriumhydrogencarbonat og 30 ekstraheret med ethylacetat. Tørring over magnesiurasulfat og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav et råprodukt, som blev chromatograferet under anvendelse af 0-5% methanol/dichlormethan
DK 163305 B
90 som eluant, hvorved man fik 84 mg (0,17 millimol, 33%) af titelfor-bindelsen, smeltepunkt 128-134°C.
EKSEMPEL 39
4,5-Dimethyl-2-(l-normon-2-yl)oxazol A
5 En opløsning af 604 mg 3-[5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]propan-2-on i 20 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 0,84 ml chlortrimethylsilan, 0,92 ml triethylamin og en katalytisk mængde 4-N,N-dimethylaminopyridin. Efter 2 timer ved 20eC blev reaktionsblandingen filtreret og filtratet inddampet under 10 reduceret tryk. Den resulterende olie blev optaget i vandfri ether og filtreret og opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk, hvorefter olien (den beskyttede keton) optaget i tørt te trahydro furan var klar til næste reaktionstrin.
En opløsning af 244 mg 2,4,5-trimethyloxazol i 20 ml tørt tetrahydro-15 furan blev afkølet til -78eC under argonatmosfære. 1,8 ml af en i,2M opløsning af n-butyllithium i hexan tilsattes efterfulgt 10 minutter senere af 0,30 ml chlortrimethylsilan. Efter 45 minutter ved -78eC blev opløsningen opvarmet til 0eC i 45 minutter og derefter igen afkølet til -78°C. Der tilsattes yderligere 1,8 ml n-butyllithium, og 20 opløsningen omrørtes ved -78°C i 45 minutter. Opløsningen af den beskyttede keton tilsattes, og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev slukket med ammonium-chloridopløsning og ekstraheret med ethylacetat, og de samlede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev af-25 dampet under reduceret tryk, og den resulterende olie blev opløst i 25 ml tetrahydrofuran/vand (4:1), og der blev tilsat 6 dråber koncentreret saltsyre. Efter omrøring i 12 minutter tilsattes en overskydende mængde natriumhydrogencarbonatop løsning, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev 30 tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til en olie, som blev renset på 10 g siliciumdioxid under eluering med 0-4% methanol i dichlormethan. Man kunne isolere 0,185 g (23%) af titel-oxazolen i form af en farveløs olie.
91
DK 163305 B
cm" ^ IR-Spektrum (film): ymax “ 3400, 1650 og 730 UV-Spektrum: — 275 ran (em 14.700).
^H-NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 6,11 (IH, s, H2), 2,24, 2,09 (6H, 2s, Het-CH3), 2,21 (3H, s, CH3-15), 1,23 (3H, d, CH3-14). 0,92 (3H, 5 d, CH3-17).
13C-NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) = 159,3 (Cl), 144,9 (C3), 142,1 (oxazol C5), 130,7 (oxazol C4), 113,2 (C2), 75,5 (C5), 71,0 (C13), 70,4 (C7), 68,9 (C6), 65,4 (C16), 61,1 (Cll), 55,6 (CIO), 42,7 (C4), 42,6 (C12), 39,5 (C8), 31,8 (C9), 20,7 (C14), 19,4 (C15), 12,5 (C17), 10 11,0 og 9,9 (2 x Het-CH3).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 395 (M+, 9%), 151 (100), 111 (21), 84 (27).
Beregnet for ^^H^NOg: 395,2308
Fundet: 395,2313.
15 EKSEMPEL 40
4-Methyl-2-(1-normon-2-yl)-5-phenyloxazol A
En opløsning af 190 mg 2,4-dimethyl-5-phenyloxazol i 10 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til -78°C under argonatmosfare. 1,8 ml af en 1,2M opløsning af n-butyllithium i hexan tilsattes efterfulgt 20 10 minutter senere af 0,15 ml chlortrimethylsilan. Efter 45 minutter ved- 78°C blev opløsningen opvarmet til 0eC i 45 minutter og derefter igen afkølet til -78°C. Der tilsattes yderligere 0,9 ml n-butyllithium, og opløsningen omrørtes ved -78eC i 45 minutter. Opløsningen af den beskyttede keton (1 millimol) (fremstillet som beskrevet i ek-25 sempel 39) tilsattes, og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev slukket med ammoniumchlori-dopløsning og ekstraheret med ethylacetat, og de samlede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og den resulterende olie blev opløst i 25 ml 30 tetrahydrofuran/vand (4:1), og der blev tilsat 6 dråber koncentreret 2
DK 163305 B
92 saltsyre. Efter omrøring i 12 minutter blev der tilsat en overskydende mængde natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til en olie, 5 som blev renset på 10 g siliciumdioxid under eluering med 0-4% methanol i dichlormethan. Man fik 0,25 g (55%) af titeloxazolen i form af et hvidt skum.
cm" ^ IR-Spektrum (film): i/ - 3400, 1655 og 910 UV-Spektrum (ethanol): λ = 225 (em 15.600), 306 nm (em 22.200).
max m 10 %-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 7,25-7,65 (5H, m, Cg^), 6,24 (IH, s, H2), 2,43 (3H, s, Het-CH3), 2,31 (3H, s, CH3-15), 1,21 (3H, d, CH3-14), 0,95 (3H, d, CH3-17).
^C-NMR-Spektrum (CDCl3): δ (ppm) = 159,4 (Cl), 146,4 (C3), 144,2 (Het-C5), 132,3 (Het-C4), 129,2, 128,7, 127,4, 125,1 (C6H5), 113,1 15 (C2), 75,4 (C5), 71,1 (C13), 70,4 (C7), 68,9 (C6), 65,5 (C16), 61,2 (Cll), 55,6 (CIO), 42,8 (C4, 12), 39,5 (C8), 31,7 (C9), 20,8 )C14), 19,6 (C15), 13,3 (Het-CH3), 12,6 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 457 (M+, 6%), 213 (100), 173 (21).
20 Beregnet for C23H35N06: 457,2461.
Fundet: 457,2448.
EKSEMPEL 41
4,5-Diphenyl-2-(1-normon-2-y1)oxazol A
En opløsning af 0,57 g 4,5-diphenyl-2-methyloxazol i 20 ml tørt 25 tetrahydrofuran blev afkølet til -78°C under argonatmosfære. 1,8 ml af en 1,2M opløsning af n-butyllithium i hexan tilsattes efterfulgt 10 minutter senere af 0,30 ml chlortrimethylsilan. Efter 45 minutter ved -78°C blev opløsningen opvarmet til 0°C i 45 minutter og derefter igen afkølet til -78°C. Der tilsattes yderligere 1,8 ml n-butyllit-30 hium, og opløsningen omrørtes ved -78°C i 45 minutter. Opløsningen af
DK 163305 B
93 den beskyttede keton (2 millimol) (fremstillet som beskrevet i eksempel 39) blev tilsat, og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev slukket med ammoniumchlori-dopløsning og ekstraheret med ethylacetat, og de samlede ekstrakter 5 blev tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk,-den resulterende olie blev opløst i 25 ml tetrahydro-furan/vand (4:1), og der blev tilsat 6 dråber koncentreret saltsyre.
