DK163501B - (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse - Google Patents

(s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK163501B
DK163501B DK212985A DK212985A DK163501B DK 163501 B DK163501 B DK 163501B DK 212985 A DK212985 A DK 212985A DK 212985 A DK212985 A DK 212985A DK 163501 B DK163501 B DK 163501B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ethyl
oxo
formula
compound
group
Prior art date
Application number
DK212985A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163501C (da
DK212985A (da
DK212985D0 (da
Inventor
Jean Gobert
Jean-Pierre Geerts
Guy Bodson
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10560974&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK163501(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of DK212985D0 publication Critical patent/DK212985D0/da
Publication of DK212985A publication Critical patent/DK212985A/da
Publication of DK163501B publication Critical patent/DK163501B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163501C publication Critical patent/DK163501C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 163501 B
Den foreliggede opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid samt fremgangsmåder til dens fremstilling. Endvidere angår opfindelsen farmaceutiske præparater indeholdende denne forbindelse.
5 Britisk patentskrift 1.309.692 beskriver forbin delsen a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (smp.l22°C) og angiver, at forbindelser af denne type kan anvendes til terapeutiske formål, for eksempel til behandling af kine-tosis, hyperkinesi, hypertoni og epilepsi, lo Endvidere nævnes, at disse forbindelser kan anven des på området med hukommelsesforstyrrelser under normale eller patologiske tilstande.
Det er også kendt, at a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidina-cetamid har en beskyttende aktivetet over for angreb på 15 centralnervesystemet forårsaget af hypoxi, cerebral ischaemi, osv., (Pharmazie, 37/11,(1982), 753-765).
Fortsat forskning på dette område har nu ført til fremstilling og isolering af det venstredrejende a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, og det har vist sig, at den-20 ne forbindelse afviger på helt uforudsigelig måde fra den kendte racemiske form véd (1) at have en 10 gange højere beskyttende aktivitet over over for hypoxi (anti-hypoxi), og (2) at have en 4 gange højere beskyttende aktivitet over 25 for ischaemi (anti-ischaemi).
Som et resultat af denne uventede kombination af egenskaber er den venstredrejende enantiomere af a-ethyl -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid bedre egnet til behandling af angreb på centralnervesystemet af hypoxisk og ischaemisk 30 type. Det hypoxiske fænomens vigtige rolle ved visse patologiske tilstande i centralnervesystemet lader formode, at denne forbindelse har en terapeutisk effekt ved behandlingen af følgerne af cerebrale vasculære tilfælde og af følgesygdomme i forbindelse med ældningsprocessen 35 eller af kredsløbsmangler i centralnervesystemet som følge af cerebral-ischaemiske eller hypoxiske tilstande,
t I
2
DK 163501 B
der forekommer for eksempel under fødsel. Forbindelsen kan også anvendes ved sygdomme af hypoxisk type i andre organer eller væv, såsom hjerte og nyre.
Den foreliggende opfindelse angår følgelig, den 5 venstredrejénde enantiomere af a-ethyl-2-oxo-l-pyrr61idin-acetamid, der har den absolutte S-konfiguration, hvilken forbindelse er i det væsentlige fri for den højredrejende enantiomere, der har den absolutte R-konfiguration.
(S) -cc-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ifølge den 10 foreliggende opfindelse kan ikke vindes direkte ud fra den racemiske form ved adskillelse af de to enantiomere.
Det kan fremstilles ved en af følgende fremgangsmåder: (a) Omsætning af (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddike-syre successivt med (1) et alkylhalogenformiat med form-15 len HalCOOZ, hvor Hal er et halogenatom, og Z er en (C^_ )alkylgruppe, og med (2) ammoniak. Alkylhalogenformia-tet er fortrinsvis ethylchlorformiat.
Denne omsætning gennemføres i almindelighed i di-chlormethan ved en temperatur mellem -10° og -60°C.
20 (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyren, der an vendes ved denne reaktion, kan vindes ud fra den racemiske (-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre ved kemisk opdeling ifølge i og for sig kendte metoder, for eksempel ved at danne et salt af denne syre med en optisk ak-' 25 tiv base og isolere saltet dannet med (S)-a-ethyl-2-oxo-pyrrolidineddikesyre· ved successive krystallisationer i et egnet opløsningsmiddel (for eksempel benzen).
Som eksempler på optisk aktive baser, der kan anvendes til denne opdeling, kan nævnes alkaloider, såsom 30 brucin, quinin, strychnin, quinidin og cinchonidin, og aminer, såsom α-methyl-benzylamin og dehydroabietylamin (jfr. S.H.Wilen et al., Tetrahedron, 3^/ (1977), 2725-2736). Særligt gunstige resultater er opnået ved anvendelse af α-methyl-benzylamin og dehydroabietylamin.
35 Den racemiske (-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddi- kesyre, der anvendes som udgangsmateriale, kan vindes ved at forsæbe de tilsvarende alkylestre, hvis syntese er beskrevet i britisk patentskrift 1.309.692.
3
DK 163501 B
(b) Ringslutning af et (S)-2-amino-butanamid med formlen: x-ch2ch2-y-nhch(c2h5)conh2 (A) hvor: 5 X er en gruppe Z00C- eller HalCH2-, hvor Z er en (0ι~C4)alkylgruppe, og Hal er et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom, og Y er en gruppe -CH2- eller -CO-, med den betingelse, at Y er en gruppe -CH2~, når X er en 10 gruppe ZOOC-/og Y er en gruppe -CO-, når X er en gruppe HalCH2~ i et indifferent opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk stof.
