DK163989B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-adrenergisk blokerende forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte β-adrenergi sk blokerende for bindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf.

i

DK 163989 B

5 Den terapeutiske og profylaktiske brug af forbindelser, som blokerer sympatetisk nervestimulering af β-adrenergiske receptorer i hjertet, lungerne, karsystemet og andre organer, er velkendt. Typisk administreres sådanne forbindelser terapeutisk til patienter, som lider af iskemisk hjertesygdom 10 eller myokardial infarkt,med de formål at reducere hjertearbejdet, dvs. hjertefrekvensen og sammentrækningskraften. Reduktion af hjertearbejdet reducerer oxygenbehovet og kan faktisk også forøge oxygentilførslen. Nedsættelse af hjertearbejdet kan således hjælpe til at forhindre yderligere vævs-15 skade og kan lindre angina pectoris.

β-adrenergisk stimulering kan også forværre eller forårsage arrhythmier på grund af forøgede mængder pyrocatechinaminer. β-blokerende midler kan således anvendes til at nedsætte ri-20 sikoen for arrhythmier.

Der er fundet frem til forbindelser, som selektivt blokerer β-adrenergiske receptorer i forskellige organer, β-recepto-rer i hjertet omtales i almindelighed som β^-receptorer, og 25 de, der står i forbindelse med karudvidelse og bronchie-udvidelse, er 32~receptorer. Selektive β^-blokkere foretrækkes til behandling af hjertesygdomme, fordi de kan have mindre evne til at forårsage hypertension eller bronchokon-striktion. Flere β^-selektive adrenergiske blokeringsmidler 30 er blevet opdaget. L.H. Smith, J. Appl. Chem. Biotechnol., 28, 201-212 (1978). De fleste af disse forbindelser er strukturelle variationer af l-amino-3-aryloxy-2-propanol.

Hidtil har vægten inden for β-b1 okkerforskni ngen ligger på 35 udvikling af forb inde1 ser, som kan administreres til hjerte patienter gennem længere tid. Ofte er det dog ønskeligt ved

DK 163989 B

2 pleje under en kritisk fase hurtigt at nedsætte hjertearbejdet eller forbedre rytmen under en hjertekrise, f.eks. under eller kort efter en myokardial infarkt. Sædvanlige β-blokeren-de midler kan anvendes til en sådan behandling, men varighe-5 den af deres virkning kan være meget længere end ønsket af lægen. Et β-blokerende middel, som har en lang varighed af virkningen muliggør ikke nøjagtig regulering af hjertearbejdet eller hurtig omvending af den β-blokerende virkning, som kan være nødvendig ved pleje på et kritisk tidspunkt. Hvis 10 f.eks. hjerteydelsen bliver farligt lav, er det ønskeligt hurtigt at reducere eller eliminere β-blokerende virkning.

Den langvarige virkning af tilgængelige β-blokerende midler kan virke mod formålet og kan i høj grad komplicere de terapeutiske afgørelser, som kræves af lægen under en sådan kri-15 tisk pleje af hjertepatienter.

Der er derfor et behov for et farmaceutisk præparat og en fremgangsmåde til behandling, der anvender et /3-adrenergisk blokerende middel, som har en kort virkningsvarighed.

20

Den foreliggende opfindelse angår som nævnt en analogifremgangsmåde til fremstilling af kortvarigt virkende /S-blokeren-de forbindelser med formlen

25 OH H

i I

Ar-X-CH-CH2-N-R

hvori Ar er phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere lavere al kyl-, lavere alkoxy-, lavere alkenyl-, lavere 30 alkenyloxy-, lavere alkylcarbonylamino-, phenyl-lavere alkoxy-, hydroxy-1avere alkyl-, hydroxy-, halogen-, nitro-, cyano-, formyl- eller aminogrupper eller naphthyl, som eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe, eller pyridyl; 35 3

DK 163989 B

O O

| ii ii X er -0-C=0, -C-O-Rj- eller -Ri-C-0-Ri~, hvor R| er lavere alkylen; g og R er lavere alkyl, lavere alkenyl eller phenyl-1avere alkyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere lavere alkoxygrupper; eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav l's kendetegnende del anførte. I krav 2-12 beskrives fremstillingen af forbindelser, der er særlig foretrukne som følge af deres meget korte virkningsvarighed in vivo.

jg Forbindelserne omdannes til deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. til hydrochloridet, sulfatet, phos-phatet, oxalatet, glyconatet, tartratet, osv. I særlig foretrukne udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen 0

II

20 betyder X -C-O-CHz-, R er valgt blandt isopropyl, t-butyl og 3,4-dimethoxyphenethyl, og Ar er usubsti tueret phenyl eller phenyl substitueret med methyl, fluor, chlor eller nitro.

I en alternativ udførelsesform kan aminsubstituenten R også 25 indbefatte esterholdige grupper. F.eks. kan R have formlen 0

II

-Z-C-0-R2 3Q hvor Z er en lige eller forgrenet hydro carbonkæde med fra 1 til ca. 10 carbonatomer.

Forbindelserne kan som beskrevet fremstilles ved hjælp af flere forskellige syntesevarianter afhængigt af den pågældende 35 ønskede struktur. Fire reaktionsskemaer omtales i det følgende for forskellige konfigurationer af esterfunktionen X.

DK 163989 B

Til fremstilling af forbindelser med de ovenfor beskrevne 0

II

formler, hvori X betyder -0-C-, kan følgende reaktionsskema 5 anvendes.

0 OH

« I

ho-c-ch-ch2ci + h2n-r-> 10

0 OH

II I

H0-C-CH-CH2N-R

H

15 (I)

20 0 0H

II I

(I) + ArOH -> Ar-0-C-CH-CH2N-R

H

25 Egnede beskyttende grupper bringes med fordel til at reagere med hydroxyl eller aminogrupper på velkendt måde. F.eks. kan aminogruppen i forbindelse I bringes til at reagere med p-methoxybenzyloxycarbonylazid til dannelse af N-p-methoxyben-zyloxycarbonylderivatet, og hydroxysyren kan bringes til at 30 reagere med dihydropyran efterfulgt af selektiv spaltning af tetrahydropyrany1 esteren til dannelse af den frie syre. De beskyttende grupper kan spaltes fra arylforbi ndel sen, f.eks. ved behandling med en mineralsyre.

35 5

DK 163989 B

O

II

Til fremstilling af forbindelser, hvori X er -R^O-C- eller 0

II

5 R1-0-C-R1-, kan anvendes følgende reaktionsskema 0 OH II * | HO-C-Rx-CH-N-R + Ar-Rj-OH ->

H

10 0 0H

II * I

Ar-R1-0-C-R1-CH-CH2N-R

H

O

II

* elimineret, når X er -Ri-O-C-.

15

Forbindelser, hvori Ar ikke er substitueret med en esterhold i g 0 0

II II

gruppe, og hvori X er -c-0-Ri- eller -Rx-C-O-Ri-, fremstilles 20 med fordel efter et af følgende to skemaer 0 o * II / \

Ar-Rj-C-Cl + H0-RJ-CH-CH2 ->

25 H2N-R

25 0 o * II / \

Ar-Ri-C-0-R1-CH-CH2 ->

0 OH

* II i 30 Ar-R1-C-0-R1_CH-CH2-N-R eller

H

0 OH

7 ' I

HO-R1-CH-CH2 + H2N-R --> H0-R1-CH-CH2~N-R

35 H

DK 163989 B

6

O O OH

* II * II I

Ar-R^-C-Cl Ar-Ri-C-0-R1-CH-CH2-N-R

-> H

5 O

II

* elimineret, når X er -C-0-Ri~.

Sidstnævnte skema foretrækkes især til forbindelser, hvori R er en esterholdig gruppe.

10

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen administreres med fordel parenteralt, f.eks. ved intravenøs injektion eller intravenøs infusion. Præparater til intravenøs injektion indeholder fortrinsvis den aktive forbindelse som et opløseligt syreadditionssalt i en passende pufret isotonisk opløsning.

Den dosis, som administreres til en patient og varigheden af infusionen, afhænger af patientens behov og den særligt anvendte forbindelse. Til korte infusionsperioder, f.eks.

2g mindre end ca. 3 timer, menes varigheden af virkningen at være bestemt af både metaboliske virkninger og fordelingsfænomener. Til relativt lange infusionsperioder, f.eks. større end ca. 3 timer, menes varigheden af virkningen at afhænge stort set af metaboliske virkninger. Selvom de 25 foreliggende fremgangsmåder og forbindelser generelt er nyttige til korttidsinfusionsterapi, foretrækkes visse forbindelser derfor til længere varigheder af infusionen. Dette princip vises ved henvisning til 40 min. og 3 timers infusionsundersøgelser beskrevet i eksemplerne LXXX-CIV. Disse 30 forbindelser har vist sig at være generelt ugiftige inden for sædvanlige doseringsintervaller. Doser fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/legemsvægt/time anvendes i almindelighed, og foretrukne doser ligger fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg legemsvægt/time.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har en forholdsvis kort varighed af virkningen sammenlignet med sædvanlige /J-blokkere.

35

DK 163989 B

7

In vitro-undersøgelser af humant helblod viser, at esterfunktionerne er underkastet hurtig enzymatisk spaltning, som resulterer i inaktive metabolitter. Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori aminsubstituenter R indeholder en esterfunktion, 5 har to potentielt labile steder for enzymat i sk hydrolyse. Den β-blokerende virkning kan således reguleres omhyggeligt ved at regulere dos isstørrelsen og hastigheden af administrationen.

Den tid, der kræves til i hovedsagen fuldstændig forsvinding af de β-blokerende virkninger af forbi ndel serne ifølge opfin-10 delsen, ligger fra ca. 5-10 min. til ca. 1 time eller mere. I almindelighed foretrækkes det, at restitution opnås i løbet af ca. 10-15 min. En kortvarigt virkende β-blokker kan med fordel infuseres med en hastighed, der er tilstrækkelig til at give den ønskede virkning, f.eks. titreret til den pågældende pat i -15 ents behov, og denne virkning kan omgående afbrydes ved at standse infusionen.