Efter omrøring i 12 minutter blev der tilsat en overskydende mængde natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev ekstraheret med 10 ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til en olie, som blev renset på 10 g siliciumdioxid under eluering med 0-4% methanol i dichlormethan. Man fik 0,30 g (29%) af titeloxazolen i form af et hvidt skum.
cm” .
15 IR-Spektrum (film): y ** 3400, 1655 og 910 UV-Spektrum (ethanol): - 229 (em 20.800), 304 nm (im 18.000).
1H-NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,2-7,7 (10H, 2m, aryl), 6,31 (IH, s, H2), 2,34 (3H, s, CH3-15), 1,20 (3H, d, CH3-14), 0,92 (3H, d, CH3-17).
20 i3C-NMR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) - 160,1 (Cl), 147,3 (C4M), 144,3 (C3), 135-126 (aryl), 126,3 (C5'), 113,0 (C2), 75,5 (C5), 71,1 (C13), 70,4 (C7), 68,9 (C6), 65,4 (C16), 61,2 (Cll), 55,6 (CIO), 42,8 (C4, C12), 39,5 (C8), 31,7 (C9), 20,8 (C14), 19,7 (C15), 12,6 (C17).
Massespektrum: m/e (relativ intensitet) 25 519 (M+, 12%), 275 (100), 235 (34).
Beregnet for 519,2618,
Fundet: 519,2646.
DK 163305 B
94
BIOLOGISKE DATA
a) Mycoplasma
Aktiviteten af de ifølge eksemplerne fremstillede forbindelser mod forskellige mycoplasmale organismer blev undersøgt in vitro i Friis's 5 væske størknet med 0,9% agarose og podet med 10^-10^ C.F.U. De minimale irihiberende koncentrationer (MIC-værdier) blev bestemt efter inkubation i 6 dage ved 37°C og er anført i tabel 1.
b) Veterinærbakterier
Aktiviteten af de ifølge eksemplerne fremstillede forbindelser mod 10 forskellige betydningsfulde veterinærbakterier blev undersøgt in vitro under anvendelse af dobbeltseriefortyndinger på "Diagnostic Sensitivity Test Agar" podet med 10^ organismer. MIC-Værdierne blev bestemt efter inkubation i 18 timer ved 37°C og er anført i tabel 2.
c) Humaribakterier 15 Aktiviteten af de ifølge eksemplerne fremstillede forbindelser mod forskellige bakterier, som er af betydning ved sygdomme hos mennesker, blev undersøgt in vitro under anvendelse af seriefortyndinger i næringsagar med 5% hesteblods-"chokolade". MIC-Værdierne blev bestemt efter inkubation i 18 timer ved 37°C og er anført i tabel 3.
Tabel 1 95
DK 163305 B
MIC-Værdier (μg/ml) mod Mycoplasma
Forbindelse ifølge eksempel nr.
5 Organisme - - 1 2* 3 4 5 9 10 M. suipneumoniae NB12 1,0 >10 0,1 0,5 0,05 0,5 0,05 10 M. suipneumoniae JF 435 1,0 >10 0,25 1,0 0,1 0,5 0,05 M. suipneumoniae HK(2) 1,0 10 0,25 1,0 0,1 0,5 0,05 M. suipneumoniae 15 Str. 11 0,5 10 0,1 0,5 0,05 0,5 0,025 M. suipneumoniae J2206/183b 1,0 10 0,25 1,0 0,1 0,5 0,05 M. suipneumoniae MS 16 0,5 5,0 0,05 0,5 0,05 0,5 0,025 20 M. suipneumoniae PW/C/210 0,5 5,0 0,1 0,5 0,05 0,5 0,025 M. suipneumoniae LABER 0,5 10 0,1 0,5 0,05 0,5 0,025 M. suipneumoniae 25 UCD 1 1,0 10 0,25 1,0 0,1 0,5 0,05 M. suipneumoniae TAM 6N 1,0 >10 0,25 1,0 0,1 0,5 0,05 M. suipneumoniae ATCC 25095 0,5 10 0,1 0,5 0,05 0,5 0,025 30 M. suipneumoniae NCTC 10110 1,0 10 0,25 1,0 0,1 0,5 0,05 M. hyorhinis ATCC 23234 0,5 10 0,1 0,5 0,05 0,5 0,025 M. hyorhinis 35 ATCC 25021 0,5 5,0 0,05 0,5 0,05 0,5 0,025
DK 163305 B
96
Tabel 1 fortsat M. hyosynoviae ATCC 25591 0,5 5,0 0,25 0,5 0,25 0,5 0,05 M. bovis 5 NCTC 10131 <0,01 0,25 0,025 0,025 <0,01 0,05 0,01 M. bovigenitalium ATCC 14173 NG 0,5 0,05 0,05 0,025 0,1 0,025 M. dispar NCTC 10125 0,1 2,5 0,05 0,25 0,025 0,1 0,025 10 M. gallisepticum S6 2,5 >10 0,5 2,5 0,5 1,0 0,1 M. pneumoniae ATCC 15492 2,5 NG 0,5 NG 0,25 1,0 0,1 15 * Kun Z-isomeren blev undersøgt 6 7 11 12 M. suipneumoniae NB12 0,05 >10 0,1 >10 20 M. suipneumoniae JF 435 0,05 >10 0,25 >10 M. suipneumoniae HK(2) 0,05 >10 0,25 >10 M. suipneumoniae Str. 11 0,05 10 0,1 10 M. suipneumoniae J2206/183^ 0,05 >10 0,25 >10 M. suipneumoniae MS 16 0,025 10 0,1 10 25 M. suipneumoniae PW/C/210 0,025 10 0,1 10 M. suipneumoniae LABER 0,05 10 0,1 >10 M. suipneumoniae UCD 1 0,05 >10 0,25 >10 M. suipneumoniae TAM 6N 0,1 >10 0,5 >10 M. suipneumoniae ATCC 25095 0,05 10 0,25 10 30 M. suipneumoniae NCTC 10110 0,05 10 0,25 >10 M. hyorhinis ATCC 23234 0,025 10 0,1 5,0 M. hyorhinis ATCC 25021 0,025 10 0,1 5,0 M. hyosynoviae ATCC 25591 0,5 5,0 0,25 5,0 M. bovis NCTC 10131 0,025 0,1 <0,01 0,05 35 M. bovigenitalium ATCC 14173 0,05 1,0 0,1 1,0 M. dispar NCTC 10125 0,025 2,5 0,1 5,0 M. gallisepticum S6 1,0 >10 0,5 >10 M. pneumoniae ATCC 15492 1,0 >10 0,5 >10
