JPH0633276B2 - テトラヒドロチエノピリジン類 - Google Patents

テトラヒドロチエノピリジン類

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JPH0633276B2
JPH0633276B2 JP60071273A JP7127385A JPH0633276B2 JP H0633276 B2 JPH0633276 B2 JP H0633276B2 JP 60071273 A JP60071273 A JP 60071273A JP 7127385 A JP7127385 A JP 7127385A JP H0633276 B2 JPH0633276 B2 JP H0633276B2
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carbon atoms
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formula
phenyl
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なテトラヒドロチエノピリジン、その製造
方法及び薬剤として、殊に循環器系に影響を及ぼす薬剤
としてのその用途に関する。
新規化合物は異性体、異性体混合物、ラセミ体、光学的
対掌体及びその製剤上許容し得る塩の型において一般式
（Ｉ） 式中、Ｒはフエニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イン
ドリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリル、キノキサリ
ル、チオナフテニル、イソチオナフテニル、クロモニ
ル、チオクロモニル、クロメニル、チオクロメニル、ベ
ンズオキサジアゾリルまたはベンゾチアジアゾリル基を
表わし、上記の基はアルキル（炭素原子１〜２０個）、
アルケニル（炭素原子１〜２０個）、アルキニル（炭素
原子１〜２０個）、アルコキシ（炭素原子１〜２０
個）、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、モノフルオロアルコキシ（炭素原子１〜１０個）、
ポリフルオロアルコキシ（炭素原子１〜１０個）、ヒド
ロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ（炭素原子１〜
１０個）、ジアルキルアミノ（炭素原子１〜１０個）、
ニトロ、シアノ、アジド、カルボキシル、カルボアルコ
キシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、SOm−アル
キル（ｍ＝０〜２、炭素原子１〜２０個）、フエニル、
ベンジル、ベンジルオキシ及びベンジルチオからなる群
より選ばれる１〜３個の同一もしくは相異なる置換基を
随時含んでいてもよく、最後の４個の置換基はアルキル
（炭素原子１〜５個）、アルコキシ（炭素原子１〜５
個）、アルキルチオ（炭素原子１〜５個）、フツ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキ
シル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ
（炭素原子１〜６個）またはジアルキルアミノ（各々の
場合に炭素原子１〜６個）からなる群より選ばれる１〜
３個の基を随時含んでいてもよく、 Ｒ1は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
炭化水素基（炭素原子１〜２０個）を表わし、該基は随
時鎖中に１個または２個の酸素または硫黄原子を含んで
いてもよく且つ随時１個またはそれ以上のフツ素原子、
NO2、トリアルキルシリル（炭素原子３〜１２個）、−O
H、−Cl、Br、Ｉ、−CN、アミノ、アルキルアミノ（炭
素原子１〜１０個）、ジアルキルアミノ（各々の場合に
炭素原子１〜１０個）、ベンジルアルキルアミノ（炭素
原子１〜８個を有するアルキル基）、フエニル、ナチル
またはピリジルで置換されていてもよく、 Ｒ2は水素、−NH2、−CHO、−CN、−CH2OH或は直鎖状ま
たは分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素基（炭素原子
８個まで）を表わし、 Ｒ2は水素或いは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
（炭素原子１〜１０個）を表わし、該基は随時アルキル
鎖中に１個または２個の酸素原子を含んでいてもよく且
つ随時フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、−CN、−NH2、−O
Hまたはモルホリノで置換されていてもよく、そして Ｒ4は水素或いは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
（炭素原子１〜１０個）を表わす、 によつて特徴づけられる。
挙げ得る塩の例は塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸
水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩及び乳酸塩である。
殊に重要な一般式（Ｉ）の化合物は、 Ｒがフエニル、ナフチル、チエニル、ピリル、イミダゾ
リル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジル、キノリル、イソキ
ノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリ
ル、チオナフテニル、クロモニル、チオクロモニル、ク
ロメニル、チオクロメニル、ベンズオキサジアゾリルま
たはベンゾチアジアゾリル基を表わし、上記の基はアル
キル（炭素原子１〜１５個）、アルケニル（炭素原子１
〜１５個）、アルキニル（炭素原子１〜１５個）、アル
コキシ（炭素原子１〜１５個）、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素、トリフルオロメチル、モノフルオロアルコキシ
（炭素原子１〜５個）、ポリフルオロアルコキシ（炭素
原子１〜５個）、ヒドロキシ−アミノ、モノアルキルア
ミノ（炭素原子１〜５個）、ジアルキルアミノ（炭素原
