JPH0629186B2 - 抗低酸素および虚血薬理組成物 - Google Patents
抗低酸素および虚血薬理組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物(S)−アルフア−エチル−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセトアミド、及びその製造方法
に関する。同様に、本発明は該化合物を含有する製薬組
成物に関する。
キソ−１−ピロリジンアセトアミド、及びその製造方法
に関する。同様に、本発明は該化合物を含有する製薬組
成物に関する。
英国特許第1,309,692号明細書は、化合物アルフア−エ
チル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（融点
１２２℃）を記述しており、そしてこの型の化合物はい
くつかの治療目的、例えば動揺病、過運動症、緊張亢進
及びてんかんの治療に用いることができると述べてい
る。
チル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（融点
１２２℃）を記述しており、そしてこの型の化合物はい
くつかの治療目的、例えば動揺病、過運動症、緊張亢進
及びてんかんの治療に用いることができると述べてい
る。
更に、これは同様に、これらの化合物は正常な又は病的
条件下の記憶混乱に適用することができると指摘してい
る。
条件下の記憶混乱に適用することができると指摘してい
る。
同様に、アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミドは、低酸素、大脳虚血等によつて起る中
枢神茎系の攻撃に対して保護活性を有することが知られ
ている〔フアルマチエ（Pharmazie）、３７／１１、
（１９８２年）、７５３〜７６５頁〕。
ンアセトアミドは、低酸素、大脳虚血等によつて起る中
枢神茎系の攻撃に対して保護活性を有することが知られ
ている〔フアルマチエ（Pharmazie）、３７／１１、
（１９８２年）、７５３〜７６５頁〕。
この分野に於ける研究を続け、本発明者等はアルフア−
エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの左
旋性鏡像異性体（エナンチオマー）を調製分離し、そし
てこの化合物は (1)低酸素に対して１０倍高い保護活性を有し、そして (2)虚血に対して４倍高い保護活性を有することによつ
て、公知のラセミ体とは全く予測できない程度に異なる
ことを明らかにした。
エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの左
旋性鏡像異性体（エナンチオマー）を調製分離し、そし
てこの化合物は (1)低酸素に対して１０倍高い保護活性を有し、そして (2)虚血に対して４倍高い保護活性を有することによつ
て、公知のラセミ体とは全く予測できない程度に異なる
ことを明らかにした。
この以外な性質の組合せの結果として、アルフア−エチ
ル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの左旋性
鏡像異性体は、中枢神茎系の低酸素及び虚血型の攻撃の
治療及び予防により適している。中枢神茎系のある病的
條件下に於ける低酸素現象の重要な寄与は、この化合物
が脳血管障害及び頭蓋外傷の、老化過程の後遺症、又は
例えば出産中に起る脳の虚血又は低酸素事故から起る中
枢神茎系の血液循環不足の結果の処置に治療効果を有す
ることを示唆している。この化合物は、同様に例えば心
臓及び肝臓の如き他の器官又は組織の低酸素型疾病に用
いられる。
ル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの左旋性
鏡像異性体は、中枢神茎系の低酸素及び虚血型の攻撃の
治療及び予防により適している。中枢神茎系のある病的
條件下に於ける低酸素現象の重要な寄与は、この化合物
が脳血管障害及び頭蓋外傷の、老化過程の後遺症、又は
例えば出産中に起る脳の虚血又は低酸素事故から起る中
枢神茎系の血液循環不足の結果の処置に治療効果を有す
ることを示唆している。この化合物は、同様に例えば心
臓及び肝臓の如き他の器官又は組織の低酸素型疾病に用
いられる。
従つて、本発明はＳ絶対配置を有するアルフア−エチル
−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの左旋性鏡
像異性体に関し、該化合物はＲ絶対配置を有する右旋性
鏡像異性体を実質的に含まない。
−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの左旋性鏡
像異性体に関し、該化合物はＲ絶対配置を有する右旋性
鏡像異性体を実質的に含まない。
本発明に従う(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１
−ピロリジンアセトアミドは、この二つの鏡像異性体を
分離することによつてラセミ体から直接得ることができ
ない。これは、以下の方法の一つ又は他によつて調製す
ることができる。即ち、 (a)(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ン酢酸を順次(1)式HalCOOZ（式中Halはハロゲン原子を
表わしそしてＺは１〜４炭素原子を有するアルキル基で
ある。）のアルキルハロホルメート及び(2)アンモニア
と反応させる。このアルキルハロホルメートは好ましく
はエチルクロロホルムメートである。この反応は、一般
にジクロロメタン中１−１０〜−６０℃の間の温度で行
われる。
−ピロリジンアセトアミドは、この二つの鏡像異性体を
分離することによつてラセミ体から直接得ることができ
ない。これは、以下の方法の一つ又は他によつて調製す
ることができる。即ち、 (a)(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ン酢酸を順次(1)式HalCOOZ（式中Halはハロゲン原子を
表わしそしてＺは１〜４炭素原子を有するアルキル基で
ある。）のアルキルハロホルメート及び(2)アンモニア
と反応させる。このアルキルハロホルメートは好ましく
はエチルクロロホルムメートである。この反応は、一般
にジクロロメタン中１−１０〜−６０℃の間の温度で行
われる。
この反応に用いられる(S)−アルフア−エチル−２−オ
キソ−１−ピロリジン酢酸は、例えばこの酸の光学活性
塩基との塩を形成し、そして(S)−アルフア−エチル−
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と形成された塩を適し
た溶媒（例えばベンゼン）中での続く結晶化によつて分
離することによる、それ自体知られいる方法に従う化学
的溶解に、つて、ラセミ状（±）−アルフア−エチル−
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸から得ることができ
る。この溶解に用いることができる光学活性塩基の例と
して、例えばブルシン、キニーネ、ストリキニーネ、キ
ニジン及びシンコニジンの如きアルカロイド類及び例え
ばアルフア−メチルベンジルアミン及びデヒドロアビエ
チルアミンの如きアミン類が挙げられる〔エス、エツ
チ、ウイレン等（S.H.WILEN et al、）「テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）３３巻（１９７７年）、２７２５〜
２７３６頁参照〕。アルフア−メチルーベンジルアミン
及びデヒドロアビエチルアミンを用いることによつて特
に良好な結果が得られる。
キソ−１−ピロリジン酢酸は、例えばこの酸の光学活性
塩基との塩を形成し、そして(S)−アルフア−エチル−
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と形成された塩を適し
た溶媒（例えばベンゼン）中での続く結晶化によつて分
離することによる、それ自体知られいる方法に従う化学
的溶解に、つて、ラセミ状（±）−アルフア−エチル−
