JPS61210071A - 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ ［発明の分野］ 本発明は、高血圧、うっ血性心不全、アンギア、または
カルシウム取り込み遮断剤による処置が可能である偏頭
痛もしくは血管学縮性疾患のごときその他の心臓血管系
疾患の処置にＨ用な、４−フェニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体およびその製薬上許容し得る酸付加塩に
関する。さらに本発明は、少な（とも１つの本化合物の
有効ｍを適当な賦形剤と組み合わせて含有する製薬上許
容し得る組成物に関するものであり、この組成物は、哺
乳類の高血圧、うっ血性心不全、アンギア、偏頭痛、ま
たは血管申縮性疾患のような心臓血管系疾患の処置に有
用である。さらに本発明は、本発明化合物を製造する方
法、および、哺乳類の高血圧、うっ血性心不全、アンギ
ア、偏頭痛、または血管常縮性疾患のような心臓血管系
疾患の処置に有用な医薬組成物への本発明化合物の用途
に関するものである。

［関連する文献］ ある種の４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は既知である。例えば米国特許第３４８５８４７号お
よび４０４４１４１号を参照されたい。新規な種類の４
−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体がここに
製造された。

［定義］ 本明細書および特許請求の範囲中に使用する以下の用語
は、特に相反する記載がない限り、ここに示す意義を有
する： 「低級アルキル」という語は、不飽和結合を含まず１〜
４個の炭素原子を有する、炭素および水素のみから成る
１価の直鎖または分枝鎖基を包含する。低級アルキル基
の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　ｉ−プロ
ピル、　ｎ−ブチル、　ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルおよび
ｔ−ブチルがある。

本明細書で使用する「ハロ」という語は、クロロ、ブロ
モおよびヨードを包含する。

「保護基」という語は、本発明化合物の製造中、ヒドロ
キシまたはカルボニル基を時期尚早の反応から防ぐため
に使用する基を意味する。保護基の例には、ベンジルエ
ーテル類、ケタール類（非環式ケタールおよびアセトニ
ドのごとき環式ケタールの両者を含む）、およびエステ
ル類がある。保護基は、理想的には、製造に使用する反
応条件とは異なる条件下で容易に供給および離脱する基
である。例えば、ベンジルエーテル類は、式（１）の化
合物の製造の際に用いられる酸性および塩基性条件下で
は安定であるが、Ｐｄ／Ｃを用いたＨ６の下で容易に除
去できる。１．２または１．３位に複数のヒドロキシ基
を有する化合物は、ケトン、例えばアセトンを用いる縮
合によって環状ケタールポリエーテルを生成させること
により保護できる。例えば、Ｉ−（２，３−ジヒドロキ
シプロパー１−イルオキン）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）ベンゼンの１．２−ヒドロキシ基は、アセトンに
よる縮合によって１−［（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）メトキン］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）ベンゼンを生成させることにより保護で
き、これにより、ヒドロキシエチル基における反応をジ
ヒドロキシプロポキシ基の妨害なしに行なうことができ
る。

「製薬上許容し得る酸付加塩」という語は、所望の薬理
活性を有し、生理学的にも、それ以外の面でも不都合で
ない、対象化合物の塩を意味する。

このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしく
はリン酸のような無機酸、または酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルポン酸等のような有機酸
によって生成できる。

本明細書中で使用する「処置」という語は、哺乳類、特
に人間の疾病に対する任意の処置を包含し、（ｉ）その
疾病に罹患する素因があるかも知れないが、それに罹患
しているとの診断がまだなされていない対象に、その疾
病が出現することを予防し、 （ｉ　ｉ）その疾病を阻止し、即ちその進行を抑制し、
または、 （ｉｉｉ）その疾病を軽減、即ちその疾病の緩解を誘起
する、 ことを含む。

本明細書で使用する命名法は、基本的にはＩＵＰＡＣの
改変形である。本発明化合物は、！、４−ジヒドロピリ
ジンの誘導体として命名する。本化合物の位置は、全構
造式においてピリジン窒素から始まり時計回りに番号を
付す。例えば、以下の化合物は２．５−ジメチル−３−
メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５
−（２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フ
ェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジンと命名する。： 式（１）の化合物はジヒドロピリジン環の０４位にキラ
ル中心を有し、したがって光学異性体として存在し得る
。よって、Ｒ＋またはＲ９が不斉の成る化合物はジアス
テレオマーとして存在する。

本発明化合物においては、いかなる異性体または異性体
の混合物をも使用することができる。異性体は種々の方
法により、例えば選択的結晶化お上びカラムクロマトグ
ラフィーによって分離することができる。例えばＴ、シ
バヌマ等のケミカル・アンド・ファーマシュティカル・
／リトウン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　
）　２８巻、２８０９〜２８１２頁（１９８０）を参照
されたい。別法として、本発明化合物は光学活性反応体
を用いて、または分離とキラル合成の組み合わせによっ
て製造することができる。本発明は、式（１）の任意の
不斉化合物の全光学異性体と同時にそれらの混合物をも
包含する。化合物の光学異性体には、キラル中心が偏光
面を回転させる方向を示す（１）または（−）を明記す
る。複数のキラル中心を有する本発明化合物は光学活性
中間体の縮合によって製造し、その光学活性中間体の旋
光性の記号および当該化合物が製造される元となったジ
ヒドロピリジン異性体がどれであるかを示すことによっ
て特定できる。

（１５）−（１）（即ち（１）−２，５−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−
５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン）との縮合
により製造される化合物をｒａＪ、（１５）−（−）と
の縮合により製造される化合物をｒｂＪと称する。例え
ば、（−）−２，５−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−５−カルボキシ−１
，４−ジヒドロピリジン（１５ｂ）および（１）−４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−［（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシベンゼン
（（４）＋（１））から製造される例示化合物は、（ａ
１）−２，５−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４
−（５−ニトロフェニル）−，５−（２−［４−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｌｂ１）と称す
る。最終化合物の旋光性は、必ずしもいずれかの中間体
の旋光性と同一の方向または強度である訳でないことに
注意すべきである。例えば、（１）−２，５−ジメチル
−３〜メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル
）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジンおよび
（１）−４−（２ヒドロキシエチル）−１−［（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキ
シベンゼンは縮合して（ａ１）−２，５−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−
５−（２−［４−（２゜３−ジヒドロキシプロポキシ）
フェニル］エトキシカルボニル’）−１，４−ジヒドロ
ピリジン、（ｌａ１）を生成するが、これは旋光度（α
Ｄ）＝−３３゜５＠を有する。

光学活性の中間体および式（１）の化合物は、時には「
順位法則」と呼ばれるＩＵＩ）ＡＣのＲ−Ｓ規約を用い
て本明細書中に示す場合らある。Ｉｔ−Ｓ規約の説明は
、例えばＡ、ストライトウィーザー・ジュニアおよびＣ
，ヒースコックによる［イントロダクション・トウ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
　ｔｏ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ（
マクミラン・パブ・ＣＯｌ、ニューヨーク、１９７６）
１１０〜１１４頁に見出すことができる。

例えば、下記に示す（１）−２、２−ジメチル−４−ヒ
ドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（ｍ＝１および
ｐ＝ｌである本発明に係る光学活性化合物の製造に有用
な、常用名「ツルケタール」としても知られるグリセロ
ールのアセトニド）は、Ｓ絶対配置を有する： ［発明の要約］ この発明の第１の態様は、弐〇 ［式中、ｎはＯ〜Ｂの整数であり、Ｙは一〇−１−Ｎ　
Ｈ−１Ｎ　Ｒ＊−１−５−１−Ｓ（Ｏ）−１−Ｓ（Ｏ）
、−１または結合であり、Ｒ１およびＲ９は各々独立し
てＡ、　、Ａ！　、Ａ、またはＡ４［式％式％ ］ Ａ４は−（ＣＨ＊）ｓｃＯＯＲｓであるｃ式中、麟は１
〜８の整数、ｐは０〜４の整数、ｑはθ〜８の整数、ｒ
は２または３、ｓは■〜４の整数であり、Ｒ−はＨまた
は炭素原子数１−１ｐのアルキルである］］であり、Ｒ
４は−ＮＯｘ、−ＣＦｓ、またはハロゲンであり、Ｒ１
は低級アルキルまたはＣＨ＊　ＣＨｘ　ＯＣＨｓである
］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
である。