子１〜５個）、ニトロ、シアノ、アジド、カルボキシ
ル、カルボキシアミド、スルホンアミド、SOm−アルキ
ル（ｍ＝０〜２、炭素原子１〜１０個）、フエニル、ベ
ンジル、ベンジルオキシ及びベンジルチオからなる群よ
り選ばれる１〜３個の同一もしくは相異なる置換基を随
時含んでいてもよく、最後の４個の置換基はアルキル
（炭素原子１〜４個）、アルコキシ（炭素原子１〜４
個）、アルキルチオ（炭素原子１〜４個）、フツ素、塩
素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、アミノ、アルキルアミノ（炭素原子１〜４個）また
はジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）からなる群よ
り選ばれる１〜３個の基を随時含んでいてもよく、 Ｒ1が直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
炭化水素基（炭素原子（１〜１５個）を表わし、該基は
随時鎖中に１個または２個の酸素または硫黄原子を含ん
でいてもよく且つ随時１個またはそれ以上のフツ素原
子、NO2、トリアルキルシリル（炭素原子３〜９個）、
−OH、−Cl、−CN、アミノ、アルキルアミノ（炭素原子
１〜５個）またはジアルキルアミノ（各々の場合に炭素
原子１〜５個）で置換されていてもよく、 Ｒ2が水素、−ＣＨＯ、−ＣＮ或いは直鎖状または分枝
鎖状の飽和または不飽和炭化水素基（炭素原子１〜６
個）を表わし、 Ｒ3が水素或いは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
（炭素原子１〜６個）を表わし、該基は随時アルキル鎖
中に１個または２個の酸素原子を含んでいてもよく且つ
随時フツ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＨまたはモルホリノで
置換されていてもよく、そして Ｒ4が水素或いは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
（炭素原子１〜６個）を表わす、 の化合物である。
好ましいものとして挙げ得る一般式（Ｉ）の化合物は、 Ｒがフエニル、ナフチル、チエニル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、キ
ノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、キナゾリル、チオナフテニル、クロモニル、チオク
ロモニル、クロメニル、チオクロメニル、ベンズオキサ
ジアゾリルまたはベンゾチアジアゾリル基を表わし、上
記の基はアルキル（炭素原子１〜１０個）、アルケニル
（炭素原子１〜１０個）、アルコキシ（炭素原子１〜１
０個）、フツ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、モ
ノフルオロアルコキシ（炭素原子１〜５個）、ポリフル
オロアルコキシ（炭素原子１〜５個）、ヒドロキシル、
モノアルキルアミノ（炭素原子１〜５個）、ジアルキル
アミノ（炭素原子１〜５個）、ニトロ、シアノ、アジ
ド、SOm−アルキル（ｍ＝０〜２、炭素原子１〜５
個）、フエニル、ベンジル、ベンジルオキシ及びベンジ
ルチオからなる群より選ばれる１〜３個の同一もしくは
相異なる置換基を随時含んでいてもよく、最後の４個の
置換基はアルキル（炭素原子１〜３個）、アルコキシ
（炭素原子１〜３個）、アルキルチオ（炭素原子１〜３
個）、フツ素、塩素、シアノ、ニトロ及びトリフルオロ
メチルからなる群より選ばれる１〜３個の基を随時含ん
でいてもよく、 Ｒ1が直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
炭化水素基（炭素原子１〜１０個）を表わし、該基は随
時鎖中に１個または２個の酸素または硫黄原子を含んで
いてもよく且つ随時１個またはそれ以上のフツ素原子、
NO2、トリアルキルシリル（炭素原子３〜６個）、−O
H、−Cl、−CN、アミノ、アルキルアミノ（炭素原子１
〜３個）またはジアルキルアミノ（各々の場合に炭素原
子１〜３個）で置換されていてもよく、 Ｒ2が水素、或いは直鎖状または分枝鎖状の飽和または
不飽和炭化水素基（炭素原子１〜４個）を表わし、 Ｒ3が水素或いは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
（炭素原子１〜４個）を表わし、該基は随時アルキル鎖
中に１個または２個の酸素原子を含んでいてもよく且つ
随時フツ素、塩素、−OHまたはモルホリノで置換されて
いてもよく、そして Ｒ4が水素或いは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
（炭素原子１〜４個）を表わす、 の化合物である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II） 式中、Ｒ及びＲ4は上記の意味を有し、Ｘはハロゲンを
表わし、そして Ｒ6は炭素原子６個までを有するアルキル基を表わす、 のベンジリデン化合物を不飽和有機溶媒の存在下におい
て−６０〜＋８０℃の温度で一般式（III） Me−Ｓ−Ｒ5 （III） 式中、Meはアルカリ金属を表わし、そして Ｒ5はチオール−保護基を表わす、 のチオレートと反応させ、アルカリ金属ハライド（Me
X）を分裂させて一般式（IV） 式中、Ｒ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記の意味を有する の化合物を生成させ、次に式（IV）の化合物を不活性有
機溶媒の存在下において一般式（Ｖ） 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する、 のアミノクロトン酸エステルと反応させて一般式（VI） 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記の意
味を有する、 のジヒドロピリジンを生成させ、次に式（VI）のジヒド
ロピリジンをラクトン化し、チオ−保護基（Ｒ5）を分
裂させて一般式（Ｉ）の化合物を生成させる方法によつ
て製造することができる。
本発明による方法における反応工程は、生ずる中間体
（IV）及び（VI）を単離せずにワン−ポツト（one−po
t）反応として、或いは中間体（IV）及び（VI）を単離
する別個の反応段階において行うことができる。