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸から得ることができ
る。この溶解に用いることができる光学活性塩基の例と
して、例えばブルシン、キニーネ、ストリキニーネ、キ
ニジン及びシンコニジンの如きアルカロイド類及び例え
ばアルフア−メチルベンジルアミン及びデヒドロアビエ
チルアミンの如きアミン類が挙げられる〔エス、エツ
チ、ウイレン等（S.H.WILEN et al、）「テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）３３巻（１９７７年）、２７２５〜
２７３６頁参照〕。アルフア−メチルーベンジルアミン
及びデヒドロアビエチルアミンを用いることによつて特
に良好な結果が得られる。
出発原料として用いられるラセミ状（±）−アルフア−
エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸は、英国特許
第1,309,692号明細書にその合成法が記述されている相
当するアルキルエステル類を鹸化することによつて得る
ことができる。
エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸は、英国特許
第1,309,692号明細書にその合成法が記述されている相
当するアルキルエステル類を鹸化することによつて得る
ことができる。
(b)式： X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2
(A) （式中、ＸはZOOC-又はHalCH2-基を表わし、Ｚは１〜４
炭素原子を有するアルキル基であり、そしてHalはハロ
ゲン原子、好ましくは塩素又は臭素であり、Ｙは-CH2-
又は-CO-基であるが但しＸがZOOC-基を表わすときＹは-
CH2-基であり、そしてＸがHalCH2-基を表わすときＹは-
CO-基であるのが好ましい。） の(S)−２−アミノ−ブタンアミドを環化させる。
(A) （式中、ＸはZOOC-又はHalCH2-基を表わし、Ｚは１〜４
炭素原子を有するアルキル基であり、そしてHalはハロ
ゲン原子、好ましくは塩素又は臭素であり、Ｙは-CH2-
又は-CO-基であるが但しＸがZOOC-基を表わすときＹは-
CH2-基であり、そしてＸがHalCH2-基を表わすときＹは-
CO-基であるのが好ましい。） の(S)−２−アミノ−ブタンアミドを環化させる。
式Ａの(S)−２−アミノ−ブタンアミドの環化は、不活
性溶媒例えばトルエン又はジクロロメタン中、０℃から
この溶媒の沸点迄の温度で行われる。この環化は、有利
には触媒として塩基性物質の存在下に行われる。この触
媒は、好ましくは式Ａの化合物がエステル（Ｘ＝ZOOC
-）であるときは２−ヒドロキシピリジンであり、そし
て式Ａの化合物がハライド（Ｘ＝HalCH2-）であるとき
はテトラブチルアンモニウムブロマイドである。
性溶媒例えばトルエン又はジクロロメタン中、０℃から
この溶媒の沸点迄の温度で行われる。この環化は、有利
には触媒として塩基性物質の存在下に行われる。この触
媒は、好ましくは式Ａの化合物がエステル（Ｘ＝ZOOC
-）であるときは２−ヒドロキシピリジンであり、そし
て式Ａの化合物がハライド（Ｘ＝HalCH2-）であるとき
はテトラブチルアンモニウムブロマイドである。
ＸがZOOC-基を表わしそしてＹが-CH2-基であるときは、
式Ａの化合物は式 ZOOCCH2CH2NHCH(C2H5)CONH2（式中、Ｚは上記の意味を
有する）のアルキル(S)−４−〔〔１−（アミノカルボ
ニル）プロピル〕アミノ〕−ブチレートである。この後
者のものは、(S)−２−アミノ−ブタンアミドを式 ZOOCCH2CH2Hal（式中、Ｚは上記の意味を有しそしてHal
はハロゲン原子である。）のアルキル４−ハロブチレー
トと縮合することによつて調製することができる。
式Ａの化合物は式 ZOOCCH2CH2NHCH(C2H5)CONH2（式中、Ｚは上記の意味を
有する）のアルキル(S)−４−〔〔１−（アミノカルボ
ニル）プロピル〕アミノ〕−ブチレートである。この後
者のものは、(S)−２−アミノ−ブタンアミドを式 ZOOCCH2CH2Hal（式中、Ｚは上記の意味を有しそしてHal
はハロゲン原子である。）のアルキル４−ハロブチレー
トと縮合することによつて調製することができる。
ＸがHalCH2-基を表わしそしてＹが-CO-基であるとき
は、式Ａの化合物は式 HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2（式中、Halは上記の意
味を有する。）の(S)−Ｎ−〔１−（アミノカルボニ
ル）プロピル〕−４−ハロブタンアミドである。この後
者の化合物は、(S)−２−アミノ−ブタンアミドを式 HalCH2CH2CH2COHal（式中、Halはハロゲン原子であ
る。）の４−ハロブチリルハライドと縮合することによ
つて調製することができる。
は、式Ａの化合物は式 HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2（式中、Halは上記の意
味を有する。）の(S)−Ｎ−〔１−（アミノカルボニ
ル）プロピル〕−４−ハロブタンアミドである。この後
者の化合物は、(S)−２−アミノ−ブタンアミドを式 HalCH2CH2CH2COHal（式中、Halはハロゲン原子であ
る。）の４−ハロブチリルハライドと縮合することによ
つて調製することができる。
一方の(S)−２−アミノ−ブタンアミドと他方のアルキ
ル４−ハロブチレート又は４−ハロブチリルハライドの
間の反応は、一般に不活性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、ジクロロメタン又はアセトニトリル中、−５〜＋
１００℃の温度で、そして例えば三級有機塩基（例えば
トリエチルアミン）又は無機塩基（例えば炭酸又は水素
化カリウム又は炭酸又は水酸化ナトリウム）の如き酸受
容体の存在下に行われる。
ル４−ハロブチレート又は４−ハロブチリルハライドの
間の反応は、一般に不活性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、ジクロロメタン又はアセトニトリル中、−５〜＋
１００℃の温度で、そして例えば三級有機塩基（例えば
トリエチルアミン）又は無機塩基（例えば炭酸又は水素
化カリウム又は炭酸又は水酸化ナトリウム）の如き酸受
容体の存在下に行われる。
ＸがHalCH2-基を表わしそしてＹが-CO-基であるとき
は、上記出発物質から得られる式Ａの化合物を分離する
必要はない。事実、その場で得られる式Ａの化合物は、
本発明の（以下の実施例４参照）に従つて(S)−アルフ
ア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
に直接環化することができる。
は、上記出発物質から得られる式Ａの化合物を分離する
必要はない。事実、その場で得られる式Ａの化合物は、
本発明の（以下の実施例４参照）に従つて(S)−アルフ
ア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
に直接環化することができる。
出発物質として用いられる(S)−２−アミノ−ブタンア
ミドは、ケー、フオルカース等（K.FOLKERS et al、）
著の「ジヤーナル オブ メデイシナルケミストリー
（J.Med.Chem.）」１４巻（６号）（１９７１年）４８
４−４８７頁に記載された方法に従つて、相当するメチ
ルエステルのアンモノシスによつて(S)−２−アミノ−
ブタン酸から得ることができる。
ミドは、ケー、フオルカース等（K.FOLKERS et al、）
著の「ジヤーナル オブ メデイシナルケミストリー
（J.Med.Chem.）」１４巻（６号）（１９７１年）４８
４−４８７頁に記載された方法に従つて、相当するメチ
ルエステルのアンモノシスによつて(S)−２−アミノ−
ブタン酸から得ることができる。
以下の実施例は、説明のみの目的で示す。
これらの実施例では、得られる化合物の光学的純度を微
分エンタルピーの熱量測定によつて実証した〔シー、フ
アウクエー及びジエー、ジエークス（C.Fouquey and J.