本発明の別の態様は、哺乳類のうっ血性心不全、アンギ
ア、高血圧、または偏頭痛もしくは血管牽縮性疾患のよ
うなカルシウム取り込み遮断剤による処置が可能である
その他の心臓血管系疾患の処置に有用な組成物であり、
この組成物は、上記式（１）の化合物またはその製薬上
許容し得る酸付加塩の有効量および製薬上適当な賦形剤
からなる。

本発明の別の態様は、式（１）の化合物の有効量を投与
することからなる、哺乳類のうっ血性心不全、アンギア
、高血圧、またはカルシウム取り込み遮断剤１こよる処
置が可能である偏頭痛もしくは血管ψ縮性疾患のような
その他の心臓血管系疾患の処置方法である。

本発明の別の態様は、式（１）の化合物の製造に有用な
中間体である。

本発明の別の態様は、哺乳類のうっ血性心不全、アンギ
ア、高血圧、またはカルシウム取り込み遮新剤による処
置が可能である１１−頭痛らしくは血管牽縮性疾患のよ
うなその他の心臓血管系疾患の処置のための医薬組成物
を生成する、式（１）の化合物の用途である。

［詳細な記述および好ましい態様１ 本発明の最も広い態様は、式： ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは一〇−１−Ｎ　Ｈ−１Ｎ　Ｒｘ−１−Ｓ−１−８（
０）−１−Ｓ（Ｏ）ｔ−１または結合であり、Ｒ５およ
びＲ２は各々独立してＡ１、Ａ１、Ａ。

またはＡ、［式中、Ａ、は−（ＣＩｌ　ｔ）ｍ（Ｃ１１
０１−［）ｐｃＨ，ＯＨであり、 Ａ、は−（ＣＩ（ｙ）ＱＣＩ４（ｓ　　ｒ）［（ＣＩＩ
ｔ）５０）１］ｒであり、 Ａ、は−（ＣＨＪＱＣＨ（ｓ　　ｒ）［（ＣＨｔ）ＰＣ
ＯＯｒｊ＊］ｒであり、 Ａ４は−（ＣＨｐ）ｍ　ＣＯＯＲ３である［式中、ｍは
Ｉ〜８の整数てあり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 「は２または３であり、 Ｓは１〜４の整数であり、 １（’ａは１１または炭素原子数１−１８のアルキルで
ある」１であり、 Ｒ４は−ＮＯ２、−ＣＦ３　、またはハロであり、［え
、は低級アルキルまたは−ＣＩ−１２（ｊ−１，ＯＣＨ
３であるＪ で示される化合物群、またはその製薬上許容し得る酸付
加塩である。

式（１）の化合物の１つの好ましい亜群は、Ｒ４がメタ
−ＮＯ７である群、特にＲ１５がメチル、とりわけＹが
パラ−Ｏ−〇−である群である。特に好ましい化合物は
、Ｒ１がＡ、であり、ｍおよびｐが共に１であり、ｎが
２である化合物である。

中でも好ましいのは、（ｂ１）−２，５−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−
５−（２−［４−（２，３−−ジヒドロキシプロボキソ
）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン（ＣＩ−（（４３中αＤ＝＋２９．２°）およ
び（ｂ−）−２、５−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（
２，３−ジヒド七キシプロポキシ）フェニル］エトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ＣＨＣ，ｅ
ｓ中α。＝＋３４．０°）である。

これらの２種のジアステレオマーの混合物、および可能
な４種のジアステレオマー（ａ＋、ａ−１ｂ＋、および
ｂ−）のラセミ混合物もまた好ましい。別の好ましい化
合物は、ｎが１である化合物である。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい亜群は、Ｒ４がメタ−
ＮＯ，であり、Ｒ５がメチルであり、Ｙがパラ−Ｏ−〇
−であり、ＲＩ７＞＜Ａｔであり、ｎが２である群であ
る。好ましい化合物は、ｑ／＋（Ｉ、ｒが２、Ｓが１で
ある化合物である。

式（１）の化合物の別の好ましい亜群は、Ｒ４がメタ−
ＮＯ，であり、Ｒ５がメチルであり、Ｙがパラ−Ｏ−Ｎ
ｌｌ−であり、Ｒ１がＡ１であり、ｎが２である群であ
る。好ましい化合物は、ｍが２、ｐが０である化合物で
ある。

式（１）の化合物の別の好ましい亜群は、ｎ、ｈ＜メタ
−ＮＯ１であり、Ｉｔｓがメチルであり、Ｙがパラ−Ｏ
−〇−であり、Ｒ１がＡ４であり、■が２である群であ
る。好ましい化合物は、ｍが２である化合物である。

本発明の別の態様は、式（１）の化合物の製造に宵月な
式（６）で示される中間体： Ｕ式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−〇−１−Ｎ　ｌ−１−１−ＮＲ，−１−５−１−
Ｓ（０）−１５（Ｏ）ｔ−１または結合であり、Ｒ１お
よびＲ３は各々独立してＡｒ　、Ａｔ　ＳＡｓまたはＡ
、［式中、Ａ１は−（ＣＨｔ）ｍ（ＣＩ−１０Ｇ　１）
ｐｃＨ７ＯＧｔであり、 Ａ、は−（ＣＩ（２）ｑＣＩ−１（３−ｒ）［（ＣＩ（
ｔ）ｓｏ　Ｇ　ｌ］ｒであり、 Ａ３は−（ＣＨ，）ｑＣＨ（３−ｒ）［（ＣＨＩ）ｐＣ
ＯＯＲ３］ｒであり、 Ａ４は−（ＣＨ２）ｍｃＯＯＲｉである［式中、ｎは１
〜８の整数であり、 ｐはＯ〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 Ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ３は夏（または炭素原子数１−１８のアルキルでであ
り、かつ、 Ｇ１およびＧｔは各々＝１１もしくは−Ｃ）（ＩＣ，Ｈ
６であるか、またはＧ１および隣接するＧ１は一緒にな
って一〇（Ｒａ）（Ｒｂ）−を形成するか、またはＧ１
およびＧ、は−緒になって一〇（Ｒａ）（Ｒｂ）−（式
中、ＲａおよびＲｂは独立して低級アルキルである）を
形成する。ただしＧ１またはＧ、のうち少なくとも１個
は−Ｈでない。　１］であり、Ｒ４は−ＮＯ２、−ＣＦ
３、またはハロであり、Ｒ５は低級アルキルまたは−Ｃ
Ｈ２ＣＨ、ＯＣｌ−１３である］またはその製薬上許容
し得る酸付加塩である。

本発明の別の態様は、うっ血性心不全、アンギア、高血
圧、またはカルシウム取り込遮断剤による処置か可能で
ある偏頭痛らしくは血管幸縮性疾患のようなその他の心
臓血管系疾患を処置するのに有用な医薬組成物であり、
この組成物は、式（１）の化合物の有効量と製薬上許容
し得る賦形剤を合資するものである。

本発明の別の態様は、うっ血性心不全、アンギア、高血
圧、またはカルシウム取り込遮断剤による処置が可能で
ある偏頭痛もしくは血管重縮性疾患のようなその他の心
臓血管系疾患の処置する方法であり、該方法は、これを
必要とする哺乳類に式（１）の化合物の有効量を投与す
ることからなる。

本発明の別の態様は、うっ血性心不全、アンギア、高血
圧、またはカルシウム取り込遮断剤による処置が可能で
ある偏頭痛もしくは血管彎縮性疾弘のようなその他の心
臓血管系疾患を処置するのに有用な医薬組成物を製造す
る、式（１）の化合物の用途である。

本発明の別の態様は、式（１）の化合物を製造する方法
である。

式： ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは一〇−１−ＮＨ−ｌ　Ｎ　Ｒｔ−１−Ｓ−１−ｓ（
ｏ）−１−ｓ（ｏ）ｔ−１または結合であり、Ｒ３およ
びＲ２は各々独立してＡ＋　、Ａｔ　、ＡｓまたはＡ４
［式中、Ａ、は−（ＣＩ−１ｔ）ｍ（ＣＩ−［ＯＨ）ｐ
ｃＨｔＯＨであり、 Ａ、は−（ＣＩ（りＱＣ）Ｉ（３ｒ）［（ＣＨｔ）ｓＯ
Ｈ：ｉｒであり、 Ａ、は−（Ｃ１１ｔ）ＱＣＨ（ｓ　　ｒ）［（ＣＨｔ）
ｐＣＯＯＲｓ］ｒであり、 Ａ４は−（ＣＨｔ）ＩＩ　Ｃ００Ｒｓである［式中、ｌ
は１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 Ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ，は１４または炭素原子数１〜１８のアルキルである
］］であり、 Ｉｔ、は−Ｎｏ、　、−ＣＦ３　、またはハロであり、
Ｉｔｓは低級アルキルまたは−ＣＩ−１、ＣＨ、ＯＣＩ
−１。