Ringslutningen af (S)-2-amino-butanamidet med formlen A gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel, så-15 som toluen eller dichlormethan, ved en temperatur på fra 0'°C til opløsningsmidlets kogepunkt. Denne ringslutning gennemføres med fordel i nærværelse af et basisk stof som katalysator. Denne katalysator er fortrinsvis 2-hy-droxypyridin, når forbindelsen med formlen A er en ester 20 (x ss 200C-) , og tetrabutylammomiumbromid, når forbindelsen med formlen A er et halogenid (X = HalCH2“) .
Når X er en gruppe Z00C-, og Y er en gruppe -CH2~, er forbindelsen med formlen A et alkyl-(S)-4-[[1-(amino-carbonyl)propyl]amino]-butyrat med formlen ZOOCCH2CH2CH2 25 NHCH(C2H^)CONH2, hvor Z har den ovennævnte betydning. Sidstnævnte kan fremstilles ved at kondensere (S)-2-amino-butanamid med et alkyl-4-halogenbutyrat med formlen ZOOCCH2CH2CH2Hal, hvor Z har ovennævnte betydning, og Hal er et halogenatom.
30 Når X er en gruppe HalCH2~, og Y er en gruppe -CO-, er forbindelsen med formlen A (S)-N-[1-(aminocarbonyl) propyl]-4-halogenbutanamid med formlen HalCH2CH2CH2CONHCH (C2H5)CONH2, hvor Hal har ovennævnte betydning. Denne sidstnævnte forbindelse kan fremstilles ved at kondensere 35 (S)-2-amino-butanamid med et 4-halogenbutyrylhalogenid med formlen HalCH2CH2CH2COHal, hvor Hal er et halogenatom.
4
DK 163501 B
Reaktionen mellem (S)-2-amino-butanamidet på den ene side og alkyl-4-halogenbutyratet eller 4-halogenbuty-rylhalogenidet på den anden side gennemføres i almindelighed i et indifferent opløsningsmiddel, såsom benzen, 5 toluen, dichlormethan eller acetonitril, ved en temperatur på fra -5 til +100°C og i nærværelse af en syreaccep-tor, såsom en tertiær organisk base (for eksempel trie-thylamin) eller en uorganisk base (for eksempel kalium-carbonat eller, -hydroxid eller natriumcarbonat eller -hy-10 droxid).
Når X repræsenterer en gruppe HalC^-, og Y er en gruppe -CO-, er det ikke absolut nødvendigt at isolere forbindelsen med formlen A vundet ud fra de ovennævnte udgangsmaterialer. Forbindelsen med formlen A, vundet in 15 situ, kan ringsluttes direkte til (S)-cc-ethyl-2-oxo-l-pyr-rolidinacetamidet ifølge opfindelsen (se eksempel 4 nedenfor) .
(S)-2-Amino-butanamidet, der anvendes som udgangsmateriale, kan vindes ud fra (S)-2-amino-smørsyre ved am-20 monolyse af den tilsvarende methylester ved metoden beskrevet af K.Folkers et al., J.Med.Chem.14, (6), (1971), 484-487.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
25 I disse eksempler blev den optiske renhed af for bindelserne verificeret ved kalorimetrisk bestemmelse af differential-enthalpierne (C.Fouquey og J.Jacques, Tetrahedron, 23, (1967), 4009-4019).
Eksempel 1 30a) Fremstilling af (R)-α-methyl-benzylamin-saltet af (S) -a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre.
8,7 kg (50,8 mol) Racemisk (-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-eddikesyre blev suspenderet i 21,5 liter vandfrit benzen i en 50 liters reaktor. Til denne suspension 35 blev der gradvis sat en opløsning indeholdende 3,08 (25,45 mol) (R)-(+)-α-methyl-benzylamin og 2,575 kg (25,49 mol) triethylamin i 2,4 liter vandfrit benzen.
5
DK 163501 B
Denne blanding blev derefter opvarmet til tilbagesvalingstemperatur indtil fuldstændig opløsning. Den blev derefter afkølet og henstillet til krystallisation i nogle få timer. Herved vandtes 5,73 kg (R)-a-methyl-benzylaminsalt 5 af (S)-cc-ethyl-2-oxo-l-pyrrc>lidineddikesyre.
Smp.: 148-151°. Udbytte: 77,1%.
Dette salt kunne renses ved opvarmning under tilbagesvaling i 48,3 liter benzen i 4 timer. Blandingen blev afkølet og filtreret, hvorved vandtes 5,040 kg af 10 det ønskede salt.
Smp.: 152-153,5°C. Udbytte: 67,85%.
b) Fremstilling af (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidined- dikesyre.
5,04 kg af det under a) vundne salt blev opløst i 15 9 liter vand. Der blev langsomt tilsat 710 g af en 30% natriumhydroxidopløsning, således at opløsningens pH-vær-di nåede 12,6, og temperaturen ikke oversteg 25°C. Opløsningen blev omrørt i yderligere 20 minutter, og den frigjorte α-methyl-benzylamin blev ekstraheret gentagne gan-20 ge med et totalt volumen på 18 liter benzen.
Den vandige fase blev syrnet til pH 1,1 ved tilsætning af 3,2 liter 6N saltsyre. Den dannede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret.
Filtratet blev ekstraheret gentagne gange med et 25 totalt volumen på 50 liter dichlormethan. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed ved reduceret tryk.
Den efter inddampning vundne inddampningsrest og det tidligere isolerede bundfald blev sammen opløst i 14 30 liter varm dichlormethan. Dichlormethanet blev destilleret og ved destillationshastigheden erstattet med 14 liter toluen, hvorfra produktet krystalliserede.
Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og krystallerne blev frafiltreret, hvorved vandtes 2,78 kg 35 (S) -cc-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre.