JACQUES）の「テトラヘドロン（Tetrahedron）２３巻
（１９６７年）４００９−１９頁〕。
分エンタルピーの熱量測定によつて実証した〔シー、フ
アウクエー及びジエー、ジエークス（C.Fouquey and J.
JACQUES）の「テトラヘドロン（Tetrahedron）２３巻
（１９６７年）４００９−１９頁〕。
実施例1.a)(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−
ピリジン酸(R)−アルフア−メチル−ベンジルアミン塩
の調製 8.7kg(50.8モル）のラセミ体（±）−アルフア−エチル
−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を、５０の反応器
中の21.5の無水ベンゼンに懸濁する。この懸濁液に、
3.08kg(25.45モル）の(R)−(+)アルフア−メチル−ベン
ジルアミン及び2.575kg(25.49モル）トリエチルアミン
を2.4の無水ベンゼン中に含有する溶液を徐々に加え
る。この混合物を、次に完全に溶解するまで還流温度に
加熱する。これを次に冷却しそして数時間で結晶化させ
る。5.73kgの(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１
−ピロリジン酢酸の(R)−アルフア−メチル−ベンジル
アミン塩がかくして得られる。
ピリジン酸(R)−アルフア−メチル−ベンジルアミン塩
の調製 8.7kg(50.8モル）のラセミ体（±）−アルフア−エチル
−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を、５０の反応器
中の21.5の無水ベンゼンに懸濁する。この懸濁液に、
3.08kg(25.45モル）の(R)−(+)アルフア−メチル−ベン
ジルアミン及び2.575kg(25.49モル）トリエチルアミン
を2.4の無水ベンゼン中に含有する溶液を徐々に加え
る。この混合物を、次に完全に溶解するまで還流温度に
加熱する。これを次に冷却しそして数時間で結晶化させ
る。5.73kgの(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１
−ピロリジン酢酸の(R)−アルフア−メチル−ベンジル
アミン塩がかくして得られる。
融点：１４８〜１５１℃、収率：77.1％。
この塩を、48.3のベンゼン中４時間還流下に加熱する
ことによつて精製する。混合物を冷却しそして濾過し、
5.040kgの所望の塩を得る。
ことによつて精製する。混合物を冷却しそして濾過し、
5.040kgの所望の塩を得る。
融点：１５２〜１５３．５℃、収率：67.85％。
b)(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ン酢酸の調整 上記a)において得られる塩5.04kgを９の水に溶解す
る。溶液のpHが12.6に達しそして温度が２５℃を超えな
いように７１０ｇの３０％水酸化ナトリウム溶液をゆつ
くり加える。この溶液を更に２０分間攪拌しそして遊離
するアルフア−メチル−ベンジルアミンを合計容積１８
のベンゼンで繰り返し抽出する。
ン酢酸の調整 上記a)において得られる塩5.04kgを９の水に溶解す
る。溶液のpHが12.6に達しそして温度が２５℃を超えな
いように７１０ｇの３０％水酸化ナトリウム溶液をゆつ
くり加える。この溶液を更に２０分間攪拌しそして遊離
するアルフア−メチル−ベンジルアミンを合計容積１８
のベンゼンで繰り返し抽出する。
この水性相を、次に3.2の６Ｎ塩酸を加えることによ
つてpH1.1に酸性化させる。形成される沈殿を濾過し、
水洗しそして乾燥する。
つてpH1.1に酸性化させる。形成される沈殿を濾過し、
水洗しそして乾燥する。
濾液を、合計容積５０のジクロロメタンで繰り返し抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過
し、そして減圧下に乾燥状態まで蒸発させる。
出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過
し、そして減圧下に乾燥状態まで蒸発させる。
蒸発後得られる残渣及び予め分離された沈殿を、１４
の高温ジクロロメタンに一緒に溶解する。ジクロロメタ
ンを蒸溜しそして１４のトルエンによつて蒸溜速度で
置換し、こえから生成物が結晶化する。混合物を大気温
に冷却しそして結晶を濾過し、2.78kgの(S)−アルフア
−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得る。
の高温ジクロロメタンに一緒に溶解する。ジクロロメタ
ンを蒸溜しそして１４のトルエンによつて蒸溜速度で
置換し、こえから生成物が結晶化する。混合物を大気温
に冷却しそして結晶を濾過し、2.78kgの(S)−アルフア
−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得る。
融点：１２５．９℃、〔アルフア〕▲20 D▼＝−26.4゜ （Ｃ＝１、アセトン）。収率：94.5％。
c)(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミドの調整 34.2ｇ（0.2モル）の(S)−アルフア−エチル−２−オキ
ソ−１−ピロリジン酢酸を、−３０℃に冷却した２２５
ｍのジクロロメタンに懸濁する。24.3ｇ（0.24モル）
のトリエチルアミンを、１５分間に亘つて滴下添加す
る。この反応混合物を次に−４０℃に冷却しそして24.3
ｇ（0.224モル）のエチルクロロホルメートを１２分間
に亘つて加える。その後、アンモニア流を４1/2時間混
合物を通過させる。この反応混合物を次に大気温に戻し
そして形成されるアンモニウム塩を濾過によつて除きそ
してジクロロメタンで洗滌する。溶媒を減圧下に蒸溜す
る。かくして得られる固体残渣を５５ｍトルエンに分
散し、そして分散体を３０分間攪拌しそして次に濾過す
る。この生成物を、粉末状の９ｇの0.4nmモレキユラー
シーヴの存在下に、２８０ｍの酢酸エチルから再結晶
する。
ンアセトアミドの調整 34.2ｇ（0.2モル）の(S)−アルフア−エチル−２−オキ
ソ−１−ピロリジン酢酸を、−３０℃に冷却した２２５
ｍのジクロロメタンに懸濁する。24.3ｇ（0.24モル）
のトリエチルアミンを、１５分間に亘つて滴下添加す
る。この反応混合物を次に−４０℃に冷却しそして24.3
ｇ（0.224モル）のエチルクロロホルメートを１２分間
に亘つて加える。その後、アンモニア流を４1/2時間混
合物を通過させる。この反応混合物を次に大気温に戻し
そして形成されるアンモニウム塩を濾過によつて除きそ
してジクロロメタンで洗滌する。溶媒を減圧下に蒸溜す
る。かくして得られる固体残渣を５５ｍトルエンに分
散し、そして分散体を３０分間攪拌しそして次に濾過す
る。この生成物を、粉末状の９ｇの0.4nmモレキユラー
シーヴの存在下に、２８０ｍの酢酸エチルから再結晶
する。
24.6ｇの(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピ
リジンアセトアミドが得られる。
リジンアセトアミドが得られる。
融点：１１５〜１１８℃、〔アルフア〕▲25 D▼＝−89.