である］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
の製造方法は、 （ａ）式： ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは一〇−１−Ｎ　Ｈ−１’　Ｎ　Ｒｔ−１−Ｓ−１＝
Ｓ（０）−１−Ｓ（０）、−１または結合であり、Ｒ４
およびＲ２は各々独立してＡ、　、Ａ、、　、Ａ３また
はＡ、［式中、Ａ、は−（ＣＩ（ｔ）ｍ（Ｃｔ−１０Ｇ
　、）ｐＣ１−Ｉ２０　Ｇ　ｔであり、 Ａ、は−（ＣＩ（ｔ）ＱＣＩ−１（Ｐ−ｒ）［（ＣｔＬ
）ＳＯＧ＋］ｒであり、 Ａ３は＝（Ｃｔｆｔ）ＱＣｌ（（３ｒ）［（ＣＨｒ）Ｉ
）ＣＯＯＲ３］ｒであり、 Ａ４は−（ＣＨｚ）ｍ　ＣＯＯＲ３である［式中、ｍは
１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 Ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルでであり
、かつ、 ＧＩおよびＧ、は各々−Ｉ４もしくは−ＣＨ２Ｃａ　■
−ｒ５であるか、またはＧｌおよび隣接するＧ１は一緒
になって一〇（Ｒａ）（Ｒｂ）−を形成するか、または
Ｇ、およびＧ２は一渚になって−Ｃ（１１ａＸ１１　ｂ
）−（式中、ｆｌａおよびＩｌｂは独立して低級アルキ
ルである）を形成する。ただしＧ、またはＧ、のうち少
なくと乙１　ｆｌＭは−■−１でない。　］１であり、
Ｒ４は−Ｎｏ３、−ＣＦ３、またはハロであり、Ｒ６は
低級アルキルまたは−ＣＩ−ＬＣＨ２０ＣＨ３である］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
を脱保護し、 （ｂ）所望により引き続きＹが−ＮＨ−である式（１）
の化合物をアルキル化して、Ｙが−ＮＲ，−である式（
１）の化合物を生成し、 （Ｃ）所望により引き続きＹが−８−または−Ｓ（Ｏ）
−である式（１）の化合物を酸化して、Ｙが−５（Ｏ）
−または−Ｓ（Ｏ）２−である式（１）の化合物を生成
し、 （ｄ）所望により引き続きＲ５がＡ１またはＡ２である
式（１）の化合物を酸化して、Ｒ１がＡ、ｌまたはＡ４
である式（１）の化合物を生成し、所望により引き続き
得られた化合物をエステル化し、（ｅ）所望により引き
続き式（１）の化合物をその製薬上許容し得る塩に変換
し、 （ｆ）所望により引き続き式（Ｈの化合物の製薬上許容
し得る塩を式（１）のＡＰＩＩｔ化合物に変換し、（ｇ
）所望により引き続き式（１）の化合物を式（■）の化
合物のエステルに変換し、 （１１）所望により引き続き式（１）の化合物のエステ
ルを式（１）の遊離化合物に変換づ°る、ことからなる
。

式； ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは一〇−１−Ｎ　Ｉ−１７、−Ｎｒｉ、−１−５−１
−Ｓ（０）−１−ｓｃｏ）ｔ−１または結合であり、Ｒ
１およびＲ３は各々独立してＡ１．Ａ７、八つまたはＡ
４［式中、Ａ、は−（ＣＴ−Ｉ　Ｊｍ（ＣＩ−１０Ｇυ
ｐ　ＣＩ−１ｔ　ＯＧ　、であり、 Ａ、は−（ＣＩ−１ｔ）ＱＣＩ（（ｓ　　ｒ）［（ＣＩ
−Ｉ、）ｓＯＧｉｒであり、 Ａ　３　　＋よ　−　（ＣＩ−１２）ＱＣｌ（（３ｒ）
［（ＣＦ（２）ｐｃＯＯＲ３１ｒであり、 Ａ４は−（ＣＨｚ）ｍｃ　ＯＯＲｓである［式中、ｍは
１〜８の整数であり、 ｐはθ〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 Ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ３は１１または炭素原子数１−１８のアルキルで。

であり、かつ、 Ｇ１およびＧ、は各々−Ｉ］らしくは一〇Ｈ２ＣＪ１５
であるか、またはＧ、および隣接するＧ、は−緒になっ
て一〇（ＲａＸＲｂ）−を形成するか、またはＧ、およ
びＧ、は−緒になって一〇（ＲａＸｆｌｂ）−（式中、
ＲａおよびＲｂは独立して低級アルキルである）を形成
する。ただしＧ、またはＧ、のうら少なくと６１個は−
Ｈでない。］］であり、Ｒ４は−ＮＯ，、ＣＦ　３、ま
たはハロであり、ｌ也５は低級アルキルまたは−ＣＨｔ
ＣＨｔＯＣ１（ｓである］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
の製造方法は、 （ａ）式： Ｅ式中、Ｙは−０−１−　Ｎ　Ｈ−１−Ｎ１１＊−１−
５−２−Ｓ（Ｏ）−１−Ｓ（Ｏ）、−１または結合であ
り、 Ｒ１はＡ、　１Ａ、　、Ａ、またはＡ４［式中、Ａ１は
−（ＣＨ＊）ｓ（ＣＨ０１（）ｐＣＨ＊ＯＨであり、Ａ
、は−（Ｃｆｌ＊）ＱＣｌ（（３ｒ）［（Ｃ１］ｔ）ｌ
ｉｏｆ−Ｄｒであり、 Ａ３は−（ＣＨｔ）ＱＣＨ（ｓ”ｒ）［（ＣＨｔ）ｐＣ
ＯＯＲｓｌｒであり、 Ａ、は−（ＣＨｔ）ｍｃ　Ｏ０１Ｚ３である［式中、詞
は１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑはＯ〜８の整数であり、 「は２または３であり、 Ｓは１〜４の整数であり、 ＲｌＪはＨまたは炭素原子数１−１８のアルキルである
］］であり、＊は保護基であるＪ で示される化合物を、式 ［式中、Ｒ６は−Ｎｏ！　、−ＣＦ、、またはハロであ
る］ で示される化合物および式： ［式中、Ｒ１は低級アルキルまたは−ＣＨ１ＣＨｌＯＣ
Ｈａである］ で示される化合物と反応させることからなる。

［投薬および製剤コ 本発明化合物は、式（１）の化合物またはその製薬上許
容し得る酸付加塩の治療有効量を製薬上許容し得る非毒
性担体と混合してなる、高血圧、うっ血性心不全、アン
ギア、偏頭痛、および血管章縮性疾患のような心臓血管
系疾患の処置、特に哺乳類の対象におけるうっ血性心不
全の処置に有用な医薬組成物の製造に使用することがで
きる。治療有効量とは、これを必要とする哺乳類に投与
する時、上に定義したような処置をもたらすに充分な量
である。即ち、製剤中の薬物のレベルは、製剤の総量を
基準にして、薬物約５重量％（％Ｗ）〜約９５％Ｗおよ
び賦形剤約５％Ｗ〜９５ｗと変え得る。好ましくは薬物
を約ＩＯ％Ｗ〜約７０％Ｗのレベルで存在させる。

本明細書に記載の医薬組成物の製造に有用な製薬用担体
は、固体または液体とすることができる。

即ち、本組成物は、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、徐
放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル等の形
とすることができる。担体は、石油、動物、植物または
合成起源のものを含む種々の油、例えば落花生油、大豆
油、鉱油、ゴマ油等から選択できる。水、食塩水、デキ
ストロース水溶液、およびグリコール類は好ましい液体
担体であり、特に注射用溶液用に好ましい。好適な製薬
用賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、
乳糖、シュクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡
粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラード、塩化
ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピ
レングリコール、水、エタノール等を包含する。その他
の適当な製薬用担体およびそれらの製剤は、Ｅ、Ｗ、マ
ーチンに□よる「レミントンズ・ファーマシューティカ
ル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊに記載
されている。