Smp.: 125,9°C. [α]£° =-26,4° (c = 1, acetone).
Udbytte: 94,5%.
6
DK 163501 B
c) Fremstilling af (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin- acetamid.
34,2 g (0,2 mol) (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-eddikesyre blev suspenderet i 225 ml dichlormethan afkø- 5 let til -30°C. 24,3 g (0,24 mol) Triethylamin blev tilsat dråbevis i løbet af 15 minutter. Reaktionsblandingen blev blev derefter afkølet til -40°C, og 24,3 g (0,224 mol) ethylchlorformiat blev tilsat i løbet af 12 minutter. Derefter blev en strøm af ammoniak ledt gennem blandingen i 10 4 1/2 time. Reaktionsblandingen fik derefter lov at gen antage stuetemperatur, og de dannede ammoniumsalte blev frafiltreret og vasket med dichlormethan. Opløsningsmidlet blev afdestilleret ved reduceret tryk. Den faste inddamp-ningsrest blev dispergeret i 55 ml toluen, og dispersio-15 nen blev omrørt i 30 minutter og derefter filtreret. Produktet blev omkrystalliseret af 280 ml ethylacetat i nærværelse af 9 g 0,4 nm molekularsigte i pulverform.
24,6 g (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid vand tes.
20 Smp.: 115-118°C. [a]-89,7° (c=l, acetone).
Udbytte: 72,3%.
Analyse for C8H14N2°2 1 S:
Beregnet: C: 56,45 H: 8,29 N: 16,46
Fundet: 56,71 8,22 16,48 25
Den ved denne syntese anvendte racemiske (-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre var fremstillet på den nedenfor beskrevne måde.
En opløsning indeholdende 788 g (19,7 mol) natri-30 umhydroxid i 4,35 liter vand indførtes i løbet af 2 timer i en 20 liters beholder indeholdende 3,65 kg (18,34 mol) ethyl-(-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat ved en tempe-tur ikke overstigende 60°C. Efter endt tilsætning blev blandingens temperatur hævet til 80°C, og den dannede al-35 kohol blev afdestilleret, indtil reaktionsblandingens temperatur nåede 100°C.
7
DK 163501 B
Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til 0'°C, og 1,66 liter (19,8 mol) 12N saltsyre blev tilsat i løbet af 2 1/2 time. Det dannede bundfald blev frafiltreret, vasket med 2 liter toluen og omkrystalliseret af isopropyl-5 alkohol. Herved vandtes 2,447 kg racemisk (-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre, smp. 155-156°C.
Udbytte: 78%.
Analyse for CgH^Nc^ %.
Beregnet: C: 56,12 H: 7,65 N: 8,18 10 Fundet: 55,82 8,10 7,97
Eksempel 2 (a) Fremstilling af ethyl-(S)-4-[[1-(aminocarbonyl) propyl]amino]-butyrat.
143,6ml (1,035 mol) Triethylamin blev sat til en 15 suspension af 47,75 g (0,345 mol) (S)-2-amino-butanamid-hydrochloric! (Ια]|5 . + 26flo# c.1# raethanol) t 400 ml toluen. Blandingen blev opvarmet til 80°C,og 67,2 g (o,345 mol) ethyl-4-brombutyrat blev indført dråbevis.
2o Reaktionsblandingen holdtes ved 80°C i 10 timer og blev derefter filtreret varmt for at fjerne triethylamin-saltene. Filtratet blev derefter inddampet ved reduceret tryk, og der vandtes 59 g af en olieagtig rest bestående hovedsageligt af monoalkyleringsproduktet, men også en 25 lille mængde dialkyleret derivat.
Det i rå tilstand vundne produkt anvendtes som sådant uden yderligere rensning ved fremstillingen af (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ved ringslutning, b) Fremstilling af (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacet- 30 amld· 54 g Råprodukt vundet under a) ovenfor blev opløst i 125 ml toluen i nærværelse af 2 g 2-hydroxypyridin. Blandingen blev opvarmet ved 110°C i 12 timer.
Det uopløselige materiale blev frafiltreret varmt, 35 og filtratet blev derefter inddampet ved reduceret tryk.
Inddampningsresten blev renset ved chromatografi 8
DK 163501 B
på en søjle af 1,1 kg silica (søjlediameter: 5 cm, elue-ringsmiddel: en blanding af ethylacetat, methanol og koncentreret ammoniakopløsning i et volumenforhold på 85:12: 3) .
5 Det isolerede produkt blev omkrystalliseret af 50 ml ethylacetat, hvorved vandtes 17,5 g (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smp.: 117°C. [a]^: -90,0° (c=l, acetone).
Udbytte: 41%.
Eksempel 3 a) Fremstilling af (S)-N-[1-(aminocarbonyl)propyl]-4 -chlorbutanamid.
345,6 g (2,5 mol) Formalet kaliumcarbonat blev blandet med 138,5 g (1 mol) (S)-2-amino-butanamid-hydrochlo-15 rid i 2,5 liter acetonitril. Reaktionsblandingen blev afkølet til 0°C, og en opløsning af 129,2 g (1,2 mol) 4-chlorbutyrylchlorid i 500 ml acetonitril indførtes dråbevis. Efter tilsætningen fik reaktionsblandingen lov at" genantage stuetemperatur, det uopløselige materiale blev 20 frafiltreret, og filtratet blev inddampet ved reduceret tryk. Den rå inddampningsrest blev omrørt i 1,2 liter vandfri ether i 30 minutter ved en temperatur mellem 5 og 10°C. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket to gange med 225 ml ether og tørret i vakuum, hvorved vandtes 25 162,7 g (S)-N-(1-aminocarbonyl)propyl]-4-chlorbutanamid.