7゜ （Ｃ＝１、アセトン）、収率：72.3％。
7゜ （Ｃ＝１、アセトン）、収率：72.3％。
C8H14N2O2の分析、％ 計算値：Ｃ56.45 Ｈ8.29 Ｎ16.46 実測値： 56.71 8.22 16.48 この合成に用いたラセミ体（±）−アルフア−エチル−
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸は、下記の方法で調製
した。
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸は、下記の方法で調製
した。
4.35の水中で７８８ｇ（19.7モル）の水酸化ナトリウ
ムを含有する溶液を、６０℃を越えない温度で3.65kg(1
8.34モル）のエチル（±）−アルフア−エチル−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセテートを含有する２０フラ
スコに２時間に亘つて導入する。この添加が完了したと
き、混合物の温度を８０℃に上げそして形成されるアル
コールを反応混合物の温度が１００℃に達するまで蒸溜
する。
ムを含有する溶液を、６０℃を越えない温度で3.65kg(1
8.34モル）のエチル（±）−アルフア−エチル−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセテートを含有する２０フラ
スコに２時間に亘つて導入する。この添加が完了したと
き、混合物の温度を８０℃に上げそして形成されるアル
コールを反応混合物の温度が１００℃に達するまで蒸溜
する。
反応混合物を次に０℃に冷却し、そして1.66（19.8モ
ル）の１２Ｎ塩酸を２時間半に亘つて加える。形成され
る沈殿を濾過し、２のトルエンで洗滌しそしてイソプ
ロピルアルコールから再結晶する。2.447kgのラセミ体
（±）−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ン酢酸、 融点：１５５〜１５６℃、かくして得られる。
ル）の１２Ｎ塩酸を２時間半に亘つて加える。形成され
る沈殿を濾過し、２のトルエンで洗滌しそしてイソプ
ロピルアルコールから再結晶する。2.447kgのラセミ体
（±）−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ン酢酸、 融点：１５５〜１５６℃、かくして得られる。
収率：７８％。
C8H13NO3の分析、％ 計算値：Ｃ56.12 Ｈ7.65 Ｎ8.18 実測値： 55.82 8.10 7.97 実施例2.a)エチル(S)−４−〔〔１−（アミノカルボニ
ル）プロピル〕アミノ〕−ブチレートの調製 143.6ｍ（1.035モル）のトリエチルアミンを、47.75
ｇ（0.345モル）の(S)−２−アミノ−ブタンアミド塩化
水素（〔アルフア▲25 D▼：＋26.1°；Ｃ＝１、メタノ
ール）の４００ｍのトルエン中の懸濁液に加える。混
合物を８０℃に加熱しそして67.2ｇ（0.345モル）のエ
チル４−ブロモブチレートを滴下導入する。
ル）プロピル〕アミノ〕−ブチレートの調製 143.6ｍ（1.035モル）のトリエチルアミンを、47.75
ｇ（0.345モル）の(S)−２−アミノ−ブタンアミド塩化
水素（〔アルフア▲25 D▼：＋26.1°；Ｃ＝１、メタノ
ール）の４００ｍのトルエン中の懸濁液に加える。混
合物を８０℃に加熱しそして67.2ｇ（0.345モル）のエ
チル４−ブロモブチレートを滴下導入する。
この反応混合物を８０℃に１０時間保ちそして次にトリ
エチルアミン塩を除くために高温濾過する。濾液を次に
減圧下に蒸発させ、そしてモノアルキル化生成物より本
質的に成るが、しかし同時に少量のジアルキル化誘導体
を含有する５９ｇの油状残渣が得られる。
エチルアミン塩を除くために高温濾過する。濾液を次に
減圧下に蒸発させ、そしてモノアルキル化生成物より本
質的に成るが、しかし同時に少量のジアルキル化誘導体
を含有する５９ｇの油状残渣が得られる。
環化による(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−
ピリジンアセトアミドの調製に、粗状態で得られる生成
物を更に精製することなしにそのまま用いた。
ピリジンアセトアミドの調製に、粗状態で得られる生成
物を更に精製することなしにそのまま用いた。
b)(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミドの調整 上記a)において得られる粗生成物５４ｇを、２ｇの２−
ヒドロキシピリジンの存在下に１２５ｍのトルエンに
溶解する。この混合物を１１０℃に１２時間加熱する。
ンアセトアミドの調整 上記a)において得られる粗生成物５４ｇを、２ｇの２−
ヒドロキシピリジンの存在下に１２５ｍのトルエンに
溶解する。この混合物を１１０℃に１２時間加熱する。
不溶性物質を高温濾過し、そして濾液を次に減圧下に蒸
発させる。
発させる。
残渣を、1.1kgのシリカのカラムでクロマトグラフイー
によつて精製する（カラム直径：５cm、溶離液：８５：
１２：３の容量比の酢酸エチル、メタノール及び濃アン
モニア溶液の混合物。）。
によつて精製する（カラム直径：５cm、溶離液：８５：
１２：３の容量比の酢酸エチル、メタノール及び濃アン
モニア溶液の混合物。）。
遊離された生成物を５０ｍの酢酸エチルから再結晶
し、17.5ｇの(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１
−ピロリジンアセトアミドを得る。
し、17.5ｇの(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１
−ピロリジンアセトアミドを得る。
融点：１１７℃、〔アルフア〕▲25 D▼：−90.0゜（Ｃ＝
１、アセトン）、収率：41％。
１、アセトン）、収率：41％。
実施例3.a)(S)−Ｎ−〔１−（アミノカルボニル）プロ
ピル〕−４−クロロ−ブタンアミドの調製 345.6ｇ（2.5モル）の粉砕炭酸カリウムを138.5ｇ（１
モル）の(S)−２−アミノ−ブタンアミド塩化ビニルと
2.5のアセトニトリル中で混合する。この反応混合物
を０℃に冷却しそして129.2ｇ（1.2モル）の４−クロロ
ブチリルクロライドの５００ｍのアセトニトリル中の
溶液を滴下導入する。この添加後、反応混合物を大気温
に戻し、不溶物質を濾過しそして濾液を減圧下に蒸発す
る。得られる粗残渣を、1.2の無水エーテル中３０分
間５°〜１０℃の温度で攪拌する。沈殿を濾過し、２２
５ｍのエーテルで二度洗滌しそして真空乾燥し162.7
ｇの(S)−Ｎ−〔１−（アミノカルボニル）プロピル〕
−４−クロロブタンアミドを得る。
ピル〕−４−クロロ−ブタンアミドの調製 345.6ｇ（2.5モル）の粉砕炭酸カリウムを138.5ｇ（１
モル）の(S)−２−アミノ−ブタンアミド塩化ビニルと
