DK163831B - Tetrahydrothienopyridiner eller farmaceutisk uskadelige salte deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat - Google Patents

Tetrahydrothienopyridiner eller farmaceutisk uskadelige salte deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat Download PDF

Info

Publication number
DK163831B
DK163831B DK154385A DK154385A DK163831B DK 163831 B DK163831 B DK 163831B DK 154385 A DK154385 A DK 154385A DK 154385 A DK154385 A DK 154385A DK 163831 B DK163831 B DK 163831B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
compound
tetrahydrothienopyridines
phenyl
Prior art date
Application number
DK154385A
Other languages
English (en)
Other versions
DK154385D0 (da
DK154385A (da
Inventor
Siegfried Goldmann
Matthias Schramm
Guenter Thomas
Rainer Gross
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK154385D0 publication Critical patent/DK154385D0/da
Publication of DK154385A publication Critical patent/DK154385A/da
Publication of DK163831B publication Critical patent/DK163831B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 163831 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tetrahydrothienopyridiner eller deres farmaceutisk uskadelige salte, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater, især kredsløbspåvirkende lægemidler, 5 indeholdende forbindelserne.
De hidtil ukendte forbindelser har den almene formel (I) R 0 10 Tn „2/S ^ m R 4 15 hvor R står for en phenyl- eller thiochromenylgruppe, idet de nævnte grupper eventuelt er substitueret med alkyl (1-4 carbonatomer), alkoxy (1-4 carbonatomer), fluor, chlor, brom, iod, trifluormethyl, monofluoralkoxy (1-10 carbonato-20 mer), phenyl, benzyloxy eller benzylthio, R1 står for en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe (1-6 carbonatomer), som eventuelt er afbrudt i kæden af 1 oxygenatom, og R2 står for en alkylgruppe (1-4 carbonatomer), 25 eller er farmaceutisk uskadelige salte deraf.
Som salte skal eksempelvis nævnes hydrochlorider, hydrogensulfater, sulfater, hydrogenphosphater, acetater, maleater, benzoater, citronater, tartrater eller lactater.
Disse forbindelser kan anvendes i form af isomere, 30 isomerblandinger, racemater eller optiske antipoder.
Fra DS patentskrift nr. 4.284.634 og fra EP offentliggørelsesskrift nr. 0.071.819 kendes beslægtede forbindelser, som dog indeholder et oxygenatom i ringen i stedet for svovlatomet i forbindelserne med formel (I) . Det er i de 35 nævnte skrifter nævnt, at de derfra kendte forbindelser har gavnlig indflydelse på blodkredsløbet, specielt i forbindelse 2
DK 163831 B
med hjertesygdomme.
Det har nu overraskende vist sig, at de her omhandlede tetrahydrothienopyridiner har en væsentlig kraftigere nyttevirkning end de ovenfor omtalte, kendte forbindelser.
5 Af særlig interesse er forbindelser med den almene formel (I), hvor R står for en phenyl- eller thiochromenylgruppe, idet de nævnte grupper eventuelt er substitueret med alkyl (1-4 carbonatomer), chlor, trifluormethyl, phenyl, benzyloxy 10 eller benzylthio, R1 står for en alkylgruppe (1-6 carbonatomer), der eventuelt er afbrudt i kæden af 1 oxygenatom, og R2 står for methyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 15 ved, at man omsætter en benzylidenforbindelse med den almene formel (II) R 6
I C00R
Y dD
20 0A/X
hvor R er som defineret ovenfor, X står for halogen, og R6 står for en alkylgruppe med indtil 6 carbonatomer, med et 25 thiolat med den almene formel (III)
Me-S-R5 (III) hvor 30 Me står for et alkalimetal, og r5 står for en thiolbeskyttelsesgruppe, i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer på -60*C til +80°C under fraspaltning af alkali-metalhalogenid (MeX) til dannelse af en forbindelse med den 35 almene formel (IV) 3
DK 163831 B