Opfindelsen illustreres nærmere af følgende eksempler.

20 Eksempel 1

Dette eksempel beskriver syntese af en forbindelse med følgende formel 25 0-0-I-CHtCHo-N-CHo-CHo-/? OCH, , HC1 in 2H 2 3 OCH3 30 35 8

DK 163989 B

3-[(3,4-dimethoxyphenethyl)amino]-2-hydroxypropionsyre En blanding af 20 g (0,16 mol) β-chlormælkesyre og 86 g (0,48 mol) 3,4-dimethoxyphenethylamin blev opvarmet til 110°C i 15 timer. Det fremkomne produkt blev opløst i ca.

5 200 ml vand, og pH-værdien blev indstillet til ca. 8 med

Den vandige opløsning blev ekstraheret med to gange 500 ml chloroform og neutraliseret til pH 7 med fortyndet HC1. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev omkrystalliseret i EtOH til dannelse af 24,6 g (61,6%) 10 krystaller, smp. 187,5-188,5°C. NMR, IR og massespektre var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalyse var i overensstemmelse med den empiriske formel C13H19°5N· 3-[[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl) ] 15 amino]-2-hydroxypropionsyre

Til en opløsning af 0,245 g (0,91 mmol) af aminosyren fra foregående forsøg i 10 ml dioxan-^O (1:1) blev der sat 0,23 g (2,73 mmol) NaHCO^ og 0,19 g (0,92 mmol) p-methoxy= benzyloxycarbonylazid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 20 stuetemperatur i 16 timer og ekstraheret mellem 20 ml vand og 2 x 20 ml ether. Afdampning af etheren gav 0,08 g (36%) af produktet. NMR-og IR spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur.

3-[[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)j 25 amino]-2-[(tetrahydro-2-pyranyl)oxy]propionsyre

Til 3,6 g (8,9 mmol) af a-hydroxysyren fra foregående forsøg i 20 ml methylenchlorid blev der sat 3,74 g (44,5 mmol) dihydropyran og en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 ti-30 mer og neutraliseret med koncentreret NH^OH. Reaktionsblandingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev omrørt med 70 ml ether og 0,3 ml HC1 ved stuetemperatur i 1 time, neutraliseret med NH^OH, filtreret, og etheren blev fjernet i vakuum, hvorved fremkom 35 3,92 g (90,1%) produkt. NMR- og IR-spektrene var i overens- 9

DK 163989 B

stemmelse med den tillagte struktur.

Phenyl-3- [ [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -N- (4-methoxybenzyli= oxycarbonyl)]amino]-2-[(tetrahydro-2-pyranyl)oxy]propionat En opløsning, som bestod af 3,92 g (7,5 mmol) af syren fra 5 foregående forsøg, 30 ml THF og 1,48 g (9 mmol) carbonyl= diimidazol blev omrørt ved stuetemperatur i 0,5 time. Til reaktionsblandingen blev sat 0,855 g (10,5 mmol) phenol og en katalytisk mængde natriumimidazol. Reaktionsblandingen blev omrørt i 10 min. og skilt mellem 2 x 100 ml ether og 10 100 vand. Afdampning af etheren gav en olie, som blev ren set ved søjlekromatografi (silicagel/EtOAcihexan^l:!) til dannelse af 1,1 g (24%) olieagtigt produkt. NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med den empi-15 riske formel C^H-^O^N.

N- (3,4-dimethoxyphenethyl)-N-[(2-hydroxy-2-phenoxycarbonyl) ethyl]amin hydrochlorid

En blanding af 1 g af propionatet fra foregående forsøg og 50 ml 2% HC1 i ether blev omrørt ved stuetemperatur i 2 ti-20 mer. Bundfaldet blev samlet ved filtrering og omkrystalliseret i 2-propanol til dannelse af 0,3 g (46,6%) hvide kry staller, smp. 150,5-151°C. NMR-, IR- og MS-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel 25 C19H24°5NC1·

Eksempel II-IV

Forbindelserne, der er beskrevet i følgende tabel blev fremstillet ved i hovedsagen samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 med undtagelse, at der blev anvendt 30 de i tabel 1 viste arylhydroxyreaktionsmidler i stedet for phenol. Reaktionsprodukterne blev renset ved omkrystallisation af 2-propanol til dannelse af de viste produkter, som 10

DK 163989 B

blev identificeret ved NMR- og IR-spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt.

Tabel 1 0 QH ---

Ar-0-C-CH-CH2-N-CH2-CH2 \--0CH3 , HC1 och3 5 Eksempel Ar-OH Ar Smeltepunkt

II °H *\—^ 116-117°C

\e3 ch3

Ch3 /CH3

III i OH i 171-171,5°C

Mh3 \h3

OH

" 00 00

Eksempel V

10 Dette eksempel beskriver syntese af en forbindelse med følgende formel: _/0CH3 o (/ \S—CHo-0-C-CH-CH„-N-CHo-CHo—V \-0CHn \=Γ in H 2 3 6ch3 11

DK 163989 B

2-methoxybenzyl-3-[[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)]amino-2-hydroxypropionat

Til 3 g af 3-(3,4-dimethoxyphenethyl)amino-2-hydroxypropion= syren fremstillet i eksempel 1 blev der sat 200 ml benzen 5 og 20 ml 2-methoxybenzylalkohol. Ca. 0,5 ml koncentreret HC1 blev tilsat for at katalysere reaktionen. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 6 timer, og vandet blev opsamlet med en væskelås. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med 200 ml 0,5% HC1 i vand. Det vandige lag blev 10 gjort basisk med NaHCO^ og ekstraheret med CHCl-j. Afdampning af CHClg gav en olieagtig remanens, som efter kromatografi på en søjle (silicagel/Et20:EtOH=5:l) gav 1 g (23%) hvidt fast stof, smp. 79,5-82,5°C. NMR-, IR- og massespektret var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementær-15 analysen var i overensstemmelse med den empiriske formel C21H27°6N*

Eksempel VI

Dette eksempel beskriver syntese af en forbindelse med formlen r\ l /CH3 (/ \\ -C-0-CH„-CH-CH„“N-CH , HCl Y./ 2 i 2 \ ^==7 oh x:h3 20 2,3-epoxypropylbenzoat

En blanding indeholdende 14,8 g (0,2 mol) glycidol, 150 ml vandfri ether, 16 g (0,4 mol) pyridin og 28 g (0,2 mol) ben= zoylchlorid blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen blev filtreret, og etheren blev afdampet og efterlod 25 en olie. Denne olie blev destilleret til dannelse af 21 g (60%) af en farveløs olie, kogepunkt 92°C/0,5 mm Hg. NMR-og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagfce struktur.

12

DK 163989 B

[3-(isopropylamino)-2-hydroxy)propylbenzoat hydrochlorid Til 1 g af epoxidet fra foregående forsøg blev der sat 10 g isopropylamin. Den fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer og inddampet til tørhed. Den olie-5 agtige remanens blev kromatograferet på en søjle (silicagel/ EtOH:CH2Cl2=l,5:3,5) og gav 0,35 g (22%) af produktet (fri amin). Aminen blev omdannet til dets HCl-salt ved tilsætning af etherisk HC1. Aminsaltet blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret i 2-propanol til dannelse af hvide krystal-10 ler, smp. 155,5-156,5°C. NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel C^H^gO^NCl.

Eksempel VII-XIII

Forsøget i eksempel VI blev gentaget i alle væsentlige enkelt-15 heder til fremstilling af forbindelser beskrevet i eksempel 2, med undtagelse af at reaktionsdeltagerne, der er beskrevet i anden og tredje søjle i tabellen blev anvendt i stedet for benzoylchlorid henholdsvis isopropylamin. Forbindelsen i eksempel VIII blev renset ved omkrystallisation af acetone, og 20 forbindelsen i eksempel IX blev renset ved omkrystallisation af toluen. Alle forbindelserne blev fremstillet som hydro= chlorideme undtagen forbindelsen i eksempel IX, som var den frie base. Hver af forbindelserne blev identificeret ved NMR- og IR-spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt.

13 DK 163989 B

o u u u o 0 0 o oo cs tn

n in *· rH

| rH rH Π rH

Φ I O i in I

4J .p CJ m o in H u in ΗΛ! O - m " I O *· φ d o i'- *· η η m

g^jro n oo m m 04 η m ft ri rH 00 rH rH rH rH

11 l c c Q) o £ .c

o, II o. II

S >1 * >< X K * * 0 o o o Λ Λ rH £ -C Η (¾ +) Η Η->>ιΗ -Ρ Ή -Ρ Ρη 0) >ι ®il >( Ο >ι © Χί g S s-pa ε ο. ε -ρ Η rH Ο -Η (1) Ο -Η ι-Η Ο -Η Ο

Ti Ρη Ρ Ufl h Ό Ρη Ρ Ό C

1 Λ Οι I © Οι ΙΛΟι I ©

•sr-pO -tf ϋ Ο ^ -Ρ Ο η< XI

^ φ D) ·*0ιΜ «·® Μ “Οι m ·Η η -Η m ·η η II I' H 11

rH rH rH rH rH II II

Ρη >ιΗ >irH ΡηΗ >ιΗ Ρ Η Ρ Η Ρ G xJ>hX:>.x:>hX:>hO>iO>i

ni < Q) HJC4JdHJC4Jfir-jOJrHC

i xi ©φφφφφφφχιφχ:© a a 1¾ gxi g x: Ei g£ qx: οΐ [ I ft I £U I Οι I Oi lOrlOt og ro rn h* h* ni oa a

H U

H a a ii ii !L l . £_n G G fi β © °-Y © ω © © ,0 04 Χ3 rC! ηΰ -ΰ to a cu Ot ο» ^ ο* ιπα >, s d Ph g Ρη B T X Η X Η X -Η X!