Tabel 1 fortsat 97
DK 163305 B
13 14 15 16 5 M. suipneumoniae NB12 0,1 5,0 0,5 0,5 M. suipneumoniae-JF 435 0,25 5,0 0,5 0,5 M. suipneumoniae HK(2) 0,25 5,0 0,5 0,5 M. suipneumoniae Str. 11 0,1 2,5 0,5 0,25 M. suipneumoniae J2206/183^ 0,25 5,0 0,5 0,5 10 M. suipneumoniae MS 16 0,1 2,5 0,25 0,25 M. suipneumoniae PW/C/210 0,1 2,5 0,25 0,25 M. suipneumoniae LABER 0,1 2,5 0,5 0,25 M. suipneumoniae UCD 1 0,25 5,0 0,5 0,5 M. suipneumoniae TAM 6N 0,25 5,0 0,5 0,5 15 M. suipneumoniae ATCC 25095 0,25 2,5 0,5 0,25 M. suipneumoniae NCTC 10110 0,25 5,0 0,5 0,5 M. hyorhinis ATCC 23234 0,1 2,5 0,25 0,25 M. hyorhinis ATCC 25021 0,1 2,5 0,25 0,25 M. hyosynoviae ATCC 25591 0,25 5,0 0,5 0,5 20 M. bovis NCTC 10131 <0,01 0,05 0,05 0,05 M. bovigenitalium ATCC 14173 0,025 0,1 0,05 0,1 M. dispar NCTC 10125 0,05 0,5 0,1 0,1 M. gallisepticum S6 0,5 >10 1,0 2,5 M. pneumoniae ATCC 15492 0,5 >10 1,0 1,0 25 _ 17 18 19 20 M. suipneumoniae NB12 2,5 0,5 1,0 0,5 M. suipneumoniae JF 435 5,0 0,5 2,5 1,0 30 M. suipneumoniae HK(2) 10 1,0 2,5 1,0 M. suipneumoniae Str. 11 2,5 0,25 1,0 0,5 M. suipneumoniae J2206/183^ 5,0 1,0 5,0 1,0 M. suipneumoniae MS 16 2,5 0,25 0,5 0,5 M. suipneumoniae PW/C/210 NG 0,25 0,25 0,5 35 M. suipneumoniae LABER 2,5 0,25 1,0 0,5 M. suipneumoniae UCD 1 5,0 0,5 2,5 1,0 M. suipneumoniae TAM 6N 10 1,0 2,5 1,0 M. suipneumoniae ATCC 25095 5,0 0,5 1,0 0,5
Tabel 1 fortsat 98
DK 163305 B
M. suipneumoniae NCTC 10110 >10 1,0 5,0 1,0 M. hyorhinis ATCC 23234 5,0 0,25 1,0 0,5 M. hyorhinis ATCC 25021 5,0 0,5 1,0 0,5 5 M. hyosynoviae ATCC 25591 >10 0,5 0,5 0,5 M. bovis NCTC 10131 2,5 0,05 0,025 <0,01 M. bovigenitalium ATCC 14173 5,0 0,1 0,1 0,05 M. dispar NCTC 10125 2,5 0,25 0,5 0,25 M. gallisepticum S6 >10 1,0 10 2,5 10 M. pneumoniae ATCC 15492 >10 1,0 1,0 0,5 21 22 23 24 M. suipneumoniae NB12 0,25 1,0 0,5 0,1 15 M. suipneumoniae JF 435 0,5 1,0 1,0 0,25 M. suipneumoniae HK(2) 0,5 1,0 1,0 0,25 M. suipneumoniae Str. 11 0,25 0,5 0,5 0,1 M. suipneumoniae J2206/18313 0,5 1,0 1,0 0,25 M. suipneumoniae MS 16 0,25 0,5 0,5 0,1 20 M. suipneumoniae PW/C/210 0,25 0,5 0,5 0,1 M. suipneumoniae LABER 0,25 0,5 0,5 0,1 M. suipneumoniae UCD 1 0,25 1,0 1,0 0,25 M. suipneumoniae TAM 6N 0,5 1,0 1,0 0,25 M. suipneumoniae ATCC 25095 0,25 1,0 0,5 0,1 25 M. suipneumoniae NCTC 10110 0,5 1,0 1,0 0,25 M. hyorhinis ATCC 23234 0,25 1,0 0,5 0,1 M. hyorhinis ATCC 25021 0,25 0,5 0,5 0,1 M. hyosynoviae ATCC 25591 0,1 1,0 1,0 0,25 M. bovis NCTC 10131 0,025 0,05 0,025 0,025 30 M. bovigenitalium ATCC 14173 0,05 0,1 0,1 0,1 M. dispar NCTC 10125 0,1 0,5 0,5 0,1 M. gallisepticum S6 0,25 5,0 1,0 0,5 M. pneumoniae ATCC 15492 0,25 5,0 1,0 0,5
Tabel 1 fortsat 99
DK 163305 B
25 26 27 28
M. suipneumoniae NB12 0,25 2,5 5,0 NG
5 M. suipneumoniae JF 435 0,5 2,5 10 1,0 M. suipneumoniae HK(2) 1,0 5,0 10 0,5 M. suipneumoniae Str. 11 0,5 2,5 5,0 0,25 M. suipneumoniae J2206/183^ 1,0 5,0 10 0,5 M. suipneumoniae MS 16 0,25 1,0 5,0 0,25
10 M. suipneumoniae PW/C/210 0,25 1,0 5,0 NG
M. suipneumoniae LABER 0,25 2,5 5,0 0,25 M. suipneumoniae UCD 1 1,0 2,5 10 0,25 M. suipneumoniae TAM 6N 1,0 5,0 10 0,5 M. suipneumoniae ATCC 25095 0,5 2,5 5,0 0,25 15 M. suipneumoniae NCTC 10110 1,0 5,0 10 0,5 M. hyorhinis ATCC 23234 1,0 2,5 10 0,5 M. hyorhinis ATCC 25021 0,5 2,5 5,0 0,5 M. hyosynoviae ATCC 25591 1,0 0,5 2,5 1,0 M. bovis NCTC 10131 0,025 0,025 0,05 0,05 20 M. bovigenitalium ATCC 14173 0,25 0,25 0,25 0,1 M. dispar NCTC 10125 0,25 1,0 2,5 0,1 M. gallisepticum S6 2,5 2,5 >10 2,5 M. pneumoniae ATCC 15492 2,5 2,5 10 5,0 25 29 30 31 33 M. suipneumoniae NB12 10 5,0 10 2,5 M. suipneumoniae JF 435 >10 5,0 10 2,5 M. suipneumoniae HK(2) >10 2,5 10 2,5 30 M. suipneumoniae Str. 11 10 2,5 5,0 1,0 M. suipneumoniae J2206/183^ >10 2,5 10 1,0 M. suipneumoniae MS 16 10 2,5 5,0 1,0
M. suipneumoniae PW/C/210 10 NG NG NG
M. suipneumoniae LABER 10 2,5 10 2,5 35 M. suipneumoniae UCD 1 >10 2,5 10 1,0 M. suipneumoniae TAM 6N >10 5,0 10 2,5 M. suipneumoniae ATCC 25095 10 2,5 5,0 1,0 M. suipneumoniae NCTC 10110 >10 2,5 10 2,5