Γ COOR6 X*-s hvor R, R5 og R6 er som defineret ovenfor, og derefter omsætter forbindelsen med formel (IV) med en aminocrotonsyreester med den almene formel (V) 10 /COOR1 X, H2N ^*r2 15 hvor R1 og R2 er som defineret ovenfor, i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler til dannelse af en dihydropyridin med den almene formel (VI) 20 R100C^ COOR6 , v R 1 25 hvor R, R1, R2, R5 og R6 er som defineret ovenfor, og derefter under fraspaltning af thiolbeskyttelsesgruppen (R5) lactoni-serer denne dihydropyridin med formel (VI) til en forbindel-30 se med den almene formel (I).
4
DK 163831 B
O
Reaktionstrinene i den her omhandlede fremgangsmåde kan gennemføres såvel som enkeltbeholderreaktion uden isolering af de herved opstående mellemprodukter 5 med formel (IV) og (.vi) som i adskilte reaktions trin under isolering af mellemtrinene (IV) og (VI).
Som thiolbeskyttelsesgrupper (R5) skal fortrinsvis nævnes acylgrupper med indtil 8 carbonatomer eller tertiære alkylgrupper, især tert.-butyl.
10 Som alkalimetal (Me) skal fortrinsvis nævnes lithium, natrium og kalium.
Som opløsningsmiddel til omsætningen af (II) til (IV) skal fortrinsvis nævnes lavere alkoholer med indtil 6 carbonatomer.
15 Som halogen (X) skal fortrinsvis nævnes chlor og brom.
Fraspaltningen af thiolbeskyttelsesgruppen fra forbindelser med den almene formel (VI) sker fortrinsvis med egnede fraspaltningsreagenser, som f.eks. organiske og 20 uorganiske syrer.
Indføringen af thiolgruppen (S-R^) sker fortrinsvis ved temperaturer mellem -20 og +60°C, især mellem 0 og 30°C.
Benzylidenforbindelserne med den almene formel (II) 25 er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder, se Surrey et al., JACS £6, 1933 (1944).
De til fremstillingen anvendte svovlforbindelser med den almene formel (III) er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder, se C. Ulrich, Ann. 109, (1958) , 30 272.
De ved fremstillingen anvendte aminocrotonsyreestre med den almene formel (V) er ligeledes kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder, se A.C. Cope, J. Am.
Chem. Soc. 67, 1017 (1945).
35 5
DK 163831 B
Udover forbindelserne fra fremstillingseksemplerne skal følgende forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse eksempelvis nævnes: 1) 4-(2-Benzylthiophenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetra- ® hydrothieno[3, 4-b]pyridin-3-carboxylsyreethylester.
2) 4-(2-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetra-hydrothieno[3 f4-b]pyridin-3-carboxylsyremethylester.
3) 4-(3-Chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydro-thieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyrebutylester.
10 4) 2-Methyl-5-oxo-4~(4-oxo-2-phenyl-4H-chromen-8-yl)--1,4,5,7-tetrahydrothieno[3,4-b]pyridin-3-carboxyl-syreethylester.
De her omhandlede forbindelser viser et ikke-forud-15 seeligt og værdifuldt farmakologisk virkningsspektrum.
De kan anvendes som cardiotonika til forbedring af hjertekontraktiliteten. Derudover kan de, idet de forøger Ca++-indstrømningen i cellerne, anvendes som anti-hypotonika, til sænkning af blodsukkeret, til ind-20 svinding af slimhinder og til påvirkning af salt- og/eller væskebalancen.
Som ovenfor nævnt er forbindelserne med formel (I) mere aktive end beslægtede, kendte forbindelser. Dette er blevet efterprøvet ved nedestående forsøgsmetode.
25 Bastardhunde (af begge køn), som vejer 20-30 kg, bedøves med en indledende, intravenøs dosis af natriumpenta-barbital på 30 mg/kg legemsvægt, og yderligere 2 mg/kg intravenøst anvendes efter behov til opretholdelse af en effektiv bedøvelse. Efter inkubation gives dyrene mekanisk åndedræt 30 med en respirator "Engstrom 300” (Engstrom, Solna, SE). Respirationen overvåges med et C02-analyseapparat ("Datex® CD 101", Helsinki, PI).
En tiptransducer ("Millar Mikro Tip", Houston, Tx, US) anbringes i venstre hjertekammer via den venstre caro-35 tidarterie til registrering af trykket i venstre hjertekammer og dp/dt. De hæmodynamiske parametre optegnes på en direkte 6
DK 163831 B
De afprøvede forbindelser (ifølge opfindelsen og kendte) er repræsenteret ved formel (VII) CV* Y o R'OOC^lj I I x (vid
H
Der er opnået følgende resultater:
Forbindelse R' R X Grænsedosis (i.v.), hvor dp/dt stiger med 10% hos hunde