0 O g O g O g Q

1 χίΠΦ^ΰΦΛβΦΛίΗ Q=£J 04 -P -H rH -P Ή rH -p -rj rH *ilj

^i a φ £ >i φ ε Ph i£ >i ©I

p Z gcOGU g © & £ Λ ft ε ©

<; I -rH rH O rlrl O -HH O -HH

a Ό >1 U Ti Ρη P ? >1 p © & I XI ft I xl & I X3 Pi i ^

rf+JO «π* -P 0 -P O ^ -P

«. φ [Q - Φ 01 » © 05 -Φ η -η n -h oo -H co

II II II II

rH rH H H II II

Ό Ph Ph Ph >1 Γ1 r1 -H O O O O Ph Ph

p N N N N O O

O C C! C G N N

rH φ φ Φ Φ G G

xl X3 X5 X! X! Φ Φ ϋ Η Ό H Ti H Ti H Ti X5 Ti Λ Ti rH H pH-ri >1·Η >fr1 Ph-H Ρ -Η Ρ ·Η

u Ph xipxiPxiPxipqpqM

1 O X>O-P0-P0-P0rH0rH0 O—η N φ rH ΦγΗ ΦγΗ ΦΗΧίΗχΙΗ d gX3 gX5 ΕΛ εχί ο Λ ΟΛ η φ ιο ίο ιο ιυ ιο ιο

I-I

φ Οι η Η Ε Η Η Η Η φ Η Η X Η Η Η ω >>ηΧΧΧΙχ! ,χ ω 14

DK 163989 B

Eksempel XIV

Dette eksempel beskriver en alternativ syntese for forbindelsen i eksempel XII.

3-(isopropylamino)-1,2-propandiol 5 En blanding af 37 g (0,5 mol) glycidol og 35,4 g (0,6 mol) isopropylamin blev omrørt ved 25°C natten over. Overskud af isopropylamin blev afdampet i vakuum, og blandingen blev destilleret til dannelse af 53 g produkt, kogepunkt 80°C/0,1 mm Hg. NMR- og IR-spektrene var i overensstemmel-10 se med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel CgH1502N.

[3-(isopropylamino)-2-hydroxy3propyl-2-chlorbenzoat hydrochlorid

En opløsning af 10 g (75 mmol) af diolen fra forudgående forsøg og 5,9 g (75 mmol) pyridin hydrochlorid i 20 ml pyri-15 din blev behandlet med 13,1 g (75 mmol) 2-chlorbenzoylchlo= rid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, og der blev tilsat 100 ml vand. Pyridinet blev afdampet i vakuum ved 55-60°C, og den vandige opløsning blev vasket med 100 ml ether. Det vandige lag blev så gjort basisk med 20 K2C03 °9 ekstraheret med methylenchlorid. Methylenchlorid- laget blev syrnet med ether-HCl og inddampet til tørhed. Remanensen blev krystalliseret i 2-propanol til dannelse af 12,5 g (54%) produkt, smp. 129°C.

Eksempel XV-LIII

25 Forsøget i eksempel XIV blev gentaget i alle væsentlige enkeltheder til fremstilling af forbindelserne, der er identificeret i tabel III, med undtagelse af at der blev anvendt de reaktionsdeltagere, som er opført i anden og tredje kolonne i tabellen i stedet for henholdsvis iso= 30 propylamin og 2-chlorbenzoylchlorid. Forbindelserne blev fremstillet som syreadditionssaltene eller de frie baser 15

DK 163989 B

som vist i tabel III. Hver af forbindelserne blev identificeret ved NMR- og IR-spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt.

16 DK 163989 B

0

O

Om u o

0*0 O

OOHOmOmo O m cn O oo O * O

i r*-HHinHooin O i - ^ i ^ vo o -U+JrHininrHtnHHoo

H ,β I * * I * I I I

φβιησΊΟ-^οοσιΟοη éd^f'^’oi'a'oimvDo CQ P i—I H Hi—I H r—I H OO

P P

I ! (DO) β I Η X3 β

(β (fl Φ i—I rH rH +J -P rH i—I rH

-Η-&Ό O O O CD Φ O O O

rH Η Ό β β β \ \ β fi β rH P-P βββφφβββ β o g ρ ρ ρ β β ρ ρ ρ •Pram o o o o o o o o

Cfl β &l Ρ Ρ Ρ -Ρ -P P P P

>i O β Ρ Ρ Ρ Φ CD Ρ Ρ P

Ρ -Ρ -Η I I I O O 1 I I

X -Ρ β OO OO OO (ti (ti OO O] oo

i—I i—i i—1 i—I i—I rH rH rH

rH rH rH !^1 rH rH

PPPPPPPP ΧΟΟΟΟΟΟΟΟ (β PPPPPPPP

I PPPPPPPP

tzta oooooooo i mifltfltflcflcfltflcfl

O] -p -iH -ri -ri -ri -ri -Η -H

ffi

O rH rH rH rH rH

I >i >1 >1 rH >H

Hffiffi βββββ H o—U H rH φ φ Φ Φ Φ

Hl ίΡ ί* I Xl X! X! X) X! 00 βΧίΗΡΡΡΡΡ

H tEj -P -P |pH p P P O O

0) O ΡχίββΪΡΟΟΟΡΡ β i cpp-pasps-p-p (ti o ββφφΗΗΗ·Ρ·Ρ Η i ββεΛΊΗΗΗββ

0=0 I I 1 dl I I I I I

1 HCNCNoam^msr

P

c I

Cfl β 0 •ri

-P rHrHrHi—1 i—1 rH rH rH

•P-POOOOOOOO OHiUtiimtrlWaKM Ό Cti <! ω

Η I I I I I

r-Ί i—I rH i—I rH i—I

O rH ^-1 rH rH

I I N o o o o o ΗΗβΝΝΝΝΝ ίΡΪΗΦβββββ 00Χ3ΦΦΦΦΦ β Ό ρβ ΤΟ Η Ό β Ό Λΰ ΛΌ β Ό β Τ3 i—I -Ρ -Η 4-1 -Η >ι -Η Ρ ·Ρ Ρ -Ρ Ρ -Η Ο -Η Ο ·Ρ 0) Ο βΡβΡβΡΟΡΟΡΟΡΡΡΡΡ Ρ I P0P0-P0 30 20P0-P0-P0

ο 0=0 ιίΗ β Η CDH rH ι—1 HH HH -HH -HH

6Ί ι βΛ β xl g-β ή β η x! m β β xi β χί β Ρ ΙΟ ΙΟ 10 10 ΪΟ ΙΟ 10 ΙΟ β < ΗΟΙΟΟΟΟΓΟ’ΦΓΌ'ί’ ιΗ 0) Ό w β

Ο I I I I I I I I

•Η Η Η Η ι—Ir—1ΗΗΗ β rP rP rH rH rH Ρ *Ρ

Μ PPPPPPPP

β oooooooo 0) οο ρβρβρβρβρβρβρβρβ Ρί Κ Ρ -Η Ρ -Η Ρ ·Η Ρ -Η Ρ -Ρ Ρ -Η Ρ -Ρ Ρ -Ρ

s os os os os os os os OS

i røns tfl(0 ω β ωβ (ββ ωβ tfl β ω β Ρη -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ ·Ρ ‘Ρ "Ρ

i, DK 163989 B

O U M

O O tn nu m U -H L>

v o » O a O

I QcoinOCNLnotx* dj Ο'Χι^ΟΗ-γΧ'· | ' | i O t—i i—I CN H o t n I ‘

,-1 .i* «tf I I rH 1 CM O H

dldHinLOrHiniH P H g 3 I ·» *· I *· I Ό I

tn øl σι γ·» η ιΗ Η o !>ι Γ''

cn'ncoHmcNXifH

i—i 1—i i—I r—1 I—I I—I ' ’ 1 I

i I H \ \

COlQd) Η Η rH rH H *H rH

•Η'&'ϋ o o o o o o o Η Η Ό d £ d d d d G ^

Hfi-H (C ft3 (0 (0 O O <tJ O

mog Gi Gi Gi Gi P Gi Gi P Gi S

.u tn tn o o o o o o o ω o to

B g O' P G G P X! P P X! P XJ

>i O d Di Di Gi Gi -P Gi Gi-P Gi -P

p -Η -Η I I I l 0) I I Q) I 0)

^/ +) C CN CN CN CN CN CN CN S

r-|f-|rHrHHi—IrHi—I

CuOiPiGiGiGiGiGj 00000000 PPPPPPPP os OiGiGiGiGiGiGiGi OS OOOOOOOO

Λι tntno3tno3 03tntn 4J 2 XI ·Η -H -ri ·Η ·Η -Η -Η ·Η

te I

tfl 03 Η , * ι

A) 00 >H 1 I M

ij rj d Ή >,>!>.