Smp.: 118-123°C. [a]^5: -18° (c=l, methanol).
Udbytte: 78,7%.
Det således vundne råprodukt var meget velegnet til det følgende ringslutningstrin. Det kunne imidlertid 30 renses ved omrøring i 1 time i vandfrit ethylacetat.
Smp.: 120-122°C. [a]^5.- -22,2° (c=l, methanol).
b) Fremstilling af (S)-cc-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinace-tamid.
6,2 g (0,03 mol) (S)-N-[1-(Aminocarbonyl)propyl]-35 4-chlorbutanamid og 0,484 g (0,0015 mol) tetrabutylammo-niumbromid blev blandet i 45 ml dichlormethan ved 0"°C under en nitrogenatmosfære. 2,02 g (0,036 mol) Kaliumhydroxidpulver blev tilsat i løbet af 30 minutter ved en 9
DK 163501 B
sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen ikke oversteg +2°C. Blandingen blev derefter omrørt i 1 time, hvorefter yderligere 0,1 g (0,0018 mol) formalet kaliumhydroxid blev tilsat, og omrøring blev fortsat i 5 30 minutter ved 0°C. Blandingen fik lov at genantage stu etemperatur. Det uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret ved reduceret tryk. Den vundne inddampningsrest blev omkrystalliseret af 40 ml ethylacetat i nærværelse af 1,9 g 0,4 nm molekularsigte.
10 Sidstnævnte blev frafiltreret varmt, hvorved vandtes 3,10 g (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smp.: 116,7°C. [a]^: -90,1° (c=l, acetone).
Udbytte: 60,7%.
Eksempel 4 15 Fremstilling af (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Dette eksempel illustrerer en variant af fremgangsmåden i Eksempel 3, hvor det in situ vundne intermediære 4-chlorbutanamid ikke blev isoleret. 84 g Vandfrit natriumsulfat blev sat til en suspension af 69,25 g (0,5 mol) 20 (S)-2-amino-butanamid-hydrochlorid i 600 ml dichlormethan ved stuetemperatur. Blandingen blev afkølet til 0'°C, og 115 g formalet kaliumhydroxid blev tilsat efterfulgt af 18,1 g (0,025 mol) tetrabutylammoniumbromid opløst i 100 mJ dichlormethan. En opløsning af 77,5 g 4-chlorbutyrylchlo-25 rid i 100 ml dichlormethan blev tilsat dråbevis ved 0°C under kraftig omrøring. Efter 5 timers reaktion blev yderligere 29 g formalet kaliumhydroxid tilsat. To timer senere blev reaktionsblandingen filtreret over Hyflo-cel, og filtratet blev inddampet ved reduceret tryk. Inddamp-30 ningsresten (93,5 g) blev dispergeret i 130 ml varm toluen i 45 minutter. Den resulterende blanding blev filtreret, og filtratet blev inddampet ved reduceret tryk. Ind-dampningsresten (71,3 g) blev opløst varmt i 380 ml ethylacetat, hvortil der blev sat 23 g 0,4 nm molekularsigte 35 i pulverform. Denne blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur og filtreret varmt.
« · 10
DK 163501 B
Efter afkøling af filtratet krystalliserede det ønskede produkt, hvorved vandtes 63 g (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinaoetamid.
Smp.: 117°C. [a]: -91,3° (c=l, acetone).
5 Udbytte: 74', 1%.
Farmakologiske teste
Racemisk a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (Forbindelse C) og (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (Forbindelse B) ifølge opfindelsen blev underkastet far-10 makologisk teste.
I. Beskyttelse mod hypoxi (mus) a. Princip (C.Giurgea og F.Mouravieff-Lesuisse, Proc.Xth Intern. Congr. of the Coll.Intern. Neuro-Psych. -Pergamon Press, Oxford og New 15 York, 1978, side 1623-1631).
Princippet for denne test ligger i måling af mulighederne for overlevelse af den organisme, der udsættes for en atmosfære, hvori oxygenniveauet progressivt nedsættes. Som følge af nervesystemets særlige sensibilitet 20 over for denne angrebstype kan resultaterne opnået ved denne test fortolkes som et mål for centralnervesystemets modstand. Forbindelser, der forøger dyrenes modstand mod denne stresspåvirkning, er egnede til behandling og forebyggelse af angreb af hypoxisk type på centralnervesyste-25 met.
b. Metode
Apparatet består af et lufttæt transparent bur 37 cm højt, 39 cm dybt og 97 cm bredt. Dette 140 liters bur er udstyret med 60 transparente afdelinger hver på 6 x 10 30 x 10cm, hvilket gør det muligt separat at huse 60 mus.
En ventilator sikrer cirkulation af atmosfæren mellem afdelingerne gennem et gittergulv. Buret er udstyret med en anordning til indføring af nitrogen ved konstant strømningshastighed, og med en åbning, der kommu-35 nikerer med den omgivende atmosfære. Hanmus (NMRI stamme) med en vægt på 20 til 22 g holdes fastende fra dagen « · 11
DK 163501 B
før testen. Forsøget gennemføres på den følgende dag, samtidigt på 3 grupper på 20 mus, idet en kontrolgruppe får vand (25 ml/kg) oralt, og de to andre grupper hver oralt får en forsøgsforbindelse.
5 _ 25 Minutter efter indgift fordeles dyrene 'tilfæl digt i afdelingerne, således at ingen fra de tre grupper er koncentreret i et foretrukket område af buret.