好ましいチオ−保護基（Ｒ5）として、炭素原子８個ま
でのアシル基または第三アルキル基、殊に第三ブチルを
挙げることができる。
好ましいアルカリ金属（Me）として、リチウム、ナトリ
ウム及びカリウムを挙げることができる。
式（IV）を生成する式（II）の反応に対する好ましい溶
媒として炭素原子６個までの低級アルコールを挙げるこ
とができる。
好ましいハロゲン（Ｘ）として、塩素及び臭素を挙げる
ことができる。
チオール−保護基を好ましくは、この基を分裂させるた
めに適する試薬、例えば有機酸及び無機酸によつて一般
式（VI）の化合物から分裂させる。
チオール基（Ｓ−Ｒ5）を好ましくは−２０乃至＋６０
℃間、殊に０℃乃至３０℃間の温度で導入する。
一般式（II）のベンジリデン化合物は公知のものである
か、或いはこれらのものは公知の方法によつて製造する
ことができる〔サーレイ（Surrey）等、ジエイ・エイ・
スイー・エス（JACS）66、１９３３（１９４４）参
照〕。
製造に用いる一般式（III）の硫黄化合物は公知のもの
であるか、或いはこれらのものは公知の方法によつて製
造することができる〔スイー・ウルリツヒ（C.Ulric
h）、アンナーレン（Ann.）109（１９５８）、２７２参
照〕。
製造に用いる一般式（Ｖ）のアミノクロトン酸エステル
は同様に公知のものであるか、或いはこれらのものは公
知の方法によつて製造することができる〔エイ・スイー
・コープ（A.C.Cope）、ジヤーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサーテイー（J.Am.Chem.Soc.）67、１０
１７（１９４５）参照〕。
製造実施例における化合物に加えて、本発明による次の
化合物を例として挙げることができ： １）４−（２−ベンジルチオフエニル）−２−メチル−
５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチル、２）
４−（２−ベンジルオキシフエニル）−２−メチル−５
−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸メチル、３）４−
（３−クロロフエニル）−２−メチル−５−オキソ−
１，４，５，７−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−３−カルボン酸ブチル、４）２−シアノ−４−
（２−メチルフエニル）−５−オキソ−１，４，５，７
−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カ
ルボン酸エチル、５）２−メチル−５−オキソ−４−
（４−オキソ−２−フエニル−４Ｈ−クロメン−８−イ
ル）−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチル、６）２−メチル
−４−（２−〔４−メチルベンジル〕−チオフエニル）
−５−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチル及び
７）２−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，４，５，７−テトラヒドロチエ
ノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチル）アミノエチル。
本発明による化合物は予想できなかつた有用な薬理学的
作用スペクトルを示す。本化合物は心臓の収縮性を改善
する強心剤として用いることができる。更に、本化合物
は細胞内へのCa＋＋の流れを増加させるために、該化合
物は血糖の減少、粘膜の腫張減退並びに塩及び／または
体液平衡に影響を及ぼすために抗低血圧剤（antihypote
nsives）として用いることができる。
本発明による化合物は公知の方法において普通の調製
物、例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤ま
たは溶媒を用いて、錠剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、
粒剤、エアロゾル、シロツプ、乳剤、懸濁剤及び溶液に
転化することができる。各々の場合に、治療的に活性な
化合物が全混合物の約0.5〜９０重量％の濃度、即ち、
指示した投薬量範囲にするために十分な量で存在すべき
である。
調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び／
または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによつて製造され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒を
用いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチヨーク）、合成岩石粉末（例えば
高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えばス
クロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例え
ばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン調製物アルコールエーテル、アルキルスルホネート
及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビ
ニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナ
トリウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませる
ことができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びタルクを共に用いることができる。経口投与を目
的とする水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上
記の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味−改善剤
または染料と混合することができる。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、適当な液体賦