01 o >s x x £ · IH ffi li xs d i i o 0 O >i

s_. /-) ri Οι φ >ι >ι Η H XS X

°^V Sæ X X >1 * G, O

M CN XQjOOGiGirHrH

H æ M O O HH HH ΟΉ ΟΉ tH >iH

H U < Λ C >, >1 >H >, P >c P >. S N >, i -p n} r-id-HdGidCL.dP d d _| o Φ >1 H (D ri J) 1(1) 10 0 00 o i g o oxi ox: dx: dx! m jg ^ Λ O—rj I I I Dl I G. I O. I G. I IDi

Oj i «tf'rtfCNtnCNrO'tf'tf

Η P

C I

d -P -P

0 -P (ti d

•H 0 H H

+J γΗγΗιΗγΗ (ti Η (ΰΉ

-H-PUOCOOXUXU

OHlxJK XX 0 X 0 X

Od 0 < tn

II Ό Ό ή I

o rH I I I ·Η I -H >1 d

n >i d d >iP>(P0 o d 0 (UOOOXOXON XI Ό Q) N .QHjQHOHOHd ί>ι·Η (1) ΧΙΌ d >1 P >iH Η X! Η X! 03 XP

Μ >ι·Η 0) X O XO >iO >i 0 XI OO

(1) ΧΡΧΙΌ0Η0-Η GiH OjiH HtJ HH

o rH ooo-hhx;hxo>iO>i >ih >id

id U xJ-HdP>iO>iOPOPO£PNO

±3 I -PX (ti 0 H >H Η iH fil N Di N P O dH

i—I 0=U O O >|Η r-H >ι H >| Id I d 0 H O >1 o) i grHGxittiOOOdOdotwxixso

irj P | >, I O IN IN IX! IX 10 IN

tn ^Tr^cNncNco^H' d o

•H

4J

O I i i 1 I 1 I I

φ rHrHiHrHrHrHrHr—I

os

DuGiGiGiGiGiGiGi oooooooo CN pdPdPdPdPdPdPdPd X OiH Gi-Η Gi Ή Dl-Η Dj-H Di'H Oi’H Ord Z OE οε OE Og og OE OE Og i tn ni wc« witi wo too wo tno oto

PS -ri -r| -r| ·Η ·Η Η Η H

H

C |H HH

d) H> ΗΗΗίΧ

rn—lHHt>b»b>>HX

DK 163989 B

18 au u o o o UUOininOOm i ooo - » o o » cu ovooi—i m vo m 4-i-P r» oo h r-~ in in o ΓΗ x i—I Η H Η Η Η Η ΙΟ ø i i i i i i i m gø σ m σ i—i *tf cm m» WOjio od o p» in in o·^ I—I I—I I—I 1—1 I—I I—I I—It'* id 1 < 1 \ [/) t/1 QJ H r) H H rH i—i ø Η Ό Ό 00 O O O O <d hhø ø ø a ø x

η ftri η ιΰ id id id (d id CD

id o £ Oft ft Λ Οι Οι Οι xd 4-> in in 000 OM O Ο Ο \ inøtn id Μ Μ mom Μ μ "tf "tf >1 Ο 0 Xd Οι Οι Οι Λ Οι Οι Οι Η Η Μ -Η Ή *μ 1 I I -Ρ I I 1 U Ο

W4J0 Ο CN CN IN Ο CM IN CN UU

I 1 I I I I

pt pH Ρη Ρη >ι Ρη

X X X X X X

0 0 0 0 0 0 xd η xd η ,0ι—ι η! ι—ι xd η xd ι—ι -—' Pd 4-1 Ρη Η Ρη 4-1 >ι 4-1 Ρη 4-1 Ρη 4-1 Ρη -μ ι οχ! οχ; οχ: 00 οχ: οχ:

Cd Sid g 4-1 g-μ g 4-1 g-P g-P g 4-l rH rH

W I Pi Η O Η O Η O Η O Η O H O Ph Pi 4-1 CN Ό0Ό0ΓΟ0ΓΟ0Ό0Ό0 4-J 4-) m ta loioioioioioøø o u 's· xd -tf xd 'tfrø 'tf xd 'tf xd Λ X2 lu I »iii»Pi»£ii»Øi»Oi»Oill »- ød K romnmmrr)4-)4-> 0—0

Η I rH

H CN ΪΗγΗγΗγΗιΗγΗ rH

H Pd 0 pH pH pH pH pH pH

O 0000 00 0 hi xdooooo o o o nxixixixdx: xd X3 I Η Oi cu Οι Οι Οι Oi id o==a μρηΜμμμο m

eh I CxJOOOOMHO

M 4-1H0004->PhH

rid OXdHHH-H øxd

g O 44 4-4 ΜΗ 0 O O

ι ι ι ι ι i xd i

cNcncNm'tf'tf OiCN I

in 0 0 -μ -μ -μ o o •η cd cd id m in 4-1 HHHHHH Cdld 4 41 Id Id U Id O O ΛΧ3 Ό h x xpd xpdød

Td cd o o o -h-η

C tn MM

44 44 l

Η I I I i I I

pH H r—I Η Η Η ΌΗ

O PhPhPhPhPh-HPh NOOOOOMO

ØNNNNNON

O O ø ø ø ø ØHØ

M HXiOOOOOXdO

O O Η Ό X3 Td ØØ Λ Td rQ T3 Λ Ό O X3 Ό

tn I ΡηΗ Μ Η Μ Η Μ Η Μ Η O Η Η Μ H

cd 0=0 xd M OM OM OM OM MM >ι O M

-μ I -μθΗΟ0Ο0Ο0θ4-ΐΟΟΗΟ

Η M OHXdHrHHHHrHHHH N Xd H

o C g x! o xd 44 xd 44 xd 44 xd øxd ø o xd Ό ioioioioioiooio

in CNHCNrO'tf-tfXdCN

0

O I I I I I

H 0 PhØ Phø Phø Phø Phø

4-1 I Η X Η x Η X Η X Η X H

Xd PigOgOgOgOgOgØØ

cd ^cdxdtdxdtdxdidxdidxdid-H-M

O OH 4-1 Η .μ Η -μ H 4-1 Η 4-> H g g

Pd (N ΧΞΡηΟΡηΟΡηΟΡηΟΡηΟΡηΟ id Ød 4Jxd g xd g xd g xd g xd g xd η h

13 ω 4-1 H 4-1 H 4-1 Η -μ H +j H 4-1 Ph pH

i gOTdOOOTdOTdOTdO 4-14-)

Pd 10 10 10 10 10 1000 'tfO'tfO'tfO'tf0^f1O'tfOX2X2 »xd »xd »xd »xd »xd »xd ι i møiinOtmOiHøi<nøiHøi4-> 44

H HH

g Η Η > Η Η H

O HHHH>>>H

rn «—4 Sd Sd Si! Si! S<! Sd bd fs 19

DK 163989 B

u u o o 0 0 o o I oo o U U U r- ft q) cn ft O 0 0 or- 4J4J 1 Η ·τΡ Γ0 04 ft ft

Η ,Χ f- I ΟΊ I- CTi I I I

(DC *. σι I I I 00 I

ECt— OrOCNrHOt—

æ&cnftcnr-criftft (d I pH CCS β 7J

in in O 0 <d <d 00

ft & Ό XXX HG

riHTl 000 25 i—4 Οι Ή -G -G -G rp Ο1 Π1 Ο ε \ \ \ \ 0 .ρ tn tn ’sf *=ί ^

(fi C 51 Η ι-4 I—I 1-4 Η I—I ft I

>, Ο G υ Ο U U U U I

W-H-H U U U U U Ο 04 Μ -Ρ ΰ jJ| S =fK « ^¾¾¾¾¾¾¾

tlaT

Ο tj -P-P-P-P-P-G-Cft

IH I

— a as ,

O—U Η H

HI 1—4 —I >~i —I '—I

H 04 >1 >4 G G >i >· 1 ^ ' h æ GGOOGGi>o>i

rj ojOÆ.GOO'tfCX

HI ÆÆftftÆÆilSO

O O ftftHHftft·—I Λ Ή a °=V rt g § £ £ S ΰ 32 £& < ί! il i i c g ε·Η J§® ** V 1 1 1 l I I C I ft (N-'i'CNfOfO'^OlO) tn c 000000 2 o tn tn tn tn tn in o .h-p nj (d rd tti (d <d η λ +)ΓΠΛΛΛΛΛ·βυ , -η id a ·,Η O tn ft ft ft ·Η ·Η ft Ρ 1¾ η η η μ ρ s-· ft <5 ιμι tj-| 4-1 4-4 4-4 4-1 1 i ο I |ι—i i—II I 5-1 ^ 5 i—1 ft >1 >1 ft T1 71 m >, >1 0 0 >1 >1 ft 5-4 0 0 0 N N 0 0 CO Λ Ό N N G G N N > ·—j r^1 ’Γ1 1—I c G O O G G ft* .G X 54

0 U OOGGOOIOOO

G I ΛΌ ΛΤ3 Hd ftfl ΧΙΌ ftft HH

0 0—rj p -H U ft >i-H >ift 0 ft Oft >1 >1 >i-G

Cn 05-4 05-4 G 5-4 G 5-t 5-4 5-4 5-4 5-1 GO NO

(d 54 GOGO-PO-PO-PO-PO-PNGft -P < r-4 ft ft ft Oft Oft ftft ftft OG 0 >i

ft 4-4 ^G 44Λ BA BA GG C A B 0 AO

0 10 10 10 10 10 10 I Λ IN

Ό (^4^040001^^04 tn

G

0

'•P GGGGGGGG

A -H ft ft ft ft ft 'd 'd ce εεεεεεεε

0 (NidOididGOOG

ώ k Hftftftftftftft

i 4J4J+J4-1-P-P-P-P

os cgggccgg

.QGGGGGGG

1 I 1 I I I I I

JJ4J-P-P-P-P-P-P

OH Η Η > H

WtHXJ

20

DK 163989 B

u o 0 U LO o o u I o o - o o o 0) h -s* σι h us h u -p -p o m σ\ cd r-· o

H Η Η Η Η Η H

0 ti I I I I I I IT) g^JOfOtTiVOLDO ιοί ft o m er» vd o

I—1 I—i I—I f—f I—I 1—1 tD

I \ td i i—i td t—i i—i i—t —i to co tu π) 0000

-Η-Θ.Τ3 * H G G G C

i—i η T3 O o td (d td (d

t—I ftH xi td Οι ft ft ft P

(dog \ td ο ο o oq) -P to to xd p P P Hil ^

10 id &> H +1 ft ft ft ft-P H

>tOd U 4) I 1 I I <U o

p Η H U g CM CM CM CM U

« -P G

4-1 *—I i—f i—1 —1 i—1 i—1

td Pi >i >i >i >t >t >i H

ω 1 -P -P -P -P -P -P IP

-p a idonriooe P I Pi XI XI X! XI X! Λ <d

o CM I I I I I I I

mia 4J4J-P-P+J-P-P

— u

H K i—1 »—I

H Q—U >i >1 H

HI G id >i

CM CD QJ td H

η in xi x: o i >i h (DU ft ft X! >i G >i XI I >i >i ft X! 0) Id

td O Κ X ίρ Ο Η Λ <U

Bl Ο Ο X H >i ft Xd 0==u Η Η Ο IP Xd H ft

I ΪΡ <—)-P>—I -P ip P

ρ ρ nn>iO>ix;6o C < tdtdHXdtdftPrd

(ϋ φ Η I (D td OH

XI Λ td td xd td η *η 1 I I I ft I I 1 m «3* ^ H ^ cm to

td (D <D

0 tO -Ρ -P -p -p -p 10 H-P td td td itdtd td td -PH Λ Η Η H i—I i—1 Η Λ h td td td g td td <d