Ifølge opfin- Eks. lc C2H5 2-CF3 S 0,01 mg/kg delsen
Eks. 4 CH3 2-CH3 S 0,001 mg/kg
Eks. 5 n-Butyl 2-CH3 S 0,003 mg/kg
Kendt fra US- Eks. 5 CH3 2-Cl 0 0,5 mg/kg patentskrift nr. 4.284.634 C2H5 0 1 mg/kg _
Kendt fra EP- Eks. 1 C2H5 2-CF3 0 0,3 mgAg offentliggørelsesskrift Eks. 3 3-C1 0 3 mgAg nr. 0.071.819 *
Eks. 4 C3H7 3-Cl 0 1 mg/kg
Eks. 5 C2H5 3-N02 0 1 mg/kg
Eks. 8 CH30-(CH2)2- 2-CF3 0 0,5 mgAg
Af ovenstående resultater vil det ses, at den grænse-
DK 163831 B
o 7 dosis, hvor de omhandlede forbindelser giver en stigning i dp/dt på 10%, er mindst ca. 30 gange lavere end for de kendte forbindelser, dvs. de omhandlede forbindelser har en tilsvarende kraftigere virkning. Dette må betegnes som yderst 5 overraskende, bl.a. fordi forskellen mellem forbindelsen fra eksempel 1 i EP offentliggørelsesskrift nr. 0.071.819 og forbindelsen fra nedenstående eksempel lc kun er den, at oxygen er ombyttet med svovl i formel (VII).
Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er 10 ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 5 angivne.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler, hvilken fremgangsmåde er ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 6 angivne.
15 De her omhandlede forbindelser kan overføres på kendt måde i de gængse formuleringer, såsom tabletter, kapsler, drageés, piller, granulater aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bære-20 stoffer eller opløsningsmidler. Derved skal den terapeutisk virksomme forbindelse være til stede i en koncentration på ca. 0,5 til 90.vægt% af den samlede blanding, dvs. i mængder, der er iilstrækkkelige til opnåelse af det anførte doseringsspillerum.
25 Præparaterne kan eksempelvis fremstilles ved stræk ning af de aktive forbindelser med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet der f.eks. i tilfælde af anvendelse af vand som fortyndings-30 middel eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmiddel.
Som hjælpestoffer skal eksempelvis nævnes vand, ikke-toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner, f.eks. jordoliefraktioner, planteolier, f.eks. jord-35 nødde-/sesamolie, alkoholer, f.eks. ethylalkohol, qlvcerol, glycoler, f.eks. propylenglycol, polyethylenglycol, faste bærestoffer, som f.eks. naturlige stenmelarter, 8
DK 163831 B
O
f.eks. kaolin, lerjord, talkum, kridt, syntetiske sten-melarter, f.eks. højdispers kiselsyre, silicater, sukker, f.eks. rør-, mælke- og druesukker, emulgerings-5 midler, f.eks. polyoxyethylen-fedtsyreestre, polyoxy-ethylen-fedtalkoholethre, alkylsulfonater og arylsulfo-nater, dispergeringsmidler, f.eks. ligninsulfitaffalds-lud, methylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon^ og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearin-10 syre og natriumlaurylsulfat.
Indgivelsen sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst.
I tilfælde af oral anvendelse kan tabletterne udover de nævnte bærestoffer selvfølgeligt også indeholde 15 yderligere stoffer, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat sammen med forskellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, gelatine og lignende. Endvidere kan smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum med-20 anvendes til tablettering. I tilfælde af vandige suspensioner og/eller eliksirer, der er påtænkt til oral indgift, kan de aktive forbindelser udover ovennævnte hjælpestoffer blandes med forskellige smagsforbedrende stoffer eller farvestoffer.
25 1 tilfælde af parenteral anvendelse kan opløs ninger af de aktive forbindelser anvendes under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.
Almindeligvis har det vist sig at være fordelagtigt ved intravenøs indgift at indgive mængder på 30 ca. 0,0001 til 1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,001 til 0,5 mg/kg, legemsvægt dagligt til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral indgift andrager doseringen ca.
0,01 til 20 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg/kg, legemsvægt dagligt.