本発明の１態様は、式（１）の化合物またはその製薬上
許容し得る酸付加塩の治療有効量を、これを必要とする
哺乳類に投与することからなる、補乳類の対象（特に人
間）のうっ血性心不全、アンギア、高血圧、またはカル
シウム取り込み遮断剤による処置が可能である偏頭痛も
しくは血管早稲性疾患のようなその他の心臓血管系疾患
を処置する方法である。

本発明に係る上記方法の実施にあたり、式（１）の化合
物またはこれを含有する医薬組成物の治療有効量を、単
独で、または本発明に係る他の化合物もしくは化合物群
、らしくは他の薬剤と組み合わせて、当分野で知られる
通常の、かつ許容し得る任意の方法を介して投与する。

例えばこれらの化合物または組成物は、経口的に、全身
的に（例えば経皮的に、経鼻的に、または坐剤によって
）または非経口的に（例えば筋肉内、皮下、および静脈
内に）投与でき、上記により詳細に論じたように、錠剤
、溶液、懸濁液、エアロゾル等を含む固体または液体の
いずれかの投与形態で投与することができる。式（１）
の化合物は長時間にわたり経口で活性である。式（１）
の化合物は経口投与するのが好ましい。

本製剤は継続的処置のために、単位投薬形態で投与する
ことができ、または症状の軽減が特に必要とされる場合
には、１単位投薬形態を適宜投与することができる。

高血圧自然発症ラッ）（ＳＩＧＲ）アッセイは、抗高血
圧活性の測定法として容認されている試験である。例え
ば、Ｊ、ローμ等のアルシブ・アンチルナジオナル・ド
ウ・ファーマコディナミ（Ａｒｃｈ。

Ｉ　ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　）２００巻１
８２頁（＋９７２）を参照されたい。本発明化合物はＳ
　Ｉ−Ｉ　Ｒアッセイで抗高血圧活性を示す。

心臓血管活性のためのその他の容認されている試験には
、二次元超音波エコー心臓検査法および麻酔した犬のア
ッセイがある。例えば各々Ｐ、ゲレット、Ｍ、Ｄ、等の
サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）　６２
巻（６）、ｌ３０８頁（１９８０）、お上びＭ、トリッ
プのアメリカン・ジャーナル・才ブ・フィジオロジ−（
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ、　ｏｒ　Ｐｂｙｓｉｏｌｏｇｙ
）、　２３２巻（２）、Ｈ１７３頁（１９７７）を参照
されたい。本発明化合物はこｈらグマーノーＩ？Ｉテも
正の活性を示す。

全ての因子が当業者により常套の実験によって決定され
得るものであるが、処置されるべき病態の重篤度、対象
の年令などを考慮すること、および上記記載事実に鑑み
、本発明に係る有効用量は広範囲にわたって変えること
ができる。一般に、治療有効量は約１．０〜約１０００
μｇ／Ｋｇ体重　（７日の範囲であり、好ましくは、例
えば抗高血圧の用途のためには、約３０〜約５００μｓ
／Ｋｇ体　（重／日の範囲である。換言すれば、平均７
０Ｋｇの成人患者に対しては、本発明に係る治療有効潰
約７０００μｇ／日、そして好ましくは患者当り約２１
００μｇ〜３５００μｇ／日ということ１こなる。　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（］
−［本発明に係る製造法］ 式（１）の化合物は、下記に示す反応工程によって製造
する。

く反応式ｌ〉 ＣＯ２Ｍｅ　　　　（３） 〈反応式！（続き）〉 （工程６） 〈反応式２〉 く反応式３〉 （２）（力 （工程４） （工程　８） （１２珪たは（１２０−一）（ｌｌ く反応式４〉 （工程　２） く反応式５〉 １５ａ−（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
−（◆）（６ａ＋　） 印程　２） （６ａ−）中　Ｑａ−） （６ｂ＋　）”　（ｌｂ＋　） 上記の反応式において、Ｒ，、Ｒ２、［”ｊ３、Ｒ４、
Ｒ２、およびＹは、前記の本発明の最も広い態様で記載
したとおりである。加えて、Ｒは低級アルギル、’Ｉ’
　ｓはトシル（ｐ−トルエンスルホニル）、Ｘはクロ〔
１またはブロモ、Ｂ２はベンジルであり、＊は保護基を
示す。

Ｙが一〇−１−Ｎ　Ｈ−１ＮＲ，−１−５−１または−
９（Ｏ）、、２−でありＲ２がＡ、またはＡ。

である化合物は、反応式１に従って製造する。

所望のＲ１を形成させるために適当なアルカノールを選
択する。このアルカノールは２またはそれ以上の−０１
−１基を有していてよい。Ｒ３がＡ。

である化合物のためには糖が光学的に純粋なアルカノー
ルの簡便な供給源である。適当な一〇Ｈ基を、当分野で
既知の手段、特にアセトニドおよびベンジルエーテルを
形成させることによって保護する。反応式中、保護され
たれたＲ１およびＹ基は星印によって、例えばＲ１″＊
、Ｙ＊のように示しである。特定の光学異性体が所望で
あれば、適当な保護キラルアルコールを使用することが
できる。

例えば、（１）−ツルケタール タールは市販品を入手でき、−ＹＲ．が（１）−００Ｈ
ｙＣＨ（０１１）ＣＨｔＯＨまたは（−）−ＱＣ夏−Ｉ
。

ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｔＯｔｌである本発明化合物の製造（
工程ｌ）に好都合である。

次いで保護アルカノールを塩基性条件下でトシルクロリ
ドまたは類似の親電子物質と反応させて、トシラートま
たは都合の良い脱離基を有する類似の分子を生成させる
（工程２）。

このトシラートを、塩基性触媒作用下で、例えばジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化ナトリウムを用い
て、適当なω−フェニルアルキルカルボン酸メチル誘導
体（２）と反応させて、アルキル化ω−フェニルアルキ
ルカルボキシラード誘導体（３）を生成させる。Ｙが一
〇−、−ＮＨ−、またはーＳ−である式（２）の化合物
は既知であり、例えばアルドリヒ・ケミカル・カンパニ
ーから市販品を入手できる。例えば、ｎ＝２、Ｙ＝パラ
−ＯＲ１である式（１）の化合物が所望の場合、（４−
ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを使用する（工程３）
。

次にカルボキシラード化合物（３）を、例えば水素化ア
ルミニウムリチウム（ＬＡＩ４）によって還元して、ヒ
ドロキシアルキルベンゼン誘導体（４）、例えばｌ−（
２−ヒドロキシエチル）−　４　−（２　−ベンジルオ
キシエトキシ）ベンゼンとする（工程４　）。

次いでジケテン（３−ブテノ−β−ラクトン。

例えばアルドリヒ・ケミカル・Ｇｏ．より入手可能。

）を、このヒドロキシアルキルベンゼン誘導体（４）に
、塩基性条件下で、例えばジメトキシエタン（ＤＭＥ）
中のトリエチルアミンを用いて付加し、ω−フェニルア
ルキルアセトアセタート誘導体（５）を生成させる。例
えば、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ベン
ジルオキシエトキシ）ベンゼンをジケテンと反応させて
２−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニルコ
ニデルアセトアセタート（５）を得る（工程５）。

次いでこのω−フェニルアルキルアセトアセタート誘導
体（５）を、ハンチのジヒドロピリジン合成条件（例え
ばフォクス等のジャーナル・オプ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）１６巻１２５９
頁（＋９５１）を参照されたい）の下で、β−アミノク
ロトン酸アルキル（または所望のＲ５に応じてβ−アミ
ノクロトン酸メトキシエエチ）およびベンズアルデヒド
誘導体（所望のＲ４に応じて、例えばＲ６がメタ−ＮＯ
９である化合物のためには３−ニトロベンズアルデヒド
を使用する）と反応させて、４−フェニル−２，５〜ジ
メヂル−１，４−ジヒドロピリジンカルボキシラートジ
エステル（６）を生成させる。例えば、２−［４−（２
−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］エチルアセトア
セタート（５）をβ−アミノクロトン酸メチルおよび３
−ニトロベンズアルデヒドと反応させて、２．６−ジメ
チル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェ
ニル）−５−（２−［ｔ−（２−ベンジルオキシエトキ
シ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒド
ロピリジンを生成させる（工程６）。