03 (0 H >4 x (DXX X H

03 POOXdOOOP

<< m cp

iH

>1 i I

I I 0 Id HI

td td M 0) !>i H

<U CD id Xi O >1 ΛΌ ΛΌ (U >ιτΙ I N 0

>i-H >i-rl X! X Η H id N

(D H X p Xi P ip Ο P iP (D cd

P u Ο Ο Ο Ο X HOO X! CD

(D I Η Η Η H 0 03 >ϊΗ X! 03 Η Ό XI Ό

to Q—rrU >iXd iPXl Η -H -P Xd -PH !PH PH

td I NONO^PtdOXdPgPOP

-P ρ tdHtdHHOXiHftoPOdo

H rtj (DiPCDiPHHIiPtdHOHHH

<d xi ο xi ο taxi td o tdxd Hxd h x:

03 ININIUIXIOIOIO

to η ^ vr μ1 H cm td 0 -p td td td td td sd ^ ,¾ Η Η Η Η Η H td td cNi^SSSSS'g tu ir· td td td td td td g

Pi -- HHHi—I Η H td

I >i >t >i >1 >i >i H

H -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -P >t K G G G G G G g xi xi XI X! XI XI td

I I I I I I I

-Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -Ρ -P

H

g Η H

<D Η Η X H

(0 Η > > Η Η H

21

DK 163989 B

Eksempel LIV

Dette eksempel beskriver syntesen af en forbindelse med formlen H2N —^-I"0-CH2~(!:H-CH2-N-CH(CH3)2 , HCl 5 Q 2ThydrQxy-3^ (isopropylamlnoitj: propyl-=-4 T-aminobenzoat hydrochlorid

Til 20 mg 10% Pd-C i 30 ml methanol blev der sat 0,4 g af forbindelsen fra eksempel XXII. Reaktionsbeholderen blev holdt under 30 psi hydrogen og omrørt i 1 time. Katalysato-10 ren blev frafiltreret og methanolen afdampet til dannelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret i 2-propanol til dannelse af 220 mg (55%) produkt, smp. 211-212°C. NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementær analysen var i overensstemmelse med den 15 empiriske formel ci3H2lN2°3C1*

Eksempel LV-LXI

Fremgangsmåden i eksempel LIV blev gentaget i alle væsentlige enkeltheder til fremstilling af de forbindelser, som er identificeret i tabel IV med undtagelse af, at de i tabellen be-20 skrevne udgangsmaterialer blev anvendt i stedet for forbindelsen i eksempel XXII. Hver af forbindelserne blev identificeret ved NMR- og IR-spektroskopi, elementæranalyse og smeltepunkt.

22

DK 163989 B

o o o o o o O m O m O m o o - o I cm o U O co H o

0) sl< f- O H o CM CM

4-> -P HH LDCM CM CM CM

ΗΛ II - I II I

(DC <-io cn σ. co o o Sø ^ r- in o o cm cm

[Q Οι Η H i—I CM CM CM CM

l

Cd I t—I \ \ (Q CQ (D Η Η Η H r-1

-H -&Ti O O H O O \ OH

ri H d Ed S3 O Cd Cd Η H 0) Cd O

H OH cd cd Cd cd (d O O Cd cd Cd _ Id O g ft ftid ft ftil β S O ftid -Ptom ooxdooocdcd-pox: CQ Cd t n P P-P P p x! X! Xi 0) P 4-1 tH O Cd O 0.0) O O-P +> -P O ft® p Η H I Igl I <D 0) <D cd I 8

fcCj-PC CM CM CM CM SS CM

-P-P -P

i cd cd id

CO (D Η Η H

C o) cd cd cd O Cd -P XX«

H -P XI cd OOO

-PH Η ·Η -Η H

•H(d HH cd η ε S S

Pi T3 CQ OP XU 0)<D 0) i a >n o te x! x: xd S te <

CM HH

M >1 >1

o O O Η Η Η Η H

> I O O >1 >1 >1 >i >i h te te te pp -p-p -p-p 4-j o—o ft ft 0 0 0 0 ø Η I ΟΟΛΧΙΛΛΛ 0) cm en co i i i i i XI te -HH 4-l4-> -P-P 4-1 cd o

B I

0 I

1 o

0=0 H C Η Η H

I >i H >i >i >i p H C Η ε Cd Cd Cd < >t 0) >i cd <D 0) 0) α x: ci xi x: x:

(DO 0) -fl* O O O

p Xd >ι Xd I >1 >1 >1 C o x oh xx x 0 0 O >iH o o o cd p cdxdtppp p H d H 4-1 cd Ό Ό Ti

ε >1 ε o) cd >1 >1 tH

cd e ns ge e e xd II I I o i i i

CO 'i1 CO CM CM CO

0) 4-> · cd cq h

ε Χί H HH

CQ 0) · Η Η Η H

CT> P Η X H > >> > cdo)se xx pi pi pi pi pi cd Η XX XX XX X! t n cd

Td H P P

i—l 0)

O H

ε HH

(D Η Η Η X H

CQ >> >> HX X

Λ* XIJ J J PIP] PI

H

23

DK 163989 B

Eksempel LXII

Dette eksempel beskriver syntesen af en forbindelse med formlen

0 r~ λ 0 OH

CH3-j-N H^^Vc-0-CH2-CH-CH2-N-CH(CH3)2 , HC1 5 [2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl-4- (acetamido)benzoat hydrochlorid

Til 1 g (3,5 mmol) af aminen fremstillet i eksempel LIV i 30 ml tørret pyridin blev der sat 0,36 g (4,55 mmol) ace= tylchlorid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer 10 blev pyridinen afdampet i vakuum. Remanensen blev skilt mellem 5% K2C03 og methylenchlorid. Methylenchloridlaget blev syrnet med ether-HCl og inddampet til tørhed til dannelse af et gummiagtigt fast stof, som blev krystalliseret i acetone til dannelse af 0,38 g (33%) produkt. Smp. 195°C. 15 NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel C^H^IS^O^CI.

Eksempel LXIII

Fremgangsmåden i eksempel LXII blev nu gentaget i alle væ~ 20 sentlige enkeltheder med forbindelsen fra eksempel LV som udgangsmateriale, hvorved blev fremstillet forbindelsen [2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl-3-(acetamido)benzoat-oxalat, smp. 130-132,5°C.

Eksempel LXIV

25 Dette eksempel beskriver syntesen af en forbindelse med formlen

r V (j> OH

hoch2 c-o-ch2-(!:h-ch2-n-ch(ch3)2 24

DK 163989 B

[2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl-4-(hydroxymethyl)-benzoat hydrochlorid

Til en opløsning af 5,4 g (20,4 mmol) af forbindelsen fra eksempel XXIX i 20 ml ethanol ved 0°C blev der sat 0,8 g 5 (20,4 mmol) natriumborhydrid. Reaktionsblandingen blev om rørt ved 0°C i 10 min., og overskud af hydrid blev ødelagt ved tilsætning af vand. Ethanolen blev afdampet til tørhed og remanensen blev skilt mellem 1% K2C03 og methylenchlorid. Afdampning af methylenchloridet gav en olie, som blev kro-10 matograferet på en aluminiumoxidsøjle under anvendelse af 10% ethanol i methylenchlorid som elueringsmiddel til dannelse af 32 mg (6%) af produktet, smp. 98-98,5°C. NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i overensstemmelse med den 15 empiriske formel C]_4H21^4"

Eksempel LXV

Dette eksempel beskriver syntesen af en forbindelse med formlen

y-^ O COOH

H2N \ Våo-CH2CHCH2-N-CH2CH2CH3 , | \=y Ah h cooh 20 3-[N-(n-propyl)-N-benzyl]amino-1,2-propandiol

En blanding af 74 g (1 mol) glycidol og 149 g (1 mol) N-benzyl-N-isopropylamin blev omrørt ved 25°C natten over. Destillation af blandingen gav 175,4 g (79%) produkt, kogepunkt 135°C/0,5 mm Hg.

25 [3-[N-benzyl-N-(n-propyl)]amino-2-hydroxy]propyl-4-nitrobenzoat

Diolen fra foregående forsøg fik lov at reagere med p-nitro= benzoylchlorid på lignende måde som beskrevet ved fremstillingen af [2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl-2-chlorbenzo= at hydrochlorid i eksempel XIV. Produktet blev renset ved kromatografi (silicagel/ether:hexan = 4:2). Udbyttet var 65%.