35 På trods af dette kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig i afhængighed af legemsvægten af forsøgsdyret henholdsvis arten af indgiftsvejen, men også på grund af dyrearten og dens individuelle reaktion på medikamentet henholdsvis 9
DK 163831 B
O arten af formulering af præparatet og tidspunktet henholdsvis intervallet, hvor indgiften sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at klare sig med mindre end ovennævnte mindstemængde, medens det i andre tilfælde er nødvendigt at overskride ovennævnte 5 øvre grænse. I tilfælde af indgift af større mængder kan det anbefales at fordele disse i flere enkeltindgivelser i løbet af dagen. Til indgift i humanmedicin forudses samme doseringsspillerum. Som følge deraf gælder også her ovennævnte betragtninger.
10
Udførelseseksempler Eksempel 1 2-Methyl-5-oxo-4- (2-trif luormethylphenyl) -1,4,5,7-tetra- hydrothieno [3,4-b] pyridin-3-carboxylsyreethylester 15 a) ^YCF3 C00C,Hc 20 2 5 . S-CCH, NX II j
O
50 mmol 4-chlor-2-(2-trifluormethylbenzyliden) -25 -3-ketosmørsyreethylester (E/Z-blanding) opløses i 100 ml ethanol og blandes med 0°C med 50 mmol kalium-thioacetat, omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, inddampes, optages i CI^C^, vaskes med vand og tørres.
Tilbage bliver 4-acylthio-2- (2-trifluormethylbenzyliden)- 30 -3-ketosmørsyreethylester (E/Z-blanding) som en olie·
b) dL
CF^ 35 H5C2OOCNsJv^c°0Et ' JL ^S-CCH, H.cr N ·· 3
3 H O
DK 163831B
10 o
Den ovenfor opnåede olie koges med 50 mmol 3-amino-crotonsyreethylester i 50 ml ethanol natten over ved tilbagesvaling, inddampes og chromatograferes på kiselgel med toluen:ethylacetat (8:2).
5
Tilbage bliver 2-acylthiomethyl-6-methy1-4-(2-tri-fluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyl-syrediethylester.
MS (471, M®), 326 (100%), 284 (40%), 238 (20%).
10
O
du,
Hj-C-OOC 3 Å li n 15 x ]Lf
H,C
3 H
10 mmol 2-acylthiomethyl-6-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl )-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre- · 20 diethylester opløses i 40 ml ethanol, koges med 6 ml mættet ethanolisk HC1 i 2 timer, udfældes med vand og omkrystalliseres derefter fra ethanol. Smp. 213-216°C.
Eksempel 2 (fremstilles analogt med eksempel 1) 25 2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)--1,4,5,7-tetrahydrothieno[3,4-b 3pyridin-3-carboxyIsyre-ethylester
O
30 90^0»
EtOOC 1^. COOEt i II ^ SCCH- 35 i« * H,C N 0
3 H
Fremstilles analogt med eksempel 1, smp. 120°C.
11
DK 163831 B
- <rio EMOCsiS ^-=-/ 5 T £s H.cr'
H
Fremstilles analogt med eksempel 1, smp.^ 270°C, 10 1 H-NMR (DMSO); 0,8 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,9 (q, 2H), 4,1 og 4,3 (2d, hver især IH), 5,4 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,6 (m, 5H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (dd, IH), 10,2 (s, NH).
15
Eksempel 3 2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)--1,4,5,7-tetrahydrothieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-butylester 2o Fremstilles analogt med eksempel 2, dog uden iso lering af mellemtrin. Smp. 210-220°C.
Eksempel 4 2-Methyl-5-oxo-4-(2-methylphenyl)-1,4,5,7-tetrahydro-25 thieno[3, 4-b]pyridin-3-carboxylsyremethylester
Fremstilles analogt med eksempel 3, smp. 240-243°C.
Eksempel 5 2-Methyl-5-oxo-4-(2-methylphenyl)-1,4,5,7-tetrahydro-30 thieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyrebutylester
Fremstilles analogt med eksempel 3, smp. 160-163°C.
35 12
DK 163831B
O
Eksempel 6 4-(2-Chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrothieno- [3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethylester
Fremstilles analogt med eksempel 3, smp. 234-237°C.
5
Eksempel 7 2-Methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl) --1,4,5,7-tetrahydrothieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-10 methylester
Fremstilles analogt med eksempel 3, smp. >270°C.
MS: 461 (M+, 30%), 402 (30%), 238 (80%) , 224 (50%), 44 (100%).
15 20 25 30 35