2.5のアセトニトリル中で混合する。この反応混合物
を０℃に冷却しそして129.2ｇ（1.2モル）の４−クロロ
ブチリルクロライドの５００ｍのアセトニトリル中の
溶液を滴下導入する。この添加後、反応混合物を大気温
に戻し、不溶物質を濾過しそして濾液を減圧下に蒸発す
る。得られる粗残渣を、1.2の無水エーテル中３０分
間５°〜１０℃の温度で攪拌する。沈殿を濾過し、２２
５ｍのエーテルで二度洗滌しそして真空乾燥し162.7
ｇの(S)−Ｎ−〔１−（アミノカルボニル）プロピル〕
−４−クロロブタンアミドを得る。
融点：１１８−１２３℃、〔アルフア〕▲25 D▼：−１
８°（Ｃ＝１、メタノール）、収率：78.7％。
８°（Ｃ＝１、メタノール）、収率：78.7％。
かくして得られる粗生成物は、続く環化段階に非常に適
している。これは、しかし無水酢酸エチル中一時間攪拌
することによつて精製することができる。
している。これは、しかし無水酢酸エチル中一時間攪拌
することによつて精製することができる。
融点：１２０〜１２２℃、〔アルフア〕▲25 D▼：−22.
2°（Ｃ＝１、メタノール）。
2°（Ｃ＝１、メタノール）。
b)(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミド調製 6.2ｇ（0.03モル）の(S)−Ｎ−〔１−（アミノカルボニ
ル）プロピル〕−４−クロロブタンアミド及び0.484ｇ
（0.0015モル）のテトラブチルアンモニウムブロマイド
を、４５ｍのジクロロメタン中０℃で窒素雰囲気下に
混合する。2.02ｇ（0.036モル）の水酸化カリウム粉末
を、反応混合物の温度が＋２℃を越えないような速度
で、３０分間に互つて加える。この混合物を次に１時間
攪拌し、その後更に0.1ｇ(0.0018モル）を粉末水酸化カ
リウムを加え、そして攪拌を０℃で３０分間続ける。混
合物を大気温に戻す。不溶物質を濾過しそして濾液を減
圧下に濃縮する。得られる残渣を、1.9ｇの0.4nmモレキ
ユラーシーヴの存在下に４０ｍの酢酸エチルから再結
晶する。モレキユラーシーヴを高温濾過することによつ
て除去し、3.10ｇ(S)−アルフア−エチル−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミドを得る。
ンアセトアミド調製 6.2ｇ（0.03モル）の(S)−Ｎ−〔１−（アミノカルボニ
ル）プロピル〕−４−クロロブタンアミド及び0.484ｇ
（0.0015モル）のテトラブチルアンモニウムブロマイド
を、４５ｍのジクロロメタン中０℃で窒素雰囲気下に
混合する。2.02ｇ（0.036モル）の水酸化カリウム粉末
を、反応混合物の温度が＋２℃を越えないような速度
で、３０分間に互つて加える。この混合物を次に１時間
攪拌し、その後更に0.1ｇ(0.0018モル）を粉末水酸化カ
リウムを加え、そして攪拌を０℃で３０分間続ける。混
合物を大気温に戻す。不溶物質を濾過しそして濾液を減
圧下に濃縮する。得られる残渣を、1.9ｇの0.4nmモレキ
ユラーシーヴの存在下に４０ｍの酢酸エチルから再結
晶する。モレキユラーシーヴを高温濾過することによつ
て除去し、3.10ｇ(S)−アルフア−エチル−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミドを得る。
融点：１１６．７℃、〔アルフア〕▲25 D▼：−90.1゜ （Ｃ＝１、アセトン）、収率：60.7％。
実施例4.(S)−アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピ
ロリジンアセトアミドの調製 本実施例は、その場で得られる中間体４−クロロブタン
アミドを分離しない、実施例３の方法の変形を示す。８
４ｇの無水硫酸ナトリウムを、69.25ｇ（0.5モル）の
(S)−２−アミノ−ブタンアミド塩化水素の６００ｍ
のジクロロメタン中の懸濁液に大気温で加える。この混
合物を０℃に冷却し、そして１１５ｇの粉砕水酸化カリ
ウムを、続いて１００ｍのジクロロメタンに溶解した
8.1ｇ（0.025モル）のテトラブチルアンモニウムブロマ
イドを加える。１００ｍのジクロロメタン中の77.5ｇ
の４−クロロブチリルクロライドの溶液を激しく攪拌し
ながら０℃で滴下添加する。５時間の反応後、更に２９
ｇの粉砕水酸化カリウムを加える。２時間後、反応混合
物を「ハイフローセル（Hyflocel）」上で濾過しそして
濾液を減圧下に蒸発する。残渣（93.5ｇ）を１３０ｍ
の高温トルエン中に４３分間で分散する。得られる混合
物を濾過し、そして濾液は減圧下に蒸発する。残渣（7
1.3ｇ）を、粉末状の0.4nmモレキユラーシーヴ２３ｇが
それに加えられている３８０ｍの酢酸エチルに高温で
溶解する。この混合物をリフラツクス温度に加熱し、そ
して高温で濾過する。濾液を冷却後、所望の生成物が結
晶化し、６３ｇの(S)−アルフア−エチル−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミドが得られる。
ロリジンアセトアミドの調製 本実施例は、その場で得られる中間体４−クロロブタン
アミドを分離しない、実施例３の方法の変形を示す。８
４ｇの無水硫酸ナトリウムを、69.25ｇ（0.5モル）の
(S)−２−アミノ−ブタンアミド塩化水素の６００ｍ
のジクロロメタン中の懸濁液に大気温で加える。この混
合物を０℃に冷却し、そして１１５ｇの粉砕水酸化カリ
ウムを、続いて１００ｍのジクロロメタンに溶解した
8.1ｇ（0.025モル）のテトラブチルアンモニウムブロマ
イドを加える。１００ｍのジクロロメタン中の77.5ｇ
の４−クロロブチリルクロライドの溶液を激しく攪拌し
ながら０℃で滴下添加する。５時間の反応後、更に２９
ｇの粉砕水酸化カリウムを加える。２時間後、反応混合
物を「ハイフローセル（Hyflocel）」上で濾過しそして
濾液を減圧下に蒸発する。残渣（93.5ｇ）を１３０ｍ
の高温トルエン中に４３分間で分散する。得られる混合
物を濾過し、そして濾液は減圧下に蒸発する。残渣（7
1.3ｇ）を、粉末状の0.4nmモレキユラーシーヴ２３ｇが
それに加えられている３８０ｍの酢酸エチルに高温で
溶解する。この混合物をリフラツクス温度に加熱し、そ
して高温で濾過する。濾液を冷却後、所望の生成物が結
晶化し、６３ｇの(S)−アルフア−エチル−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミドが得られる。
融点：１１７℃、〔アルフア〕▲25 D▼：−91.3゜ （Ｃ＝１、アセトン）、収率：74.1％。
薬理試験 ラセミ体アルフア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミド（化合物Ａ）及び本発明の(S)−アルフ
ア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
（化合物Ｂ）を薬理試験に処した。