30 Minutter efter indgift lukkes buret, og nitrogen tilføres dertil med en konstant strømningshastighed 10 (7,75 liter teknisk nitrogen pr. minut) i ca. 37 minutter, på hvilket tidspunkt atmosfæren indeholder 3,7% oxygen.
Buret efterlades lukket, indtil det kritiske øjeblik, hvor højst 3 overlevende observeres blandt de 20 kontroldyr. På dette tidspunkt åbnes buret, og atmosfæ-15 risk luft får adgang dertil. Nogle få øjeblikke senere tælles de overlevende i hver gruppe af dyr.
For hver forsøgsforbindelsesdosis gentages forsøgene én eller to gange, og resultaterne samles, således at der opnås et minimum på 40 (eller 60) behandlede dyr 20 pr. dosis og 40 (eller 60) tilsvarende kontroldyr. For hver testet forbindelsesdosis bliver antallet af overlevende dyr blandt de med forbindelsen behandlede sammenlignet med antallet af overlevende dyr blandt kontroldyrene. Forskellen mellem disse antal udtrykker forbindelsens be-25 skyttende aktivitet over for hypoxi forårsaget af oxygenmangel. Den statistiske betydning (P) af denne forskel vurderes ved Fischer-Yates-testen.
c. Resultater
Nedenstående Tabel I viser de resultater, der blev 30 opnået med stigende doser af forbindelserne c og B.
DK 163501 B
12
Tabel I
Forsøgs- Oral dosis Antal overlevende
forbindelse i mmol/kg _dyr_ P
kontrol behandlet
5 C 0,032 12/60 16/60 NS
0,1 8/60 7/60 NS
0,16 12/60 12/60 NS
0,32 10/60 30/60 <0,001
B 0,016 5/40 11/40 NS
10 0,032 8/40 17/40 <0,6 0,1 6/40 19/40 <0,005 '0,16 6/40 19/40 <0,005 0,32 5/40 17/40 <0,01 NS=statistisk uden betydning.
15 Konklusioner
Ved denne test forøger den venstredrejende enanti-omere ifølge opfindelsen (forbindelse B) overlevelsen af de oxygen-berøvede dyr, når den indgives i doser på fra 0,032 mmol/kg og højere. Racematet (forbindelse C) udøver 20 først en tilsvarende aktivitet fra 0,32 mmol/kg og højere (1ste effektive dosis). Den venstredrejende enantiomere ifølge opfindelsen er således 10 gange mere aktiv end det tilsvarende racemat.
II. Beskyttelse mod cerebral ischaemi (rotter) 25 a. Princip (C.Giurgea og F.Mouravieff-Lesuisse, se ovenfor under la.).
Elektroencephalografiske kontrolforsøg har vist, at ligatur af de 2 carotis communis hos rotte fremkalder en sand cerebral ischaemi:encephalogramkurven udflåder og 30 bliver endog isoelektrisk (elektrisk stilhed).
b. Metode
Wistar-hanrotter med en vægt på mellem 250 og 350 g anæsteseres med pentobarbital indgivet intraperitonealt i en dosis på 50 mg/kg (0,5 ml/100 g).
35 Umiddelbart efter anæstésien får dyrene intraperi tonealt en mængde på 0,5 ml/100 g enten af forsøgsforbindelsen opløst i en isotonisk natriumchloridopløsning (be- 13
DK 163501 B
handlede dyr) eller kun af en isotonisk natriumchloridopløsning eller placebo (kontroldyr). Ca. 20 minutter senere bliver de 2 carotis communis frilagt og ca. 10 minutter senere ombundet samtidigt. Denne operation foregår 5 samtidigt på kontroldyrene og på de behandlede dyr.
En time efter indgift af forsøgsforbindelsen eller af placebo bliver der igen intraperitonealt indgivet den samme dosis enten af forsøgsforbindelsen (på behandlede dyr) eller placebo (på overlevende kontroldyr).
10 5 Timer efter den første indgift bliver der tredie gang indgivet den samme dosis af enten forsøgsforbindelsen (på overlevende behandlede dyr) eller placebo (på o-verlevende kontroldyr).
24 Timer efter den første indgift bliver ligatu-15 rens effektivitet hos alle dyr, under pentobarbitalanæ-stesi, verificeret ved gennemskæring af carotiderne ned-strøms for ligaturen. Antallet af overlevende dyr registreres både blandt de behandlede dyr og kontroldyrene. For hver forsøgsforbindelsesdosis bliver antallet af overle-20 vende dyr blandt de med forbindelsen behandlede sammenlignet med antallet af overlevende dyr blandt kontroldyrene. Forskellen udtrykker forbindelsens beskyttende aktivitet over for dødelighed induceret ved den samtidige ligatur af de 2 carotider. Den statistiske betydning (P) 25 af denne forskel vurderes ved Brandt-Snedecor-testen.
c. Resultater
Nedenstående Tabel II viser resultaterne opnået med stigende doser af forbindelser c og B.
Tabel II
30 Forsøgs- Intraperitoneal Antal overlevende
forbindelse dosis i mmol/kg _dyr__P
kontrol behandlet
C 0,32 6/29 8/29 NS
0,64 11/30 21/30 0,01
35 B 0,1 9/29 14/29 NS
0,16 6/29 14/30 0,05 0,32 8/30 19/29 0,01 NS = ikke-signifikant forskel.
14
DK 163501 B
d. Konklusioner
Tabel II viser, at racematet (forbindelse C) først er aktiv fra en dosis på 0,64 mmol/kg og højere. I modsætning hertil beskytter den venstredrejende enantiomere 5 ifølge opfindelsen (forbindelse B) dyrene fra 0,16 mmol/ kg og højere mod den af den samtidige ligatur af de to carotider inducerede dødelighed og viser sig således 4 gange mere aktiv end racematet.