次いで、保護基を除去することにより、このジヒドロピ
リジン誘導体（６）を式（１）の化合物に変換できる。

ケタール生成により保護されている本発明化合物は、脱
保護しなくとも活性である。ヒドロキシ基がケタール生
成により保護されているならば、精強酸を用いて脱保護
を遂行できる。例えば、アセトニドは、プロトン性溶媒
、好ましくは水中で、０〜１２０℃の温度範囲、好まし
くは約１００℃で、５％ＨＣ４による処理によって除去
することができる。ベンジルエーテルを使用した場合は
、接触還元により、例えばｌ−１１およびＰｄ／Ｃを用
いてｌθ〜２００ｐｓｉの圧力下の脱保護を遂行できる
。例えば、２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−４−（５−二トロフェニル）−５−（２−［４−（２
−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］エトキシカルボ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジンは、Ｉ−１、および
ｌＯ％Ｐｄ／Ｃにより５０ｐｓｉで還元して２．６−ジ
メチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン（りとすることができる（工程７）。

Ｙが−ＮＲ，−である化合物が所望の場合は、例えば反
応式ｌより得られる式（１）（Ｙ＝−ＮＨ−）の化合物
を、例えば２−ブロモエタノールにより直接アルキル化
して、式（１）のジアルキルアミノ化合物を得ることが
できる。例えば、２−ブロモエタノールを２，６−ジメ
チル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェ
ニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）フェニルコエトキシカルボニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン（（１）、Ｙ−−ＮＨ−）と反応させて２．
６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニ
トロフェニル）−５−（２−［４−Ｎ、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アミノコフェニルエトキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン（１）を生成させ得る（反
応式２）。

Ｙが−Ｓ（Ｏ）−または−５（Ｏ）ｔである式（りの化
合物は、Ｙが−Ｓ−である式（１）の化合物から酸化に
よって製造できる。例えば、２．６−ジメチル−３−メ
トキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−
（２−［４−（２−ヒドロキシエチルヂオ）フェニル］
エトキシカルボニル）−１゜４−ジヒドロピリジン（（
１）、Ｙ＝−Ｓ−）アセトン中の過酸化水素と反応させ
て２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（
５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロ
キシエチルスルフィニル）フェニル１エトキシカルボニ
ル）−！。

４−ジヒドロピリジン（（１）、Ｙ＝−Ｓ（０）−）を
生成させることができる。同様に、２．６−ジメチル−
３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）
−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニ
ル）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン（（Ｉ）、ｙ＝−ｓ　　・（０）をアセトン
中のペルオキシ酢酸で処理して２゜６−ジメチル−３−
メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５
−（２−［４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フ
ェニルコエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン（（Ｉ）、Ｙ＝−Ｓ（Ｏ）ｔ−）を生成できる７ Ｒ１がＡ、またはＡ、である式（１）の化合物は、ヒド
ロキシ基からカルボン酸基に至る酸化を行ない、所望に
より引き続きエステル化を行なうことにより、Ｒ１がＡ
３またはＡ４である化合物に変換できる（反応式２）。

式（１）の化合物は反応式３の方法によっても製造する
ことができるが、これは、まずジヒドロピリジン核を形
成し、次いで脱保護およびＲ声をもつＹによるアルキル
化を行ない、続いてＲＩ＊の脱保護を行なうという点で
反応式ｌと相違する。

式（１）の化合物は、特にＹが結合である場合、反応式
４に開示した変法によって製造することもできる。式（
１３）のハロアルキルフェニルアルカノールエーテルは
、例えばエタノール中のナトリウムエトキシドを用いて
マロン酸ジエチルによりアルキル化することができる。

次に、得られたアルキルフェニルアルカノールエーテル
（Ｉ４）を、アルキルエーテル基Ｒの除去により式（４
）の化合物に変換できる。次いで、反応式ｌに従って式
（Ｉ）の化合物の合成を完成する。

式（りの化合物は、特に光学活性化合物が所望の場合、
反応式５に開示した変法によって製造することもできる
。式（１５）の適当なジヒドロビリノン誘導体を製造し
、光学異性体を、′ｒ、シバヌマ等によりケミカル・ア
ンド・ファーマシューティカル・ブリトラン（Ｃｈｅｍ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）２８巻２８０９〜２
８１２頁（１９８Ｑ）に開示された方法に従って分離す
る。例えば、２．６−ノメチルー３−メトキシカルボニ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−５−カルボキン−１
，４−ジヒドロピリジンを製造し、続いて光学活性アミ
ン、例えばシンコニンによって分割して、（１）−２，
６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニ
トロフェニル）−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピ
リジン（１５ａ）および（−）−２，６−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−
５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン（１５ｂ）
を製造する。次いで、分割された式（１５）とジヒドロ
ピリジン誘導体を適当な溶媒、例えばジクロロメタン中
のｐｃ、ｃ、で処理してジヒドロピリジン酸クロリドを
生成させ、次にこれを式（４）の中間体と縮合させる。

例えば、（１）−２，６−ジメチル−３−メトキシカル
ボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−ヒドロキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン（１５ａ）をｐ
ｃＬ、と反応させて２．６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−クロロカ
ル′ボニルー１．４−ジヒドロピリジンを得、次にこれ
を、トリエチルアミンを伴うＣＨｔｃ４．中の（１）−
４−（２、２−ジメチル−■、３−ジオキソランー４−
イル）メトキシフェニルエタン−２−オール（（４）−
（１））と反応させて（ａ十）−２，６−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−
５−（２−［４−（２゜２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）−メトキシフェニル］エトキシカル
ボニル）−１゜４−ジヒドロピリジン（ｅａ１）が生成
する。同様に、（１）異性体を（−）異性体に置き換え
て、他の３種のジアステレオマーが製造できる。式（６
）の光学活性中間体は、上に述べた反応式に従って本発
明化合物に変換できる。

式（１）の化合物の製薬上許容し得る酸付加塩は、式（
１）の遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造
する。式（りの遊離塩基は、式（１）の化合物の酸付加
塩を適当な塩基と反応さ仕ることにより製造する。

要約すると式（１）の化合物は以下の方法によって製造
する： Ｒ１またはＲ２がＡ、またはＡ、である式（１）の化合
物は、式（６）の化合物を脱保護することにより製造す
る。ケタール形成により保護されている化合物に対して
は、式（６）の化合物をプロトン性溶媒または溶媒混合
物中の希酸と反応させることによって脱保護を実施し、
式（１）の非保護化合物を形成させる。これらの反応は
、大気圧下で、使用する溶媒の氷点および沸点の間の温
度、好ましくは０６〜１２０℃、最も好ましくは約１０
０℃で実施する。ベンジルエーテルの生成により保護さ
れている化合物は、水素を用いる接触還元によって脱保
護する。これらの反応は、ＩＯ〜２００ｐｓｉの圧力、
好ましくは約５０ｐｓｉの下で、貴金属触媒、好ましく
は１０％パラジウム／炭素を用いて実施する。

Ｒ２がＡ、またはＡ４である式（１）の化合物もまた式
（６）の化合物を脱保護することによって製造する。Ｒ
１が−Ｈである式（１）の化合物に対しては、式（６）
の化合物を、化学量論的過剰量の水に入れた触媒量の強
酸で処理することにより、脱保護を行なう。Ｒ３がアル
キルである式（１）の化合物に対しては、式（６）の化
合物を、式Ｒ３０Ｈで示されるアルコールの化学量論的
過剰量に入れた触媒量の強酸で処理する。式Ｒｓ　ＯＨ
で示されるアルコールは溶媒としての役割も果たす。こ
れらの反応は、火影的には周囲圧力の下で、溶媒の沸点
および氷点の間の温度、好ましくは２５°〜１００℃で
実施する。

以下の個別的記載は、当業者が本発明をより明確に理解
し実施できることを目的とするものである。これは本発
明の範囲を限定するものと解してはならず、単にこれを
説明し代表するものにすぎない。

製造例１　出発物質：ＨＯ−ＲＦの製造（Ａ）Ｒｌが式
Ａ　Ｉ（ｍ＝１１　ｐ＝１）を有する化合物に対しては
、市販品が入手できる（例えばアルドリヒ・ケミカル・
カンパニー）ツルケタール（２，２−ジメチル−４−４
ヒドロキシメチル−ｔ、ａ−ジオキソラン）の使用が便
利である。