ンアセトアミド（化合物Ａ）及び本発明の(S)−アルフ
ア−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
（化合物Ｂ）を薬理試験に処した。
I.低酸素に対する保護（マウス） a.原理〔シー、ギウルギー及びエフ、ムラヴイエフ−レ
スイス（C.GIURGEA and F.MOURAVIEFF-LESUISSE）；国
際精神学会第１０回国際会議プロシーデイング（Proc.X
th Intern.Congr.of the Coll.Intern.Neuro-psych.）
−パーガモン プレス、オクスフオード及びニユーヨー
ク発行（Pergamon Press,Oxford and New Yark）１９７
８年、１６２３〜１６３１頁〕。
スイス（C.GIURGEA and F.MOURAVIEFF-LESUISSE）；国
際精神学会第１０回国際会議プロシーデイング（Proc.X
th Intern.Congr.of the Coll.Intern.Neuro-psych.）
−パーガモン プレス、オクスフオード及びニユーヨー
ク発行（Pergamon Press,Oxford and New Yark）１９７
８年、１６２３〜１６３１頁〕。
この試験の原理は、酸素水準が次第に減少する雰囲気に
曝される生物の生存の可能性を測定することでである。
この型の攻撃に対する神経系の特定の感受性のために、
この試験で得られる結果は中枢神茎系の抵抗性の尺度と
解釈される。このストレスに対する動物の抵抗性を増大
させる化合物は中枢神茎系の低酸素型攻撃の治療及び予
防に適している。
曝される生物の生存の可能性を測定することでである。
この型の攻撃に対する神経系の特定の感受性のために、
この試験で得られる結果は中枢神茎系の抵抗性の尺度と
解釈される。このストレスに対する動物の抵抗性を増大
させる化合物は中枢神茎系の低酸素型攻撃の治療及び予
防に適している。
b.方法 装置は、高さ３７cm、深さ３９cm及び幅９７cmの機密の
透明ケージから成る。この１４０ケージは、別々に６
０匹のマウスを収容することを可能にする各６×１０×
１０cmの６０ケの透明な区画を備えている。
透明ケージから成る。この１４０ケージは、別々に６
０匹のマウスを収容することを可能にする各６×１０×
１０cmの６０ケの透明な区画を備えている。
送風機が格子床を通じて区画間の雰囲気の循環を行な
う。このケージは、一定流速で窒素を導入する設備、及
び大気と連通するオリフイスを備えている。２０〜２２
ｇ重量の雄マウス（NMRI種族）を、試験の１日前から入
れておく。実験は次の日２０匹マウスの３グループにつ
いて同時に行ない、対照グループには水を経口で与え
（２５ｍ／kg）、そして他の二つのグループには各々
試験すべき化合物を投与する。
う。このケージは、一定流速で窒素を導入する設備、及
び大気と連通するオリフイスを備えている。２０〜２２
ｇ重量の雄マウス（NMRI種族）を、試験の１日前から入
れておく。実験は次の日２０匹マウスの３グループにつ
いて同時に行ない、対照グループには水を経口で与え
（２５ｍ／kg）、そして他の二つのグループには各々
試験すべき化合物を投与する。
投与２５分後、三つのグループがケージの好ましい領域
に集まらないように、動物を区画内にランダムに分布さ
せる。投与３０分後、ケージを閉じそしてその中に窒素
を一定流速で（7.75の試薬級窒素／分）約３７分間入
れるが、この段階で雰囲気は3.7％の酸素を含有する。
に集まらないように、動物を区画内にランダムに分布さ
せる。投与３０分後、ケージを閉じそしてその中に窒素
を一定流速で（7.75の試薬級窒素／分）約３７分間入
れるが、この段階で雰囲気は3.7％の酸素を含有する。
２０匹の対照動物のうち３匹より多くない生存が観察さ
れる臨界的瞬間まで、ケージは閉じたままとした。この
瞬間ケージを開きそして大気空気をそれに入れる。しば
らくの後各グループの生存動物数を数える。
れる臨界的瞬間まで、ケージは閉じたままとした。この
瞬間ケージを開きそして大気空気をそれに入れる。しば
らくの後各グループの生存動物数を数える。
試験されるべき化合物の各投与量について、実験を一度
又は二回繰り返し、そして結果は最小４０（又は６０）
処理動物／投与量及び４０（又は６０）対応対照動物を
得るためにプールする。試験される化合物の各投与量に
ついて、化合物で処理されたものの中の生存動物の数を
対照動物中の生存動物の数と比較する。これらの数の差
は、酸素剥奪によつて生ずる低酸素に対する化合物の保
護活性を表わす。この差の統計的有意性(P)はフイツシ
ヤー−イエーツ（Fischer-Yates）試験によつて評価す
る。
又は二回繰り返し、そして結果は最小４０（又は６０）
処理動物／投与量及び４０（又は６０）対応対照動物を
得るためにプールする。試験される化合物の各投与量に
ついて、化合物で処理されたものの中の生存動物の数を
対照動物中の生存動物の数と比較する。これらの数の差
は、酸素剥奪によつて生ずる低酸素に対する化合物の保
護活性を表わす。この差の統計的有意性(P)はフイツシ
ヤー−イエーツ（Fischer-Yates）試験によつて評価す
る。
c.結果 以下の第Ｉ表は、化合物Ａ及びＢの投与量を増加した場
合に得られる結果を示す。
合に得られる結果を示す。
d.結論 この試験では、本発明の左旋性異性体（化合物Ｂ）は、
0.032ミリモル／kgより高い服用量で投与されたとき、
酸素剥奪の動物の生存を増大させる。ラセミ体（化合物
Ａ）は0.32ミリモル／kg（第一の有効投与量）以上のみ
で同様の活性を示す。かくして、本発明の左旋性異性体
は相当するラセミ体より１０倍高活性である。
0.032ミリモル／kgより高い服用量で投与されたとき、
酸素剥奪の動物の生存を増大させる。ラセミ体（化合物
Ａ）は0.32ミリモル／kg（第一の有効投与量）以上のみ
で同様の活性を示す。かくして、本発明の左旋性異性体
は相当するラセミ体より１０倍高活性である。
II.脳虚血に対する保護（ラツト） a.原理〔シー、ギウルギー及びエフ、ムラヴイエフ−レ
スイス（C.GIURGEA and F.MOURAVIE-LESUISSE）上記Ia
参照。〕 脳波対照は、ラツト中の二つの普通の頸動脈を縛ること
は真の脳虚血を生起させ脳波は平坦になりそしてむしろ
等電（電気的静寂）となることを示している。
スイス（C.GIURGEA and F.MOURAVIE-LESUISSE）上記Ia
参照。〕 脳波対照は、ラツト中の二つの普通の頸動脈を縛ること
は真の脳虚血を生起させ脳波は平坦になりそしてむしろ
等電（電気的静寂）となることを示している。
b.方法 ２５０〜３５０ｇ重量の雄ウイスター（Wister）ラツト
を、５０mg／kg（0.5ｍ／１００ｇ）の投与量で腹膜
内投与のペントバルビタールで麻酔する。
を、５０mg／kg（0.5ｍ／１００ｇ）の投与量で腹膜