形剤を用いて使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を達成するため
に、１日当り約0.0001〜１mg/kg体重、好ましくは約0.0
001〜0.5mg/kg体重の量を投与することが有利であるこ
とがわかり、一方、経口投与の場合、投薬量は１日当り
約0.01〜２０mg/kg体重、好ましくは約0.1〜１０mg/kg
体重である。
しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特
質、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々
の反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かく
して、ある場合には、上記の最少量より少なく用いて十
分であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなけれ
ばならないことがある。多量を投与する場合、これを１
日に数回に分けて投与することが考えられる。人間の医
薬としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられ
る。その場合、上記の一般式な意味が適用される。
具体的実施例 実施例１ ２−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸エチル ａ） ４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルベンジリデ
ン）−３−ケト酪酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）５０ミリモ
ルをエタノール１００mlに溶解し、チオ酢酸カリウム５
０ミリモルを０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹
拌し、そして濃縮し、残渣をCH2Cl2に採り入れ、この混
合物を水で洗浄し、そして乾燥した。油として４−アシ
ルチオ−２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−３−ケト酪酸エチル（Ｅ／Ｚ混合物）が残つた。
ｂ） 上で得られた油をエタノール５０ml中の３−アミノクロ
トン酸エチル５０ミリモルと共に一夜還流下で沸騰さ
せ、この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上で、トル
エン／酢酸エチル（８：２）を用いてクロマトグラフイ
ーにかけた。
２−アシルチオメチル−６−メチル−４−（２−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルが得られた。
MS（４７１、Ｍ ）、３２６（１００％）、２８４（４
０％）及び２３８（２０％） ｃ） エタノール４０mlに溶解した２−アシルチオメチル−６
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チル１０ミリモルを飽和エタノール性HCl６mlと共に２
時間沸騰させ、生成物を水で沈殿させ、次にエタノール
から再結晶させた。
融点：２１３〜２１６℃ 実施例２（実施例１と同様の製法） ２−メチル−５−オキソ−４−（４−オキソ−２−フエ
ニル−４Ｈ−チオクロメン−８−イル）−１，４，５，
７−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−
カルボン酸エチル ａ） 実施例１と同様に製造、融点：１２０℃。
ｂ） 実施例１と同様に製造、融点：＞２７０℃。1 H−NMR(DMSO)：０８（３Ｈ、ｔ）、2.4（ｓ、３Ｈ）、
3.9（ｑ、２Ｈ）、4.1及び4.3（２ｄ、各１Ｈ）、5.4
（ｓ、１Ｈ）、7.25（ｓ、１Ｈ）、7.6（ｍ、５Ｈ）、
7.9（ｍ、２Ｈ）、8.3（ｄｄ、１Ｈ）及び10.2（ｓ、Ｎ
Ｈ）。
実施例３ ２−メチル−５−オキソ−４−（４−オキソ−２−フエ
ニル−４Ｈ−チオクロメン−８−イル）−１，４，５，
７−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−
カルボン酸ブチル 実施例２と同様に製造、但し、中間体の単離せず。
融点：２１０〜２２０℃。
実施例４ ２−メチル−５−オキソ−４−（２−メチルフエニル）
−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−３−カルボン酸メチル 実施例３と同様に製造、融点：２４０〜２４３℃。
実施例５ ２−メチル−５−オキソ−４−（２−メチルフエニル）
−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−３−カルボン酸ブチル 実施例３と同様に製造、融点：１６０〜１６３℃。
実施例６ ４−（２−クロロフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−１，４，５，７−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−３−カルボン酸エチル 実施例３と同様に製造、融点：２３４〜２３７℃。
実施例７ ２−メチル−５−オキソ−４−（４−オキソ−２−フエ
ニル−４Ｈ−チオクロメン−８−イル）−１，４，５，
７−テトラヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−
カルボン酸メチル 実施例３と同様に製造、融点：＞２７０℃。
MS：４６１（Ｍ＋、３０％）、４０２（３０％）、２３
８（８０％）、２２４（５０％）及び４４（１００
％）。
実施例８ 単離されたモルモツト左心房に対する試験 雄又は雌の成熟したモルモツト（guinea-pigs）〔ピリ
ブライト−ホワイト（Pirbright−White）２００−２５
０ｇ、リツペ地方の飼育された実験用動物（Lippische
Versuchstierzucht）〕を頭への致死的強打を加えるこ
とにより殺した。心臓を取出し、そして左心房（Ieftat
ria）を心室（ventricles）から分離した。次いで心房
を、３０℃に保持されそして９５％Ｏ2＋５％CO2の割合
で酸素が供給された、1.8ミリモル／Ca及び１１ミリ
モル／グルコースを有するクレブス・ヘンセライト溶
液（Krebs Henseleit Solution）が入つている１００ml
の器官浴（organ baths）中につり下げた（Suspende
d）。医薬を0.9％Nacl中に必要ならばジメチルスルホキ
シド中に１mg/mlとなるように溶解しそして0.9％Naclで
一連の希釈をした。希釈期間中各々の１mlを器官浴（１
００ml）中に注入して最終医薬濃度を１０−８〜１０
−５ｇ／mlにした。心房を1.0ｇの初期張力に保持しそ
して方形波パルス（square wave pulses）（１Hz、２ミ
リ秒、２２ボルト）で刺戟した。データ取得システム
（data acquisition system）（DAS 10/4）に接続され
たストレータムUC ２歪計（Stratham UC2 strain gaug
es）により、収縮を１分間にわたるそれぞれの医薬投与
量の添加の１２分後に等尺的に（isometrically）測定
した。６０の収縮の平均値を計算しそして先の対照期間
（preceeding controlperiod）の百分率として表わし
た。洗浄を磁気弁（magnetic valve）及び各１４分の自
動タイマを使用して行なつた。各医薬の添加の後、剤を
投与しない３つの対照期間を試験した。その結果を以下
に示す。
実施例１Ｃの化合物
フロントページの続き (72)発明者 ライナー・グロス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・プラツツホフシユトラーセ 23

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 Ｒはフエニルまたはチオクロメニル基を表わし、これら
    の基は場合によりアルキル（炭素原子１〜２０個）、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル及びフエニルからなる群よ
    り選ばれる置換基を含んでいてもよく、 Ｒ1は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基（炭素原
    子１〜２０個）を表わし、 Ｒ2は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基（炭素原
    子８個まで）を表わし、 Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素を表わす、 で示されるテトラヒドロチエノピリジン及びその製剤上
    許容し得る塩。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ） 式中、 Ｒはフエニルまたはチオクロメニル基を表わし、これら
    の基は場合によりアルキル（炭素原子１〜２０個）、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル及びフエニルからなる群よ
    り選ばれる置換基を含んでいてもよく、 Ｒ1は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基（炭素原
    子１〜２０個）を表わし、 Ｒ2は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基（炭素原
    子８個まで）を表わし、 Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素を表わす、 で示されるテトラヒドロチエノピリジン及びその製剤上
    許容し得る塩を製造するにあたり、一般式（II） 式中、 Ｒ及びＲ4は上記の意味を有し、 Ｘはハロゲンを表わし、そして Ｒ6は炭素原子６個までを有するアルキル基を表わす、 で示されるベンジリデン化合物を不活性有機溶媒の存在
    下において−６０〜＋８０℃の温度で一般式（III） Me−Ｓ−Ｒ5 （III） 式中、 Meはアルカリ金属を表わし、そして Ｒ5はチオール−保護基を表わす、 で示されるチオレートと反応させ、アルカリ金属ハライ
    ド（ＭｅＸ）を分裂させて一般式（IV） 式中、 Ｒ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記の意味を有する、 で示される化合物を生成させ、次に式（IV）の化合物を
    不活性有機溶媒の存在下において一般式（Ｖ） 式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する、 で示されるアミノクロトン酸エステルと反応させて一般
    式（VI） 式中、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記の意味を有
    する、 で示されるジヒドロピリジンを生成させ、次に式（VI）
    のジヒドロピリジンをラクトン化し、チオ−保護基（Ｒ
    5）を分裂させて一般式（Ｉ）の化合物を生成させるこ
    とを特徴とする上記一般式（Ｉ）のテトラヒドロチエノ
    ピリジン及びその製剤上許容し得る塩の製造方法。
  3. 【請求項３】反応を化合物（IV）及び（VI）を単離して
    行う特許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ） 式中、 Ｒはフエニルまたはチオクロメニル基を表わし、これら
    の基は場合によりアルキル（炭素原子１〜２０個）、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル及びフエニルからなる群よ
    り選ばれる置換基を含んでいてもよく、 Ｒ1は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基（炭素原
    子１〜２０個）を表わし、 Ｒ2は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基（炭素原
    子８個まで）を表わし、 Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素を表わす、 で示されるテトラヒドロチエノピリジンまたはその製剤
    上許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴と
    する循環器系疾患または冠状脈疾患の処置剤。
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