25

DK 163989 B

[2-hydroxy-3-(n-propyl)amino]propyl-4-aminobenzoat oxalat 12 g (33 mmol) af aminen fra forudgående forsøg blev blandet med 50 ml 2-propanol-ethanol (1:1), 2,97 g (33 mmol) oxalsyre og 0,24 g 10% Pd-C. Reaktionsbeholderen blev sat un-5 der tryk på 50 psi H2 og omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret. Inddampning af 2- propanolen fra filtratet resulterede i krystallisation af produktet. 2,4 g (22%), smp. 173°C. NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elemen-10 tæranalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel C15H22N2°7*

Eksempel LXVI

Dette eksempel beskriver syntesen af en forbindelse med formlen 15 HOCH2—^ ^-^-0-CH2-CH-CH2-N-CH2CH2-^ OCH3 , (HCOOH)2 och3 3- [N-[(4-methoxybenzyl)oxycarbonyl]-N-(3,4-dimethoxyphen= ethyl)]amino-1,2-propandiol

En blanding af 26 g (0,102 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenethyl)-amino-1,2-propandiol, 29 g (0,345 mol) natriumbicarbonat 20 og 24 g (0,116 mol) p-methoxybenzyloxycarbonylazid i 200 mg dioxan og 10 ml vand blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Efter afdampning af dioxanen i vakuum blev remanensen skilt mellem vand og CHCl3· Afdampning af CHC13 gav en olie, som blev renset ved kromatografi (silicagel/10% ethanol i 25 methylenchlorid) til dannelse af 13 g (30,5%) produkt.

[2-hydroxy-3-[[N-[(4-methoxybenzyl)oxycarbonyl]-N-(3,4- dimethoxyphenethyl)]amino]propyl-4-formylbenzoat

Tlov

Diolen fra forudgående forsøg fik/at reagere med 4-formyl= benzoylchlorid på lignende som beskrevet ved fremstillin-30 gen af [2-hydroxy-3-(isopropylamino)]propyl-2-chlorbenzoat 26

DK 163989 B

hydrochloric! i eksempel 14. Produktet blev renset ved kromatografi (silicagel/2% ethanol i ether). Udbyttet var 27%.

[2-hydroxy-3-[ (3,4-dimethoxyphenethyl) amino]propy1-4-(hydroxymethyl)benzoat oxalat 5 Aldehydet fremkommet i foregående forsøg blev reduceret med natriumborhydrid på lignende måde som beskrevet i eksempel LXIV. Det rå produkt blev opløst i ether-HCl og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Etheren blev afdampet til tørhed, og produktet blev skilt mellem 5% K2C03 og methylenchlorid.

10 En opløsning af oxalsyre i 2-propanol blev sat til methylen= chloridlaget, og bundfaldet blev omkrystalliseret i ethanol til dannelse af det ønskede produkt i et udbytte på 19%, smp. 164-164,5°C. NMR- og IR-spektrene var i overensstemmelse med den tillagte struktur, og elementæranalysen var i 15 overensstemmelse med den empiriske formel C23H29NOlO*

Eksempel LXVII

Fremgangsmåden ifølge eksempel I anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen

0 OH

0-C- (CH2) 2-ii-CH2-N-CH(CH3) 2 2Q Fremgangsmåden gentages i alle væsentlige enkeltheder med undtagelse af, at der anvendes 4-hydroxy-5-chlorpentansyre i stedet for β-chlormælkesyre og ispropylamin i stedet for 3,4-dimethoxyphenethylamin til fremstilling af mellemproduktet 5-isopropylamino-4-hydroxypentansyre. Hydroxygrup-25 perne og aminogrupperne blev beskyttet som beskrevet i eksempel 1. Den fremkomne syre bringes til at reagere med 1-naphthol i stedet for phenol, og de beskyttende grupper fjernes som i eksempel I. Den fremkomne forbindelse skulle være en kortvarigt virkende β-blokker.

27

DK 163989 B

Eksempel LXVIII

Fremgangsmåden ifølge eksempel V anvendes til at fremstille en. ..forbindelse med formlen CJ OH >-> ^CH2-Q-j:-CH-CH2-N-CH2CH2-^ OCH3

I OCH

Sk 3 5 Fremgangsmåden gentages i alle væsentlige enkeltheder med undtagelse af, at der anvendes 3-hydroxymethylpyridin på molbasis i stedet for 2-methoxybenzylalkohol. Produktet skulle være en kortvarigt virkende β-blokker.

DK 163989B

2 8 +> <d Q) ·Η +> u -H 4-)

£> f-C

•Η ' *

4-) CQ

Λί X lo in 0) \ * " Η ^ ^'Π'ΓΓίΠΓΜΓΜΠίηΗΗ Q) td I 1 I 1 I I I 1 1

CO CD

CD X! to o o td •H 54 d eh 54 --- td pq

U X

td

CD

x:

ο (Μ 1—( 'S* O C4 CO ΓΟ ΓΟ fN CO

(|J k k k I ^ v w \ 54 t^-r-r- I Γ'Γ-Χ’Γ'Γ^νοιο

Eh oj < ft td

H

54 OlDffllDClffl'iOOlOHCO

.Jj

ρ£ VOVDVXiVOVOVD^O^VDVrJVD

>

i—I

CD

Λ td

Eh

54 Η H

(1) Η Η Η H

H Η Η > X Η Η H

04 H>HXHX>HXX

g >ΧΧΧΧΧΡ1!>ΧΧΧ CD — ω a M 0)

CD CQ

i—1 CD CD CD CO 54 Ti HOC CD tn-H 'd -Η X! C Η M Η Ό O Λ -H iH Sh -P Ο Ή m h td

CO -H Cn -i-> tn •Θι C CO 54 -H 54 CD H O 5hH CD -H 54 -P CD CD *+H g CD CD

54 54 H

m CD H

H ft Η Η H

tdotd g H H > Η Η Η X

EHft CD X HHHH>>>>H

- CO HXXXXXXXXXX

,X xxxxxxxxxxx 29

DK 163989 B

-P — Q) (d

•P -H

•Η P

> +|

•H

-P ^ X 03

<D X

H *\ <1> - i tn cd ·> · _

(1) Q) CNHCNH-tflOOtO'S'llO

cn Λ i 1 T1 1 O U 1 •H (d

Ό M

5-1 E-i rd U 03

X

id 05 ,cj oor^tNcncM r- o co m (J ^ k. s. - | - - - I — Π3 voLfir'-voLnlf'-cor^lvo 5-i

CN

C

0> td ij *rl

(tf 5h Or-OOCNOOOOOCOCNOOO

CQ 4J ----------- 4j < ^οιηνονοιηνονονοΓ^νοΓ-· M v

O

m > i—i 5h 0) 05

J3 H

Cd ft—i eh ε c 05 05 tn tn

(15 X H t n 05 tu r-f KJ 05 05 C Ό U-H

C 05 X! ΰ

•H tn P HH

5 Η O η h x h ^

J_j r-! Η H > >H >H>H

ΟΌ HHHHHXXXXHH

I«t4 1M ΧΧ>ΧΧΧΧΧΧΗ£ί in -P td XXi-Oi-OPIXXXXi-I^ tn S. H tJi tn ή c

u -P H

O rH ft U H QJ -H P -P 05 t n lp g 05 0)

P P 0-t rH

id o<d H & «Η

Q) W HH

cu H H > Η Η Η X

g hhhh>>>>h

(1) XXXXXXXXXX

tn xxxxxxxxxx r, ,x xxxxxxxxxxy Η μ3μ3ι-3κ3ι-3ι-3Ρ])-)ι-3ι-3Χ

30 DK 163989 B

+ι Id CD ·Η +ι Μ •Η +> > < •ιΗ +> m χ χ (1) \

ι-Ι λ LD

Q) ίβ *> III

to (D fMrgrgrMCN^lHIl

CD

CO u

0 CCS

•Η M

Ό E-I

M ^ ns m u x

ccS

CD

Xi p- in w vo r·» o cn o o >-**«.·. v | »· | - cd mp'-cnvouDvoiinim

M EH

CN

< a >

cd -H

•H Hco^fflOcoioamD

-p ns +> <j να πs ·γΙ

CO +J M

o

•Η M

^ CD

I—I

> Q.

g H CD — cd to a

-Q X CD

Cd CD CD CO

E-t CO H H CD CD

CD Μ Ό TD CD a

a tn-H H

•Η -Η X) H >

Λ Η Μ HHH > H

ΜΌΟ X Η X X >

O-HH-t X Η X X X Η X H

<H -P XXXHXXi^HH> CO IH tnH Cd ©· -H CO -P &i m a

Ο Μ -M

(£j CD H

Μ H CD ·Η M 4J Q) to CM g CD CD Μ M CH rH

cd »cd Eh &

rH

CD

a. h

g Η Η H

CD HH> Η Η Η X

CO HHHH>>>>H

X UOUUUOUUU

w xxxxxxxxxu 31

DK 163989 B

P tf

0 -P

P P

P P

> <C

•P "— p m λ; x ø \ tn

r—*] '—- ** I

0 (ti CN <N I

tn o) i i 0 Λ tn o O Π3 P S-l

d fH

p ^ to m u x <ti ø X o «j

u *· < I

(ti r- vd I

P

&H

CN

<

Cu (ti •h <£> ·*> σ\ p »· *> * +j y> vo in P <; <d tn

P

P

O p P 0 Η CL.

> ε ø h tn 0 *i X tutu id w [P H (1) ^

(U P G

d ø ø C tn tn Η Ή rp ΛΗ (D p d d o -η g lp P ·Ρ tn λ h >

tnn p > > X

Ø.P o x x p

t n -u ip P

O P lp X 0 cti

P

0) t n P G tu -p lp H ti) iH P Ή P rP tn

Iti £

Eh 0 — P lp 003 o.

rp 0

Dj ε

0 H

tn HH

Αί Η Η H

w o u u 32

DK 163989 B

Eksempel LXIX-CIII

Flere af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen blev afprøvet for 3-blokerende virkning in vitro under anvendelse af højre hjertef or kammer af marsvin og strimler af marsvineluftrør 5 monteret i et vævsbad indeholdende oxygeneret (95% 02~5% CC>2) Krebs fysiologisk saltopløsning ved 37°C. Hvert væv blev ophængt mellem en fast glasstang og/statham Universal transducer forbundet med et Beckman-apparat. Hjerteforkamre fik lov at slå spontant under en belastende spænding på ca.