DK 163305 B
100
Tabel 1 fortsat M. hyorhinis ATCC 23234 >10 0,5 5,0 1,0 H. hyorhinis ATCC 25021 10 0,5 5,0 1,0 M. hyosynoviae ATCC 25591 >10 1,0 10 2,5 5 M. bovis NCTC 10131 0,5 0,25 1,0 0,25 M. bovigenitalium ATCC 14173 1,0 0,25 5,0 0,5 M. dispar NCTC 10125 2,5 0,25 2,5 0,5 M. gallisepticum S6 >10 >10 >10 >10 M. pneumoniae ATCC 15492 >10 10 >10 10 10 _ 34 35 39 40 41 M. suipneumoniae NB12 2,5 NG >10 >10 >10 M. suipneumoniae JF 435 2,5 >10 >10 >10 >10 15 M. suipneumoniae HK(2) 2,5 >10 >10 >10 >10 M. suipneumoniae Str. 11 1,0 >10 >10 >10 >10 M. suipneumoniae J2206/18313 2,5 >10 >10 >10 >10 M. suipneumoniae MS 16 1,0 >10 >10 >10 >10 M. suipneumoniae PW/C/210 NG NG >10 >10 >10 20 M. suipneumoniae LABER 1,0 >10 >10 >10 >10 M. suipneumoniae UCD 1 2,5 >10 >10 >10 >10 M. suipneumoniae TAM 6N 2,5 >10 >10 >10 >10 M, suipneumoniae ATCC 25095 1,0 >10 >10 >10 >10 M. suipneumoniae NCTC 10110 2,5 >10 >10 >10 >10 25 M. hyorhinis ATCC 23234 2,5 >10 >10 >10 >10 M. hyorhinis ATCC 25021 1,0 >10 >10 >10 >10 M. hyosynoviae ATCC 25591 5,0 >10 >10 >10 >10 M. bovis NCTC 10131 0,25 2,5 5,0 5,0 2,5 M. bovigenitalium ATCC 14173 1,0 5,0 5,0 10 5,0 30 M. dispar NCTC 10125 0,5 >10 >10 >10 >10 M. gallisepticum S6 >10 >10 >10 >10 >10 M. pneumoniae ATCC 15492 5,0 >10 >10 >10 >10
DK 163305 B
101
Tabel 2 MIC-Værdier (/ig/ml) mod veterinærbakterier
Forbindelse ifølge eksempel nr.
5 Organisme - 1 2* 3 4 5 6 E. coli NCTC 10418 >80 >80 >80 >80 >80 >80 E. coli El >80 >80 >80 >80 >80 >80 10 S. dublin S7 >80 >80 >80 >80 >80 >80 S. typhimurium S18 >80 >80 >80 >80 >80 >80
Bord. bronchiseptica B08 80 >80 40 >80 80 80
Bord. bronchiseptica 15 B09 20 >80 5,0 20 40 20
Past, multocida PAl 10 >80 5,0 5,0 5,0 10
Past, multocida PA2 1,25 20 0,625 5,0 2,5 1,25
Past, haemolytica PA5 80 >80 10 40 40 80
Erysipelothrix rhusio- 20 pathiae NCTC 8163 80 >80 >80 >80 80 >80
Corynebacterium pyogenes CY 80 >80 80 >80 80 >80
Staph, aureus B4 (pen. resistant) 1,25 20 0,312 5,0 1,25 1,25 25 Staph, aureus 152 (pen. sens) 1,25 20 0,312 5,0 0,625 1,25
Staph, aureus Oxford 1,25 20 0,312 0,625 0,625 1,25
Strep, suis (group D) SPS11 20 >80 2,5 20 10 10 30 Strep, uberis SPU1 0,625 5,0 0,039 0,312 0,07 0,07
Strep, dysgalactiae SPD1 0,625 10 0,312 1,25 0,312 0,625
Strep, agalactiae SPA1 1,25 20 1,25 NG 0,625 2,5 B. subtilis ATCC 6633 ------ 35 * Kun Z-isomeren blev undersøgt
Tabel 2 fortsat 7 9 10 11 12 102
DK 163305 B
5 E. coli NCTC 10418 >80 >80 >80 >80 >40 E. coli El " >80 >80 >80 >80 >40 S. dublin S7 >80 >80 >80 >80 >40 S. typhimurium S18 >80 >80 >80 >80 >40
Bord. bronchiseptica B08 40 40 >80 >80 >40 10 Bord. bronchiseptica B09 40 40 40 40 20
Past, multocida PAl 40 20 5,0 5,0 2,5
Past, multocida PA2 20 5,0 1,25 0,625 0,156
Past, haemolytica PA5 >80 40 40 40 40
Erysipelothrix rhusiophathiae 15 NCTC 8163 >80 80 >80 >80 >40
Corynebacterium pyogenes CY1 >80 80 >80 >80 >40
Staph, aureus B4 (pen. resistant) 5,0 1,25 5,0 5,0 2,5
Staph, aureus 152 20 (pen. sens) 5,0 0,625 2,5 2,5 0,625
Staph, aureus Oxford 5,0 0,625 2,5 2,5 0,625
Strep, suis (group D) SPS11 80 10 10 5,0 20
Strep, uberis SPU1 1,25 0,16 0,625 0,312 0,625 25 Strep, dysgalactiae SPD1 2,5 0,625 2,5 1,25 0,625
Strep, agalactiae SPA1 5,0 10 2,5 2,5 20 B. subtilis ATCC 6633 ... - 13 14 15 16 17 30 _ E. coli NCTC 10418 >80 >80 >80 >80 >80 E. coli El >80 >80 >80 >80 >80
Tabel 2 fortsat 103
DK 163305 B
S. dublin S7 >80 >80 >80 >80 >80 S. typhimurium S18 >80 >80 >80 >80 >80
Bord. bronchiseptica B08 >80 >80 80 >80 >80 5 Bord. bronchiseptica B09 20 >80 20 40 40
Past, multocida PA1 2,5 10 10 40 10
Past, multocida PA2 0,312 10 <0,039 <0,039 1,25
Past, haemolytica PA5 40 >80 80 >80 >80
Erysipelothrix rhusio- 10 pathiae NCTC 8163 >80 >80 >80 80 80
Corynebacterium pyogenes CY1 >80 >80 >80 >80 >80
Staph, aureus B4 (pen. resistant) 1,25 10 2,5 5,0 10 15 Staph, aureus 152 (pen. sens) 1,25 10 0,625 1,25 10
Staph, aureus Oxford 1,25 10 1,25 1,25 20
Strep, suis (group D) SPS11 10 >80 20 20 40 20 Strep, uberis SPU1 0,312 2,5 0,625 0,312 1,25
Strep, dysgalactiae SPD1 0,625 2,5 1,25 1,25 2,5
Strep, agalactiae SPAl 10 >80 1,25 1,25 40 B. subtilis ATCC 6633 ....