内投与のペントバルビタールで麻酔する。
麻酔直後に、等張塩化ナトリウム溶液に溶解した試験す
べき化合物（処置動物に対して）又は等張塩化ナトリウ
ム溶液のみ又はプラシーボ（対照動物に対して）を0.5
ｍ／１００ｇの量で腹膜内投与する。約２０分後、二
つの普通の頸動脈を露出させそして約１０分後同時に縛
る。この操作は、対照動物及び処置動物について同時に
行なう。
べき化合物（処置動物に対して）又は等張塩化ナトリウ
ム溶液のみ又はプラシーボ（対照動物に対して）を0.5
ｍ／１００ｇの量で腹膜内投与する。約２０分後、二
つの普通の頸動脈を露出させそして約１０分後同時に縛
る。この操作は、対照動物及び処置動物について同時に
行なう。
試験すべき化合物又はプラシーボの投与１時間後、試験
すべき化合物（処置動物に対して）又はプラシーボ（対
照動物に対して）を同じ投与量で腹膜内に再び投与す
る。
すべき化合物（処置動物に対して）又はプラシーボ（対
照動物に対して）を同じ投与量で腹膜内に再び投与す
る。
第１回投与５時間後、試験すべき化合物（生存している
処置動物に対して）又はプラシーボ（生存している対照
動物に対して）を同じ投与量で第３回目として投与す
る。
処置動物に対して）又はプラシーボ（生存している対照
動物に対して）を同じ投与量で第３回目として投与す
る。
第１回投与２４時間後、縛りの頸動脈下流区分でペント
バルビタール麻酔下に、すべての動物で縛りの効力が実
証される。生存動物の数は、処置動物及び対照動物両方
について記録する。試験化合物の各投与量について、化
合物で処置されたものの生存動物の数を対照動物中の生
存動物の数と比較する。この差は、２頸動脈の同時縛り
によつて誘導される致死に対する化合物の保護活性を表
わす。この差の統計的有意性(P)は、ブラント−スネデ
コール（Brandt-Snedecor）試験で評価する。
バルビタール麻酔下に、すべての動物で縛りの効力が実
証される。生存動物の数は、処置動物及び対照動物両方
について記録する。試験化合物の各投与量について、化
合物で処置されたものの生存動物の数を対照動物中の生
存動物の数と比較する。この差は、２頸動脈の同時縛り
によつて誘導される致死に対する化合物の保護活性を表
わす。この差の統計的有意性(P)は、ブラント−スネデ
コール（Brandt-Snedecor）試験で評価する。
c.結果 以下の第II表は、化合物Ａ及びＣの投与量を増大した場
合に得られる結果を示す。
合に得られる結果を示す。
d.結論 第II表は、ラセミ体（化合物Ａ）が0.64ミリモル／kg以
上の投与量からのみ活性であることを示している。反対
に、本発明の左旋性異性体（化合物Ｂ）は、二つの頸動
脈の同時縛りによつて誘導される致死に対して、0.16ミ
リモル／kg以上から動物を保護し、そしてかくしてラセ
ミ体より４倍高活性であることを示す。
上の投与量からのみ活性であることを示している。反対
に、本発明の左旋性異性体（化合物Ｂ）は、二つの頸動
脈の同時縛りによつて誘導される致死に対して、0.16ミ
リモル／kg以上から動物を保護し、そしてかくしてラセ
ミ体より４倍高活性であることを示す。
III.毒性 以下の第III表は、化合物Ａ及びＢについて静脈内投与
後雄マウス及び雄ラツトで測定したLD50、mg／kgを示
す。
後雄マウス及び雄ラツトで測定したLD50、mg／kgを示
す。
この表からみることができるように、本発明の左旋性異
性体（化合物Ｂ）はラセミ体（化合物Ａ）と同様、非常
に低い毒性を有し、そして毒性投与量は活性投与量より
ずつと高い。
性体（化合物Ｂ）はラセミ体（化合物Ａ）と同様、非常
に低い毒性を有し、そして毒性投与量は活性投与量より
ずつと高い。
本発明の化合物は、固体又は液体組成物の形で、例えば
錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液又はシロ
ツプの形状で経口的に、又は注射用溶液又は懸濁液の形
状で非経口的に、いずれかで投与することができる。溶
液又は錠剤の如き製薬形状は、通常の製薬方法に従つて
調製される。本発明の化合物は、固体又は液体の非毒性
の製薬用に受容できる担体とそして任意に分散剤、安定
剤及び必要に応じ着色剤及び甘味料と混合される。
錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液又はシロ
ツプの形状で経口的に、又は注射用溶液又は懸濁液の形
状で非経口的に、いずれかで投与することができる。溶
液又は錠剤の如き製薬形状は、通常の製薬方法に従つて
調製される。本発明の化合物は、固体又は液体の非毒性
の製薬用に受容できる担体とそして任意に分散剤、安定
剤及び必要に応じ着色剤及び甘味料と混合される。
同様に、これらの組成物に用いられる固体又は液体の製
薬用担体はよく知られている。
薬用担体はよく知られている。
錠剤又はカプセルの調製用の固体状製薬用賦形剤は、例
えば殿粉、タルク、炭酸カルシウム、ラクトーズ、スク
ローズ及びステアリン酸マグネシウムを含む。
えば殿粉、タルク、炭酸カルシウム、ラクトーズ、スク
ローズ及びステアリン酸マグネシウムを含む。
製薬組成物中の活性生成物の％は、投与方式及び患者の
状態に依つて非常に広い範囲内で変えることができる。
ヒト用には２５０mg〜３ｇ／日で変えることができる。
状態に依つて非常に広い範囲内で変えることができる。
ヒト用には２５０mg〜３ｇ／日で変えることができる。
本発明の化合物を含有する非限定的な例、即ち経口投与
用の１００mgゼラチンカプセルを以下に示す。
用の１００mgゼラチンカプセルを以下に示す。
化合物 １００mg アヴイセル（微細結果セルローズ） ２１７mg ステアリン酸Mg ５mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−125658（ＪＰ，Ａ) 英国特許1309692（ＧＢ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】治療上有効量の(S)−α−エチル−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセトアミドと製薬上許容できる
固体もしくは液体状希釈剤または担体を含む、低酸素に
対して保護活性を有する薬理組成物。 - 【請求項２】治療上有効量の(S)−α−エチル−２−オ
キソ−１−ピロリジンアセトアミドと製薬上許容できる
固体もしくは液体状希釈剤または担体を含む、虚血に対
して保護活性を有する薬理組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8412357 | 1984-05-15 | ||
| GB848412357A GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60252461A JPS60252461A (ja) | 1985-12-13 |