Claims (6)

1. Tetrahydrothienopyridiner, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) ":ώ5 R I H 10 hvor R står for en phenyl-* eller thiochromenylgruppe, idet de nævnte grupper eventuelt er substitueret med alkyl (1-4 carbonatomer), alkoxy (1-4 carbonatomer), fluor, chlor, 15 brom, iod, trifluormethyl, monofluoralkoxy (1-10 carbonatomer), phenyl, benzyloxy eller benzylthio, R1 står for en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe (1-6 carbonatomer), som eventuelt er afbrudt i kæden af 1 oxygenatom, og
20 R2 står for en alkylgruppe (1-4 carbonatomer), eller er farmaceutisk uskadelige salte deraf.
2. Tetrahydrothienopyridiner med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R står for en phenyl- eller thiochromenylgruppe, idet de 25 nævnte grupper eventuelt er substitueret med alkyl (1-4 carbonatomer), chlor, trifluormethyl, phenyl, benzyloxy eller benzylthio, R1 står for en alkylgruppe (1-6 carbonatomer), der eventuelt er afbrudt i kæden af 1 oxygenatom, og 30 R2 står for methyl.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af tetrahydrothienopyridiner med den almene formel (I) R 0 ,,XO R i H 35 DK 163831B hvor R, R1, R2 har den i krav 1 anførte betydning, eller deres farmaceutisk uskadelige salte, kendetegnet ved, at man omsætter en benzylidenforbindelse med den almene formel (II) 5 R c I^COOR (II) cr 10 hvor R er som defineret ovenfor, X står for halogen, og R6 står for en alkylgruppe med indtil 6 carbonatomer, med et thiolat med den almene formel (ill) 15 Me-S-R5 (III) hvor Me står for et alkalimetal, og 20 R5 står for en thiolbeskyttelsesgruppe, i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer fra -60°C til +80°C under fraspaltning af alka-limetalhalogenid (MeX) til dannelse af en forbindelse med den almene formel (IV) 25 ? COOR6 (IV) A/s'r5 30 hvor R, R5 og R6 er som defineret ovenfor, og derefter omsætter forbindelsen med formel (IV) med en aminocrotonsyreester med den almene formel (V) 35 DK 163831 B o ^COOR1 X, h2n 5 hvor R1 og R2 er som defineret ovenfor, i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler til dannelse af en dihydropyridin med den almene formel (VI) 10 R1ooc ^X/COOR6
15 H hvor R, R1, R2, R5 og R6 er som defineret ovenfor, og derefter under fraspaltning af thiolbeskyttelsesgruppen (R5) lac-20 toniserer denne dihydropyridin med formel (VI) til en forbindelse med den almene formel (I).
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres under isolering af forbindelserne med formel (IV) og (VI).
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler, kendetegnet ved, at man overfører forbindelser 30 med den almene formel (I) ifølge krav 1 eventuelt under anvendelse af indifferente hjælpe- og bærerstoffer til en egnet indgivelsesform. 35
DK154385A 1984-04-06 1985-04-03 Tetrahydrothienopyridiner eller farmaceutisk uskadelige salte deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat DK163831B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843412947 DE3412947A1 (de) 1984-04-06 1984-04-06 Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3412947 1984-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK154385D0 DK154385D0 (da) 1985-04-03
DK154385A DK154385A (da) 1985-10-07
DK163831B true DK163831B (da) 1992-04-06