25 18 19 20 21 22 E. coli NCTC 10418 >80 >80 >80 >80 >80 E. coli El >80 >80 >80 >80 >80 S. dublin S7 >80 >80 >80 >80 >80 30 S. typhimurium S18 >80 >80 >80 >80 >80
Bord. bronchiseptica B08 40 >80 80 40 >80
Bord. bronchiseptica B09 10 20 10 10 40
Past, multocida PAl 10 - 2,5 2,5 20
Tabel 2 fortsat 104
DK 163305 B
Past, multocida PA2 1,25 NG 0,312 0,625 10
Past, haemolytica PA5 40 >80 80 20 80 5 Erysipelothrix rhusio- pathiae NCTC 8163 40 >80 80 40 80
Corynebacterium pyogenes CY1 >80 >80 >80 >80 >80
Staph, aureus B4 10 (pen. resistant) 0,156 1,25 0,63 1,25 1,25
Staph, aureus 152 (pen. sens) 0,312 1,25 0,63 0,625 1,25
Staph, aureus Oxford 0,625 2,5 2,55 2,5 2,5
Strep, suis (group D) 15 SPS11 10 80 40 10 20
Strep, uberis SPU1 <0,039 0,625 0,156 0,156 0,156
Strep, dysgalactiae SPD1 0,156 2,5 0,625 0,625 1,25
Strep, agalactiae SPA1 0,625 10 1,25 1,25 10 2Q B. subtilis ATGC 6633 - - 10 2,5 0,625 23 24 25 26 27 E. coli NCTC 10418 >80 >80 >80 >80 >80 E. coli El >80 >80 >80 >80 >80 25 S. dublin S7 >80 >80 >80 >80 >80 S. typhimurium S18 >80 >80 >80 >80 >80
Bord. bronchiseptica B08 >80 80 >80 80 >80
Bord. bronchiseptica B09 40 40 40 20 80
Past, multocida PAl 5,0 5,0 5,0 10 20 30 Past, multocida PA2 2,5 2,5 2,5 5,0 5,0
Past, haemolytica PA5 80 40 80 C C
DK 163305 B
105
Tabel 2 fortsat Erysipelothrix rhusio- pathiae NCTC 8163 >80 40 >80 >80 >80
Corynebacterium pyogenes 5 CY1 >80 80 >80 >80 >80
Staph, aureus B4 (pen. resistant) 5,0 1,25 10 2,5 2,5
Staph, aureus 152 (pen. sens) 2,5 0,625 10 2,5 10 10 Staph, aureus Oxford 10 1,25 20 2,5 10
Strep, suis (group D) SPS11 10 2,5 20 10 >80
Strep, uberis SPU1 0,625 0,312 0,625 0,156 1,25
Strep, dysgalactiae SPD1 1,25 0,625 1,25 0,625 2,5 15 Strep, agalactiae SPA1 2,5 1,25 2,5 2,5 20 B. subtilis ATCC 6633 1,25 0,312 2,5 0,312 2,5 28 29 30 31 33 20 E. coli NCTC 10418 >80 >80 >80 >80 >80 E. coli El >80 >80 >80 >80 >80 S. dublin S7 >80 >80 >80 >80 >80 S. typhimurium S18 >80 >80 >80 >80 >80
Bord. bronchiseptica B08 80 >80 >80 >80 >80 25 Bord. bronchiseptica B09 20 >80 >80 80 >80
Past, multocida PA1 20 >80 2,5 - 1,3
Past, multocida PA2 2,5 80 0,312 NG 0,625
Past, haemolytica PA5 80 >80 10 >80 20
Erysipelothrix rhusio- 30 pathiae NCTC 8163 40 >80 >80 >80 >80
Corynebacterium pyogenes CY1 >80 >80 >80 >80 >80
Staph, aureus B4 (pen. resistant) 0,156 10 1,25 10 1,3
DK 163305 B
106
Tabel 2 fortsat Staph, aureus 152 (pen. sens) 0,312 10 2,5 10 2,5
Staph, aureus Oxford 0,625 10 2,5 20 2,5 5 Strep, suis (group D) SPS11 10 >80 >80 >80 >80
Strep, uberis SPU1 <0,039 5,0 10 40 5,0
Strep, dysgalactiae SPDl 0,312 20 40 >80 5,0
Strep, agalactiae SPA1 1,25 40 40 - 10 10 B. subtilis ATCC 6633 0,07 - 34 35 39 40 41 E. coli NCTC 10418 >80 >80 >80 >80 >80 15 E. coli El >80 >80 >80 >80 >80 S. dublin S7 >80 >80 >80 >80 >80 S. typhimurium S18 >80 >80 >80 >80 >80
Bord. bronchiseptica B08 >80 >80 >80 >80 >80
Bord. bronchiseptica B09 40 >80 >80 >80 >80 20 Past, multocida PAl - 80 80 80 40
Past, multocida PA2 NG NG 40 80 20
Past, haemolytica PA5 >80 >80 80 >80 >80
Erysipelothrix rhusio- pathiae NCTC 8163 >80 >80 >80 >80 >80 25 Corynebacterium pyogenes CY1 >80 >80 >80 80 40
Staph, aureus B4 (pen. resistant) 2,5 >80 >80 80 40
Staph, aureus 152 30 (pen. sens) 2,5 >80 >80 80 40
Staph, aureus Oxford 5,0 >80 >80 80 40
Strep, suis (group D) SPS11 80 >80 >80 >80 >80
Strep, uberis SPU1 5,0 80 >80 40 10
Tabel 2 fortsat 107
DK 163305 B
Strep, dysgalactiae SPD1 10 >80 >80 >80 20
Strep, agalactiae SPAl 40 >80 NG >80 40 5 B. subtilis ATCC 6633 - >80 ...
Tabel 3 MIC-Værdier (pg/ml) mod humanbakterier 10 Forbindelse ifølge eksempel nr.
Organisme - 1 2* 3 4 5 9 10
E. coli NCTC
15 10418 >100 >50 >100 >100 >50 >100 >128 E. coli ESS 10 25 0,5 2,5 1,2 5,0 8,0 P. mirabilis 889 >100 >50 50 >100 >50 >100 >128 K. aerogenes A >100 >50 >100 >100 >50 >100 >128 20 Ps. aeruginosa NCTC 10662 >100 >50 >100 >100 >50 >100 >128
Pasteurella multocida 1633 10 >50 0,5 25 5,0 5,0 8,0
Haemophilus in- 25 fluenzae Q1 1,0 12,5 0,1 2,5 1,2 5,0 1,0
Haemophilus influenzae Wy21 1,0 12,5 0,1 2,5 1,2 50 2,0
Neisseria catar- rhalis 1502 10 >50 0,5 10 5,0 10 8,0 30 Bacillus subtilis 6633 2,5 25 0,5 5,0 1,2 1,0 2,0
Corynebacterium xerosis 9755 >100 >50 >100 >100 >50 >100 >128
Sarcina lutea 35 8340 >100 >50 >100 >100 >50 >100 >128
DK 163305 B
108
Tabel 3 fortsat Staph, aureus
Oxford 5,0 25 0,2 2,5 1,2 2,5 8,0
Staph, aureus 5 Russell 5,0 >50 5,0 5,0 5,0 5,0 8,0
Staph, aureus W2827 5,0 >50 1,0 5,0 5,0 5,0 8,0
Strep, faecalis I >100 >50 50 >100 50 >100 >128 10 Strep, pyogenes R80/421-A 1,0 >50 0,5 5,0 - 10 8,0
Strep, agalactiae 2788-B 5,0 >50 0,5 5,0 2,5 10 8,0
Strep, spp.