III. Toxicitet 10 Tabel III nedenfor viser for forbindelserne C og B LD5q i mg/kg bestemt på hanmus og hanrotter efter intravenøs indgift:
Tabel III
Forsøgsforbindelse LDgQi mg/kg 15 mus rotte C 1790 1500 B 1081 1038
Som det fremgår af denne tabel har den venstredrejende enantionere ifølge opfindelsen (forbindelse B), li-20 gesom racematet (forbindelse C), en meget lav toxicitet, og den toxiske dosis ligger betydeligt over den aktive dosis.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en 25 terapeutisk effektiv mængde af (S)- α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid og et farmaceutisk acceptabelt fast eller flydende fortyndingsmiddel eller bærestof, og at det i det væsentlige er fri for indhold af (R)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.
30 Forbindelsen ifølge opfindelsen kan indgives enten oralt i form af faste eller flydende præparater, for eksempel i fom af tabletter, piller, dragées, gelatinekapsler, opløsninger eller sirupper, eller parenteralt i form af injicerbare opløsninger eller suspensioner. Farma-35 ceutiske former såsom opløsninger eller tabletter, fremstilles ved konventionelle farmaceutiske fremgangsmåder. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan blandes med en fast eller flydende ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelt med et dispergeringsmiddel, et stabiliserings-

Claims (5)

  1. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-a-ethyl- 4 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, kendetegnet véd, at 5 (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddekesyre omsættes succes- 6 sivt med (1) et alkylhalogenformiat med formlen HalCOOZ, 7 hvor Hal er et halogenatom, og Z er en (C1-C4)alkylgruppe, 8 og med (2) ammoniak. 9
  2. 3. Fremgangsmådé til fremstilling af (S)-a-ethyl- 10 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, kendetegnet ved, at 11 et (S)-2-amino-butanamid med formlen: 12 x-ch2ch2-y-nhch(c2h5)conh2 (a) 13 hvor: 14 X er en gruppe ZOOC- eller HalCH2-, hvor Z er en (C^-C^) alkylgruppe, og Hal er et halogenatom, og 16 Y er en gruppe -CH2- eller -CO-, med den betingelse, at Y er en gruppe -CH2-, når X er en gruppe ZOOC-, og Y er en gruppe -CO-, når X er en gruppe HalCH2 DK 163501 B ringsluttes i et indifferent opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk stof.
  3. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen A er et alkyl-(S)-5 4-[[1-(aminocarbonyl)propyl]amino]-butyrat med formlen ZOOCCH2CH2CH2NHCH(C2Hg)CONH2 og er vundet ved kondensation af (S)-2-amino-butanamid med et alkyl-4-halogenbutyrat med formlen ZOOCCI^C^C^Hal, hvor Z er som'defineret i krav 3, og Hal er et halogenatom.
  4. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen A er et (S)—N—[1— (aminocarbonyl)propyl]-4-halogenbutanamid med formlen HalC^CHjC^CONHCH^H^CON^ og er vundet ved kondensation af (S)-2-amino-butanamid med et 4-halogenbutyrylha-15 logenid med formlen HalCH2CH2CH2COHal., hvor Hal er et halogenatom.
  5. 6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en terapeutisk effektiv mængde af (S) -cc-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid og et farmaceutisk 20 acceptabelt fast eller flydende fortyndingsmiddel eller bærestof, og at det i det væsentlige er fri for indhold af (R)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.
DK212985A 1984-05-15 1985-05-14 (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse DK163501C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8412357 1984-05-15
GB848412357A GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-05-15 Pharmaceutical composition

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK212985D0 DK212985D0 (da) 1985-05-14
DK212985A DK212985A (da) 1985-11-16
DK163501B true DK163501B (da) 1992-03-09
DK163501C DK163501C (da) 1992-07-27

Family

ID=10560974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK212985A DK163501C (da) 1984-05-15 1985-05-14 (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse

Country Status (33)

Country Link
US (3) US4696943A (da)
EP (1) EP0162036B1 (da)
JP (1) JPH0629186B2 (da)
KR (1) KR920003819B1 (da)
CN (1) CN1015541B (da)
AT (1) ATE45567T1 (da)
AU (1) AU574465B2 (da)
BG (2) BG50156A3 (da)
CA (1) CA1235129A (da)
CY (2) CY1567A (da)
DE (3) DE10075021I1 (da)
DK (1) DK163501C (da)
ES (2) ES8704893B9 (da)
FI (1) FI80673C (da)
GB (1) GB8412357D0 (da)
GE (1) GEP20002001B (da)
GR (1) GR851155B (da)
HK (1) HK52391A (da)
IE (1) IE59950B1 (da)
IL (1) IL75179A (da)
LT (1) LT2584B (da)
LU (2) LU90615I2 (da)
LV (1) LV5233A3 (da)
MY (2) MY101726A (da)
NL (1) NL300028I2 (da)
NO (2) NO164534C (da)
PL (2) PL147386B1 (da)
PT (1) PT80460B (da)
SA (1) SA01210656A (da)
SG (1) SG80090G (da)
SU (3) SU1402260A3 (da)
UA (1) UA6158A1 (da)
ZA (1) ZA853635B (da)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827389D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US6124473A (en) * 1998-05-08 2000-09-26 Ucb, S.A. Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US6107492A (en) * 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
EA002379B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью
EA002380B1 (ru) * 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство
AR026610A1 (es) * 1999-12-01 2003-02-19 Ucb Sa Un derivado pirrolidinacetamida solo o en combinacion para tratamiento de desordenes del sistema nervioso central
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
AU2002224847A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-03 U C B, S.A. N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments
EP1356812B1 (en) 2000-12-28 2009-05-13 Hamilton Pharmaceuticals, Inc. Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
DE60229267D1 (de) * 2001-08-10 2008-11-20 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
