JPH02289571A - ３―アルケニル―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸誘導体およびその製造法、並びにそれを含む抗菌性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規な３−アルケニルー１−アザビシク口［
３．２．０］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸訊導体
または医薬として許容されるその塩に関するものであり
、より詳細には、抗菌活性を有する上記化合物または医
薬として許容されるその塩、更には上記化合物の製造方
法並びに上記化合物または医薬として許容されるその塩
を含む抗菌性薬剤に関するものである。

［発明の目的］ 従ってこの発明の目的は、多数の病原性微生物に対して
高い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用な新規な３−ア
ルケニルー１−アザビシク口［３．２．０］ヘブトー２
−エンー２−カルボン酸銹導体または医薬として許容さ
れるその塩を提供することにある． この発明の他の目的は新規な上記化合物またはその塩を
製造する為の方法を提供することにある． この発明の更に他の目的は、上記化合物または医薬とし
て許容されるその塩を活性成分として含有することによ
って、人間または動物における病原性徴生物による感染
性疾患の治療に有効な作用を発揮する抗菌性薬剤を提供
することにある。

［発明の構成の説明］ この発明の目的物質である３−アルケニルー１−アザビ
シク口［３．２．Ｏ］ヘブトー２一二ンー２−カルボン
酸話導体は新規化合物であり、次に示す式によって表わ
すことができる。

式 Ｒ３ （式中Ｒ１　：カルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基 Ｒ２　＝ヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
たヒドロキシ（低 級）アルキル基 Ｒ３．Ｒ４　　，夫々同一または異なって水素または低
級アルキル基 Ｒ’：１以上の適当な置換基で置換されていても良い不
飽和複素巻式基》 上記目的化合物およびその製造過程において得られる以
下に示す中間化合物においては、１組またはそれ以上の
立体異性体、例えば不斉炭素原子および／一または２重
結合の存在に基づく光学異性体および／または幾何異性
体が存在することがあるが、これらの異性体もこの発明
の範囲内に含まれるものと理解すべきである。

目的化合物（１）の好ましい塩とは、汎用されている非
毒性且つ医薬として許容される塩であり、例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アル
カリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等）、アンモニウム塩等の無機塩基塩、例えば有機アミ
ン塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’　−ジベンジルエ
チレンジアミン塩等）等の有ｍ塩基塩等の塩基との塩；
無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等）、有機酸付加塩（例えば蟻酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等）等の酸との塩：
塩基性または酸性アミノ酸（例えばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等）との塩；分子間または分子
内４級塩等が含まれる． 前記した分子間４級塩は、例えば化合物（Ｉ）における
Ｒ４で示される不飽和複素環式基が３級窒素原子を含む
場合（例えばビリジル等）に形成され、好ましい分子間
４級塩としては、１−（低級）アルキルピリジニオ（低
級）アルキルサルフェート（例えばｌ−メチルビリジニ
オメチルサルフェート、１−エチルピリジニオエチルサ
ルフェート等）、１−（低級）アルキルピリジニオハラ
イド（例えば１−メチルビリジニオアイオダイド等）、
ｌ一カルバモイル（低級）アルキルピリジニオ（低級）
アルキルサルフェート（例えば１−カルバモイルメチル
ピリジニオメチルサルフェート、１−カルパモイルエチ
ルビリジニオエチルサルフェート等）、１−カルバモイ
ル（低級）アルキルピリジニオハライド（例えば１−カ
ルバそイルメチルビリジニオアイオダイド、！一力ルバ
モイルエチルピリジニオアイオダイド等）が挙げられる
． 前記分子内４級塩は、例えば化合物（１）におけるＲ４
で示される不飽和複素環式基が３級窒素原子を含む場合
（例えばピリジル等）で、且つＲ１がカルボキシ基であ
る場合に形成され、好ましい分子内４級塩としては、１
−（低級）アルキルピリジニオカルボキシラート（例え
ば１−メチルピリジニオカルボキシラート、１−エチル
ビリジニオカルボキシラート、１−プロビルビロリジニ
オカルボキシラート、１−イソブロビルビリジニオカル
ボキシラート、１−ブチルピリジニオカルボキシラート
等）、１−［カルバモイル（低級）アルキル］ピリジニ
オカルボキシラート［例えば１−（カルバモイルメチル
》ビリジニオ力ルポキシラート、１−（カルバモイルエ
チル）ビリジニオカルボキシラート、１−（カルバモイ
ルブ口ビル）ピリジニオカルボキシラート、１−（カル
バモイルイソブロビル）ビリジニすカルボキシラート，
！−（カルバモイルブチル）ピリジニオカルボキシラー
ト等］等が挙げられる．この発明によれば目的化合物（
１）および医薬として許容されるその塩は、下記反応式
に示されるプロセスに従って製造される． （ｌ！） またはその塩 またはその塩 Ｎ （１−ｃ） またはその塩 （１−ｄ） またはその塩 （１−ａ） またはその塩 （１−ｂ） またはその塩 またはその塩 （Ｉ−ｆ） またはその塩 （１−ｇ） またはその塩 （Ｉ−ｈ） またはその塩 プロセス６： （　ＩＶ　） （　夏　） プロセス７： （１−Ｂ（１−ｊ） またはその塩　　　　　　　　　　またはその塩上記反
応式において、 Ｒ　’　，Ｒ　’　，　Ｒ　３．Ｒ　’　オＪ：　ヒＲ
　’　Ｇ；！　夫々前ト同Ｌ／　意ＪＲｌ．は保護され
たカルボキシ基 Ｒ２，は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基Ｒ２
，はヒドロキシ（低級）アルキル基Ｒｌ１は保護された
イミノ残基を含む不飽和複素環式基であって、更に１以
上の適当な置換基で置換されていても良い ＲＳｂはイミノ残基を含む不飽和複素環式基であって、
更に１以上の適当な置換基で置換されていても良い ＲＳｃは３級窒素原子を含む不飽和複素環式基であって
更に１以上の適当な置換基で置換されていても良い ＋　ＲＳｃは４級窒素原子を含む不飽和複素環式基であ
って更に１以上の適当な置換基で置換されていても良い Ｒｌｌｄは保護された低級アルキルアミノ（低級）アル
キル基で置換されている不飽和複素環式基 ａｌｌ１は低級アルキルアミノ（低級）アルキル基で置
換されている不飽和複素環式基 Ｒ６はアリール基または低級アルコキシ基Ｒ７は低級ア
ルキル基 Ｘ　は酸残基 を夫々示す． 方１聾二上 プロセス１および６における出発物質口■）お よび （１ｖ） は新規であり、 例えば下記に示す方法 によって製造することができる． （ＩＸ） （Ｖ） （■） またはその塩 （■） （■） （ＩＸ） またはその塩 またはその塩 またはその塩 方ｉｌ　Ｅ上 方』がと± （Ｘｌｌ） （ＩＸａ） （！■） またはその塩 またはその塩 またはその塩 （Ｘｌｌｌ） 方韮」一一 （ＸＩ） （Ｘｌ１） またはその塩 またはその塩 （ＸＶ） （■！） （［Ｘａ） またはその塩 （１ｖ） またはその塩 （ＸＶ） （■） またはその塩 上記反応式においてＲ　ｌ　．　Ｒ２　，　Ｒ３　，　
Ｒ４　．　１ｔ　Ｓ　，　Ｒ　８およびＸは夫々前と同
じ意味 Ｒ７は保護されたカルボキシ基 Ｌ　は脱離基 を夫々示す。

この明細書における前述および後述の記載において、こ
の発明の範囲内に含まれる種々の定義に関する好ましい
例示および説明を詳述すれば下記の通りである． 『低級」の用語は他に特別の指示をしない限り炭素数１
〜６であることを示す。

好ましい「保護されたカルボキシ基」とはエステル化さ
れたカルボキシ基を含むものであり、この「エステル化
されたカルボキシ基」とは下記に示す様なものが挙げら
れる． エステル化されたカルボキシ基におけるエステル残基の
好ましい例としては、例えば低級アルキルエステル（例
えばメチルエステル、エチルエステル、プロビルエステ
ル、イソブロビルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第３級ブチルエステル、ベンチルエステル
、ヘキシルエステル等）並びに少なくとも１つの好適な
置換基を有していても良い低級アルキルエステル、例え
ば低級アルカイル才キシ（低級）アルキルエステル［例
えばアセトキシメチルエステル、プロビオニルオキシメ
チルエステル、プチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ビバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（また
は２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−
　または３−）アセトキシブロピルエステル、ｌ−（ま
たは２−　または３−　または４−）アセトキシブチル
エステル、１−（または２−）ブロビオニルオキシエチ
ルエステル、１−（または２−　または３−）プロビオ
ニルオキシブ口ピルエステル、１−（または２−）イソ
ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ビ
バロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘ
キサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシ
メチルエステ゜ル、２−エチルブチ・リルオキシメチル
エステル、３．３−ジメチルブチリルオキシメチルエス
テル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエ
ステル等］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキル
エステル（例えば２−メシルエチルエステル等）、もの
（またはジ、またはトリ）八口（低級）アルキルエステ
ル（例えば２一沃化エチルエステル、２．２．２　−ト
リクロ口エチルエステル等）、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキルエステル［例えばメトキシヵ
ルボニルオキシメチルエステル、エトキシヵルボニルオ
キシメチルエステル、プロポキシカルポニルオキシメチ
ルエステル、Ｍ３級ブトキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブロ
ボキシカルボニルオキシエチルエステル等］、フタリジ
リデン（低級）アルキルエステル、または（５一低級ア
ルキルニ２−オキソー１．３−ジオキソル−４ーイル）
メチルエステル［例えば（５−メチル−２−オキソー１
．３−ジオキソル−４〜イル）メチルエステル、（５−
エチル−２−オキソー１，３一ジオキソル−４−イル）
メチルエステル、（５−プロビル−２−オキソー１．３
−ジオキソル−４−イル）エチルエステル等］　；低級
アルケニルエステル（例えばビニルエステル、アリルエ
ステル等）；低級アルキニルエステル（例えばエチニル
エステル、プロビニルエステル等）；少なくとも１つの
適当な置換基を有していても良いアル（低級）アルキル
エステル（例えばベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、３．４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３．
５一ジ第３級プチルベンジルエステル等）；少なくとも
１つの適当な置換基を有していても良いアリルエステル
（例えばフエニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、トリルエステル、第３級プチルフェニルエステル、
キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル等）：フタリジル′エステル等が挙げられる。

この様に定義される保護されたカルボキシ基の更に好ま
しいものとしては、Ｃ，−Ｃ４アルケニルオキシカルボ
ニル及びフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ＋　−
Ｃ４　）アルコキシカルボニルが挙げられ、もっとも好
ましいものはアリルオキシカルボニルである。

好適な［ヒドロキシ（低級）アルキル」とは、ヒドロキ
シ基で置換された直鎮状または分岐状低級アルキルであ
り、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシブ口ピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、
ヒドロキシベンチル、ヒドロキシヘキシル等が示され、
これらのうちより好ましいものはヒドロキシ（Ｃ＋Ｃ４
）アルキルであり、更にもっとも好ましいのはｌ−ヒド
ロキシエチルである． 好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」とし
ては、・前記した様なヒドロキシ（低級）アルキルにお
けるヒドロキシ基が常用のヒドロキシ保護基、例えば後
述のイミノ保謹基の説明で述べる様な保護基、好ましく
は低級アルケニル才キシカルボニルおよびフエニル（ま
たはニトロフエニル）（低級）アルコキシカルボニル；
更にＣ６−ＣＩ。のアル（低級）アルキル、例えばモノ
またはジまたはトリフェニル（低級）アルキル（例えば
ベンジル、ペンズヒドリル、トリチル等）等：３置換シ
リル、例えばトリ（低級）アルキルシリル（例えばトリ
メチルシ１ノル、トリエチルシリル、イソブロピルジメ
チルシリル、第３級プチルジメチルシリル、ジイソブ口
ビルメチルシリル等）、トリ（Ｃａ−Ｃ＋。）アリール
シリル（例えばトリフエニルシリル等）、トリス［　（
Ｃａ　−Ｃ，。）アル（低級）アルキル］シリル、例え
ばトリス［フエニル（低級）アルキル］シリル（例えば
トリベンジルシリル等）等で保護されたものが挙げられ
る。

この様に説明された［保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル」のうちより好ましいものは｛フェニル（または
ニトロフェニル）　　（ＣｔＣ４）アルコキシ）カルボ
ニルオキシ（Ｃ．−Ｃ４）アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケ
ニルオキシカルボニルオキシ（ｃ＋　−Ｃ４　）アルキ
ルおよび（トリ（Ｃｌ−Ｃ４）アルキルシリル）オキシ
（ｃ＋　−Ｃ４　）アルキル等であり、もっとも好まし
いのは１一第３級ブチルジメチルシリル才キシエチルで
ある。

好適な「低級アルキル」とは直鎖状または分岐状のもの
、例えばメチル、エチル、プロビル、イソブロビル、ブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等であり、こ
れらのうち好ましいものはＣ，−Ｃ４アルキルであり、
もっとも好ましいのはメチルである． 「１以上の適当な置換基で置換されていても良い不飽和
複素環式基」の用語における「不飽和複素環式基」とは
少なくとも１つの複素原子、例えば酸素原子、硫黄原子
、または窒素原子を含む不飽和の単環式または多環式複
素環式基を意味する。

好ましい不飽和複素環式基としては、次の様なものが例
示される。

１〜４個の窒素原子を有する３〜８員、より好ましくは
５〜６員の不飽和複素単環式基、例えばイミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジル、ビリミジル、ビラジニル、ピリ
ダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１．２．４−ト
リアゾリル、ＩＨ−１．２．３−トリアゾリル、２　Ｈ
−１．２．３　−　トリアゾリル等）、テトラゾリル（
例えばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）一
ジヒドロトリアジニル（例えば４．５−ジヒドロ−１．
２．４−トリアジニル、２．５−ジヒドロ−１．２．４
−トリアジニル等）等； １〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例え
ばインドリジニル、ペンズイミダゾリル、キノリル、イ
ソキノリル、インダゾリル、ペンゾトリアゾリル、テト
ラゾ口ピリジル、テトラゾ口ピリダジニル（例えばテト
ラゾ口［１．５−ｂ　］ビリダジニル等）等； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜８
員、好ましくは５〜６員の不飽和複素単環式基、例えば
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（
例えば１．２．４−オキサジアゾリル、１，３．４−オ
キサジアゾリル、１，２．５　−オキサジアゾリル等）
等； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和
縮合複素環式基、例えばペンゾオキサゾリル、ペンゾオ
キサジアゾリル等； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む３〜８
員、好ましくは５〜６員の不飽和複素単環式基、例えば
１．３−チアゾリル、１．２−チアゾリル、２−チアゾ
リニル、チアジアゾリル（例えば１，２．４−チアジア
ゾリル、１，３．４−チアジアゾリル、１，２．５−チ
アジアゾリル、１，２．３−チアジアゾリル）等； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和
縮合複素環式基、例えばペンゾチアゾリル、ペンゾチア
ジアゾリル等． そして上記の様な複素環式基は１またはそれ以上、好ま
しくは１または２個の好適な置換基を有していてもよく
、その様な置換基としては次の様なものが例示される。

上記した様な低級アルキル基、より好ましくはＣＩ−Ｃ
４アルキル（例えばメチル等）二上記した緑な低級アル
キル基と同じ様な低級アルキルを含む低級アルキルアミ
ノ（低級）アルキル、好ましくはＣ．−Ｃ４アルキルア
ミノ（ＣＩ−Ｃ４）アルキル（例えばメチルアミノメチ
ル等）： 上述の様な低級アルキルアミノ（低級）アルキルのアミ
ノ基が後述するイミノ保謹基の説明において述べる様な
慣用のアミノ保護基によって保護されたアミノ基を含む
、保護された低級アルキルアミノ（低級）アルキル、よ
り好ましくはＮ−（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルーＮ−　（
Ｃ２　−Ｃ４　）アルケニルオキシカルボニルアミノ（
Ｃ＋　−Ｃ．ｔ　）アルキル（例えばＮ−アリルオキシ
カルボニルーＮ−メチルアミノメチル等）；等。

上記複素環式基が環内にイミノ残基を有するとぎは、そ
のイミノ残基は以下において述べる様なイミノ保護基の
如き好適な置換基で置換されていても良く、その様な置
換基としてより好ましいのはＣ２−Ｃ４アルケニルオキ
シカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル等）等が
示される。

好適な「３級窒素原子を有し、好適な置換基で置換され
ていても良い不飽和複素環式基」とは、上記した柱にｒ
好適な置換基で置換されていても良い不飽和複素環式基
」における複素環内に少なくとも１つの３級窒素原子を
含むものを意味する。

好適な「４級窒素を含有する不飽和複素環式基であフて
、好適な置換基によって置換されていても良いもの」と
は、上述した様に『好適な置換基によって置換されてい
ても良い不飽和複素環式基」における複素環が少なくと
も１つの４級窒素原子を包含するものを意味する。

好適な「イミノ残基を有する不飽和複素環式基であって
、好通な置換基で置換されていても良いもの」とは、上
記した様に『好通な置換基によって置換されていても良
い不飽和複素環式基」における複素環が少なくとも１つ
のイミノ残基を包含するものを意味する。

好適な『保護されたイミノ残基を有する不飽和複素環式
基であって、好適な置換基で置換されていても良いもの
』とは、上記した様に「好適な置換基によって置換され
ていても良い不飽和複素環式基Ｊにおける複素環が少な
くとも１つの保護されたイミノ残基を包含するものを意
味する．好通な「保護された低級アルキルアミノ（低級
）アルキル基で置換された不飽和複素環式基」とは上述
した様に「不飽和複素環式基であって好適な置換基で置
換されていても良いもの」における複素環が保護された
低級アルキルアミノ（低級）アルキル基を置換基として
有するものを意味する． 好適な『低級アルキルアミノ（低級）アルキル基で置換
された不飽和複素環式基」とは上述した様に「不飽和複
素環式基であって好適な置換基で置換されていても良い
もの』における複素環が低級アルキルアミノ（低級）ア
ルキル基を置換基として有するものを意味する。

更に上記した複素環式基には、例えばイミダゾリールを
取上げると、下記平衡式に示す様な亙変異性体が存在す
る。

上記した互変異性体はいずれもこの発明の範囲内に包含
されるものである。しかしながらこの明゜細書において
は、その様な互変異性体群を含む目的物質並びに中間化
合物は、便宜上それらのうちの一方のみ、即ち例えばイ
ミダゾリルにおいては以下の式 Ｈ をもって表現するものとする． 好適な「低級アルコキシ基』とは直鎖状または分岐状の
もの、例えばメトキシ、エトキシ、ブロボキシ、イソプ
ロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ベンチルオキシ、
イソベンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含み、これら
のうちより好ましいのはＣ，−Ｃ４アルコキシ基である
。

好通な「酸残基」は、例えばアジドやハロゲン（即ち塩
素、臭素、弗素、沃素）等の無機酸残基、アシルオキシ
（例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メ
タンスルホニルオキシ、アセトキシ等）等の酸残基を含
むものであり、ここにおいてより好ましいのはハロゲン
であり、もっとも好ましいのは沃素である。

好適な「アリール基」は例えばフェニル、トリル、キシ
リル、クメニル、メシチル、ナフチル等のＣＩＳ−ＣＩ
Ｏアリール基を含み、これらのうちより好ましいのはフ
ェニル基である。

好適な『脱離基」は上記した酸残基を含むものであり、
これらのうちより好ましいのは低級アルカノイルオキシ
、もっとも好ましいのはアセトキシである。

好適な「イミノ保謹基」は、例えば脂肪族アシル、芳香
族アシル、複素環式アシルおよび芳香族基もしくは複素
環式基で置換された脂肪族アシル等のアシル基を含み、
それらは対応するカルボン酸、炭酸、スルホン酸もしく
はカルバミン酸から銹導される． 脂肪族アシルとしては、例えば低級アルカノイル（例え
ばホルミル、アセチル、プロビオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル等）のようなアルカノイル、例えば低級アルキ
ルスルホニル（例えばメシル、エチルスルホニル、プロ
ビルスルホニル、イソブロビルスルホニル、プチルスル
ホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、
ヘキシルスルホニル等）のようなアルキルスルホニル、
カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル（例えばメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、例えば低級
アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロボキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、第３級ブトキシカルボニル等）のようなアル
コキシカルボニル、例えば低級アルケニルオキシカルボ
ニル（例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル等）のようなアルケニル才キシカルボニル、例
えば低級アルケノイル（例えばアクリロイルオキシ、メ
タクリ口イルオキシ、クロトノイル等）のようなアルケ
ノイル、例えばシクロ（低級）アルカン力ルボニル（例
えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル等）のようなシクロア
ルカンカルボニル等が含まれる． 芳香族アシルとしては、アロイル（例えばベンゾイル、
トルオイル、キシロイル等）、Ｎ−アリールカルバモイ
ル（例えばＮ−フェニルカルバモイル、Ｎ−｝リルカル
バモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイル等）、アレーンス
ルホニル（例えばベンゼンスルホニル、トシル等）等が
含まれる。

複素環式アシルとしては複素環カルボニル（例えばフロ
イル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チ
アゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テト
ラゾリルカルボニル等）等が含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニル（低級）アルカノイル（例えばフェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイル等）
等のようなアラルカノイル、例えばフェニル（低級）ア
ルコキシカルボニル（例えばペンジルオキシカルボニル
、フェネチルオキシカルボニル等）等のようなアラルコ
キシカルボニル、例えばフェノキシ（低級）アルカノイ
ル（例えばフェノキシアセチル、フェノキシブロビオニ
ル等）等のようなアリールオキシアルカノイル等が含ま
れる。

複素環式基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ば複素環式（低級）アルカノイル（例えばチェニルアセ
チル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、テトラ
ゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリル
アセチル、チェニルブロピオニル、チアジアゾリルブ口
ピオニル等）のような複素環式アルカノイル等が含まれ
る．これらのアシル基はさらに、例えば低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロビル、イソブロビル、ブ
チル、ベンチル、ヘキシル等）、ハロゲン（即ち塩素、
臭素、沃素、弗素）、低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ
、ベンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、低級スルキル
チオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、イソブロビルチオ、ブチルチオ、ベンチルチオ、ヘキ
シルチオ等）、ニトロ基、低級アルキルアミノ基（例え
ばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ等）、保護された低級アルキルアミノ基
（例えばＮ−アリールオキシカルボニルーＮ−メチルア
ミノ等）等のような１個またはそれ以上の適当な置換基
で置換されていてもよく、その様な置換基を有する好ま
しいアシル基としては、モノ（またはジ、またはトリ）
ハロアルカノイル（例えばクロロアセチル、プロモアセ
チル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等）、
モノ（またはジ、またはトリ）ハロアルコキシカルボニ
ル（例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキ
シカルボニル、２，２．２　−　｝−リクロ口エトキシ
カルボニル等）、ニトロ（または八口、または低級アル
コキシ）アラルコキシカルボニル（例えばニトロペンジ
ルオキシカルボニル、クロロペンジルオキシカルボニル
、メトキシベンジルオキシカルボニル、クロロペンジル
オキシカルボニル、メトキシベンジル才キシカルボニル
等）、モノ（またはジ、またはトリ）八口（低級）アル
キルスルホニル（例えばフルオロメチルスルホニル、ジ
フオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニ
ル、トリクロロメチルスルホニル等）等が含まれる．上
記の様に定義されたイミノ保謹基のより好ましい例とし
ては、（Ｃ２　　Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル、
フェニル（またはニトロフェニル）　　（ＣＩ　−Ｃ４
　）アルコキシカルボニル、Ｃ，−Ｃ．アルキルアミノ
（Ｃ＋−．Ｃ４）アルカノイルおよびＮ−　（Ｃ２　　
Ｃ４　）アルケニルオキシカルボニルーＮ−　（Ｃ＋　
一Ｃａ　）アルキルアミノ（ｃ＋　−Ｃ４　）アルカノ
イル等が挙げられ、更にもフとも好ましいのはアリール
オキシカルボニル、（メチルアミノ）アセヂルおよびＮ
−アリルオキシカルボニルーＮ−メチルアミノアセチル
である． 次にこの発明の目的物質（１）を製造するプロセスにつ
いて詳述する。

（１）プロセス１： 化合物（１）またはその塩は、化合物（　Ｉ＋　）また
はその塩を閉環反応に付すことによって得られる． 化合物（１夏）の塩としては化合物（！）の塩として挙
げたものがそのまま例示される．この反応は、反応の進
行に悪影響を与えない慣用溶媒、例えばジオキサン、ヘ
キサメチル燐酸アミド、ベンゼン、トルエン、キシレン
、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ビリジン等、またはこれらの混合溶媒中で化合物（
Ｉ１）を加熱して行うのが好ましい．またこの反応はヒ
ドロキノンの存在下に行うこともできる． この反応の反応温度は特に限定されるものではなく、通
常は加温乃至加熱下に行なわれる。

（２）プロセス２： 化合物（１−ｂ）またはその塩は、化合物（１−ａ）ま
たはその塩をＲＩ．におけるカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことによって得られる。

化合物（Ｉ−ａ）および化合物（１−ｂ）の塩としては
、化合物（１）の塩として挙げたものがそのまま例示さ
れる。

この反応は、例えば加水分解，還元といった常法に従っ
て行なう。

（イ）加水分解： 加水分解は塩基もしくは酸の存在下に行うのが好ましい
。好通な塩基としては、水酸化アルカリ金属（例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ
土類金属（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム等）、水素化アルカリ金属（例えば水素化ナトリウム
、水素化カリウム等）、水素化アルカリ土類金属（例え
ば水素化カルシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（
例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第３級ブトキシド等）、炭酸アルカリ金属（例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ
土類金属（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
）、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等）等が含まれる。

好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、ブロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
｝ルエンスルホン酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸等）が含まれる。これらのうちト
リフルオロ酢酸を使用する酸性条件下の加水分解は一般
にカチオン補足剤（例えばフェノール、アニソール等）
の添加によって促進される。

この反応は、反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶媒
、例えば水、塩化メチレン、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、またはこれらの混合溶媒中で行なうのが
好ましい．塩基および酸のうち液状のものは溶媒を兼ね
て用いることができる。

反応温度は特に限定されるのではなく、一般に冷却乃至
加熱下に行なわれる。

（Ｅｌ）還元 この脱離反応に適用される還元方法としては、例えば金
属（例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等）またＣｒ化合物（
例えば塩化第１クロム、酢酸クロム等）と有機もしくは
無機酸（例えば酢酸、プロビオン酸、塩酸、硫酸等）を
組合わせて用いる還元方法；例えばパラジウム触媒（例
えばスポンジパラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、バラジクムー炭素、コロイドパラジウム、パラジウ
ムー硫酸バリウム、パラジウムー炭酸バリウム、水酸化
バラジクムー炭素等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッ
ケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）、白金触媒（
例えば白金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等》等の慣用の金属触媒の存在下に行
う一ｎシ的な接触還元等が挙げられる。

接触還元法が採用される場合には、反応は中性付近の条
件で行うのが好ましい。

この反応は反応の進行に悪１［を与えない慣用の溶媒、
例えば水、アルコール（例えばメタノール、エタノール
、プロパノール等）、ジオキサン、テトラヒド口フラン
、酢酸、緩衝液（例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等
、或はこれらの混合溶媒中で行なうのが好ましい。

反応温度は特に限定されるものではなく、一般に冷却乃
至加温下に行なわれる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、バラジク
ム化合物を用いて加水分解から保護することもできる。

この反応で用いられる好適なパラジウム化合物としては
、パラジウムー炭素、水酸化パラジウムー炭素、塩化パ
ラジウ，ム、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン
）パラジウム（０）、ジ［１．２−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）エタン］パラジウム（Ｏ）、テトラキス（亜
燐酸トリフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜
燐酸トリエチル）パラジウム（０）等の様なパラジウム
配位子錯体等が挙げられる。

反応は、例えばアミン（例えばモルホリン、Ｎ−メチル
アニリン等）、活性メチレン化合物（例えばジメドン、
酢酸ベンゾイル、２−メチル−３−オキソバレリアン酸
等）、シアノヒドリン化合物（例えばシアン化α−テト
ラヒド口ビラニルオキシベンジル等）、（低級）アルカ
ン酸またはその塩（例えば情酸、酢酸、情酸アンモニウ
ム、酢酸ナトリウム等）のような、反応中で発生するア
リル基の捕集剤の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は低級アルキルアミン（例えばプチルアミン、
トリエチルアミン等）、ビリジン等のような塩基の存在
下に行なうことができる。

パラジウム配位子錯体をこの反応に使用，する場合には
、例えばトリフエニルホスフイン、亜燐酸トリフエニル
、亜燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に反応
を行なうのが好ましい．この反応は通常、水、メタノー
ル、エタノール、プロバノール、ジオキサン、テトラヒ
ド口フラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロ口
メタン、ジクロ口エタン、酢酸エチル等、この反応の進
行に悪影晋を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの
混合溶媒中で行なわれる。

脱離反応は脱離されるべきカルボキシ保護基の種類によ
って遷択することができる． このプロセス中には、Ｒ２におけるヒドロキシ保護基お
よび／またはＲ５におけるイミノおよび／またはヒドロ
キシ保護基が反応中同時に脱離されてしまう様な場合も
含まれる． （３）プロセス３： 化合物（１−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）ま
たはその塩を、Ｒ２，におけるヒドロキシ保護基の脱離
反応に付すことによって得られる． 化合物（１−ｃ）および（１−ｄ）の好適な塩としでは
、化合物（１）の塩として挙げたものがそのまま例示さ
れる． この反応は例えば加水分解、還元等の慣用的な方法によ
クて行なわれる． 加水分解および還元の方法、並びに反応条件（例えば反
応温度、溶媒等）はプロセス２において述べた化合物（
Ｉ−ａ）におけるカルボキシ保護基の脱離反応において
述べた条件と実質的に同である。従ってそれらの説明が
参照されるべきである。

ヒト口キシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合の保護基の脱ｎ目よ弗化テトラ（低級）アルキル
アンモニウム（例えば弗化テトラブチルアンモニウム等
）の存在下に行うこともできる。

このプロセス中にはＲ′におけるカルボキシ保護基およ
び／またはＲＳにおけるイミノおよび／またはヒドロキ
シ保護基が反応中同時に脱ｔＡされてしまう様な場合も
含まれる。

（４）プロセス４： 化合物（１−ｆ）またはその塩は化合物（１−ｅ）また
はその塩をａｌｌ，におけるイミノ保護基の脱離反応に
付すことによクて得られる。

化合物（１−ｅ）の好適な塩としては、化合物（１）の
塩として挙げたものがそのまま例示される． 化合物（Ｉ−ｆ）の好適な塩としては、化合物（１）の
塩として挙げたものがそのまま例示される． この反応は例えば加水分解．還元等の慣用的な方法によ
って行なわれる． 加水分解および還元の方法、並びに反応条件（例えば反
応温度、溶媒等）はプロセス２において述べた化合物（
１−ａ）におけるカルボキシ保護基の脱離反応において
述べた条件と実質的に同一である。従ってそれらの説明
が参照されるべきである． このプロセス中には、Ｒ１および／またはＲ２における
カルボキシおよび／またはヒドロキシ保ｌｉ（ｔ基、お
よび／またはＲ′におけるヒドロキシ保謹基が反応中同
時に脱離されてしまう様な場合も含まれる。

（５）プロセス５： 化合物（１−ｈ）またはその塩は化合物（１−ｇ）また
はその塩を化合物（　ＩＩ１　）と反応させることによ
って得られる． 化合物（１−ｇ）および（Ｔ−ｈ）の好適な塩としては
、化合物（１）の塩として挙げたものがそのまま例示さ
れる． この反応は反応の進行に悪影響を与えない溶媒、例えば
テトラヒド口フラン、ジオキサン、水、アセトン、アセ
トニトリル、メタノール、エタノール、Ｍｉ街液（例え
ば燐酸塩ｉＪｔ街液等）等、またはこれらの混合溶媒中
で行なうのが好ましい． 反応温度は特に限定されるものではなく、通常は冷却乃
至加温下に行なわれる． （６）プロセス６： 化合物（１）またはその塩は化合物（ＩＶ）またはその
ヒドロキシ基における反応性話導体またはそれらの塩を
脱水反応に付すことによって得られる． 化合物（　ＩＶ　）の好適な塩としては、化合物（１）
の塩として挙げたものがそのまま例示される． 化合物（！Ｖ）のヒドロキシ基における反応性誘導体と
しては、例えばハライド（例えばクロライド、ブロマイ
ド、アイオダイド等）、スルホン酸エステル（例えばメ
タンスルポン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル
、トルエンスルホン酸エステル等）等のような慣用のも
のが含まれ、これらのうち特に好ましいものはスルホン
酸エスデルである． この脱水反応は、例えば化合物（ＩＶ）またはそのヒド
ロキシ基における反応性話導体またはそれらの塩を塩基
と反応させることによって行なわれる． この反応に用いられる好適な塩基としては、例えばトリ
アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等）、ビリジン、ビコリン、ルチジン、Ｎ−メチ
ルビロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザ
ビシク口［４．３．Ｑｌノン−５−オン、１．４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン、１．５−ジアザビ
シク口［５．４．０］　ウンデセン−５等の有機塩基が
用いられる． この反応は、反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶媒
、例えば水、塩化メチレン、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、テトラヒド口フラン、ジオキサ
ン、アセトン等あるいはこれらの混合溶媒中で行なうの
が好ましい．そし・て液状の塩基は溶媒を兼ねて用いる
こともできる． 反応温度は特に限定されるものではなく、通常は冷却乃
至加熱下に行なわれる． （７）プロセス７： 化合物（１−ｊ）またはその塩は化合物（１−１）また
はその塩をＲＳ，におけるアミノ保護基の脱離反応に付
すことによって得られる．化合物（１−ｉ）および（Ｉ
−ｊ）の好適な塩としては、化合物（１）の塩として挙
げたものがそのまま例示される． この反応は例えば加水分解、還元等の慣用的な方法によ
って行なわれる． 加水分解および還元方法、並びに反応条件（例えば反応
温度、溶媒等）はプロセス２において述べた化合物（１
−ａ）におけるカルボキシ保護基の脱離反応において述
べた条件と実質的に同一である。従ってそれらの説明が
参照されるべきである。

この反応のプロセスは、不飽和複素環式基中にイミノ保
謹基が存在する場合において、当該保護基が反応の進行
中同時に脱離する場合をも包含する． 次にこの発明で用いられる新規な原料物質（！夏）およ
び（１ｖ）またはそれらの塩を製造する方法について詳
述する． ハと立抹Ａ 化合物（■）またはその塩は、化合物（Ｖ）に化合物（
Ｖ！）またはその塩を反応させることによって得られる
。

化合物（Ｖ！）および（■）の好適な塩としては、化合
物（１）の酸付加塩として例示したものがそのまま挙げ
られる． 化合物（Ｖ！）またはその塩はこの明細書中に製造例と
して示した方法または常法に従って公知化合物から製造
される。

この反応は、例えば水酸化アルカリ金Ｒ（例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類
金属（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、水
素化アルカリ金Ｒ（例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等）、水素化アルカリ土類金属（例えば水素化カ
ルシウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第
３級ブトキシド等）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（
例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水
素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等）等の塩基の存在下に行なわれる。

この反応は、好ましくはエノール化剤の存在下に行なわ
れる。好適なエノール化剤としては、トリ八口（低級）
アルカンスルホン酸トリ（低級）アルキルシリル、好ま
しくはトリ八口（ｃ＋　−Ｃ４　）アルカンスルホン酸
トリ（Ｃ＋　−Ｃ４）アルキルシリル（例えばトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリル等）、例えばハ
ロゲンを有していても良い低級アルキルスルホン酸錫の
様な錫化合物、好ましくはポリ八口（Ｃ，一Ｃ４）アル
キルスルホン酸錫（例えばトリフルオロメタンスルホン
酸錫等）等が含まれる。

この反応は反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶媒、
例えば水、塩化メチレン、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール等）、テトラヒド口フラン、ジオキサン
、アセトン等あるいはこれらの混合溶媒中で行なうのが
好ましい。液状の塩基は溶媒を兼ねることもできる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却乃至加温下に行
なわれる． 』Ｌｊ口ＬＬ上 化合物（［Ｘ）またはその塩は化合物（■）またはその
塩に化合物（■）またはその反応性等価物を反応させる
ことによって得られる． 化合物（ＩＸ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）の塩
として例示したものがそのまま挙げられる。

化合物（■）の好適な例としては、カルボキシ基が慣用
のカルボキシ保護基によって保護され上記した様なエス
テル化されたカルボキシ基に誘導されていても良いグリ
オキシル酸が挙げられる．化合物（■）の好適な反応性
等価物としては、１水和物が含まれる。

この反応は反応の進行に伴って生成する水を共沸によっ
て留去しながら行うことが望まれる．水の共沸留去は常
法（例えば共沸蒸留等）に従って行うことができる． この反応は反応の進行に悪影響を与えない慣用・の溶媒
、例えば水、塩化メチレン、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、テトラヒド口フラン、ジオキサ
ン、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン等、ある
いはこれらの混合溶媒中で行なうのが好ましい． 反応温度は特に限定されず、通常は加温乃至加熱下に行
なわれる． 旦し方迭旦ユ 化合物（！■）またはその塩は化合物（ＥＸ）またはそ
のヒドロキシ基における反応性銹導体またはそれらの塩
に化合物（Ｘ）を反応させることによって得られる． 化合物（ＩＸ）のヒドロキシ基における好適な反応性話
導体としては、例えばハライド（例えばクロライド、ブ
ロマイド、アイオダイド等）、スルホ・ン酸エステル（
例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸
エステル、トルエンスルホン酸エステル等）等といった
慣用の話導体が用いられ、これらのうちより好ましいの
はハライドである。

化合物（Ｘ）の好適な例としては、トリフェニルホスフ
ィン、トリ（Ｃ＋　　Ｃ４）アルキルホスフィン（例え
ばトリエチルホスフィン等）等が挙げられる。

この反応は、例えば炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸アルカリ
金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸
アルカリ土類金属（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプ口
ビルーＮ一エチルアミン等）、ピリジン化合物［例えば
ビリジン、ビコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルアミノピリジン（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン等）等］、キノリン、イミダゾール、Ｎ一低級
アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホリン等）
、Ｎ−低級アルキルビベリジン（例えばＮ一エチルピベ
リジン等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン（例えばＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等）等とい
った無機または有機塩基の存在下に行うことがで診る。

この反応は反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶媒、
例えばジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、ヘキサメチルホスホルアミド、塩化エチレ
ン、テトラヒド口フラン、酢酸エチル、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルポルムアミド、ビリジン等、
あるいはこれらの混合溶媒中で行うのが一般的である。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却乃至加温下に行
なわれる． （Ｄ）方法Ｄ： 化合物（！Ｘａ）またはその塩は化合物（■）またはそ
の塩に化合物（■ａ）またはその塩を反応させることに
よって得られる． 化合物（ＩＸａ）の好適な塩としては、化合物（１）の
塩として例示したものがそのまま挙げられる． 化合物（■ａ）の好適な塩としては化合物（　１−ｅ）
の塩と同一のものが挙げられる。

化合物（■ａ）の好適な．例としては、しゅう酸におけ
る一方のカルボキシ基が上記した様な慣用のカルボキシ
保護基によフて保護されることのある塩化オキサリルが
挙げられる． 反応は方法Ｃで述べた様な塩基の存在下に行うことがで
跨る． この反応は通常反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶
媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、ヘキサメチルホスホルアミド、塩化エ
チレン、テトラヒド口フラン、酢酸エチル、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン
等、あるいはこれらの混合溶媒中で行う。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却乃至加温下に行
なわれる． 套）２日Ｌ見上 化合物（ＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＸａ）または
その塩に化合物（Ｘ）を反応させることによって得られ
る． この反応は通常反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶
媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、ヘキサメチルホスホルアミド、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン
、ベンゼン、トルエン、キシレン等、あるいはこれらの
混合溶媒中で行う． 反応温度は特に限定されず、通常は冷却乃至加温下に行
なわれる． ｍ抹ヱ二 化合物（Ｘｌｌｌ）またはその塩は化合物（ＸＩ）また
はその塩に化合物（Ｘ［Ｉ）またはその塩を反応させる
ことによって得られる． 化合物（ＸＩ）および（Ｘｌｌｌ）の好適な塩としては
化合物（１）の塩として例示したものがそのまま挙げら
れる． 化合物（刈）の好適な塩としては、化合物（１）の酸塩
として例示したものがそのまま挙げられる． この反応は例えばアルカリ金属ジ（低級）アルキルアミ
ド、好ましくはリチウムジ（ＣＩ−Ｃ４）アルキルアミ
ド（例えばリチウムジイソブ口ピルアミド等）、水酸化
アルカリ金属（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化マグネシウム
、水酸化カルシウム等）、水素化アルカリ金属（例えば
水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水素化アルカ
リ土類金属（例えば水素化カルシウム等）、アルカリ金
属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシド等）、炭酸
アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等の塩基の存
在下に行なわれる． この反応は通常反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶
媒、例えば水、塩化メチレン、アルコール（例えばメタ
ノール、エタノール等）、ヘキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等、あるいはこれらの混合　溶媒中で行なわれる． 反応温度は特に限定されず、通常は冷却乃至加温下に行
なわれる． 化合物（ＸＩ）は米国特許第４，３４８，３２０号の実
施例に記截されたような通常の方法に従って製造される
． 套ＬフロＬ免工 化合物（　ＩＶ　）またはその塩は化合物（Ｘｌｌｌ）
またはその塩を閉環反応に付すことによって得られる． この反応は反応の進行に悪影響を与えない様な慣用溶媒
、例えばジオキサン、ヘキサメチルホスホルアミド、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等、あるいは
これらの混合溶媒中で化合物（■）を加熱することによ
って行うのが好ましい． しかし反応温度は特に限定されず、通常は加温乃至加熱
下に行なわれる． 旦と立盪旦二 化合物（ＸＶ）は化合物（ＸＩＶ）に化合物（虐）を反
応させることによって得られる． この反応は通常反応の進行に悪影響を与えない慣用の溶
媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、ヘキサメチルホスホルアミド、塩化エ
チレン、ヘキサン、テトラヒド口フラン、酢酸エチル、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン等、あるい
はこれらの混合溶媒中で行う． 反応温度は特に限定されず、通常は冷却乃至加温下に行
なわれる． 旦し亙抹工二 化合物（■）またはその塩は化合物（ＸＩ／）に化合物
（Ｘ［Ｉ）またはその塩を反応させることによって得ら
れる． この反応は反応の進行に悪影響を与えない様な慣用溶媒
、例えばジオキサン、ヘキサメチルホスホルアミド、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ビリジン等、あるいは
これらの混合溶媒中で化合物（ＸＶ）および（Ｘ［Ｉ）
を加熱することによって行うのが好ましい． またこの反応はヒドロキノンの存在下に行うこともで台
る． 反応温度は特に限定されず、通常は加温乃至加熱下に行
なわれる。

プロセス１〜７に従って得られる目的物質は、抽出、沈
殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィといフた常法
に従って分離および精製される． この発明の目的物質（１）および医薬として許容される
その塩は新規であって高い抗菌活性を有し、ダラム陽性
菌およびダラム陰性菌を含む広範な病原性徴生物の成長
を阻害する．またデヒドロベブチダーゼに対して非常に
安定であり、尿から高濃度に排泄されるので、各種感染
性疾患の治療に対して高い有効性を示す。

目的物質（１）においてＲ４が低級アルキル基である化
合物は特に高い抗菌活性を示すと共にデヒドロベブチダ
ーゼに対する安定性が極めて高い． 次に目的物質（！）の有用性を示す目的で、目的物質（
１）の中から代表的化合物を選んでその抗菌活性データ
を以下の通り記す． 下記の寒天平板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を
測定した． トリブチケース・ソーイ・ブロス（生菌数１０’／ｍｌ
）の中で一夜培養した試験菌株の一白金耳を各段階濃度
の試験化合物を含む八一ト・インフユージ日ン・アガー
（Ｈｌ寒天）に接種し、３７℃で２時間培養した後、最
低発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した（単位μｇ／ｍｌ
）　．Ｋ１生皇潰 実施例５−１で得られた化合物 区豊茄１ この発明の目的化合物（１）またはその医薬として許容
される塩を治療目的に用いるに当たっては、経口投与、
非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機固
体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される
担体と混合して前記化合物を有効成分として含有する常
用の医薬製剤の形として使用される。

医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状
であってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマル
ジョン、レモネード等のような液状であってもよい． 必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落下生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
ような通常使用される添加剤が含まれていてもよい．化
合物（１）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類、
使用する化合物（１）の種類等によつて変化する．一般
的には１日当りｌｍｇと約４０００一ｇとの間の量もし
くはそれ以上を患者に投与すればよい．この発明の目的
化合物（１）は平均１回投与量約ｌａＩｇ，　ＩＯＢ，
　５０ｍｇ，　１００ｍｇ　，　２５０ｍｇ　，５００
ｍｇ　，　ｌｏｏｈｇ、２０００ｓｇを病原菌感染症治
療に投与すればよい． 以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

毀遣■ユ ２−アリルオキシカルボニルアミノメチルー４−エトキ
シカルボニルチアゾール（４．６２ｇ）のジメチルホル
ムアミド（　４　０　ｍｌ）溶液に沃化メチル（５．５
１１　）と水素化ナトリウム（６２．８％二油状懸濁液
、７　２　０　ｍｇ）をＯ℃で加えた．窒素ガス雰囲気
下に同温度で攪拌することによって得られた反応溶液を
酢酸エチル中に注いだ．この混合物を水、ブラインの順
序で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を留去
して得られる残留物をシリカゲル充填のカラムクロマト
グラフィに展開し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（
２：１、Ｖ／Ｖ）で溶出すると、２−（Ｎ−アリルオキ
シカルボニルーＮ−メチルアミノメチル）−４−エトキ
シカルボニルチアゾール（４．４７ｇ　）が得られた． ？Ｒ　（Ｎｅａｔ）　　：　１６９０−１７１０　ｃｍ
−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．　δ）　　：　１．４１（
３１ｌ．ｔ．Ｊ−７Ｈｚ），３．０１（３１１，ｓ）　
，４．３９　（２Ｈ．ｑ．Ｊ”７１１ｚ）　，４．５−
４．７　（２１１，ｍ）　，４．７８　（２Ｈ．ｓ）　
．５．１−５．４　（２１１，ｍ）　，５．６−８．２
　（ＩＩＩ，ｍ）　，８．１３　（ＩＨ，ｓ） 去１目乳ス ２−（Ｎ−アリルオキシカルボニルーＮ−メチルアミノ
メチル）−４−エトキシカルボニルチアゾール（４．４
７ｇ　）のテトラヒド口フラン（５０ｍｌ）溶液中に水
素化ほう素ナトリウム（１．２ｇ）を加えた．上記混合
物を還流させながら１時間を要してメタノール（１２ｍ
ｌ）を加え、次いでＯ℃に冷却して酢酸（ＩＪｍｌ）を
加えた．減圧下に溶媒を留去した後、残漬を酢酸エチル
に溶解し、水およびブラインで順次洗浄した．有機溶媒
層を乾燥して溶媒を留去すると、２−（Ｎ−アリルオキ
シカルボニル一Ｎ−メチルアミノメチル）−４−ヒドロ
キシメチルチアゾール（３．８ｇ）が得られた．ＩＲ　
（Ｎｅａｔ）　　：　３１００−３４００．１８８０−
１７００　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．δ）　　：
２．９３（：ＩＩ１，ｓ），４．５−４．８（５Ｂ，＋
ａ），５．０−５．４　（２｝Ｌ．Ｓ）　．　５．６−
６．２　（１｝１，１）　．７．１９　（Ｉｌｌ，ｓ）
聚遺■旦 ２−　（Ｎ−アリルオキシカルボニルーＮ−メチルアミ
ノメチル）−４−ヒドロキシメチルチアゾール（３．７
ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に、活性二酸化マ
ンガン（３１ｇ）を加えた．この混合物を室温下に２時
間攪拌した後、沈殿物を濾去し、濾液より減圧下に溶媒
を留去した．残漬をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、
得られた溶液に３−トリフェニルホスホラニリデンブタ
ン−２−オン（５．０ｇ）を加え、反応混合物を８０℃
で１時間攪拌した．次いで溶媒を留去し、得られた残漬
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィに展開して
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（２：１，　ｖ／ｖ）
で溶出すると，２−（Ｎ−アリルオキシカルボニルーＮ
−メチルアミノメチル）−４−　（２−メチル−３−オ
キソー１−ブテニル）チアゾール（３．８７ｇ）が得ら
れた． ｆＲ　　（Ｎｅａｔ）　　：　１７００．　　１６６０
　ｃａ＋一富ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｓ．　　δ）　　：
　２．１３（３１１．ｓ）．　　３．３６（３１１，ｓ
），２．９７　（３１１，ｓ）　．４　．５２　（２Ｈ
　，ｄ　，Ｊ＝５１１ｘ）　．　４．６７　（２１１，
　ｓ，）　，５．０−５．４（２Ｈ，ｍ），　５．６−
６．２（ｌｌＩ．ｍ）．７．３２（ｉｌｌ，Ｓ）　．７
．３９　（Ｉｌｌ，Ｓ）鼠】ｊ（（二上 ４−ホルミルイミダゾール（Ｉｇ）のトルエン（２０ｓ
ｌ）Ｉ液に３−トリフェニルホスホラニリデンブタン−
２−オン（４．５ｇ）を加えた．この混合物を４時間遠
流させた後、溶媒を留去し、残漬をテトラヒド口フラン
（２０１１）と水（２０ｍｌ）の混液に溶解した．得ら
れた溶液にクロルギ酸アリル（１．５ｍｌ）を滴下し、
その間液性はＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ
１０とし、また液温は５℃に維持した．反応混合物を酢
酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで
順次洗浄した．乾燥後溶媒を留去して得られる残漬をシ
リカゲル充填のカラムクロマトグラフィに展開し、ｎ−
ヘキサンと酢酸エチルの混液（２：１，　ｖ／ｖ）で溶
出すると、！−アリルオキシカルボニル−４−（２−メ
チル−３−オキソー１−ブテニル）イミダゾール（２．
４ｇ）が得られた．　ＩＲ　（ＮｕＪｏｌ）　：　１７
５０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＪｓ，δ）　　：　２
．１６（３１１，ｓ），　２．４２（３｝１，ｓ）．４
．９１　（２１！，ｄ，Ｊ−７１１Ｚ）．５．１−５．
６　（２１１，ｍ），５．７−６．３（ｌｆｔ，ｍ），
７．３７（ｉｌｌ，ｓ），　７．５９（１１，ｓ），　
８．１８（ＩＩＩ，ｄ，Ｊ−１１１２） 梨１』［（二又 製造例４−１と実質的に同一の操作を行うことにより、
２−メチル−４−（２−メチル−３−オキソー１−プテ
ニル）チアゾールが７８．１％の収率で得られた． ＮＩＡＲ　　（ＣＤＣ１ｓ．　　　δ）　　　：　　２
．１４（３１１，Ｓ），　　２．３’ｌ（３｝１，Ｓ）
，２．７Ｎ３１１，ｓ）．７．２０（１１１，ｓ），　
７．４７（ＩＩＩ，ｓ）鼠１』１Ｌ二上 １−アリルオキシカルボニル−４−（２−メチル−３′
−オキソー１−ブテニル）イミダゾール（３．５４ｇ）
の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（
２．５ｍｌ）　とトリフルオロメタンスルホン酸トリメ
チルシリルエステル（３．２ｍｌ）を窒素ガス雰囲気下
−６０℃で加えた．同一条件下に３０分間の攪拌を行な
った後、混合液を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した．溶媒を留去して得られる残渣
を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した．この混合物に
（３Ｓ，４Ｒ）　−４−アセトキシー３　−　［　（ｌ
ｎ）−　ｓ一第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル
］−２−オキソアゼチジン（４４ｇ）および臭化亜鉛（
３　．　４　ｇ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌
下に還流した．反応液を水、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および水の順序で洗浄した．有機溶媒層を乾燥させ
た後留去し、残漬をシリカゲル充填のカラムクロマトグ
ラフィに展開してｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（１
：２，ｖ／ｖ）で溶出すると、（３５．４Ｒ）　−４−
　［４−　（１　一アリルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル）−３−メチル−２−才キソー３−ブテニ
ル］−３−（（ＩＲ）−１一第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン（１．４６ｇ
）が得られた． ＩＲ　　（ＣＨｉＣｌｉ）　　：　３４００，１７６０
，１７３０．１６６０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣ
Ｉｓ．　　δ）　　　：　　０．０８（６Ｈ，ｓ），　
　０．１１８（９１１，ｓ），１．２８　（３１１，ｄ
，Ｊ−７１目！），２．１５（３１１，Ｓ），　　２．
６−３．３（３１１，ｍ）　，３．８−４．３　（２ｔ
ｌ，ｍ）　．４．８１１　（２Ｈ，ｄ，Ｊ−６１Ｉｘ）
　，５．２−５．６　（２１口，ｍ）　　，５．７−６
．２　（２Ｈ，ｍ）　，７．３１　（ＩＨ，ｓ）　　．
７．６２　（Ｉｌｌ，ｓ）　．８．１４　（Ｉｌｌ，ｓ
）肘１』１Ｌニュ 製造例５−１と実質的に同一の操作を行うことにより、
（３５，４Ｒ）　−　３　−　［　（Ｉｎ）　−　１一
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［３
−メ“チルー４−（２−メチルチアゾール−４−イル）
−２−オキソー３−ブテニル］−２−オキソアゼチジン
が４８．８％の収率で得られた．ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｈ）
　　：　３６６０，　１７５０，　１６５５　ｃａｔ−
’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，，δ）　　７　０．０８（６１
１，ｓ）．　Ｏ．ｌｌ［ｌ（９＋１，Ｓ）．１．２１（
３Ｈ，ｄ，Ｊ−６１１ｚ）．２．２０（３Ｈ，ｓ），　
２．７２（３Ｈ，ｓ）　，２．８−３．４　（３１１，
ｗ）　，３．８−４．３　（２Ｈ，ｓ）　，６．１０（
ＩＩＩ，ｂｒ　ｓ），　７．３２（Ｉｌｌ，Ｓ），　７
．４０（１１１．３）艮遺｛Ｎ　５ニュ 製造例５−１と実質的に同一の操作を行うことにより、
（３５．４Ｒ）　−４−　［４−　（２−　（Ｎ−アリ
ルオキシ力ルボニルーＮ−メチルアミノメチル）チアゾ
ール−４−イル）−３−メチル−２−オキソー３−ブテ
ニル］−３−［ＩＲ）−１一第３級ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−２−オキソアゼチジンが６５．５％
の収率で得られた。

ＩＲ　（ＣｌｈＣ１ａ）　　：　３４４０，　１７７０
，　１７１０．　１６７５　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ
Ｉ３，δ）　　：　０．０９（６１１，ｓ），　０．９
１（９Ｈ，Ｓ）．１．６４　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
．２．２３　（３Ｈ，ｓ）．３．１６　（３１１，ｓ）
，２．６−４．４（３１１，ｍ），　３．８−４．３（
２１１，ｍ）．４．５−４．８（２１１，ｓ），４．７
８　（２１１，ｓ）、　４．９−５．４　（２１１．１
Ｉ１）　，５．６−６．２（２１１．０１）　．　７．
４８（ＩＩＩ，ｓ）腎遷■１ （３５．４Ｒ）　−４−　［４−　（１−アリルオキシ
力ルポニルイミダゾール−４−イル）−３−メチルー２
−オキソー３−ブテニル］　−３−　［ＩＲ）−１　−
第３１１Ｌブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−
オキソアゼチジン（２　１　０ｍｇ）のトルエン（１０
ｍｌ）溶液にグリオキシル酸アリルの１水和物（７８　
Ｂ）を加えた．得られた混合物を４時間還流し、この間
混合物中の水を共沸によって除去した．次いで溶媒を留
去し、残渣である２　−　［　（３Ｓ，４Ｒ）　−　４
　−（４−　（１−アリルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル》−３−メチル−２−オキソー３−ブテニ
ル｝　−　３　−　（ＩＲ）一ｔ一第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−１−
イル］グリオキシル酸アリルをキシレンに溶解した．減
圧下に溶媒を留去し、残漬を塩化メチレン（１０ｍｌ）
に溶解した．この溶液に２．６−ルチジン（０．０７ｔ
ｓｌ）　、次イテ塩化チオ＝ル（０．０５１ｍｌ）を夫
々−２０℃で加えた，　−２０ｔｌ：テｌ　５分間攪拌
した後、反応混合物を酢酸エチル（５０１１）と水（５
０ｍｌ）の混液中に５℃で加えた．炭酸水素ナトリウム
水溶液を用いてｐＨ６．５近辺に調整した後、有機溶媒
層を分離し、ブラインによる洗浄、硫酸マグネシウムに
よる乾燥を行なって更に溶媒を留去した．残渣を、脱ガ
スしたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ａ＋１）に
溶解した後、この溶液に２．６−ルチジン（０．０５ｍ
ｌ）とトリフェニルホスフィン（０．１３ｇ）を加えた
．この反応混合液を室温下に６時間放置した後、酢酸エ
チル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混液中に注いだ．
有機溶媒層を分離して水、ＩＮ冷塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、プラインの順序で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した．溶媒を留去して得られる残漬をシリ
カゲル（２０ｇ）充填のカラムクロマトグラフィに展開
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（９：１−４：８
　，ｖ／ｖ　）で溶出すると、２　−　［　（３Ｓ，４
Ｒ）　−　４　−（４−（１−アリルオキシカルボニル
イミダゾール−４−イル）−３−メチル−２−オキソー
３−ブテニル）　−　３−｛ＩＲ）−　ｔ一第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル］　−２−トリフエニルホスホラニリデン
酢酸アリル（１４７ｍｇ）が得られた。

ＩＲ　（ＣｌｌａＣ１２）　　：　１７８５，　１７４
０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３．６）　　：−０．
２０〜０．１０（６Ｈ，ｍ），０．５０−０．９０（９
１１，ｍ）．０．９０−１．３（３１１，ａ＋），　４
．８−５．２（４Ｎ，ｍ）　，５．３−５．６　（４ｔ
ｌ，ｍ）　．５．６−６．２　（２Ｈ．ｍ）　．７．２
−８．０　（１７１１．ｍ）　．８．１７　（ＩＩＩ，
ｓ）聚遣盟ユ ｎ−ブチルリチウムをｎ−ヘキサン（３．２３ｉ＋１）
に溶解させた１．５５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を、
ジイソブ口ビルアミン（０．７７ｍｌ）のテトラヒド口
フラン（ａ．ｏｏｍｔ）溶液に−７８℃で滴下した．こ
の混合物をＯ℃まで加温し、同温度で３０分攪拌した後
、再び−７８℃に冷却すると、約０．５Ｍのリチウムジ
イソブロビルアミド溶液が得られた．一方２　−　［　
（３Ｓ，４Ｒ）　−　３　−　（　（ｌＲｉ　１一第３
級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−｛（ＩＲ
）−１−メチル−２−オキソブ口ピル｝−２−オキソア
ゼチジン−１−イル］　−２−｝−リフェニルホスホラ
ニリデン酢酸アリル（０．５００ｇ）のテトラヒド口フ
ラン（１０．Ｏａｌ）溶液を準備し、これに先に得たリ
チウムジイソブ口ピルアミド溶液（１．８２ｍｌ）を−
７８℃で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、この混
合物に３−ピリジンカルブアルデヒド（０．１１１１）
のテトラヒド口フラン（１．０＠１）溶液を加えた．こ
れを放置し１時間を要して−３０℃まで昇温させた．こ
の混合物に塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加え
、酢酸エチル（５ｈｌ）で希釈した。有機溶媒層を分離
し、塩化アンモニウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、ブラインの順序で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した．溶媒を留去して得られる残漬をシリカゲ
ル（２０ｇ）充填のカラムクロマトグラフィに展開し、
塩化メチレンとアセトンの混液（９：１−１：１　，　
ｖ／ｖ）で溶出すると、２　−　［　（３Ｓ，４Ｒ）　
−　３　−　（　（ＩＲ）　一１−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−（（ＩＲ）−４−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−オキソー４−（３−ピリジル）
ブチル｝一２−オキソアゼチジン−１−イル］　−２−
｝リフェニルホスホラニリデン酢酸アリル（４１８ｍｇ
）が得られた． ＩＲ　（ＣＩ１２Ｃｌ２）　　：　２４２０，．　１７
４０，　１７００．　１８２０　Ｃｌｌ−’ＮＭＲ　（
ＣＤＣｌ３．　δ）：−０．１〜０．１６（６Ｈ，＋＋
＋），　０．８４（９１１，ｓ）　．０．９５−１．５
７　（６１１．１）　．２．４０−３．３７　（５Ｈ，
ｍ）　，３．９２−４．２　（２Ｈ，＋ａ）　，４．４
−４．８　（３１１，ｍ）　，４．８−６．２（３１１
，ｍ），７．０−８．０（１７１１，＋ｏ）．　８．３
−８．７（２Ｈ，ｍ）東ＭＪＬユ ２−［３Ｓ，４Ｒ）　−４−　（４−　（１−アリルオ
キシ力ルポニルイミダゾール−４−イル）−３−メチル
−２−オキソー３−ブテニル）−３−｛（ｌＲ）−１一
第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル｝−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル］一２一トリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸アリル（１　．　２ｇ）をキシレン（３０
１１）に溶解し、１４０℃で７時間加熱した．反応混合
物から溶媒を留去して得られる残漬をシリカゲル充填の
カラムクロマトグラフィに展開し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混液（２　：　１　，ｖ／ｖ）で溶出すると、
（ＳＲ，ＳＳ）　−３−　［２−　（１　−アリルオキ
シカルボニルイミダゾール−４−イル）一１−メチルエ
テニル］　−６−　［（ＩＲ）−１−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］一７−オキソー１−アザビシ
ク口［３．２．０］ヘブト−２−エンー２−カルボン酸
アリル（０．４５ｇ）が得られた． ＩＲ　（ＣＩＩｚＣｌｚ）　　：　１７８０，　１７２
０　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌｓ．δ）　　：　０
．０９（６０，Ｓ）．　　０．８９（９１＋，ｓ）．２
．２８　（３１１，ｄ，Ｊ＝６１１ｚ）　，３．１２　
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１＋暑ｚ》，２．９−３．２（３Ｈ，
ｓ）．　４．０−４．４（２Ｈ，ｍ），４．６−５．０
（４Ｈ，＋ｓ）　　，５．０−５．６　（４！口，ｍ）
　　，５．７−６．２　（２｝１，ｍ）　　．６．４（
ＩＨ，Ｓ），　　７．３９（ＩＨ，Ｓ）．　　ａ．ｘｔ
（４ｏ，ｄ，．＋−ｔｏｚ）叉ｍ二上 製造例６および実施例１と実質的に同一の操作を行うこ
とにより、（ＳＲ，［ｉＳ）　−６　−　［　（ＩＲ）
　−　１　−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル
］−３−［１−メチル−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）エテニル］−７−オキソー１−アザビシクロ
［３，２．０１ヘブトー２−エンー２−カルボン酸フリ
ルが６７．０％の収率で得られた．ＩＲ　（ＣｌｈＣｈ
）　　：　１７８０，　１７２０　ｃｍ−’ＮＭＲ　　
（ＣＤＣＩコ．　δ）　　　：　　０．０９（ａｌｌ，
Ｓ），　　０．８８（９＋１，Ｓ），１．２２　（３１
１，　ｄ，Ｊ＝６１１ｘ）　．２．　１３　（３１１　
，ｓ）　，　２　．６５　（３１１，　ｓ）　，２．９
−３．２（３Ｈ，ｍ），　３．９−４．３（２１１，ｍ
），４．５−４．８（２１１，＋ｓ）　，５．０−５．
５　（２１１，ｍ）　，５．６−６．１　（ＩＨ，ｍ）
　，６．５２　（ＩＩＩ，ｓ）　，６．９９　（ＩＨ，
ｓ）Ｋｉ近ユニュ アリルが８１．８％の収率で得られた．ＩＲ　（ＣＩｈ
Ｃｈ）　　：　１７８０，　１７４０．　１７１０　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，δ）　　：　０．０９（
６１１，ｓ）．　０．９０（９１１．ｓ），１．２５（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７１１ｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．　
３．０１（３１１，ｓ）　，３．０−３．２　（２１１
，ｍ）　．４．５−４．８　（４１１，ｆｆｌ）　，５
．０−５．５（４Ｈ，ｍ），　５．６−６．２（２Ｈ，
ｍ），６．６８（Ｉｌｌ，ｓ）実施例２−１と実質的に
同一の操作を行うことにより、（５Ｒ．ＢＳ）　−３−
　［２−　（　（２−　（Ｎ−アリルオキシカルボニル
ーＮ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−イル）−
１−メチルエテニル］　−ａ−　［ＩＲ）−１−第３級
ブチルジメチルシリルオキシエチル］一７−オキソ−１
−アザビシク口［３．２．Ｏ］ヘブトー２−エンー２−
カルボン酸２　−　［　（３Ｓ，４Ｒ）　−　３　−　
（　（ｔｎ）−　１−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シェチル｝−４−（（ｌＲ）−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソー４−（３−ビリジル）ブチル）−２
−オキソアゼチジン−１−イル］一２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリル（１．９１ｇ）　＋７）脱気
トルエン（６５．ｏＩＩｌｌ）溶液を７時間加熱還流し
た．冷却後トルエンを留去し、残漬を塩化メチレン中に
分散させた．この混合物にトリエチルアミン（０．４２
１１１）とメタンスルホン酸クロリド（０．２１ｍｌ）
を、５℃で攪拌しながら滴下し、同温度で３０分攪拌を
続けた．得られた混合物に１．８−ジアザビシク口［５
　．　４　．　Ｏｌ　ウンデカー７−エン（１．１２ｍ
ｌ）を加え、反応混合物を放置して室温まで戻した．室
温で１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、
塩化アンモニウム水溶液、水、ブラインの順序で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を留去して得られ
る残漬をシリカゲル（７５ａ＋１）充填のカラムクロマ
トグラ゛フィに展開し、ｎ−へキチンと酢酸エチルの混
液（９：１−　１：１，ｖ／ｖ）で溶出すると、（４Ｓ
．５Ｒ，６５）　−　６　−［（ＩＲ）−１一第３級ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−メチル−７−
オキソー３−［（Ｅ）−２−　（３−ピリジル）エテニ
ル］−１−アザビシク口［３　．　２　．　Ｏｌヘブト
ー２−エンー２−カルボン酸アリルが得られた（６９０
．８ａ＋ｇ）ＩＲ　（ＣＩＩｚＣｈ）　　：　１７７０
．　１７１０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，δ）　
　：　０．１２（ａｌｌ，Ｓ）．　０．９２（９＋１，
Ｓ）．１．３０（６１１，ｄ，Ｊ−７１１ｚ），３．２
３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−３．　６１１ｚ）．３．２５−３
．７　（Ｉｌ１，讃）．４．０５−４．４０　（２１１
，＋＋＋），４．６５−４．８５（２１１，ｍ）．５．
１−５．６（２１１，目）．５．８５−６．２５（ＩＨ
，ｌ），８．７５（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１７１１２）．７．
２３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−５．　　８１１２）．　　７．
７−７．９（ｌＨ．ｍ）．７．９１　（１８，ｄ，Ｊ＝
１７１１ｚ）　．　　８．４６　（ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ−
３．５Ｈｚ）　，８．８２　（ＩＨ，ｄ，Ｊ−３１Ｉｚ
）実施例４−１ （５１１．６５）−３−［２−　（１−アリルオキシカ
ルボニルイミダゾール−４−イル）−１−メチルエテニ
ル］　−６−　［（ＩＲ）−１−第３級ブチルジメチル
シリルオキシエチル］一７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．Ｏ］ヘブトー２−エンー２−カルボン酸アリ
ル（４５０ｏｇ）のテトラヒド口フラン（１０ｍｌ）溶
液に酢酸（０．５０ｍｌ）と弗化テトラブチルアンモニ
ウムのＩＭテトラヒド口フラン（５．０ｍｌ）溶液を０
℃で加えた．室温で１０時間放置した後、反応混合物を
酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ａ＋１）の混液中に
分敗した。有機溶媒層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した．溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル
充填のカラ′ムクロマトグラフィに展開し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液（８：２−２：８　，　ｖ／ｖ）
で溶出すると、（ＳＲ，ＢＳ）　−　３　−［２−　（
１−アリルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル）
−１−メチルエテニル］−６−［（ＩＲ］−１−ヒドロ
キシエチル］−７−オキソー１−アザビシク口［３．２
．０］ヘブトー２一二ンー２−カルボン酸アリルが得ら
れた（２１０ｍｇ）　．ＩＲ　（ＣｌｈＣｈ）　　：　
３６７５，　１７ｆｉＯ，　１７２０　Ｃｌｌ−”ＮＭ
Ｒ　（ＣＤＣＩｓ．δ）　　：　１．２６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ−６１１！）．　２．１３（３Ｈ，ｄ．Ｊ−ＩＨｚ）
　，３．０−３．４　（３１１，＋＋）　，４．６−５
．０（４Ｌｍ）　，５　．１−５．６　（４１１，ｍ）
　，５．７−６．２　（２１１，ｍ）　．６．４２（ｉ
ｌｌ，ｓ），７．４０（１Ｂ，ｓ），　８．１２（ＩＨ
，ｄ，Ｊ−１１１ｚ）夫五■エニュ 実施例４−１と実質的に同一の操作を行うことにより、
（ＳＲ，６５）　−６　−　［　（ＩＲ）　−１−ヒド
ロキシエチル］　−３−　［１−メチル−２−（２−ア
ミノチアゾールー４−イル）エテニル］−７−オキソー
１−アザビシク口（３．２．０］ヘプトー２−エンー２
−カルボン酸アリルが５３．０％の収率で得られた． ＩＲ ＮＭＲ （ＣＨ２Ｃｈ）　　：　３８００，　　１７７５，　　
１７２０　ｃｔａ−’（ＣＤＣＩｓ．　　δ）　　　：
ｌＪ１（３１目，ｄ，Ｊ＝７１１ｚ）　，　　２．１４
（３１１，ｓ），２．６２（３Ｈ．ｓ）．　２．９−３
Ｊ（３Ｈ，ｍ），３．８−４．４（２ｔｌ，ｍ），　　
４．５−４．８（２１目，ａ＋）　　，５．０−５．５
（２１１，■）．５．６−６．２（１１ｌ，ｍ）．６．
５０（ＩＩＩ，ｓ）．　６．９７（ＩＩＩ，ｓ） 火１ｊ（（ニュ 実施例４−１と実質的に同一の操作をすることにより、
（ＳＲ，６５）　−３−　［２−（２−　（Ｎ−アリル
オキシカルボニルーＮ−メチルアミノメチル）チアゾー
ル−４−イル）−１−メチルエテニル］−６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル］一７−オキソー１−アザビ
シク口［３　．　２　．　Ｏｌヘブトー２−エンー２−
カルボン酸アリルが２７．６％の収率で得られた． ＩＲ　　（ＣＩ１２Ｃｌ２）　　：　３６００，　　１
７８０．　　１７０５　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ
３．　　６）　　：　１．３２（３１１．ｄ，Ｊ−６１
１ｚ）．　　２．１９（３１１．ｓ）．３．００（３Ｈ
．ｓ）．　　２．９−３．３（２Ｈ，＋ａ），４．４−
４．８　（６１１４）　，５．０−５．５　（４Ｈ，ｓ
）　，５．６−６．２（２１１，ｆｆｌ）　，６．ＳＬ
（ＩＨ，ｓ）　．　７．１２（１１１．ｓ）衷茄ｊ［（
二Ａ （４Ｓ，ＳＲ，６Ｓ）　−　６　−　（　（ＩＲ）　−
１−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
メチル−７一オキソー３−　［（Ｅ）−２−　（３−ピ
リジル）エテニル］−１−アザビシク口［３．２．０］
ヘブトー２一エンー２−カルボン酸アリル（６２．７ｍ
ｇ）のテトラヒド口フラン（５．０ｍｌ）溶液に、酢酸
（０：１１５１）とテトラヒドロフラン（ｌｍｌ）の混
液、並びに弗化テトラブチルアンモニウムのＩＭテトラ
ヒドロフラン（０．６７ｍｌ）溶液を室温１に滴下した
．室温で２４時間放置した後、反応混合物を酢酸エチル
（４ｈｌ）、燐酸塩緩衝液（　ｐ　Ｈ　６．８６．２０
ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混液中に注いだ．有機溶
媒層を分取して燐酸塩緩街液ｐ　Ｈ　６．ｌｌＩｉ）お
よびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た．溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル（４ｍ
ｌ）充填のカラムクロマトグラフィに展開し、塩化メチ
レンとアセトンの混液（４：１，　ｖ／ｖ）で溶出する
と、（４５，ＳＲ，６５）　−　６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチルー７−オキソー３−　
［（Ｅ）−２−　（３−ビリジ・ル）エテニル］−１−
アザビシク口［３．２．０］ヘブトー２−エンー２−カ
ルボン酸アリルが得られた（４０．２＋ａｇ） ＩＲ　（ＣＩｈＣｈ）　　：　３６２０，　１７７０．
　１７１０　ｃｖａ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．δ）　
　：　１．３１（３１１，ｄ，Ｊ−８１１ｚ），　１．
３８（３１１，ｄ，Ｊ＝？ｌＩｚ），３．２０（ｉｌｌ
，　　ｂｒ　　ｓ），　　３．２６（Ｉｌｌ，ｄｄ，Ｊ
−３，７１ｌｚ），　３．５８（ｌｌＩ，　ｄｑ，　Ｊ
−８，８１１ｚ）　，４．００−４．：１９　（２１１
，ｍ）　．４．５３−４．９７　（２＋＋，ｍ）　．５
．０８−５．５７　（２１１劃）．　５．６８−６．２
５（ＩＩＩ，＋ａ），６．７２（ＩＨ，ｄ．Ｊ−１６１
目Ｚ），　　７．１１−７．３９（Ｉｌｌ，ｍ）．７．
８０−７．８５（ＩＨ，ｍ），　７．８５（ＩＨ，ｄ，
Ｊ−１６１ｌｚ），８．２０−８．８Ｏ（２１１，ｍ） 東五血ｌニュ （ＳＲ，６５１　−３−　［２−　（１−アリルオキシ
力ルポニルイミダゾール−４−イル）−１−メチルエテ
ニル］　−６−　［ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］一
７−オキソ−１−アザビシク口［３．２．０］ヘプトー
２−エンー２−カルボン酸アリル（２００ｍｇ）をテト
ラヒド口フラン（４＋ａｌ）とエタノール（２ｍｌ）の
混液に溶解した溶液に、トリフェニルホスフィン（３７
ｍｇ）、５．５−ジメチル−１．３−シクロヘキサンジ
オン（１３７＋ａｇ）およびテトラキス（トリフエニル
ホスフィン）パラジウム（０）　　（５４ｍｇ）を順次
加えた．これを室温下に１時間攪拌し、得られた析出物
を濾取した後テトラヒド口フランで洗浄・した．この析
出物を水（２０ＩＩＩＬ）に溶解し、この液を酢酸エチ
ルで洗浄した後、減圧濃縮し、更に凍結乾燥すると、（
５Ｒ，ＯＳ）　−　６　−　［　（ＩＲ）　−　１−ヒ
ドロキシエチル］　−３−　［２−　（イミダゾール−
４−イル）−ｔ−メチノレエテニノレ］−７−オキソー
１−アザビシク口［３．２．０］ヘプトー２−エンー２
−カルボン酸が得られた（５０ｍｇ）， ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　１７４０−１７５０　ｃｍ−’
ＮＭＲ（Ｄ，Ｏ，δ）　　：　１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
−６｝１！），２．０３（３＋１，Ｓ），８．２２（ｉ
ｌｌ，ｓ）　，８．５０（ＩＩＩ，ｓ）医蓬Ｊｉ二１ ０Ｈ ジメドンの代りに２−エチルヘキサンカルボン酸ナトリ
ウムを用いた他は実施例５−１と実質的に同一の操作を
行うことにより、（ＳＲ，ｌｉｓ）　−　６　−［　（
ＩＲ）　−　１−ヒドロキシエチル］　−３−　［１−
メチル−２−（２−メチルチアゾールー．４−イル）エ
テニル］−７−オキソー１−アザビシク口［３．２．０
］ヘブトー２−エンー２−カルボン酸ナトリウムが８９
，６％の収率で得られた．ＩＲ　（ＮｕｊＯｌ）　：　
１７４５−１７５５　ｃ＋ａ−’ＮＭＲ　（Ｄａｄ，δ
）　　：　１．２４（３１１，ｄ．Ｊ＝６１１ｚ）．２
．０３（３１１，ｓ）．２．６１（３１１，ｓ）．６．
４０（ＩＨ，ｓ）．　７．２３（ＩＨ，ｓ）衷茄』１Ｌ
ニュ 実施例５−１と実質的に同一の操作を行うことにより、
（ＳＲ，８５）　−　３　−　［　１−メチル−２−（
２−　（Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾールー４−イ
ル｝エテニル］　−６−　［ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］一７−オキソ−１−アザビシク口［３．２．０］
ヘブトー２−エンー２−カルボン酸が３７．９％の収率
で得られた。

ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７５０　ｃｍ””ＮＭｒ
　（ＩｈＯ．δ）　　：　１．２Ｂ（３１１，ｄ，Ｊ−
７１Ｉｘ），２．１０（３１１，ｓ），２．８１（３１
１，ｓ），６．４８（ＩＩＩ，ｓ），　７．５０（Ｉｌ
ｌ，ｓ）ＭＳ：　　３６４（Ｍ＋◆ｌ） 火五五１ニ１ 去１１牝旦 実ｂＮ例５−２と実質的に同一の操作を行うことにより
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）　−　６　−　［　（Ｉｎ）　−
　１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソー
３−［（Ｅ）−２−　（３−ピリジル）エテニル］−１
−アザビシク口［３．２．０］ヘプトー２−エンー２−
カルボン酸ナトリウムが得られた。

ＴＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３５０，　１７４０．　
１８００　ｃｍ−’ＮＭＲ　（Ｄ，０，δ）　　：　１
．１４（３１１．ｄ．Ｊ−８１１２），１．３２（３＋
１，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ），３．１９−３．６４　（２＋１
，ａｔ）．３．９４−４４９　（２１１，ｍ），６．６
３（Ｉｌｌ，ｄ，Ｊ−１６１１Ｚ）．　７．２９（ＩＩ
Ｉ，ｄｄ，Ｊ−４，７１ｌｚ）　．７．６３　（ＩＩ１
．ｄ，Ｊ−１６１１ｚ）　，８．２６（０１，ｄ，Ｊ−
４｝１ｘ）．８．４０（ＩＩＩ，　ｂｒ　ｓ）（４Ｓ，
ＳＲ，６Ｓ）　−　６　−　［　（ＩＲ）　−　１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソー３−［（
Ｅ）２−（３−ビリジル）エテニル］−１−アザビシク
口［３．２．０］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸ア
リル（０．１７１ｇ）のアセトン（１０ｍｌＨｉｌｌＪ
液に沃化メチル（０．１８ｍｌ）を加えた。室温で２２
時間攪拌した後、この混合物中に沃化メチル（０．１８
ｍｌ）を追加し、更に６時間攪拌した。溶媒および過剰
の沃化メチルを減圧留去すると、（４Ｓ，ＳＲ，５Ｓ）
　−　６　−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］一４
−メチル−７−才キソー３−　［（Ｅ）−２−　（１−
メチル−３−ビリジニオ）エテニル］−１−アザビシク
口［３．２．０］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸ア
リルアイオダイドが得られた（２３８ｍｇ）。

本品は精製せずに次工程の原料物質として使用した． ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３４０，　１７５０．　
１７１０　ｃｍ−’ＮＭｎ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　　δ
）　　：　１．１７（３１１，ｄ，Ｊ−４１１ｚ），　
１．２５（：ｌＨ．ｄ，Ｊ−５１１ｚ）　，３．２５−
３．４５　（ＩＨ，ｍ）　，３．４５−３．７５（ｉｌ
ｌ，ｍ）　，３．８２−４．１５　（ＩＩＩ，ＩＩ＋）
　，４．１５−４．４０　（ＩＩＩ，ｍ）　，４．３５
　（３１１，ｓ）　，４．６５−４．８５　（２１１，
ｍ）　，５．１３−５．６０（２１１，ｍｌ　．５．７
６−６．２３　（ＩＩＩ，ｍ）　．７．１３　（Ｉｌｌ
，ｄ，Ｊ−１６１１ｚ），　７．８８（ＩＩ１，ｄ，Ｊ
−１６１Ｉｚ），８．０８（ＩＩＩ．ｄｄ，Ｊ−６．　
８１１２１，８．６０（ＩＩＩ，ｄ，Ｊ−８１１２）．
　８．８１（ｌＩｌ，ｄ，ＪＪｌｌｚ）　，９．１２　
（ｉｌｌ，ｓ）実施例７ （４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）　−　６　−　［　（Ｉｌｌ）　
−　１−ヒドロキシエチル１−４−メチル−７−才キソ
ー３−［（Ｅ）２−（１−メチル−３−ピリジニオ）エ
テニル］ー１−アザビシク口［３．２．０］ヘブトー２
−エンー２−カルボン酸アリルアイオダイドのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ）溶液に、トリフ
ェニルホスフィン（１２．２ａ＋ｇ），テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）　　（５．４
ｍｇ）および２ーエチルヘキサンカルボン酸ナトリウム
の酢酸エチル（１．９０ｍｌ）溶液（０．４９Ｍ）を加
えた．室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。

残漬をブラインと酢酸エチルの混液中に分散せしめ、水
層を分取してジイソプ口ピルエーテルで４回洗浄した後
、減圧下に濃縮した．残漬を非イオン性吸着樹脂「ダイ
ヤイオンＨＰ−２０Ｊ　　（商標、三菱化成工業社製）
　（８０ｍｌ）充填のカラムクロマトグラフィに展開し
、水（２５０ｍｌ）　、次いで水性アセトン（１０−３
０％、３５０ａ＋１）で溶出した。目的物質を含む両分
を集めて凍結乾燥すると、（４５．５Ｒ，［＋５）　−
　６　−［　（Ｉｎ）　−　１−ヒドロキシェチル］一
４−メチル−３−　［（Ｅ）−２−　（１−メチル−３
−ピリジニオ）エテニル］−７−オキソ−１−アザビシ
ク口［３．２．０１ヘプトー２−エンー２−カルボン酸
が得られた（１０７ｍｇ）　．

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１：カルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基 Ｒ＾２：ヒドロキシ（低級）アルキル基ま たは保護されたヒドロキシ（低 級）アルキル基 Ｒ＾３、Ｒ＾４：夫々同一または異なって水素または低
   級アルキル基 Ｒ＾５：１以上の適当な置換基で置換され ていても良い不飽和複素環式基） で示される３−アルケニル−１−アザビシクロ［３．２
   ．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体または
   医薬として許容されるその塩。
2. （２）下記（ａ）〜（ｇ）のいずれかに記載した方法に
   よって請求項（１）に記載された化合物またはその塩を
   製造する方法。 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   夫々前と同じ意味を示し、Ｒ＾６はアリール基または低
   級アルコキシ基を意味する） で示される化合物またはその塩を閉環反応に付すことに
   より、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   夫々前と同じ意味を示す） で示される化合物を製造する方法、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は夫々前と
   同じ意味を示し、Ｒ＾１＿ａは保護されたカルボキシ基
   を示す） で示される化合物またはその塩を、Ｒ＾１＿ａにおける
   カルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は夫々前と
   同じ意味を示す） で示される化合物またはその塩を製造する方法、（ｃ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は夫々前と
   同じ意味を示し、Ｒ＾２＿ａは保護されたヒドロキシ（
   低級）アルキル基を示す） で示される化合物またはその塩を、Ｒ＾２＿ａにおける
   ヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は夫々前と
   同じ意味を示し、Ｒ＾２＿ｂはヒドロキシ（低級）アル
   キル基を示す） で示される化合物またはその塩を製造する方法、（ｄ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々前と
   同じ意味を示し、Ｒ＾５＿ａは１以上の保護基で保護さ
   れたイミノ残基を１以上含む不飽和複素環式基を示し、
   この不飽和複素式基は１以上の適当な置換基で置換され
   ていても良い）で示される化合物をＲ＾５＿ａにおける
   イミノ保護基の脱離反応に付すことにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々前と
   同じ意味を示し、Ｒ＾５＿ｂは１以上のイミノ残基を含
   む不飽和複素環式基を示し、この不飽和複素環式基は１
   以上の適当な置換基で置換されていても良い）で示され
   る化合物またはその塩を製造する方法、（ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々
   前と同じ意味を示し、Ｒ＾５＿ｃは４級窒素原子を含む
   不飽和複素環式基を示し、この不飽和複素環式基は１以
   上の適当な置換基で置換されていても良い） で示される化合物またはその塩をアルカンイミド化剤と
   反応させることにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々
   前と同じ意味を示し＾＋Ｒ＾５＿ｃは４級窒素原子を含
   む不飽和複素環式基を示し、この不飽和複素環式基は１
   以上の適当な置換基で置換されていても良い、Ｒ＾７は
   保護されたカルボキシ基、Ｘは酸残基を示す）で示され
   る化合物またはその塩を製造する方法、（ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   夫々前と同じ意味） で示される化合物またはそのヒドロキシ基における反応
   性誘導体あるいはその塩を脱水反応に付すことにより、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   夫々前と同じ意味を示す） で示される化合物またはその塩で製造する方法、（ｇ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々前と
   同じ意味を示し、Ｒ＾５＿ｄは保護された低級アルキル
   アミノ（低級）アルキルで置換された不飽和複素環式基
   を意味する） で示される化合物またはその塩をＲ＾５＿ｄにおけるア
   ミノ保護基の脱離反応に付すことにより、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は夫々前と
   同じ意味を示し、Ｒ＾５＿ｅは低級アルキルアミノ（低
   級）アルキルで置換された不飽和複素環式基を示す）で
   示される化合物またはその塩を製造する方法。
3. （３）請求項（１）に記載された化合物または医薬とし
   て許容されるその塩を活性成分とし、これに医薬として
   許される担体または賦形剤を配合したものである抗菌性
   薬剤。