15 64/848-C 2,5 >50 0,5 5,0 - 5,0 4,0
Strep, pneumoniae CN33 2,5 >50 0,5 5,0 2,5 10 8,0 * Kun Z-isomeren blev undersøgt 20 _ 6 7 11 12 13 14
E. coli NCTC
10418 >128 >100 >128 >16 >128 >128 25 E. coli ESS 16 0,5 128 >16 2,0 32 P. mirabilis 889 >128 >100 >128 >16 >128 >128 K. aerogenes A >128 >100 >128 >16 >128 >128
Ps. aeruginosa 30 NCTC 10662 >128 >100 >128 >16 >128 >128
Pasteurella multocida 1633 16 2,5 8,0 4,0 2,0 16
Haemophilus influenzae Q1 2,0 0,5 2,0 1,0 0,5 2,0 35 Haemophilus influenzae Wy21 2,0 1,0 4,0 2,0 1,0 2,0
Neisseria catar- rhalis 1502 4,0 5,0 8,0 16 4,0 16
DK 163305 B
109
Tabel 3 fortsat Bacillus subti- lis 6633 2,0 2,5 4,0 4,0 1,0 4,0
Corynebacterium 5 xerosis 9755 . >128 >100 >128 >16 64 >128
Sarcina lutea 8340 >128 >100 >128 >16 128 >128
Staph, aureus
Oxford 8,0 5,0 16 8,0 4,0 16 10 Staph, aureus
Russell 16 25 16 8,0 4,0 16 S taph. aureus W2827 16 25 16 8,0 4,0 16
Strep, faecalis 15 I >128 >100 >128 >16 >128 >128
Strep, pyogenes R80/421-A 4,0 25 4,0 16 4,0 32
Strep, agalactiae 2788-B 4,0 25 4,0 16 2,0 32 20 Strep, spp.
64/848-C - 10 2,0 4,0 1,0
Strep, pneumoniae CN33 4,0 25 4,0 16 4,0 32 25 15 16 17 18 19 20
E. coli NCTC
10418 >128 >64 >64 >128 >128 >128 E. coli ESS 16 32 16 8,0 16 4,0 30 P. mirabilis 889 >128 >64 >64 >128 >128 >128 K. aerogenes A >128 >64 >64 >128 >128 >128
Ps. aeruginosa NCTC 10662 >128 >64 >64 >128 >128 >128 35 Pasteurella multocida 1633 32 16 8,0 16 32 4,0
Tabel 3 fortsat 110
DK 163305 B
Haemophilus influenzae Q1 4,0 2,0 NG NG C C
Haemophilus in- 5 fluenzae Wy21 4,0 2,0 2,0 4,0 4,0 0,5
Neisseria catarrhalis
1502 4,0 8,0 8,0 4,0 C C
Bacillus subtilis 6633 2,0 1,0 32 1,0 4,0 0,5 10 Corynebacterium xerosis 9755 >128 >64 >64 >128 128 >128
Sarcina lutea 8340 >128 >64 NG NG 128 >128
Staph, aureus 15 Oxford 2,0 4,0 32 2,0 4,0 4,0
Staph, aureus
Russell 8,0 4,0 >64 8,0 4,0 4,0
Staph, aureus W2827 8,0 4,0 >64 8,0 4,0 4,0 20 Strep, faecalis I >128 >64 >64 >128 >128 >128
Strep, pyogenes R80/421-A 8,0 4,0 4,0 2,0 2,0 0,25
Strep, agalactiae 2788-B 8,0 4,0 32 8,0 16 2,0 25 Strep, spp.
64/848-C - - 32 4,0 16 2,0
Strep, pneumoniae
CN33 8,0 4,0 64 4,0 NG NG
30 21 22 23 24 25 26
E. coli NCTC
10418 >128 >128 >64 >128 >128 >128 E. coli ESS 4,0 64 4,0 4,0 4,0 8,0 35 P. mirabilis 889 >128 >128 >64 >64 >128 >128
Tabel 3 fortsat 111
DK 163305 B
K. aerogenes A >128 >128 >64 >64 >128 >128
Ps. aeruginosa NCTC 10662 >128 >128 >64 >64 >128 >128 5 Pasteure-lla multocida 1633 8,0 32 2,0 16 16 16
Haemophilus influenzae Q1 C C C C C C
Haemophilus in- 10 fluenzae Wy21 2,0 4,0 1,0 4,0 2,0 0,25
Neisseria catarrhalis
1502 C C C C C C
Bacillus subtilis 6633 1,0 4,0 2,0 4,0 2,0 0,25 15 Corynebacterium xerosis 9755 >128 >128 >128 >128 128 >128
Sarcina lutea 8340 >128 >128 >128 >128 128 >128
Staph, aureus 20 Oxford 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Staph, aureus
Russell 4,0 16 16 4,0 32 4,0
Staph, aureus W2827 4,0 16 16 4,0 32 4,0 25 Strep, faecalis I >128 >128 >128 >128 >128 >128
Strep, pyogenes R80/421-A 1,0 8,0 0,5 2,0 2,0 1,0
Strep, agalactiae 2788-B 4,0 16 2,0 2,0 2,0 2,0 30 Strep, spp.
64/848-C 4,0 16 2,0 4,0 4,0 2,0
Strep. pneumoniae
CN33 NG NG NG NG NG NG
35 27 29 30 31 33 34
DK 163305 B
112
Tabel 3 fortsat E. coil NCTC
10418 >64 >100 >128 >128 >128 >128 E. coli ESS 16 >100 8,0 64 8,0 16 5 P. mirabilis 889 >64 >100 >128 >128 >128 >128 K, aerogenes A >64 >100 >128 >128 >128 >128
Ps. aeruginosa NCTC 10662 >64 >100 >128 >128 >128 >128 10 Pasteurella multocida 1633 32 >100 8,0 64 2,0 64
Tabel 3 fortsat
Haemophilus influenzae Q1 C 50 NG NG NG NG
15 Haemophilus influenzae Wy21 2,0 50 <0,06 16 0,25 2,0
Neisseria catarrhalis 1502 C 50 8,0 8,0 4,0 4,0
Bacillus subtilis 20 6633 4,0 50 8,0 64 1,0 4,0
Corynebacterium xerosis 9755 >64 >100 >128 >128 >128 >128
Sarcina lutea
8340 >64 >100 NG NG NG NG
25 Staph, aureus
Oxford 8,0 25 8,0 64 8,0 8,0
Staph, aureus
Russell 16 100 16 128 8,0 16
Staph, aureus 30 W2827 16 50 16 128 8,0 16
Strep, faecalis I >64 >100 >128 >128 >128 >128
Strep, pyogenes R80/421-A 4,0 50 32 128 8,0 8,0
Strep, agalactiae 35 2788-B 16 50 128 >128 64 64
Strep. spp.