RU2216322C1 (ru) * 2002-02-28 2003-11-20 Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CN1802352A (zh) * 2003-02-03 2006-07-12 特瓦制药工业有限公司 制备左乙拉西坦的方法
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
AU2003217438A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
WO2005028435A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EA010031B1 (ru) 2003-12-02 2008-06-30 Юсб, С.А. Производные имидазола, способы их получения и применения
US7531673B2 (en) 2004-02-18 2009-05-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of amino acid amides
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CN101111245A (zh) * 2005-01-27 2008-01-23 阿雷姆贝克有限公司 左乙拉西坦延长释放制剂
WO2006088864A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising levetiracetam
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
WO2006090265A2 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions
US20080146819A1 (en) * 2005-03-10 2008-06-19 Rubamin Limited Process for Preparing Levetiracetam
WO2006102750A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Genpharm Inc. Combined-step process for pharmaceutical compositions
US20080194840A1 (en) * 2005-04-01 2008-08-14 Rubamin Laboratories Limited Process for Preparing Levetiracetam and Racemization of (R)- and (S)-2-Amino Butynamide and the Corresponding Acid Derivatives
US8178533B2 (en) 2005-06-01 2012-05-15 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2006274263B2 (en) 2005-07-26 2011-01-27 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP1810676B1 (en) * 2006-01-24 2008-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Limited Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
CN101511786A (zh) * 2006-07-25 2009-08-19 Zach系统股份公司 制备左乙拉西坦的方法
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
CN101130504B (zh) * 2006-08-25 2010-07-28 苏州雅本化学股份有限公司 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
EP1932922A1 (de) * 2006-12-13 2008-06-18 Desitin Arzneimittel GmbH Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen
WO2008077035A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of levetiracetam
CN101333180B (zh) * 2007-06-29 2011-05-18 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦中间体的方法
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
WO2009050735A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Lupin Limited A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation
US20090263481A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Atul Vishvanath Patil Levetiracetam formulations
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
ES2865504T3 (es) 2008-10-16 2021-10-15 Univ Johns Hopkins Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva
EP2179725A1 (en) 2008-10-23 2010-04-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
WO2010054009A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
US20100172979A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US20100159009A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US8785661B2 (en) 2009-05-13 2014-07-22 Nektar Therapeutics Oligome-containing pyrrolidine compounds
CN101885696A (zh) * 2009-05-14 2010-11-17 上海华理生物医药有限公司 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法
EP2461808A2 (en) 2009-08-07 2012-06-13 UCB Pharma S.A. Methods for enhancing the cognitive function
EP2298290A1 (en) 2009-09-16 2011-03-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release composition comprising levetiracetam
US7939676B2 (en) * 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
HUE028668T2 (en) 2009-10-23 2016-12-28 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
AU2011215870B2 (en) * 2010-02-09 2016-01-28 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US9187774B2 (en) 2010-02-26 2015-11-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the production of L-homoalanine
EP2563340A2 (en) 2010-04-26 2013-03-06 Mahmut Bilgic Water soluble pharmaceutical composition
US9333175B2 (en) 2010-06-16 2016-05-10 Mylan Inc. Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same
EP2492354A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy
PL2699581T3 (pl) 2011-04-18 2016-05-31 Ucb Biopharma Sprl Pochodne 2-okso-1-imidazolidynyloimidazotiadiazolu
EP2524910A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 DSM IP Assets B.V. Process for the resolution of aminobutyramide
CN102382027B (zh) * 2011-09-20 2013-11-13 浙江江北药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102617436B (zh) * 2012-03-20 2014-02-12 浙江洪波化工有限公司 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法
CN102633675A (zh) * 2012-04-10 2012-08-15 南京大学 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法
CN102675181B (zh) * 2012-06-07 2013-11-20 北京师宏药物研制中心 一种左乙拉西坦的制备方法
CN102702063B (zh) * 2012-06-15 2013-09-04 孙威 一种左乙拉西坦制备方法
WO2014012563A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Ucb Pharma, S.A. Compounds for enhancing the cognitive function
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103012190B (zh) * 2012-12-05 2015-03-18 江苏拜克新材料有限公司 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2906029C (en) 2013-03-15 2017-09-05 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
CN103922988A (zh) * 2014-04-29 2014-07-16 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法
CN103910649A (zh) * 2014-04-29 2014-07-09 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法
CN104860863B (zh) * 2015-04-10 2017-06-20 惠州信立泰药业有限公司 左乙拉西坦和含其的药物组合物
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN109069480A (zh) 2015-12-30 2018-12-21 阿达玛斯医药公司 用于治疗与癫痫相关的病症的方法和组合物
CN106432032B (zh) * 2016-09-14 2019-07-12 苏州天马药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN106591179B (zh) * 2016-12-05 2018-07-03 长兴制药股份有限公司 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用
MX388586B (es) 2016-12-16 2025-03-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinacion farmaceutica que comprende un bloqueador del canal de calcio de tipo t.