ツルケタールは以下の方法によって製造することもでき
る。

１．２．３−グリセロール（１８ｇ、０．２モル）をア
セトン２０ｍｊｉｊ、ベンゼン４０ｍｊｉｊ、およびＨ
ｙＳＯ４１ｒａｉに加え、ディーン・スター多・トラッ
プを用いて２時間加熱還流する。得られたツルケタール
を希ＮａＯＨ水溶液に加え、エーテルで抽出し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製する。

（Ｂ）１，２．３−プロピルトリオールの代わりに１．
２．４−ブタトリオール（ｍ＝２、ｐ＝１）、■。

２．５−ペンタトリオール（ｍ＝３、ｐ＝１）、　また
は１，２，３．４−ブタテトラオールＣｍ＝１．・ｐ＝
２）を使用する外は同様に上記Δ項のごと〈実施して以
下の化合物を製造する： ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１
，３−ジオキソラン、 ２．２−ジメチル−４−（５−ヒドロキシプロピル）−
１，３−ジオキソラン、 ２．２−ジメチル−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）−
１，３−ジオキソラン。

（Ｃ）別法としてベンジルエーテル類を一〇Ｈ基の保護
に使用することができる。例えば、２．２−ジメヂル−
４，５−ジ（ヒドロキシメチル）−１゜３−ジオキソラ
ン（８ｇ、０．２モル）を、エタノール１００ｍ、ｉ中
のＫｔＣＯｓ（２５ｇ　、　０．２１１１ｏｆ　）およ
び塩化ベンジル（２５ｇ　、　０．２ｍｏｌ　）と共に
加熱還流する。生成物をＮａＯＨ水溶液に加え、エーテ
ルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−ベ
ンジルオキシメチル−１゜３−ジオキソランを得る。

（Ｄ）同様に、２，２−ジメチル−４，５−ジ（ヒドロ
キシメチル）−１，３−ジオキソランの代わりにエヂレ
ングリコールまたは１．３−プロピレンジオールを用い
る外は上記０項のごと〈実施して以下の化合物が製造で
きる： ２−ベンジルオキシエタノール、 ３−ベンジルオキシプロパン−１−オール。

（Ｅ）ｔ−ｔｏ−ＲＦの形のキラル中間体は商業的供給
源から購入でき、または市販品を入手できるキラルアル
ドース類から製造できる。（Ｒ）−グリセルアルデヒド
（αＤ＝＋８．７’　、１８ｇ、０゜２モル）をアセト
ン２０ＩＩｌ、Ｉ！、ベンゼン４０ｍＬ１およびＨ１Ｓ
０４１　ｍｉ、に加え、ディーン・スターク・トラップ
を用いて２時間加熱還流する。

得られた（Ｒ）−２，３−イソプロビリデニルグリセル
アルデヒドを希ＮａＯＨ水溶液に加え、エーテルで抽出
し、乾燥する。次いでこのグリセルアルデヒドをエタノ
ール中のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を用いて還元し、（Ｓ）−２
，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシメ“チル）−１
，３−ジオキソラン（αＤ’＝＋１１．５０）を生成す
る。

（Ｆ）同様にして、（Ｒ）−グリセルアルデヒドの代わ
りに（Ｓ）−グリセルアルデヒドまたは（Ｓ）−３，４
−ジヒドロキシブタナールを使用する外は上記（Ｅ）項
のごと〈実施して以下の化合物を製造する： （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシメチ
ル）−１，３−ジオキソラン（αＤ＝−１３゜７°）お
よび、 （Ｓ）−２，２−ツメチル−４−（２−ヒドロキシメチ
ル）−１，３−ジオキソラン。

製造例２　Ｒ声トシラートの製造 （Ａ）２．２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，
３−ジオキソラン（２６ｇ、０．２モル）をピリジン２
００ｍ１．中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０，
２モル）３８ｇに加え、０℃で２４時間保持する。水を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、蒸
発させると２゜２−ジメチル−４−トシルオキシメチル
−１，３−ジオキソランが生成する。

（Ｉ３）同様に、２．２−ジメチル−４−ヒトロキソメ
ヂルー１．３−ノ」キソランの代わりに製造例１（Ｉ３
−Ｄ）で製造した化合物、１．３−ジベンジルオキシプ
ロパン−２−オールまたは５−ヒドロキソメチル−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキザンを用いる外は上記Ａ
項のごと〈実施して以下の化合物を製造する： ２．２−ジメチル−４−（２−トシルオキシメチル）−
１，３−ジオキソラン、 ２．２−ジメチル−４−（５−トシルオキシプロパン）
−１，３−ジオキソラン、 ２．２−ジメチル−４−トシルオキシメチル−５−ベン
ジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン、 ！−ベンジルオキシー２−トシルオキシエタン、ｌ−ベ
ンジルオキシ−３−トシルオキシプロパン、 １．３−ジベンジルオキシ−２−トシルオキシプロパン
、 ５−トシルオキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサン。

（Ｃ）　　同様に２．２−ジメチル−４−ヒドロキシメ
チル−１，３−ジオキソランの代わりに製造例１（Ｅ−
Ｆ）で製造した化合物を用いる外は上記Ａ項のごと〈実
施して以下の化合物を製造する（Ｒ）−２，２−ジメチ
ル−４−（２−トシルオキシメチル）−１，３−ジオキ
ソラン、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−トシル
オキシメチル）−１，３−ジオキソラン、および（Ｓ）
−２，２−ジメチル−４−（２−）シルオキシメチル）
−１，３−ジオキソラン。

製造例３　式（３）の化合物 （Ａ）　　水素化ナトリウム（５０％鉱油中分散物４．
８ｇ、　０．１　　ｍｏ１２）をＤＭＦＩ５０ｍ（！中
の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２）（例えばア
ルドリヒ・ケミカル・カンパニーより人手可能）１６．
６ｇ（０，１ｍｏのの溶液に加え、この混合物を１５分
間撹拌する。ソルケタールトシラート（２ＱＡ　ａ　　
　ｌｌｌ＋ＩＩ八θ　　″へ　ｈ　　ｆ−Ｍｌ　４　　
Ｌ（７１１ｒ　　Ｋ　ＩＩ　　Ｐ　。

ケミカル・カンパニーより人手可能）を加え、溶液を７
０℃で１２時間撹拌する。混合物を水５００　ｍＱに加
え、エーテルで抽出すると粗製の４−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニ
ル酢酸メチル（３ＸＹ　＝−〇−１ｎ＝２）２７ｇ　ｈ
＜ｍ状物として得られ、これを精製せずに次工程で使用
した。

（Ｂ）　　同様に、ソルケタールトシラートの代わりに
製造例２で製造した化合物を使用する外は上記（Ａ）項
の方法に従って以下の化合物（Ｙ　＝　−０−）を製造
する　・ ４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エトキシ］フヱニル酢酸メチル（ｍ＝２、
ｐ−１）、 ４−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルオキシ］フェニル酢酸メチル（ｍ
＝３、ｐ＝１）、 ４−　（２，２−ジメチル−５−ペンジルオキシメヂル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニル
酢酸メチル（ｍ＝１％ｐ−２）、４−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）フェニル酢酸メチル（ｍ＝Ｌｐ＝０）、 ４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル酢酸メ
チル（ｍ＝２、ｎ＝０）、 ４−（１，３−ベンジルオキシプロピル−２−オキシ）
フェニル酢酸メチル、 ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）オキシメチルフェニル酢酸メチル、（Ｒ）−４−（
２，２−ジメチル−藍、３−ジオキソラン−４−イル）
メトキシフェニル酢酸メチルｃｃＨｃ（ｌｓ中αｂ＝＋
　８　、２９°）、（ｓ）−４−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニル酢
酸メチＡ／　（ＣＨＣＩ２３中αＤ＝−４，７４°）、
おヨヒ（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）エトキシフェニル酢酸メチル（Ｃ
）　　同様に、ソルケタールトシラートの代わりに製造
例２で製造した化合物、４−ヒドロキシフェニル酢酸メ
チルの代わりに４−アミノフェニル酢酸メチルを使用す
る外は上記（Ａ）および（Ｂ）項の方法に従って以下の
化合物（Ｙ＝−ＮＨ−）を製造する　： ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）メチルアミノコフェニル酢酸メチル（ｎ＝２）、 ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）メチルアミノコフェニル酢酸メチル（ｍ＝２、ｎ
＝１）、 ４−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルアミノコフェニル酢酸メチル（ａ
＋＝３、ｎ＝１）、 ４−（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル−
里、３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノフェニ
ル酢酸メチル（ｍ＝１、ｎ＝２）、４−（２−ベンジル
オキシエチルアミノ）フェニル酢酸メチル（ｓ＋＝ｌ、
ｎ＝０）、 ４−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）フェニル酢
酸メチル（ａ＋＝２、ｐ＝ｏ）、４−　（１，３−ジベ
ンジルオキシプロピル−２−アミノ）フェニル酢酸メチ
ル ４−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−
イル）メチルアミノフェニル酢酸メチル、（Ｓ）−４−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
）メチルアミノフェニル酢酸メチル、 （ｒｔ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）メチルアミノフェニル酢酸メチル、お
よび、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルアミノフェニル酢酸メチル。