64/848-C 16 25 >128 >128 32 64 5 113
DK 163305 B
Tabel 3 fortsat Strep, pneumoniae CN33 NG 50 128 >128 32 64 35 39 40 41 E. coli NCTC 10418 >128 >100 >100 >100 E. coli ESS 128 >100 100 50 10 P. mirabilis 889 >128 >100 >100 >100 K. aerogenes A >128 >100 >100 >100
Ps. aeruginosa NCTC 10662 >128 >100 >100 >100
Pasteurella multocida 1633 >128 50 100 25
Haemophilus influenzae Q1 C 5 50 10 15 Haemophilus influenzae Wy21 128 2,5 50 25
Neisseria catarrhalis 1502 C 25 50 25
Bacillus subtilis 6633 >128 >100 100 100
Corynebacterium xerosis 9755 >128 >100 >100 >100
Sarcina lutea 8340 >128 >100 >100 >100 20 Staph, aureus Oxford >128 100 100 100
Staph, aureus Russell >128 >100 100 >100
Staph, aureus W2827 >128 >100 >100 >100
Strep, faecalis I >128 >100 >100 >100
Strep, pyogenes R80/421-A >128 - - >100 25 Strep, agalactiae 2788-B >128 >100 >100 >100
Strep, spp. 64/848-C >128 - - 100
Strep, pneumoniae CN33 NG 100 >100 >100
SAMMENLIGNINGSDATA
30 Repræsentanter for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev med hensyn til MIC-værdier over for humanbakterier, veterinærbakterier og mycoplasma sammenlignet med repræsentanter for de fra europæisk patentskrift nr. EP 0001914 Bl kendte forbindelser. Forsøgene blev udført på samme måde som beskrevet 35 ovenfor, og resultaterne er vist i tabel 4 nedenfor.

Claims (6)

10 Oxford 50 2,5 25 5,0 25 5,0 25 0,20 2,5 1,2 Staph. Russell 100 25 125 25 50 5,0 >50 5,0 5,0 5,0 Strep.Pneu- 15 moniae CN33 100 25 25 50 1 2,5 >50 0,50 5,0 2,5 Veterinær- bakterier Strep, dysga- lactiae SPD1 20 - 1,3 20 0,7 0,63 10 0,31 1,3 0,63 20 Strep, ubens SPU1 20 - 5,0 20 0,35 0,63 5,0 0,04 0,31 0,07 Mycoplasma M. hyopneumoniae J2206/1836 7,8 <0,5 7,8 >10 2,5 1,0 10 0,25 1,0 0,1 25 M. Dispar 1 NCTC 10125 1,9 <0,5 <0,5 2,5 0,16 0,10 2,5 0,05 0,25 0,03 Det kan af resultaterne ses, at de kendte forbindelser generelt set 30 er mindre aktive (dvs. højere MIC-værdier) end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og i visse tilfælde med flere størrelsesordener.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den 35 almene formel I DK 163305B OH . CH3 'oh ° R1 hvor R betegner en gruppe C”~^a -4-X N>-Xr2 5 hvor R1 og R2 har samme eller forskellig betydning og hver er valgt fra gruppen bestående af a) hydrogen; b) phenyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring indeholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, som 10 hver kan vare substitueret med en substituent valgt blandt halogen, Ci_6-alkoxy, hydroxy, carboxy, C^.g-alkyl, C_g-alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-(C^ _ g)alkylcarbamoy1, sulfamoyl, mono- og di-(Cj__g)sulfamoyl, cyano, nitro, amino, mono- og di-(C^_g)alkylami-no, C^.g-acylamino, ureido, C^.g-alkoxycarbonylamino, 2,2,2-trich-15 lorethoxycarbonylamino, C^.g-alkylthio, C^.g-alkanoyl, C^.g-alkansul-finyl og Cj__ g-alkansulf onyl, c) q.20-alkyl, C2_g-alkenyl eller C2_g-alkynyl, der hver kan vare substitueret med en substituent valgt blandt halogen, carboxy, C^.g-alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-(Cj__g)alkylcarbamoyl, 20 sulfamoyl, amino, mono- eller di(C^.g)alkylamino, Cj_.g-acylamino, ureido, .g-alkoxycarbonylamino, 2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino, phenyl, en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring indeholdende fra 1 til 3 heteroatomer valgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, hydroxy, CjL_g-alkoxy, oxo, 2-thenoyl, C^.g-alkyl thio, . g - alkansulf inyl,
25 C]_.g-alkansulfonyl, hydroxyimino, hydrazono, benzohydroximoyl og 2-thiophencarbohydroximoyl og, d) C3_7-cycloalkyl, DK 163305 B X betegner en divalent gruppe -Y-C-C-, og Y betegner oxygen eller svovl, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II r, „ CH3 o oz3 hvor rA har den ovenfor anførte betydning; og τλ, Z2 og 7? har samme eller forskellig betydning og hver betegner hydrogen eller en hy-10 droxybeskyttelsesgruppe, cycliseres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R betegner eventuelt substitueret oxazolyl, eller b) en forbindelse med den almene formel III OZ1 CH3 CH3 1 3 0 ozd 15 hvor ZL, Z2 og Z3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV R1 4^X IV R3 N"^R2 DK 163305 B hvor bA og r2 har den ovenfor anførte betydning, M+ betegner en metalkation, og betegner en anionstabiliserende gruppe, som spontant elimineres med en ;S-hydroxy gruppe til dannelse af en olefin, og, om nødvendigt, eventuelle hydroxybeskyttelsesgrupper fjernes og, 5 om ønsket, en forbindelse med formlen I omdannes til en anden forbindelse med formlen I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II behandles med et chlorerende middel i nærværelse af en tertiær amin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II behandles med triphenylphosphin og carbontetrachlorid i nærværelse af triethyl-amin og et inert opløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 15 kendetegnet ved, at R betegner substitueret eller usubsti-tueret oxazolyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R betegner gruppen O'* hvor R^- har den i krav 1 angivne betydning.