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN107337628B (zh) 2017-08-10 2022-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种制备左乙拉西坦的方法
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
CN110003074A (zh) 2019-04-23 2019-07-12 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦中间体的制备方法
TW202114655A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 瑞士商辛鐵堤卡公司 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
US12559456B2 (en) 2021-02-03 2026-02-24 Suzhou Brighthope Pharma Tech Co., Ltd Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
JP2024508052A (ja) 2021-02-26 2024-02-21 シンデシ セラピューティクス ソシエテ アノニム 認知障害の治療のための化合物
CN113979911A (zh) * 2021-11-12 2022-01-28 汤斌 一种从大鲵肽中提取乙拉西坦的方法
US12590059B2 (en) 2023-03-28 2026-03-31 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd Process for the production of levetiracetam
US20240368081A1 (en) * 2023-05-05 2024-11-07 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd Process for the production of levetiracetam and intermediate thereof
US20240368082A1 (en) * 2023-05-05 2024-11-07 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd Process for the production of levetiracetam and intermediate thereof
US20240368080A1 (en) * 2023-05-05 2024-11-07 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd Process for the production of levetiracetam and intermediate thereof
US12528770B2 (en) 2023-06-12 2026-01-20 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd. Process for the production of levetiracetam and intermediates thereof
WO2025132331A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 UCB Biopharma SRL Compounds for treatment of a hyperkinetic movement disorder
GB2643926A (en) 2024-09-09 2026-03-11 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of levetiracetam and its process of preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1583871A (en) * 1976-10-19 1981-02-04 Ucb Sa Anti-aggregants
FR2418790A1 (fr) * 1978-03-02 1979-09-28 Philagro Sa Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU4253085A (en) 1986-11-20
US4837223A (en) 1989-06-06
JPS60252461A (ja) 1985-12-13
FI80673B (fi) 1990-03-30
LU90682I2 (fr) 2001-01-30
UA6158A1 (uk) 1994-12-29
NL300028I2 (nl) 2001-06-01
CY2004007I2 (el) 2009-11-04
NO164534C (no) 1990-10-17
DK163501C (da) 1992-07-27
NL300028I1 (nl) 2001-02-01
CN1015541B (zh) 1992-02-19
ES543124A0 (es) 1986-06-16
KR920003819B1 (ko) 1992-05-15
US4943639A (en) 1990-07-24
DE10199005I2 (de) 2002-03-14
PL253374A1 (en) 1986-05-06
FI80673C (fi) 1990-07-10
GR851155B (da) 1985-11-25
MY101725A (en) 1992-01-17
EP0162036A1 (fr) 1985-11-21
CY2004007I1 (el) 2009-11-04
ES8608485A1 (es) 1986-06-16
ZA853635B (en) 1985-12-24
SA01210656A (ar) 2005-12-03
NO851933L (no) 1985-11-18
IL75179A (en) 1988-05-31
PT80460A (fr) 1985-06-01
NO2001008I2 (no) 2005-05-30
DE10075021I1 (de) 2000-10-19
DE3572348D1 (de) 1989-09-21
LU90615I2 (fr) 2000-10-02
BG50156A3 (en) 1992-05-15
IL75179A0 (en) 1985-09-29
CN85105301A (zh) 1987-01-14
CY1567A (en) 1991-12-20
NO164534B (no) 1990-07-09
FI851875L (fi) 1985-11-16
PT80460B (pt) 1987-08-19
GEP20002001B (en) 2000-03-10
FI851875A0 (fi) 1985-05-13
SU1428195A3 (ru) 1988-09-30
LV5233A3 (lv) 1993-10-10
CA1235129A (en) 1988-04-12
EP0162036B1 (fr) 1989-08-16
SU1402260A3 (ru) 1988-06-07
ES8704893A1 (es) 1987-04-16
ES8704893B9 (es) 2012-02-07
KR850008336A (ko) 1985-12-16
PL144346B1 (en) 1988-05-31
DE10199005I1 (de) 2001-07-12
LT2584B (lt) 1994-03-25
AU574465B2 (en) 1988-07-07
SG80090G (en) 1990-11-23
ATE45567T1 (de) 1989-09-15
SU1430392A1 (ru) 1988-10-15
IE851193L (en) 1985-11-15
HK52391A (en) 1991-07-19
DK212985A (da) 1985-11-16
GB8412357D0 (en) 1984-06-20
DK212985D0 (da) 1985-05-14
JPH0629186B2 (ja) 1994-04-20
MY101726A (en) 1992-01-17
IE59950B1 (en) 1994-05-04
PL147386B1 (en) 1989-05-31
BG47497A3 (en) 1990-07-16
US4696943A (en) 1987-09-29
PL257385A1 (en) 1986-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163501B (da) (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse
FI80674C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.
DK162222B (da) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-derivater og farmeceutiske praeparater indeholdende disse
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
JPH05186431A (ja) Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物
EP0346208A1 (fr) Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
US5332735A (en) Compounds of N-benzoylpyroline
NO163619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler.
US4762832A (en) Morpholine containing pyrrolidinones pharmaceutical compositions and use
SE503436C3 (sv) Pyroglutamidderivat
NO170976B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater
EP0250361B1 (de) Disubstituierte Piperazine
DK167251B1 (da) N-(substitueret alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-a cridinaminer, en fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse deraf til fremstilling af et laegemiddel, og farmaceutiske praeparater deraf
DE69315841T2 (de) Indolinyl n-hydroxyharnstoffe und n-hydroxamsäure derivate als lipoxygenese inhibitoren
DE68910593T2 (de) Chinolinoncarbonsäuren.
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
NO177053B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer
IL45995A (en) 4-pyridylthiazole-2-carboxamides and acetamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5229414A (en) Diamine compounds
US3894058A (en) Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines
US4528292A (en) Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines
DK151012B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogen-5-aminooxymethyl-isoxazoler eller et syreadditionssalt deraf
JPS62252762A (ja) ピログルタミド誘導体
FR2492374A1 (fr) Derives du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procede de preparation et les medicaments en contenant

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 2000 00023, 20001124, EXPIRES: 20100514

PUP Patent expired