Family

ID=6232826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK154385A DK163831B (da) 1984-04-06 1985-04-03 Tetrahydrothienopyridiner eller farmaceutisk uskadelige salte deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4642310A (da)
EP (1) EP0157324B1 (da)
JP (1) JPH0633276B2 (da)
KR (1) KR850007600A (da)
AT (1) ATE36854T1 (da)
AU (1) AU569787B2 (da)
CA (1) CA1255660A (da)
DE (2) DE3412947A1 (da)
DK (1) DK163831B (da)
ES (1) ES8607314A1 (da)
HU (1) HU191784B (da)
IL (1) IL74800A (da)
ZA (1) ZA852561B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3311005A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
DE4313690A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
JP2001514631A (ja) * 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
EP1663227A2 (en) * 2003-09-10 2006-06-07 Synta Pharmaceuticals Corporation Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
KR20200130626A (ko) 2019-05-11 2020-11-19 류승문 정현직교 파형과 바이너리 cdma의 융합에 의해 직교도를 높인 변조신호 생성 방법
KR20190060731A (ko) 2019-05-14 2019-06-03 류승문 정현직교 파형과 바이너리 cdma의 융합에 의해 직교도를 높인 변조신호를 소프트웨어로 구현하는 방법
KR20190062338A (ko) 2019-05-17 2019-06-05 류승문 직교정현 파형과 바이너리 cdma가 융합된 음파 변복조 기술

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935220A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Tetrahydroimidazolo[1,2-a]pyridine derivatives
US3948923A (en) * 1972-03-06 1976-04-06 Bayer Aktiengesellschaft Pentahydroqunolizine derivatives
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
EP0111453A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-20 Ciba-Geigy Ag Amid-Verbindungen
EP0111455A3 (de) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba-Geigy Ag Ungesättigte Lactone

Also Published As

Publication number Publication date
EP0157324B1 (de) 1988-08-31
JPS60228485A (ja) 1985-11-13
AU4083485A (en) 1985-10-10
DE3412947A1 (de) 1985-10-17
HU191784B (en) 1987-04-28
DK154385D0 (da) 1985-04-03
ES8607314A1 (es) 1986-06-01
ES541780A0 (es) 1986-06-01
AU569787B2 (en) 1988-02-18
EP0157324A2 (de) 1985-10-09
KR850007600A (ko) 1985-12-07
US4642310A (en) 1987-02-10
JPH0633276B2 (ja) 1994-05-02
IL74800A0 (en) 1985-07-31
CA1255660A (en) 1989-06-13
ATE36854T1 (de) 1988-09-15
IL74800A (en) 1989-08-15
ZA852561B (en) 1985-11-27
DK154385A (da) 1985-10-07
DE3564684D1 (en) 1988-10-06
HUT37797A (en) 1986-02-28
EP0157324A3 (en) 1987-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2802547B2 (ja) 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物
DK164158B (da) 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
EP0535081A1 (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use
CZ8398A3 (cs) Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
DK163831B (da) Tetrahydrothienopyridiner eller farmaceutisk uskadelige salte deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
DK169031B1 (da) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-carbamoyl-2-thioxo/oxo-5-pyrimidencarboxylsyre-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne
CZ294963B6 (cs) 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití
US4749701A (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
JPH0455431B2 (da)
US4447440A (en) Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions
EP0171739A1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
EP0091511B1 (en) 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments
JPS5944370A (ja) 融合環４ｈ−１，４−ベンゾチアジン、その製法及び医薬としての使用
SU1364240A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей
JPS6270359A (ja) ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
US4536578A (en) 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
US4451475A (en) Cyclic sulphenamide compounds, their production and their medicinal use
US4604395A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
US4610988A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain
JPH04338373A (ja) ジ置換尿素及びチオ尿素
US4609658A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted) piperazines useful for reducing blood pressure

Legal Events

Date Code Title Description
PTS Application withdrawn
PBP Patent lapsed