10 0,5 g. Naturlig undertrykkende og stimulerende virkning blev bestemt for hver forbindelse ved progressivt at forøge koncentrationerne i vævsbadene med 60 min. mellemrum. Vævene blev ikke vasket mellem koncentrationsforøgelserne. Den maksimale koncentration, der viser ingen eller ringe kardio-15 depresserende virkning blev valgt til blokeringsforsøg.

Ændringer i hjertefrekvens som reaktion på isoproterenol blev målt i fravær og nærværelse af forsøgsforbindelserne. Spiralstrimler af marsvineluftrør blev ophængt under 5 g hvilende spænding og inkuberet med phentolamin, tropolon 20 og kokain. Aktiv spænding blev udviklet ved tilsætning af carbachol (3,0 x 10 ^M) og fald i spænding som reaktion på isoproterenol blev kvantificeret. Kurver over kumulativ koncentration og reaktion blev optegnet med isoproterenol både før og efter 60 min. inkubation af forsøgsforbindelser-25 ne med hjerteforkamre og luftrør. Blokeringsstyrken af forsøgsforbindelserne blev bedømt ved at beregne pA2~værdier (-log Kg) ved Furchgott's metode, The Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci., 139, 553-570 (1967). Sammenligning af blokering af højre 30 hjerteforkamre og luftrørets reaktioner på isoproterenol muliggjorde bedømmelse af kardioselektivitet af forsøgsforbindelserne; idet kardioselektive forbindelser er forholdsvis mere effektive til blokering af hjerteforkamrefrekven-sen end luftrørskraftens reaktion overfor isoproterenol.

35 Graden af kardioselektivitet blev bedømt af forholdet KB trachea/KB atria (10 <PA2*tria - pA2trachea)}_ 33

DK 163989 B

Et forhold større end en viser kardioselektivitet. Forsøgs-lægemidlerne blev opløst i destilleret vand og sat til badet (30 ml) i et rumfang på 10 eller 100 yl. Resultaterne af in vitro forsøgene er indeholdt i tabel V. Alle forsøgs-5 forbindelserne var aktive β-blokkere.

Eksempel CIV-CXXVIII

Varigheden af β-blokering blev bestemt in vivo under anvendelse af hunde anæstetiseret med pentobarbital instrumenteret til måling af hjertefrekvensen under anvendelse 10 af et Beckman kardiotachometer, der blev startet elektronisk af et fasesignal fra aorta-blodtrykket. Begge vagus-nerver blev overskåret i det cervikale område, og dyrene blev ventileret mekanisk. Der blev anvendt to forsøgsmønstre. Det første anvendte en 40 min. infusion af forsøgs-15 forbindelsen, og det andet anvendte en 3 timers infusion af forsøgsforbindelsen. I 40 min. modellen blev isoprotere-en nol infuseret i/vene i forbenet med en hastighed af 0,5 yg/kg/min. for at inducere en (3-receptor formidlet tachy-kardia. Forskellige doser af forsøgsforbindelsen blev så 20 infuseret i en lårvene gennem en periode på 40 min. Denne infusion blev så afsluttet, og restitution fra blokeringen blev kvantificeret. Den procentiske hæmning af hjertefrekvensens reaktion overfor isoproterenol efter 40 min. infusion af forsøgsforbindelsen blev beregnet sammen med 25 de totale kumulative doser modtaget gennem 40 min. perioden. Denne kumulative dosis udtrykkes som mg/kg og er en indikation af styrken. Den tid, der kræves til 80% restitution af hjertefrekvensen for hver dosis af forsøgsforbindelsen, blev også målt for at kvantificere varigheden af virkningen. 30 For at lette sammenligning af data mellem dyr blev data for styrke og varighed af virkning normaliseret til et niveau på 50% hæmning af isoproterenolreaktionen ved hjælp af de mindste kvadraters regression af data fra hvert dyr. Forsøgsforbindelserne blev opløst i 0,9% NaCl og infuseret 35 med en hastighed af 0,05 mg/kg/min. eller mindre. I 3-timers 34

DK 163989 B

infusionsmodellen blev pilledoser af isoproterenol (0,5 ug/kg) anvendt til at bedømme graden af β-blokering og restitution fra β-blokering efter afslutning af infusionen. Doserne blev givet med 10 min. mellemrum før, under og 5 efter infusionen af forsøgsforbindelserne. Infusionshastigheden blev indstillet således, at graden af isoproterenol-hæmning efter 3 timers infusion i gennemsnit var ca. 50% af kontrollen. Resultaterne af den 40 min. infusion er vist i tabel VI, og resultaterne af 3 timers infusionen er vist 10 i tabel VII.

35

DK 163989 B

.—, tjp OOCN^OCNfO <T> • O 00 < «3* Ή £ o m +i +i i +i o cm +i +i J +i Ή Ή I CO ^ c; p-j u3 o io in oo

5 O) H OM H CM LO

Ti

•H

+j ω c:

.¾ tjP ΠΗ COCMrHrHCM^rHOO

3 S S +1 +1 I +1 +1 +1 +1 +i co +1 +1

jj I

.H 'd'rH O CM O CO 00 CM

4J tHHHCMiHi-HrH ^

CO

Φ

Pi <jp CMiHrHOHH ·Ί· O 00 -

Ln H -+I +1 I +1 Ή Γ- +1 +· H 1 +

I rH I

VO CO oo oo

CM

rH

H iHLOHrOVOr^CO

*» < *· ** 0) r-ισ ooor-imin

r-1 in > r-· LD

Φ U - +» +\ <0 +1 +l +l +1 +1 * _*· i

n J>j rH H r—1 Γ-1 I

nj- 4J rj m roHor^cM

r, ζβ ». >« 00 * * *· ν η n π oj h-

Η H

ε Φ CD Ti >H C Ή /-v Φ Φ Φ tn oio μ cn i—1 tP Φ i—1 φ φ > Φ Ti k -H Ti, d o in d

•H 4-1 Μ -H

X! t n xi il Η φ il _

O -Η X) O

IH-P >H HH H

tn U HH HH

tji ρ φ iw > η η η X η H >

S. φ t) id X>H>>XXHXXX

tn sh Μ Φ - t7> o u u d pL| Φ Φ -H HH Η H Φ ftH P g -H Φ -P h tn ω λ x ti® o i—! o d I Ό g Η H >-l O) HH Η H > Pi

tn H > HHHX HHHHO

Λίφ Η >>>ΗΧΧΧΧΧΡ hd, u>uuuuuuuuuo.

36

DK 163989 B

trt •s tn

G

o rtrainr^ncMcNCMOin ni

4J

g < Ό

•H

+> 10

G

0

-H

4-1 G — 4J c oDmmcnoooooo

•H-H + + +. + tOtOCOtOCOlO

4J g (£>σ>Γ'-ΙΓ)ΛΛΛΛΛΛ

CO —' CN CM i-f CM

<D G

o'P

O

00

H O0 (Ί N Kl "i tO

H -^ + + + + + + > h minovooat'tfroLni'·· *o to'tfio'srootntncoooto i—i

<U

Λ G ^

G

-H

s

<D

^ o to oo m

Gco ^to - oojr^t^-or^O

>irl o r~ o ^ ^ ^ ^ +)\ - - -fcniHoc'iaior' cotnooHtor-i η η ro CN CN -

\ CO

tO

S

Sa/ (1) to

I—I

CD

Ti

G

•ri X Η H

X! HH > Η Η H

H Η X H J> X Η X H

O HHX>HX>>XX m >>XXi4XXXXX to to ·&

CO

G

0

Cm

i—I

Q) a η h S HH Η H !>

φ Η Η Η X HHHH

CO >>>>HXXXXX

r-ζ KNrSrN PSrSrSrSrS»^»^ w uuuuuouuuu 37

DK 163989 B

tn S.

tn

G

o M-j λ N Π ·!Τ N Ό Η s— «-· m

-P

G

<C

τ3

•H

•P

tn o

G VD

0 A

•H

-p ~ 2 · O o o o o 4J d kO Ό (O to Ό Η -Η Λ Λ Λ Λ Λ -Ρ Ε tn - *· Φ m m ρ η <#> ο · 00 Η Ο

G

^ 0)

•Ρ G

«β ω t n γ~ <η LO σ> -Ρ +J η νο +ι +ι I to 0

d ϋΡ σι ^ G

Ο r- νο Ο, ιη 0 — ,-, to • *Η

Η G

Η -Η 0(3 > Ε ft

Η φ Ο ΙΛ G

Φ ^οο Ν 0 ,Q prHCNLDVOOCN ·Η

Π3 >ι\ -G

Επ 4J & Μ <ί Ν Η Ο Λί W Λ η η Π3

S

G

Φ Φ tn

tn S

-1 S

•a μ

G <W

•HH G

Λ Η H U-f Μ Η Η Η Φ 0 > > H -p

IH X Η X > G

tn X > X X 0) tn X PI X X -r?

•0- -G

tn G ^ O to

Ph H

0 tn rH £

rH 0 'G

φ H G G

0) Η H G 6 £ Η Η Η G 83 Φ > > > > G. il

tn X X X X O dP

X X X X X G

H U U U U CU * 38

DK 163989 B

Eksempel CXXIX-CXLII

Disse eksempler beskriver forsøg, som demonstrerer hvor hurtigt forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen forsvinder in vitro i humant helblod, hundehelblod og hundeleverhomogenat.