| JPH0629186B2 true JPH0629186B2 (ja) | 1994-04-20 |
Family
ID=10560974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60102529A Expired - Fee Related JPH0629186B2 (ja) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | 抗低酸素および虚血薬理組成物 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0162036B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0629186B2 (ja) |
| KR (1) | KR920003819B1 (ja) |
| CN (1) | CN1015541B (ja) |
| AT (1) | ATE45567T1 (ja) |
| AU (1) | AU574465B2 (ja) |
| BG (2) | BG50156A3 (ja) |
| CA (1) | CA1235129A (ja) |
| CY (2) | CY1567A (ja) |
| DE (3) | DE10075021I1 (ja) |
| DK (1) | DK163501C (ja) |
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| FI (1) | FI80673C (ja) |
| GB (1) | GB8412357D0 (ja) |
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| GR (1) | GR851155B (ja) |
| HK (1) | HK52391A (ja) |
| IE (1) | IE59950B1 (ja) |
| IL (1) | IL75179A (ja) |
| LT (1) | LT2584B (ja) |
| LU (2) | LU90615I2 (ja) |
| LV (1) | LV5233A3 (ja) |
| MY (2) | MY101726A (ja) |
| NL (1) | NL300028I2 (ja) |
| NO (2) | NO164534C (ja) |
| PL (2) | PL147386B1 (ja) |
| PT (1) | PT80460B (ja) |
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| SG (1) | SG80090G (ja) |
| SU (3) | SU1402260A3 (ja) |
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| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| GB9319732D0 (en) * | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
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| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| EA002379B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
| EA002380B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
| AR026610A1 (es) * | 1999-12-01 | 2003-02-19 | Ucb Sa | Un derivado pirrolidinacetamida solo o en combinacion para tratamiento de desordenes del sistema nervioso central |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US6686477B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| AU2002224847A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | U C B, S.A. | N-alkylated gaba compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
| EP1356812B1 (en) | 2000-12-28 | 2009-05-13 | Hamilton Pharmaceuticals, Inc. | Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain |
| US20040116505A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-06-17 | Gregory Krauss | Treatment of tics, tremors and related disorders |
| DE60229267D1 (de) * | 2001-08-10 | 2008-11-20 | Ucb Pharma Sa | Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen |
| US20040242671A1 (en) * | 2001-10-08 | 2004-12-02 | Renee Grimee | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug |
| RU2216322C1 (ru) * | 2002-02-28 | 2003-11-20 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью |
| AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
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| WO2005028435A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Ucb, S.A. | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
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