（Ｄ）　　同様に、ソルケタールトシラートの代わりに
製造例２で製造した化合物、４−ヒドロキシフェニル酢
酸メチルの代わりに４−メルカプトフェニル酢酸メチル
を使用する外は上記（Ａ）および（Ｂ）項の方法に従っ
て以下の化合物（Ｙ＝−８−）を製造する　： ４−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）メチルチオフェニル酢酸メチル４−［２−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エ
チルチオ〕フェニル酢酸メチル（ｍ＝２、ｐ：１）、 ４−［３−（２，２−ジメチル−【、３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルチオ］フェニル酢酸メチル（ｍ＝
３、ｎ＝１）、 ４−（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオフェニル
酢酸メチル（ＩＩＩ＝　Ｌ、ｎ＝２）、４−（２−ベン
ジルオキシエチルチオ）フェニル酢酸メチル（ｔａ＝　
Ｌ　ｐ　＝０）、４−（３−ベンジルオキシプロピルチ
オ）フェニル酢酸゛メチル（ｍ＝２、ｎ＝０）、 ４−（１，３−ジベンジルオキシプロピル−２−チオ）
フェニル酢酸メチル ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）メチルチオフェニル酢酸メチル、（Ｒ）−４−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メ
チルチオフェニル酢酸メ（Ｓ）−，４−（２，２−ジメ
チル−１，３−）オキソラン−４−イル）メチルチオフ
ェニル酢酸メチル、および、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）エチルチオフェニル酢酸メチル。

（Ｅ）　　同様に、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
の代わりに３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸メチルおよび４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン
酸メチルを用いる外は上記（Ａ）項の方法に従って以下
の化合物を製造する　：３−［４−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニル
］プロピオン酸メチル、 ４・−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メトキシフェニルコブタン酸メチル。

製造例４　Ｙが−５（Ｏ）＋、ｔ−である式（３）の化
合物 （Ａ）　　Ｙが−Ｓ（Ｏ）−である式（３）の化合物は
、Ｙが−８−である式（３）の化合物から製造できる。

アセトン１２ｍαに入れた４−（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオフェニル酢
酸メチル（（３）、Ｙ　−−、、Ｓ　、−）　１０ｇお
よび等モル量の３０％過酸化水素の溶液を２５℃で１２
時間保持する。生成物である４−（２，２−ジメチル−
１，３−）オキソラン−４−イル）メチルスルフィニル
フェニル酢酸メチル（（３）、ｙ　＝　−Ｓ　（０）−
）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

（Ｂ）　　同様に、４−（２，２−ジメチル−１゜３−
ジオキソラン−４−イル）メチルチオフェニル酢酸メチ
ルの代わりに製造例３（Ｄ）で製造した化合物を使用す
る外は上記Ａ項のごと〈実施して以下の化合物を製造す
る　： ４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エチルスルフィニルフェニル酢酸メチル（
ｍ＝２、ｐ＝１）、 ４−［１（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）プロピルスルフィニル］フェニル酢酸メチル
（ｍ−３、ｐ＝１）、 ４−（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルスルフィニル
フェニル酢酸メチル（ｍ＝ＬＩ）＝２）、 ４−（２−ベンジルオキシエチルスルフィニル）フェニ
ル酢酸メチル（ｍ＝Ｉ、ｐ　＝Ｏ）、４−　（３−ベン
ジルオキシプロビルスルフィニル）フェニル酢酸メチル
（ｍ＝２、ｐ＝０）、４−（１，３−ジベンジルオキシ
プロピル−２＝スルフイニル）フェニル酢酸メチル ４−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５〜
イル）メチルスルフィニルフェニル酢酸メチル、 （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−！、３−ジオキソラ
ンー４−イル）メチルフィニルフェニル酢酸メチル、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルスルフィニルフエニ＋１．駒飴Ｊ
　：ｆ−＋Ｌ　　ｂ　ｌ−ｒＫ（Ｓ）−４−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルス
ルフィニルフェニル酢酸メチル。

（Ｃ）　　Ｙガ５−（Ｏ）を−である式（３）の化合物
は、Ｙが−Ｓ（Ｏ）−である式（３）の化合物から製造
することができる。

５０％酢酸１２ｍ（！に入れた４−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルスルフィニ
ルフェニル酢酸メチル（（３）、Ｙ−−Ｓ−）１．Ｏｇ
および等モル量の３０％過酸化水素の溶液を１２時間２
５℃に保持する。生成物である４−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルスルボニル
フェニル酢酸メチル（（３）、Ｙ−−９（０）、−）を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

（Ｄ）　　同様に、４−（２，２−ジメチル−１゜３−
ジオキソラン−４−イル）メチルスルフィニルフェニル
酢酸メチルの代わりに（Ｂ）項で製造した化合物を用い
る外は上記（Ｃ）項のごと〈実施して以下の化合物を製
造する： ４−［１（２，２−−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エチルスルホニル］フェニル酢酸メチル（
ｍ−２、ｐ＝１）、 ４−［３−（２、２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルスルホニル］フェニル酢酸メチル
（ｍ−３、ｐ＝１）、 ４−（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルスルホニルフ
ェニル酢酸メチル（ｍ＝１１ｐ＝２）、 ４−（２−ベンジルオキシエチルスルホニル）フェニル
酢酸メチル（ｍ＝１．ｐ＝０）、 ４−（３−ベンジルオキシプロピルスルホニル）フェニ
ル酢酸メチル（ｆｆｍ＝２、ｐ−０）、４−（１，３−
ジベンジルオキシプロピル−２−スルホニル）フェニル
酢酸メチル、および４−　（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキサン−５−イル）メチルスルスルホニルフェニ
ル酢酸メチル、 （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルスルスルホニルフェニル酢酸メチ
ル、 （Ｓ）−４−、（２，２−ジメチル、−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）メチルスルスルホニルフェニル酢酸
メチル、および、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）エチルスルスルホニルフェニル酢酸メチ
ル。

製造例５　アルコール（４）の製造 （Ａ）　　テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００　ｍρ
中の４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）メトキシフェニル酢酸メチル（３）　２７ｇ
　（０，０９６モル）の溶液を、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ’　３
００ｍ２中のＬＡＨ４，Ｏｇの撹拌懸濁液に徐々に添加
する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水４　ｍ（
２，Ｉ　５％ＮａＯＨ溶液４　ｍ（１１および水１２Ｉ
Ｉ１ｇで順次処理する。混合物を濾過し、戸液を蒸発さ
せて残留物を得、これをヘキサンと共に摩砕すると４−
（２，２−ジメチル−！、３−ジオキソランー４−イル
）メトキシフェニルエタン−２−オール（４）２４ｇが
黄褐色固体として得られる。