6. Forbindelser til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel II Τ’ f f ch 1 3. y ii CH3 0 OZ3 DK 163305 B hvor rA har den i krav 1 anførte betydning, og Z^, 7?· og Z8 har samme eller forskellig betydning og hver betegner hydrogen eller en gruppe -SiL.3, hvor hvert symbol L uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl eller aralkyl, eller 2'λ og 7?· tilsammen danner en 5 gruppe R4 OR8 \/ C / \ hvor R4 betegner hydrogen eller C^.g-alkyl, og R8 betegner C^.g-alkyl. 10
DK095483A 1982-02-27 1983-02-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-normon-2-yl-heterocycliske forbindelser og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden DK163305C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8205842 1982-02-27
GB8205842 1982-02-27
GB8230800 1982-10-28
GB8230800 1982-10-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK95483D0 DK95483D0 (da) 1983-02-25
DK95483A DK95483A (da) 1983-08-28
DK163305B true DK163305B (da) 1992-02-17
DK163305C DK163305C (da) 1992-08-03

Family

ID=26282099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK095483A DK163305C (da) 1982-02-27 1983-02-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-normon-2-yl-heterocycliske forbindelser og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4812470A (da)
EP (1) EP0087953B1 (da)
JP (1) JPH064627B2 (da)
AU (1) AU563067B2 (da)
CA (1) CA1195983A (da)
DE (1) DE3376424D1 (da)
DK (1) DK163305C (da)
ES (2) ES8403890A1 (da)
HK (1) HK47091A (da)
IE (1) IE55221B1 (da)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55221B1 (en) * 1982-02-27 1990-07-04 Beecham Group Plc Antibacterial 1-normon-2-yl-heterocyclic compounds
GB8305316D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Beecham Group Plc Compounds
DE3736113A1 (de) * 1987-10-26 1989-05-03 Hoechst Ag Arzneimittel, darin enthaltene phosphorhaltige 2-isoxazoline und isoxazole, sowie herstellungsverfahren fuer diese heterocyclischen verbindungen
GB8815626D0 (en) * 1988-06-30 1988-08-03 Beecham Group Plc Novel compounds
IL94051A0 (en) * 1989-04-12 1991-01-31 Beecham Group Plc 1-normon-2-yl-heterocycles,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8928839D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4126994A1 (de) * 1991-08-16 1993-02-18 Basf Ag (alpha)-arylacrylsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung zur bekaempfung von schaedlingen und pilzen
GB9201391D0 (en) * 1992-01-22 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
GB9207214D0 (en) * 1992-04-02 1992-05-13 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
WO1995005384A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Smithkline Beecham Plc Derivatives of monic acids a and c having antibacterial, antimycoplasmatical, antifungal and herbicidal activity
US5726195A (en) * 1995-07-28 1998-03-10 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Aminoacyl adenylate mimics as novel antimicrobial and antiparasitic agents
WO1997005132A1 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Aminoacyl adenylate mimics as novel antimicrobial and antiparasitic agents
WO1997024340A1 (en) * 1995-12-27 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
US6348482B1 (en) 1999-05-05 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Catechols as antimicrobial agents
EP1176959B1 (en) 1999-05-05 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
BR0017026A (pt) 1999-12-15 2003-01-07 Cubist Pharm Inc Lipeptìdeos como agentes antibacterianos
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
JP2004525108A (ja) 2000-12-18 2004-08-19 キュービスト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 精製リポペプチドの調製方法
EP1932853A1 (en) 2001-08-06 2008-06-18 Cubist Pharmaceutical Inc. Novel depsipeptides and process for preparing same
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
US20060004185A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Leese Richard A Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion
US20080051326A1 (en) * 2004-11-12 2008-02-28 Alexander Dylan C Antiinfective Lipopeptides
GB2459509B (en) * 2008-04-25 2011-05-11 Goodwin Plc An apparatus for casting and a method of casting
NZ594019A (en) * 2008-12-22 2013-08-30 Cubist Pharm Inc Novel antibacterial agents for the treatment of gram positive infections
WO2010075416A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
US8415307B1 (en) 2010-06-23 2013-04-09 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
RU2013114932A (ru) 2010-09-03 2014-10-10 Пирамал Энтерпрайзис Лимитед Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов dgat1
TW201343645A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc １，３，４－□二唑及１，３，４－噻二唑β－內醯胺酶抑制劑

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001914B1 (en) * 1977-11-05 1981-05-20 Beecham Group Plc Antibacterially active amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing said amides
IE55221B1 (en) * 1982-02-27 1990-07-04 Beecham Group Plc Antibacterial 1-normon-2-yl-heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US5041567A (en) 1991-08-20
IE55221B1 (en) 1990-07-04
EP0087953A2 (en) 1983-09-07
AU563067B2 (en) 1987-06-25
IE830403L (en) 1983-08-27
JPS58159491A (ja) 1983-09-21
ES520132A0 (es) 1984-04-01
EP0087953B1 (en) 1988-04-27
ES8403890A1 (es) 1984-04-01
JPH064627B2 (ja) 1994-01-19
DK95483A (da) 1983-08-28
ES526295A0 (es) 1987-04-01
AU1185383A (en) 1983-09-01
ES8704483A1 (es) 1987-04-01
HK47091A (en) 1991-06-21
CA1195983A (en) 1985-10-29
US4812470A (en) 1989-03-14
DK95483D0 (da) 1983-02-25
DK163305C (da) 1992-08-03
DE3376424D1 (en) 1988-06-01
EP0087953A3 (en) 1984-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5041567A (en) Antibacterial monic acid derivatives
US5744465A (en) Method of inhibiting a β-lactamase enzyme by administering novel 2-thiosubstituted carbapenems
CN107257789A (zh) 作为氨酰‑trna合成酶抑制剂的新型n‑酰基‑芳基磺酰胺衍生物
AU691506B2 (en) Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents
MX2015003773A (es) Agentes antibacterianos de fenicol.
US5538966A (en) Carbonic anhydrase inhibitors
US4861788A (en) Antibacterial 1-normon-2-yl-heterocyclic compounds
EP0506729A1 (en) Pharmaceutically active oxazole compounds
WO1994028001A1 (en) Thiomarinol derivatives, process and intermediates for their preparation and their use as microbicides and herbicides
EP0399645B1 (en) Tetrahydropyranyl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
US4435583A (en) 2-Halo-substituted monic acid A useful as antibacterial compounds
JPH0789953A (ja) 製薬化合物
JPH06502395A (ja) ムピロシン誘導体
EP0698027A1 (en) Deoxythiomarinol derivatives, process and intermediates for their preparation and their use as microbicides and herbicides
NZ203402A (en) Normon-2-yl oxa-and thiazoles and isoxa-and isothiazoles;derivatives;pharmaceutical compositions
GB2090256A (en) Monic acid esters
EP0081200A1 (en) p-Oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents
EP0623130A1 (en) Antibacterial 1-normon-2-yl thiazolyl ketones
US5536745A (en) (Hetero)-aryl ketones derivatives with antibacterial properties
EP0090603A2 (en) Antibacterial compounds
JPH02289571A (ja) ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体およびその製造法、並びにそれを含む抗菌性薬剤
WO1993020072A1 (en) (furan-2-yl)-2-(1-normon-2-yl) oxazole derivatives with antibacterial activity

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed