JPH0789953A

JPH0789953A - 製薬化合物

Info

Publication number: JPH0789953A
Application number: JP3127285A
Authority: JP
Inventors: Trafford Clarke; クラークトラッフォード; David J Steggles; ジェイムズスティーグレスディヴィッド
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1990-06-01
Filing date: 1991-05-30
Publication date: 1995-04-04
Also published as: CA2043341A1; EP0459748A2; EP0459748A3; GB9012252D0; US5158971A

Abstract

(57)【要約】【構成】式：【化１】（式中、Ｒ¹はハロ−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル
チオ、ハロ−Ｃ_1-10アルキルチオまたは必要により置換
されたフェニルチオであり、Ｒ²は水素またはＣ_1-4ア
ルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴は夫々水素またはＣ_1-4ア
ルキルであり、且つＸは酸素または硫黄である）で表さ
れる製薬化合物及びその塩。【効果】本発明の化合物はロイコトリエンの生成を抑
制し、ロイコトリエンが関与する疾患、例えばアレルギ
ー疾患の治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規化合物、それらの医
薬用途及び調製方法に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式：

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Ｒ¹はハロ−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ
_1-10アルキルチオ、ハロ−Ｃ_1-10アルキルチオまたは必
要により置換されたフェニルチオであり、Ｒ²は水素ま
たはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴は夫々水素ま
たはＣ_1-4アルキルであり、且つＸは酸素または硫黄で
ある）を有し、またその塩が本発明に含まれる。

【０００５】本発明の化合物はロイコトリエンの生成を
抑制し、ロイコトリエンが役割を有する疾患、例えばア
レルギー疾患の治療に使用するために指示される。特
に、本発明は、Ｘが酸素であり、Ｒ³及びＲ⁴が水素で
あり、且つ(1) Ｒ¹がイソプロピルチオ、tert- ブチル
チオまたはフェニルチオであり、Ｒ²が水素であり、ま
たは(2) Ｒ¹がメチルチオ、tert- ブチルチオまたはフ
ェニルチオであり、Ｒ²がメチルである化合物を除く上
記の式(I) で表される化合物及びその塩の群を含む。

【０００６】Ｒ¹がハロ−Ｃ_1-10アルキルである場合、
そのアルキル基は１個以上のハロゲン、好ましくはクロ
ロまたはフルオロで置換される。そのアルキル基は直鎖
または分岐鎖であってもよく、３〜８個の炭素原子を含
むことが好ましい。１〜３個のハロ置換基があることが
好ましく、それらはアルキルの末端位置に結合されたω
−位にある。好ましい基は式ＣＦ₃（ＣＨ₂）ｎ−（式
中、ｎは２〜７である）の基である。

【０００７】Ｒ¹がＣ_1-10アルキルチオである場合、そ
のアルキル基は直鎖または分岐鎖であってもよく、３〜
８個の炭素原子を含むことが好ましい。好ましい例はフ
ェニルチオ及びヘキシルチオを含む。Ｒ¹がハロ−Ｃ
_1-10アルキルチオである場合、そのアルキル基は１個以
上のハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロで置換
される。そのアルキル基は直鎖または分岐鎖であっても
よく、３〜８個の炭素原子を含むことが好ましい。１〜
３個のハロ置換基があることが好ましく、それらはアル
キルの末端位置に結合されたω−位にある。好ましい基
は式ＣＦ₃（ＣＨ₂）ｎＳ−（式中、ｎは２〜７であ
る）の基である。

【０００８】Ｒ¹が必要により置換されたフェニルチオ
であり、そのフェニル基が置換される場合、それは例え
ばハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ハロ置
換Ｃ_1-4アルキル及びＣ_2-5アルコキシカルボニルから
選ばれた１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で置換
し得る。好ましい置換基はクロロ、ブロモ、ニトロ、カ
ルボキシ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エ
トキシ、トリフルオロメチル及びエトキシカルボニルを
含む。Ｒ¹基は置換フェニルチオであることが好まし
く、特に好ましい基は、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキル基から選ば
れた１個の置換基を有するフェニルチオである。

【０００９】Ｒ²基、Ｒ³基及びＲ⁴基は同種または異
種であり、水素またはＣ_1-4アルキルであり得る。好ま
しくは、Ｒ²は水素またはメチルであり、Ｒ³及びＲ⁴
の一つまたは両方は水素である。Ｘ基は酸素であること
が好ましい。上記の式(I) で表される化合物の好ましい
群は、(1) Ｒ¹がハロ−Ｃ_1-10アルキルである化合物及
び(2) Ｒ¹がハロ−Ｃ_1-10アルキルチオである化合物で
ある。

【００１０】化合物の特に好ましい群は、式：

【００１１】

【化６】

【００１２】で表される。そのフェニルチオはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ
_1-4アルキルから選ばれた１個の置換基で置換される。
本発明の化合物の例は、１−ヒドロキシ−１−［５−（３−トリフルオロメチル
フェニルチオ）チエン−２−イルメチル］尿素１−ヒドロキシ−１−［５−（３−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素１−ヒドロキシ−１−［５−（４−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素１−ヒドロキシ−１−［５−（２−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素１−ヒドロキシ−１−［５−（３，４−ジクロロフェニ
ルチオ）チエン−２−イルメチル］尿素１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メトキシフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素１−ヒドロキシ−１−［５−（４−tert- ブチルフェニ
ルチオ）チエン−２−イルメチル］尿素である。

【００１３】本発明の化合物は、異性体を生じる１個以
上の不斉炭素原子を含んでもよいことが理解される。こ
れらの化合物は通常ラセミ混合物として調製され、その
まま都合よく使用し得るが、所望により通常の技術によ
り単離し得る。このようなラセミ混合物及び個々の光学
異性体は本発明の一部を形成し、鏡像体として純粋な形
態を使用することが好ましい。

【００１４】酸性ヒドロキシル基の存在のため本発明の
化合物の塩を調製することが、勿論、可能である。この
ような塩は本発明に含まれる。それらは公知の塩基付加
塩のいずれであってもよい。このような塩の例は水酸化
アンモニウム並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導された塩、並
びに脂肪族アミン及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及
びヒドロキシアルキルアミンから誘導された塩である。
このような塩を調製するのに特に有益な塩基は、水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸
化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及
びエタノールアミンを含む。カリウム塩、ナトリウム塩
及びリチウム塩の形態が特に好ましい。

【００１５】加えて、塩基付加塩及び酸付加塩の両方を
与えるその他の塩形成性基が、例えば、フェニル置換基
上に存在してもよい。更に、末端アミノ基は、無毒性の
無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸から誘導された塩、並び
に無毒性の有機酸、例えば、脂肪族モノ−及びジカルボ
ン酸、特にフマル酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロ
キシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸から誘導された塩の
如き酸付加塩の形成の機会を与える。

【００１６】製薬上許される塩に加えて、その他の塩が
本発明に含まれる。それらは、化合物の精製またはその
他の例えば製薬上許される酸付加塩の調製の中間体とし
て利用でき、または同定、特性決定もしくは精製に有益
である。また、本発明は、(a) 式：

【００１７】

【化７】

【００１８】で表される化合物をイソシアネートまたは
イソチオシアネートと反応させて式(I) （式中、Ｘは夫
々ＯまたはＳであり、Ｒ³及びＲ⁴は両方とも水素であ
る）で表される化合物を得ること、または(b) 式：

【００１９】

【化８】

【００２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは先に定義され
た意味を有し、Ｒ³及びＲ⁴は夫々Ｃ_1-4アルキルであ
り、Ｘ¹は酸素または硫黄であり、且つＲ⁵及びＲ⁶は
夫々Ｃ_1-4アルキルである）で表される化合物を塩基と
反応させて式(I) （式中、Ｒ³及びＲ⁴は夫々Ｃ_1-4ア
ルキルである）で表される化合物を得ることを特徴とす
る上記の式(I) で表される化合物の製造方法を含む。

【００２１】反応工程(a) は、有機溶媒、例えば１，４
−ジオキサン中で20℃〜100 ℃の温度で行われることが
好ましい。イソシアネート及びイソチオシアネートは良
好な脱離基を有する塩であることが好ましく、その例は
トリメチルシリルイソシアネート及びトリメチルシリル
イソチオシアネートである。式(III) で表されるヒドロ
キシルアミン中間体化合物は当業界で公知の方法により
容易に調製される。チオフェンで開始して、チオ置換基
は適当なスルフェニルハライドとの反応により導入で
き、またはハロアルキル置換基はアルキル化により導入
される。その生成物はアシル化されて式：

【００２２】

【化９】

【００２３】で表される化合物を得る。この化合物をヒ
ドロキシルアミンと反応させることにより生成されたオ
キシム生成物は、その後適当な還元剤、例えばシアノホ
ウ水素化ナトリウムを使用して還元されて式(III) で表
される化合物を得る。反応工程(b) はアルコール、例え
ばイソプロパノールの如き有機溶媒中で０℃〜50℃の温
度で行われることが好ましい。ジアシル誘導体(III) と
塩基の反応は更に不安定な基の除去を生じる。使用され
る塩基はあらゆる好適な試薬であってもよく、その例は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウ
ムの如きアルカリ水酸化物を含む。

【００２４】式(IV)で表される化合物は通常の手段によ
り式(III) で表されるヒドロキシルアミン化合物のアシ
ル化により容易に調製し得る。本発明の化合物は、Ｊ．
ハーベイ(Harvey)及びＤ．Ｊ．オズボーン(Osborne)
著、J.Pharmacological Methods ９巻、147 〜155 頁(1
983 年) に記載された試験で示されるように５−リポキ
シゲナーゼ生成物の生成を抑制し、下記の実施例の本発
明の化合物は３μＭ未満のＩＣ₅₀を有する。こうして、
それらは、ロイコトリエンが関与する疾患の治療に指示
される。これらは、即時過敏症；例えば、外因性喘息及
び工業喘息の如き肺疾患並びにアレルギー性皮膚炎、異
所性及びアトピー性湿疹、乾癬、接触過敏症及びアンチ
オニュウロチック（antioneurotic)水腫、気管支炎、膵
嚢胞性繊維炎及びリウマチ熱の如き急性または慢性の感
染症と関連するその他の炎症性疾患に於ける肺系のアレ
ルギー反応を含む。更に、これらの化合物は、それらの
ロイコトリエン生成の抑制により、広範囲の炎症性疾患
に対して潜在的な活性を有し、また癌の治療に使用する
ために指示される。

【００２５】これらの化合物は、種々の経路、例えば、
経口経路または直腸経路により、吸入、局所投与または
非経口投与、例えば、注射により投与されてもよく、製
薬組成物の形態で通常使用される。このような組成物は
本発明の一部を形成し、製薬業界で公知の方法で調製さ
れ、通常、製薬上許される希釈剤または担体と共に少な
くとも一種の活性化合物を含む。本発明の組成物をつく
るのに際して、活性成分は、通常、担体と混合され、ま
たは担体により希釈され、且つ／または担体で密閉さ
れ、この担体は例えばカプセル、サッシェ、紙またはそ
の他の容器の形態であってもよい。担体が希釈剤として
利用できる場合、それは固体、半固体、または液体の物
質であってもよく、これは活性成分のビヒクル、賦形剤
または媒体として作用する。こうして、組成物は、固体
として、または液体媒体中の錠剤、ロゼンジ、サッシ
ェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エアゾール、例
えば、10重量％の活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質
のゼラチンカプセル、座薬、注射用の液体及び懸濁液並
びに無菌の包装粉末の形態であってもよい。吸入による
投与に関して、特別な投与形態はエアゾール、アトマイ
ザ及び気化器を含む。

【００２６】好適な担体の幾つかの例は、ラクトース、
デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、
澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネー
ト、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱
油である。本発明の組成物は、当業界で公知のように、
患者への投与後に迅速放出、持続放出または遅延放出を
与えるように製剤化されてもよい。

【００２７】組成物が単位投薬形態で製剤化される場
合、夫々の単位投薬形態は10mg〜1000mg、更に通常25〜
500 mgの活性成分を含むことが好ましい。”単位投薬形
態”という用語はヒト患者及び動物用の単位投薬として
適する物理的に別個の単位を云い、夫々の単位は必要と
される製薬担体と共に所望の治療効果を生じるように計
算された所定量の活性物質を含む。

【００２８】これらの化合物は広範囲の投薬量にわたっ
て有効であり、例えば毎日の投薬量は通常0.5 〜50mg/k
g の範囲内であり、成人の治療では更に通常１〜20mg/k
g の範囲である。しかしながら、実際に投与される化合
物の量は、治療される症状、投与される化合物の選択及
び投与の選択された経路を含む関係する状況に鑑みて医
師により決められ、それ故、上記の投薬量範囲は本発明
の範囲を限定することを何ら意図するものではない。

【００２９】下記の実施例は本発明を説明する。

【００３０】

【実施例】実施例１２−（フェニルチオ）チオフェンベンゼン(30 ml) 中のＮ−クロロスクシンイミド(7.8g)
の懸濁液に、ベンゼン(20 ml) 中のチオフェノール(5.5
1g) の溶液を室温で滴下して添加した。１時間後、懸濁
液を濾過し、フィルターパッドをベンゼンで洗浄し、濾
液を減圧下で蒸発させてオレンジ色の油を得た。その油
を乾燥テトラヒドロフラン(20 ml) に溶解し、窒素雰囲
気下で-15 ℃で２−チエニル−リチウムの溶液（窒素雰
囲気下で-15 ℃で乾燥テトラヒドロフラン(30 ml) 中の
チオフェン(4.2g)にｎ−ブチルリチウム(20 ml、2.5
Ｍ）を添加し、２時間攪拌することにより調製した）に
滴下して添加した。その溶液を１時間攪拌し、室温に温
め、一夜攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、エーテル(3
x100ml) で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させ
て褐色の油を得た。その油を、石油エーテル(40 〜60
℃) を使用してソーブシル(Sorbsil)C60-40/60H カラム
でフラッシュクロマトグラフィーにかけて無色の油を得
た。b.p.161 ℃/20mm の圧力。

【００３１】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。２−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）チオフェ
ン２−（３−クロロフェニルチオ）チオフェン２−（４−クロロフェニルチオ）チオフェン２−（２−クロロフェニルチオ）チオフェン２−（３，４−ジクロロフェニルチオ）チオフェン２−（４−メトキシフェニルチオ）チオフェン２−（４−tert- ブチルフェニルチオ）チオフェン２−ｎ−ペンチルチオチオフェン２−（６，６，６−トリフルオロヘキシルチオ）チオフ
ェン実施例２５−（フェニルチオ）チオフェン−２−アルデヒド窒素雰囲気下の-30 ℃の乾燥テトラヒドロフラン(50 m
l) 中の２−フェニルチオチオフェン(3.87g) の溶液に
ｎ−ブチルリチウム(8.0ml、2.5 Ｍ）を滴下して添加
し、その溶液を-30 ℃で２時間攪拌した。次いで乾燥ジ
メチルホルムアミド(2.32 ml) を添加し、その溶液を-3
0 ℃で更に１時間攪拌し、室温に温め、一夜攪拌した。
反応混合物を２ＮのＨＣｌ（50ml) で反応を停止し、エ
ーテル(2x50ml) で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で
蒸発させてオレンジ色の油を得た。その油を、20％エー
テル−ヘキサンを使用してソーブシルC60-40/60Hカラム
でフラッシュクロマトグラフィーにかけて淡黄色の油を
得た。

【００３２】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。５−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）チオフェ
ン−２−アルデヒド５−（３−クロロフェニルチオ）チオフェン−２−アル
デヒド５−（４−クロロフェニルチオ）チオフェン−２−アル
デヒド５−（２−クロロフェニルチオ）チオフェン−２−アル
デヒド５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）チオフェン−２
−アルデヒド５−（４−メトキシフェニルチオ）チオフェン−２−ア
ルデヒド５−（４−tert- ブチルフェニルチオ）チオフェン−２
−アルデヒド５−ｎ−ペンチルチオチオフェン−２−アルデヒド５−（６，６，６−トリフルオロヘキシルチオ）チオフ
ェン−２−アルデヒド実施例３２−アセチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル
チオ）チオフェン窒素雰囲気下の-30 ℃の乾燥テトラヒドロフラン(30 m
l) 中の２−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）
チオフェン(4.0g)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(9.2m
l、2.5 Ｍ）を滴下して添加し、その溶液を-30 ℃で２
時間攪拌した。次いでジメチルアセトアミド(2.8ml) を
滴下して添加し、その反応混合物を-30 ℃で更に１時間
攪拌し、室温に温め、一夜攪拌した。反応混合物を２Ｎ
のＨＣｌ(100ml) で反応を停止し、エーテル(2x100ml)
で抽出し、MgSO₄で乾燥し、蒸発させて褐色の油を得
た。その油を、30％エーテル−ヘキサンを使用してソー
ブシルC60-40/60Hカラムでフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて無色の油を得、これは放置すると結晶化し
た。

【００３３】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。２−アセチル−５−（３−クロロフェニルチオ）チオフ
ェン実施例４Ｎ−（５−フェニルチオチエン−２−イルメチル）オキ
シム乾燥ピリジン（25ml) 中の前記のアルデヒド(2.5g)の溶
液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.84g) を添加し、そ
の溶液を室温で4 時間攪拌した。その溶液をエーテル(1
00ml) で希釈し、２ＮのＨＣｌ( 3X50ml) で洗浄し、Mg
SO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて淡黄色の固体を得
た。その固体を、30％エーテル−ヘキサンを使用してソ
ーブシルC60-40/60Hカラムでフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて薄いクリーム色の固体を得た。

【００３４】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）チ
エン−２−イルメチル］オキシムＮ−［５−（３−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］オキシムＮ−［５−（４−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］オキシムＮ−［５−（２−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］オキシムＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）チエン−
２−イルメチル］オキシムＮ−［５−（４−メトキシフェニルチオ）チエン−２−
イルメチル］オキシムＮ−［５−（４−tert- ブチルフェニルチオ）チエン−
２−イルメチル］オキシムＮ−［５−ｎ−ペンチルチオチエン−２−イルメチル］
オキシムＮ−［５−（６，６，６−トリフルオロヘキシルチオ）
チエン−２−イルメチル］オキシムＮ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）チ
エン−２−イルエチル］オキシムＮ−［５−（３−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルエチル］オキシム実施例５Ｎ−（５−フェニルチオチエン−２−イルメチル）ヒド
ロキシルアミン氷酢酸(25ml)中のＮ−（５−フェニルチオチエン−２−
イルメチル）オキシム(2.5g)の溶液に、シアノホウ水素
化ナトリウム（1.0g) を注意して添加し、反応混合物を
室温で6 時間攪拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を
注意して添加して中和し、水性懸濁液をエーテル(2x100
ml) で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて淡
褐色の油を得た。

【００３５】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）チ
エン−２−イルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（３−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（４−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（２−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）チエン−
２−イルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（４−メトキシフェニルチオ）チエン−２−
イルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（４−tert- ブチルフェニルチオ）チエン−
２−イルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−ｎ−ペンチルチオチエン−２−イルメチル］
ヒドロキシルアミンＮ−［５−（６，６，６−トリフルオロヘキシルチオ）
チエン−２−イルメチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）チ
エン−２−イルエチル］ヒドロキシルアミンＮ−［５−（３−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルエチル］ヒドロキシルアミン実施例６１−ヒドロキシ−１−（５−フェニルチオチエン−２−
イルメチル）尿素窒素雰囲気下の室温のジオキサン(50ml)中のＮ−（５−
フェニルチオチエン−２−イルメチル）ヒドロキシルア
ミン(2.5g)の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート
(2.42g) を添加し、得られた溶液を１時間攪拌し、飽和
塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、エーテル(2x1
00ml) で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて
黄色の油を得た。その油を、エーテルを使用してソーブ
シルC60-40/60Hカラムでフラッシュクロマトグラフィー
にかけて白色の固体を得、エーテル／石油エーテルで再
結晶して白色の結晶性固体を得た。融点127 〜129 ℃。

【００３６】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。１−ヒドロキシ−１−［５−（３−トリフルオロメチル
フェニルチオ）チエン−２−イルメチル］尿素（エーテ
ル−石油エーテル）融点106 〜108 ℃ １−ヒドロキシ−１−［５−（３−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素（エーテル−石油エ
ーテル）融点128 〜129 ℃ １−ヒドロキシ−１−［５−（４−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素（エーテル−石油エ
ーテル）融点158 〜160 ℃ １−ヒドロキシ−１−［５−（２−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素（エーテル−石油エ
ーテル）融点118 〜123 ℃ １−ヒドロキシ−１−［５−（３，４−ジクロロフェニ
ルチオ）チエン−２−イルメチル］尿素（エーテル−石
油エーテル）融点74℃ １−ヒドロキシ−１−［５−（４−メトキシフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素（エーテル−石油エ
ーテル）融点137 〜139 ℃ １−ヒドロキシ−１−［５−（４−tert- ブチルフェニ
ルチオ）チエン−２−イルメチル］尿素（エーテル−石
油エーテル）融点130 ℃ １−ヒドロキシ−１−［５−ｎ−ペンチルチオチエン−
２−イルメチル］尿素（エーテル−石油エーテル）融点
99〜100 ℃ １−ヒドロキシ−１−［５−（６，６，６−トリフルオ
ロヘキシルチオ）チエン−２−イルメチル］尿素実施例７１−ヒドロキシ−１−［５−（３−トリフルオロメチル
フェニルチオ）チエン−２−イルエチル］尿素窒素雰囲気下の室温のジオキサン(70ml)中のＮ−［５−
（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）チエン−２−
イルメチル］ヒドロキシルアミン(7.6g)の溶液に、トリ
メチルシリルイソシアネート(5.48g) を添加し、反応混
合物を２時間攪拌した。その溶液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で反応を停止し、エーテル(2x100ml) で抽出
し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて黄色の油を得
た。その油を、エーテルを使用してソーブシルC60-40/6
0Hカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけて白色
の固体を得、エーテル−石油エーテルで再結晶た。融点
124〜126 ℃。

【００３７】下記の化合物を同様の方法により調製し
た。１−ヒドロキシ−１−［５−（３−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルエチル］尿素（エーテル−石油エ
ーテル）融点165 〜167 ℃。実施例８１−ヒドロキシ−１−［５−ｎ−ペンチルチオチエン−
２−イルメチル］チオ尿素窒素雰囲気下の室温のジオキサン(60ml)中のＮ−［５−
ｎ−ペンチルチオチエン−２−イルメチル］ヒドロキシ
ルアミン(4.36g) の溶液に、トリメチルシリルイソチオ
シアネート(3.11g) を添加し、その溶液を還流して１時
間加熱した。冷却溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で
反応を停止し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて褐
色の油を得た。その油を、エーテルを使用してソーブシ
ルC60-40/60Hカラムでフラッシュクロマトグラフィーに
かけて淡黄色の固体を得、ｎーヘキサンで再結晶してク
リーム色の結晶性固体を得た。融点112 〜114 ℃。

【００３８】実施例９２−（４−クロロフェニルチオ）チオフェン乾燥トルエン(45ml)中のＮ−クロロスクシンイミド(10.
78g)の懸濁液に、乾燥トルエン(35ml)中の４−クロロチ
オフェノール(9.84g) の溶液を室温で滴下して添加し
た。１時間後、懸濁液を濾過し、フィルターパッドをト
ルエン(100ml) で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させてオ
レンジ色の油を得た。その油を乾燥テトラヒドロフラン
(40 ml) に溶解し、窒素雰囲気下で-15 ℃で２−チエニ
ルリチウムの溶液（窒素雰囲気下で-15 ℃で乾燥テトラ
ヒドロフラン(60 ml) 中のチオフェン(5.72g) にｎ−ブ
チルリチウム(27.2 ml、2.5 Ｍ）を添加し、２時間攪拌
することより調製した）に滴下して添加した。その溶液
を１時間攪拌し、室温に温め、一夜攪拌した。反応混合
物を氷に注ぎ、エーテル(3x100ml) で抽出し、MgSO₄で
乾燥し、減圧下で蒸発させて褐色の油を得た。その油
を、石油エーテル(40 〜60℃) を使用してソーブシルC6
0-40/60Hカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て無色の油を得た。

【００３９】実施例10 ５−（４−クロロフェニルチオ）チオフェン−２−アル
デヒド窒素雰囲気下の-30 ℃の乾燥テトラヒドロフラン(75 m
l) 中の２−（４−クロロフェニルチオ）チオフェン(9.
8g)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(17.4ml 、2.Ｍ）を
滴下して添加し、その溶液を-30 ℃で２時間攪拌した。
次いで乾燥ジメチルホルムアミド(5.1ml) を添加し、そ
の溶液を-30 ℃で更に１時間攪拌し、室温に温め、一夜
攪拌した。反応混合物を２Ｎの塩酸(75ml)に注ぎ、エー
テル(2x100ml) で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸
発させて褐色の油を得た。その油を、25％エーテル−ヘ
キサンを使用してソーブシルC60-40/60Hカラムでフラッ
シュクロマトグラフィーにかけてオレンジ色の油を得
た。

【００４０】実施例11 Ｎ−［５−（４−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］オキシム乾燥ピリジン（50ml) 中の５−（４−クロロフェニルチ
オ）チオフェン−２−アルデヒド(8.1g)の溶液に、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(2.2g)を添加し、その溶液を室温
で５時間攪拌した。その溶液をエーテル(200ml) で希釈
し、２Ｎの塩酸( 3X100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
減圧下で蒸発させてオレンジ色の固体を得た。その固体
を、30％エーテル−ヘキサンを使用してソーブシルC60-
40/60Hカラムでフラッシュクロマトグラフィーにかけて
黄色の固体を得た。

【００４１】実施例12 Ｎ−［５−（４−クロロフェニルチオ）チエン−２−イ
ルメチル］ヒドロキシアミン氷酢酸(75ml)中のＮ−［５−（４−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］オキシム(7.9g)の溶液
に、シアノホウ水素化ナトリウム（2.85g)を注意して添
加し、反応混合物を室温で6 時間攪拌した。２Ｎの水酸
化ナトリウム溶液を注意して添加して中和し、水性懸濁
液をエーテル(2x100ml) で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減
圧下で蒸発させて淡黄褐色の油を得た。

【００４２】実施例13 １−ヒドロキシ−１−［５−（４−クロロフェニルチ
オ）チエン−２−イルメチル］尿素窒素雰囲気下の室温のジオキサン(100ml) 中のＮ−［５
−（４−クロロフェニルチオ）チエン−２−イルメチ
ル］ヒドロキシルアミン(6.65g) の溶液に、トリメルシ
リルイソシアネート(4.25g) を添加し、得られた溶液を
２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エ
ーテル(2x100ml) で抽出し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で
蒸発させて黄色の油を得た。その油を、エーテルを使用
してソーブシルC60-40/60Hカラムでフラッシュクロマト
グラフィーにかけて白色の固体を得た。エーテル／石油
エーテル(40 〜60℃) で再結晶して白色の結晶性固体を
得た。融点158 〜160 ℃。

【００４３】実施例14 ２−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）チオフェン窒素雰囲気下の-15 ℃の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)
中のチオフェン(4.2g)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(2
0ml 、2.5 Ｍ) を滴下して添加し、その溶液を-15 ℃で
２時間攪拌した。次いで、その溶液を-78 ℃に冷却し、
乾燥テトラヒドロフラン（20ml) 中の６，６，６−トリ
フルオロヘキシルブロミド(10.95g)を添加し、その溶液
を-78 ℃で１時間攪拌し、室温に温め、一夜攪拌した。
その反応混合物を氷に注ぎ、エーテル(2x75ml)で抽出
し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて褐色の油を得
た。その油を減圧下で蒸留して無色の油を得た。b.p.66
℃／20mm。

【００４４】実施例15 ５−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）チオフェン
−２−アルデヒド窒素雰囲気下の-25 ℃の乾燥テトラヒドロフラン(30 m
l) 中の２−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）チ
オフェン(3.33g) の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(8.2m
l、2.5 Ｍ）を滴下して添加し、その溶液を-25 ℃で２
時間攪拌した。次いで乾燥ジメチルホルムアミド(2.34m
l)を滴下して添加し、その溶液を更に１時間攪拌し、室
温に温め、0.5 時間攪拌した。反応混合物を２Ｎの塩酸
(100ml) に注ぎ、エーテル(2x100ml) で抽出し、MgSO₄
で乾燥し、減圧下で蒸発させて褐色の油を得た。その油
を減圧下で蒸留して黄色の油を得た。b.p.114 ℃／１m
m。

【００４５】ジメチルホルムアミドに代えてジメチルア
セトアミドを使用して、同様に５−（６，６，６−トリ
フルオロヘキシル）チエン−２−イルメチルケトンを調
製した。実施例16 Ｎ−［５−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）チエ
ン−２−イルメチル］オキシム室温のピリジン（25ml) 中の５−（６，６，６−トリフ
ルオロヘキシル）チオフェン−２−アルデヒド(2.94g)
の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.24g)を添加
し、その溶液を室温で一夜攪拌した。エーテル(100ml)
を添加し、その溶液を２Ｎの塩酸( 3X50ml) で洗浄し、
MgSO₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて黄色の固体を得
た。

【００４６】同様にしてＮ−［１−｛５−（６，６，６
−トリフルオロヘキシル）チエン−２−イル｝エチル］
オキシムを調製した。実施例17 Ｎ−［５−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）チエ
ン−２−イルメチル］ヒドロキシルアミン氷酢酸(30ml)中のＮ−［５−（６，６，６−トリフルオ
ロヘキシル）チエン−２−イルメチル］オキシム(3.09
g) の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（4.4g) を
注意して添加し、その溶液を室温で４時間攪拌した。２
Ｎの水酸化ナトリウム溶液を注意して添加して中和し、
水溶液をエーテル(3x75ml)で抽出し、MgSO ₄で乾燥し、
減圧下で蒸発させて淡黄色の油を得た。

【００４７】同様にしてＮ−［１−｛５−（６，６，６
−トリフルオロヘキシル）チエン−２−イル｝エチル］
ヒドロキシルアミンを調製した。実施例18 １−ヒドロキシ−１−［５−（６，６，６−トリフルオ
ロヘキシル）チエン−２−イルメチル］尿素攪拌しながら、窒素雰囲気下のジオキサン(50ml)中のＮ
−［５−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）チエン
−２−イルメチル］ヒドロキシルアミン(1.4g)の溶液
に、トリメルシリルイソシアネート(1.42ml)を添加し、
反応混合物を１時間攪拌し、２Ｎの塩酸( 100ml)に注
ぎ、エーテル(2x100ml) で抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させて淡黄色の油を得た。その油
を、４：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してソーブシ
ルC60-40/60Hカラムでフラッシュクロマトグラフィーに
かけて白色の固体を得た。エーテル／石油エーテル(40
〜60℃) で再結晶して白色の結晶性固体を得た。融点94
℃。

【００４８】同様にして１−ヒドロキシ−１−［１−
｛５−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）チエン−
２−イル｝エチル］尿素を調製した。融点119 〜120 ℃
（エーテル−石油エーテル(40 〜60℃) ）。下記の製剤
は本発明を説明する。実施例19 軟質ゼラチンカプセル夫々の軟質ゼラチンカプセルは、活性成分 150mg アラキス（Arachis)油 150mg を含む。

【００４９】一緒に混合した後、適当な装置を使用して
そのブレンドを軟質ゼラチンカプセルに充填する。実施例20 硬質ゼラチンカプセル夫々のカプセルは、活性成分 50mg ＰＥＧ4000 250mg を含む。

【００５０】ＰＥＧ4000を融解し、活性成分と混合す
る。まだ溶融している間に、その混合物をカプセルシェ
ルに充填し、冷却する。実施例21 エアゾール活性成分 10mg エタノール 50mg ジクロロジフルオロメタン（プロペラント12) 658mg ジクロロテトラフルオロエタン（プロペラント114) 282mg 活性成分をエタノールに溶解する。その濃厚物を吸入エ
アゾール用の押出成形アルミニウム缶に充填する。缶を
プロペラント12で脱気し、適当な計量投薬弁でシールす
る。始動当たりに放出される製品の容積は、0.5 〜１mg
の活性成分に相当する50μl または100 μl である。

フロントページの続き (72)発明者ディヴィッドジェイムズスティーグレスイギリスバークシャーアールジー12 ３ティーワイブラックネルガースウッド 15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹はハロ−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキルチオ、ハ
ロ−Ｃ_1-10アルキルチオまたは必要により置換されたフ
ェニルチオであり、Ｒ²は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴は夫々水素またはＣ_1-4アルキルであり、
且つＸは酸素または硫黄である）で表される化合物及び
その塩。
【請求項２】Ｒ¹がＣ_1-10アルキルチオ、ハロ−Ｃ
_1-10アルキルチオまたは必要により置換されたフェニル
チオである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹がハロゲン、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ア
ルキルチオ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル及びＣ _1-4アルコ
キシカルボニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換さ
れたフェニルチオである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ²が水素またはメチルである請求項３
に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ³及びＲ⁴の一つまたは両方が水素で
ある請求項３及び４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】Ｘが酸素である請求項１〜５のいずれか
に記載の化合物。
【請求項７】式：【化２】（式中、Ｒ¹はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキ
シまたはＣ_1-4アルキルから選ばれた１個の置換基で置
換されたフェニルチオであり、且つＲ³及びＲ⁴は夫々
水素またはＣ_1-4アルキルである）で表される化合物ま
たはその塩。
【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
またはその製薬上許される塩を、その製薬上許される希
釈剤または担体と共に含むことを特徴とする製薬製剤。
【請求項９】医薬品として使用するための請求項１に
記載の化合物またはその製薬上許される塩。
【請求項10】(a) 式：【化３】で表される化合物をイソシアネートまたはイソチオシア
ネートと反応させて請求項１記載の式(I) （式中、Ｘは
夫々ＯまたはＳであり、Ｒ³及びＲ⁴は両方とも水素で
ある）で表される化合物を得ること、または(b) 式：【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは請求項１に定義された意味を有し、Ｒ³及びＲ⁴は夫々Ｃ_1-4アルキルであり、Ｘ¹は酸素または硫黄であり、且つＲ⁵及びＲ⁶は夫々
Ｃ_1-4アルキルである）で表される化合物を塩基と反応
させて請求項１記載の式(I) （式中、Ｒ³及びＲ ⁴は夫
々Ｃ_1-4アルキルである）で表される化合物を得ること
を特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。