5 Hastigheden af elimineringen af en forbindelse udtrykkes som halveringstiden ' som er den inden for hvilken halvdelen af den oprindelige mængde afprøvet forbindelse forsvinder. Ved hvert forsøg blev 1 ml af en opløsning indeholdende 50 pg af forsøgsforbindelsen sat til 1 ml fuldblod 10 eller 1 ml af et 33% (w/v) leverhomogenat. Prøverne blev inkuberet i en Dubnoff metabolisk rysteinkubator i 2,5, 5,0, 10,0, 20,0, 30,0 og 60,0 min. ved 37°C. På de anførte tidspunkter blev forsøgsblandingerne fjernet fra inkuba-toren og overført til et 0°C isbad. Acetonitril (2 ml) 15 blev straks tilsat, og blandingerne blev blandet for at standse enzymatisk hydrolyse. Prøver svarende til tidspunktet nul blev fremstillet ved at tilsætte 2 ml acetonitril for at denaturere proteinerne før tilsætning af forsøgsforbindelserne. Efter centrifugering for at udfælde 20 denaturerede proteiner blev 2 ml af den overliggende væske fjernet og analyseret ved højtryksvæskekromatografi under anvendelse af en mobil fase af 60% acetonitril/40% 0,05 m natriumphosphatstødpude (pH 6,6), en UV-detektor og en Waters og Bondapak phenylsøjle. Halveringstiden af hver 25 forsøgsforbindelse blev bestemt grafisk ved at afsætte faldet i koncentration som en funktion af tiden. Resultaterne af forsøgene er vist i tabel VIII.

39

DK 163989 B

+> (ti

G

CD

tr> O ΙΛ i g ‘ o σ> Q) 0 'tf 00 -=31 CN CO O' T3 x: I -H +1 I +1 I +1 +1 +1 i i 3 ρ i es o i o i p~ i i

3d) H »· H PI 'tf H

æ > oo h

CD

. I—I

p 0) +>

OM -P

\ P

i—1 £ H -h g

—' I 'C

(D 0 LD O

rflH ri N <N 00 CN] LT)

C£ f- +! +1 'S' +1 o +1 O -H - O

3^h oooo t'-inocovomir)

35 d! 04 ·· CO LO H H

χ; co H A

•C

4J C ίο ω φ oi co £j I—I .*.·*<*.**» *“

M (dXi OOOOO^LOOiHrHCN

H g _ +1 +1 +1 +| +1 -Η +1 oo -Η +1 +1 H PCD Ο'Γ^οοιηυοοοίΠιΗ'ί'οοιπ

^ HiHCNOO AHIDLO

H CD Λ (ti t

H S

CD CD P p h

(D CD — cn cr> p G H -H CD CD CD H > tø ti ti Ή H

-5+3,¾1¾ Η HXH

,Q CO £ H HHHl>H

PHCD-H HH X Η Η X X H

ΟΗΛΛ >HHX HX>XXJ

H-i+j P ΧΧ£>ΧΧΧΧΧΧ·Χ^ w go !?P OP -& CD tø en p m

P CD - (ti O P P

IP CD cd ty m h g

CD OrH P g H CD H H tø H

(ti M -P

+J CD CD _

' ,—| M

<U H HH

Q, HH> HHHX

g X HHHH>>>>H

S HXXXXXXXXXX

CD XXXXXXXXXXX

+4 XXXXXXXXXXX

H UUOOUUUUUUU

40

DK 163989 B

+> β CD & i o (Dg *·

Ό O +l I I

β ,β co I I

P Sh <&

te CD

>

CD

I-I

Ih

CD

CM 4-> H P B β •Η I cc

g CD O CM O

^ 'O i-ι -H co co

O i—I i—I

β r~i CO Λ id cd Λ +j (ti ω

-P

Μ O Π3 ΜΗ Η-l Ο β (0 Æ Η g r-l cm ιη ο Η Ρ 0) +1 +1 00 Η S £ VD Η Η > ι—I Λ Λ γΗ

(ϋ I

χ> e ιϋ Q) Β Φ Μ Μ ΜΗ (ϋ (ϋ —· t n tn sh β ι—I Ή CD CD cd -Η > cn

d Ό Ή H β --H Sh CD

•H +> U H

X) CO β H

SH —I CD ·Η H

ΟΉΛΛ >

MH +> β X H

w g o x pi a

{JI Sh ο μη XXX

Tøl (D W CO Sh MH

S-H CD - cti O Sh Sh (ti CD CD Cji ΜΗ Η β CD Oj*H SH £ rH CD rH H Ill-H (ti X +> B CD to

rH

CD

O.

e h

(D Η H

CQ (β J id

di XXX

id O O U

Claims (12)

1. Analogi fremgangsmåde til f remst i lling af en β-adrenergisk 5 blokerende forbindelse med formlen OH H I I Ar-X-CH-CH2-N-R (I) 10 hvori Ar er phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy-, lavere alkenyl-, lavere alke-nyloxy-, lavere alkylcarbonylami no-, phenyl-1avere alkoxy-, hydroxy-lavere alkyl-, hydroxy-, halogen-, nitro-, cyano-, 15 formyl- eller aminogrupper eller naphthyl, som eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe, eller pyridyl;

0. I II II X er -0-C=0, -C-O-Rj- eller -Ri-C-0-Ri-, 20 hvor Rj er lavere alkylen; og R er lavere alkyl, lavere alkenyl eller phenyl-1avere alkyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere lavere a 1koxygrupper; 25 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at den omfatter: 0 / \ a) omsætning af en forbindelse med formlen Ar-X-CH-CH2 hvori 30 Ar er som ovenfor angivet, og 0 II X er -C-0-CH2-35 med en forbindelse med formlen H2-N-R, hvor R er som ovenfor angivet, til opnåelse af slutproduktet, der eventuelt DK 163989 B kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt ved omsætning med en egnet syre; eller b) omsætning af en forbindelse med formlen 5 OH HO-CH2-CH-CH2NH-R, hvori R er som ovenfor angivet, med et 0 II 10 acylchlorid med formlen Ar-C-Cl hvor Ar er som ovenfor angivet, til opnåelse af slutproduktet, som eventuelt kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt ved omsætning med en egnet syre, eller 15 c) omsætning af en forbindelse med formlen ArOH, hvori Ar er som ovenfor angivet, med en forbindelse med formlen OH H I I 20 h_x_CH-CH2-N-R 0 II hvori R er som ovenfor angivet, og X er -0-C- , og hydroxyl-og aminogrupperne er beskyttet med egnede beskyttelsesgrup- 25 per, efterfulgt af fraspaltning af beskyttelsesgrupperne til opnåelse af slutproduktet, som eventuelt kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt ved omsætning med en egnet syre, 30 d) katalytisk reduktion af en forbindelse med den ovenfor anførte formel, hvori Ar er nitrosubstitueret fenyl, til opnåelse af en forbindelse, hvori Ar er aminosubstitueret phenyl, 35 e) omsætning af en forbindelse med den ovenfor anførte formel, hvori Ar er aminosubstitueret phenyl, med acetylchlorid under vandfri betingelser til opnåelse af en forbindelse, hvori Ar er med acetamido substitueret phenyl, og DK 163989 B f) omsætning af en forbindelse med den ovenfor anførte formel, hvori Ar er med formyl substitueret phenyl, med natriumbor-hydrid til opnåelse af en forbindelse, hvori Ar er med hydroxymethyl substitueret phenyl. 5

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen och3 10 ΪΓ / <J^-0-c-ch-ch2-nh-ch2-ch2-^\— och3 kendetegnet ved, at 15 /°CH3

15. OH / ** I /—\ HO-C-CH-CH2-NH-CH2-CH2-/Q\— och3 omsættes med 20 ©-«

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbin-25 delse med formlen

0 OH -CH2“CH-CH2-NH-CH(CH3)2 30 kendetegnet ved, at

0. J—V II / \ 35 <O^c-0-ch-ch2 DK 163989 B omsættes med H2N-CH(CH3)2 . ., , , , fremstilling af en forbin-

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til Tre,“ a delse med formlen 0CH3 ° °H _/

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen 25 CH3 \ 0 OH

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstil!ip3 af en forbindelse med formlen CH3 och3 X 0 OH _/ 5 ^Q^-C-0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2'\Oy— 0CH3 kendetegnet ved, at CH3 10 \ 0 0 V~\ II / \ ^O/“c"0~c~ch"ch2 omsættes med 15 °ch3 H2N-CH2CH2-/OV“ och3

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbin-20 delse med formlen

0 OH CH3 C-0-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 25 kendetegnet ved, at 0 0 /F\ 1 ' ' CH3\U/_C"0_CH_CH2 30 omsættes med H2N-CH(CH3)2

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbin-3 5 delse med formlen DK 163989 B 0CH3 O OH / CH3~^0^C~°~CH2~CH~CH2~NH~CH2~CH2-^Cy- 0CH3 5 kendetegnet ved, at O O /—V 11 7 V CH3"\O/~C'0_CH“CH2 10 omsættes med OCH3 15 Η2Η-0Η2-0Η3-^^-- 0CH3

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen 20 /0 OH (QY-C-0-CH2-CH-CH2-NH-CH-(CH3 ) 2 25 kendetegnet ved, at OH i HO-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 omsættes med 35

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen DK 163989 B 0CH3 /F° °H / -CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-^Qy— OCH3 5 kendetegnet ved, at OCH3 OH / H0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-^O)-0CH3 omsættes med -f'i 15 (Cj\- C-Cl

10 -CH2“CH-CH2-NH'CH2-CH2-(0)-0CH3 kendetegnet ved, at 0 0 15 /—v || / \ /QVc-o-ch2-ch-ch2 omsættes med ^0CH3 H2N-CH2_CH2-/^^y— 0CH3

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen

20. OH r~\ 11 I (O)-C-0-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3 kendetegnet ved, at 25 OH HO-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3 omsættes med 30 "-C1

11 I /QyC-0-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 30 kendetegnet ved, at CH3 \ 0 0 /QVc-o-ch-ch2 35 omsættes med H2N-CH(CH3)2 DK 163989B

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbin delsen med formlen DK 163989 B / O OH Γ\ " 1 /O)“C~0-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3 kendetegnet ved, at 5 OH HO-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3 ΗΛ omsættes med 10 CH3 "'cl 15 20 25 30 35