（［３）　　同様に、４−（２，２−ジメチル−１゜３
−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニル酢酸メチ
ルの代わりに製造例３〜４で製造した化合物を使用する
外は上記（Ａ）項の方法に従うことにより、以下の化合
物を製造する　＝ ４〜［２，−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）エトキシ］フェニルエタンー２−オール
、 ４−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルオキシコフェニルエタン−２−オ
ール、 ４−　（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニル
エタン−２−オール、 ４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニルエタン−
２−オール ４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニル４−（
１，３−ベンジルオキシプロビル−２−オキシ）フェニ
ルエタン−２−オール、４−　（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）フェニルエタン
−２−オール、 ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）メチルアミノフェニルエタン−２−オール ４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エチルアミノコフェニルエタン−２−オー
ル、 ４−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルアミノコフェニルエタン−２−オ
ール、 ４−（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノフェニ
ルエタン−２−オール、４−（２−ベンジルオキシエチ
ルアミノ）フェニルエタン−２−オール、 ４−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）フェニルエ
タン−２−オール、 ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）メチルチオフェニルエタン−２−オール、 ４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エチルチオコフェニルエタン＝２−オール
、 ４−（２−ペンジルオキソエチルチオ）フェニルエタン
−２−オール、 ３−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）メトキンフェニルプロパン−１−オール、 ４−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）メトキンフェニルコブタン−１−オール、 ４−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−
イル）メチルスルフィニルフェニルエタン−２−オール
、 ４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エチルスルフィニルフェニルエタン−２−
オール（ｍ−２、ｐ＝ｌ）、４−（２−ベンノルオキン
エチルスルフィニル）フェニルエタン−２−オール（ｍ
＝Ｉ、ｐ＝ｏ）、１（２，２−ツメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）メチルスルホニルフェニルエタン
−２−オール、 ４−（２−ペンジルオキシエチルスルホニル）フェニル
エタン−２−オール（ｍ＝Ｉ、ｐ＝０）、（Ｒ）−４−
（２，２−ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
）メトキシフェニルエタン−２−オール（ＣＨＣ１２３
中α、＝＋９．ＩＩ°）、（Ｓ）−４−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキンフェ
ニルエタン−２−オール（ＣＨＣ１２３中αＤ−−８，
５９°）、（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）エトキシフェニルエタン−２
−オール、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルアミノフェニルエタン−２−オー
ル、 （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルアミノフェニルエタン−２−オー
ル、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）エチルアミノフェニルエタン−２−オー
ル、 （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルチオフェニルエタン＝２−オール
、 （Ｓ）−４−（２，２−ツメデル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルチオフェニルエタン−２−オール
、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）エチルチオフェニルエタン−２−オール
、 （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルスルフィニルフェニルエタン−２
−オール、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルスルフィニルフェニルエタン−２
−オール、 （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）エチルスルフィニルフェニルエタン−２
−オール、 （Ｒ）−４−（２，２−ツメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルスルホニルフェニルエタン−２−
オール、 （Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルスルホニルフェニルエタン−２−
オール、および、 （Ｓ）−４−（２，２−ツメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）エチルスルホニルフェニルエタン−２−
オール。

製造例６　Ｙが結合である式（４）の化合物：反応式４ （Ａ）　　エタノール１５＋＋ｏ２に入れた４−（２−
ブロモエチル）安息香酸（例えばトランス・ワールド・
ケミカルズ、インコーポレイテッドから市販品を入手で
き、または当分野で既知の方法によって得られる）１．
Ｏｇおよび水素化硼素ナトリウム　０．０５５ｇの溶液
を４時間撹拌する。この溶液を水２０ｎ＋１２に加え、
濾過し、蒸留すると１−（２−ブロモエチル）−４−ヒ
ドロキシメチルベンゼンが生成する。

この１−（２−ブロモエチル）−４−ヒドロキシメチル
ベンゼン（０，５ｇ　）を、次いでメタノール１０ｍ１
２中のベンゼンスルホン酸メチル０．４４ｇお上びにＩ
ＣＯ３０，３２ｇの溶液に加え、４時間反応させる。こ
の溶液をメタノール性ＨＣｆ２で中和し、エーテルで抽
出する。エーテル抽出液をＮａｙＳＯ４で乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧で除去して１〜（メトキシメチル）４−
（２−ブロモエチル）ベンゼン（１３）を得る。

マロン酸ジエチル（０，３２ｇ　）を、メタノール１０
ｍ（２中のナトリウム　０．０５ｇの溶液に加える。次
に１−（メトキシメチル）４−（２−ブロモエチル）ベ
ンゼン（１３）（０，５ｇ　）を加え、８時間反応させ
る。溶液をメタノール性１１ＣＱで中和し、エーテルで
抽出する。エーテル抽出液をＮａｐＳ０４で乾燥し、蒸
発させて１−［３，３−ジく壬トキンカルボニル）プロ
ピル］−４−メトキシメヂルベンゼン（１４）を得る。

酢酸中の水性ＨＢ　ｒで処理することによりメチル基を
除去し、続いてＮａｏＩ（水溶液で中和し、エーテルで
抽出する。エーテル抽出液をＮａ、ＳＯ４で乾燥し、蒸
発させると１−［３，３−）（エトキシカルボニル）プ
ロピル］−４−ヒドロキシメヂルベンゼン（４）が生成
する。

ＣＢ）同様に、４−（２−ブロモエチル）安息香酸の代
わにり４−（２−ブロモメチル）安息香酸、４−（２−
ブロモメチル）フェニル酢酸、または４−（２−ブロモ
エチル）フェニル酢酸を使用する外は上記Ａ項のごと〈
実施して以下の化合物を製造する： １−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）エチルコー４
−ヒドロキシメチルベンゼン １−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）エチル］−４
−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン１−［３，３−ジ
（エトキシカルボニル）プロピル］−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ベンゼン。

（Ｃ）同様に、マロン酸ジエチルの代わりに（３−（エ
トキシカルボニル）マロン酸ジエチルを用いる外は上記
Ａ項のごと〈実施して以下の化合物（Ｒ＋　＝Ａ３　、
ｒ　＝３）を製造する　：１−［３，３，３−１リ　（
エトキシカルボニル）プロピル］−４−ヒドロキシメチ
ルベンゼン。

（３−エトキシカルボニル）マロン酸ジエチルは以下の
ようにして製造できる： ブロモマロン酸ジエチル（例えば、アルドリヒ・ケミカ
ル・カンパニーより市販品を入手可能）２３．９ｇを、
乾燥エーテル３００ｍ１２中の乾燥マグネシウム切削片
２．４ｇと、窒素雰囲気下に一１０℃で反応させる。次
いで乾燥ＣＯ，をもはや吸収されなくなるまでこの溶液
に通気する。溶液を２５％水性Ｈ，ＳＯ，で中和し、エ
ーテルで抽出し、Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥する。エーテルを
減圧除去し、残留物をＨ＊ＳＯｉ　　ｌｍｆｆおよびエ
タノール１００ｎ＋ｇでエステル化する。溶液を中和し
、エーテルで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、溶媒を減
圧下に除去すると（３−エトキシカルボニル）マロン酸
ジエチルが得られる。

製造例７　鎖の伸長 （Ａ）　　以下の方法に従って、Ｒ１がＡ、でありｐが
０である式（１４）の化合物から、Ｒ１がＡ。

でありｐが〉０である式（１４）の化合物を製造するの
が簡便である； ＴＩ−ＩＦ　２００　ｍ（ｌ中の１−［３，３−ジ（エ
トキシカルボニル）プロピル］−１−メトキシメチルベ
ンゼン１４）、ｐ　＝０）２９．６ｇ　（，０９６ｍ。

Ｑ）の溶液を、ＴＨＦ３００ｍ＆中のＬＡＨ４，０ｇの
撹拌懸濁液に徐々に添加する。混合物を室温で２時間撹
拌し、次に水４ｍＣ，１５％ＮａＯＨ溶液４　ｍ（２，
および水１２ｖ２で順次処理する。

混合物を濾過し、Ｉ液を蒸発させ残留物を得、これをヘ
キサンと共に摩砕するとｌ［３，３−ジ（ヒドロキシメ
チル）プロピルコーＩ−メトキシメチルベンゼンが生成
する。

次にこの生成物を、エーテルＩ００＋ｎ２中のＰＢｒ３
１７．５ｇと、０℃で４時間反応させる。溶液を濾過し
、水洗し、エーテル層をＮａ、Ｓｏ、で乾燥する。エー
テルを減圧で除去すると１−［３゜３−）（ブロモメチ
ル）プロピル］−１−メトキソメヂルヘンゼンが生成す
る。

次いで残留物を、乾燥エーテル３００ｍσに入れた乾燥
マグネシウムの切削片２．４ｇと窒素雰囲気下に一１０
℃で反応させる。次いで乾燥ＣＯｔをもはや吸収されな
くなるまでこの溶液に通気する。溶液を２５％水性Ｈｔ
ＳＯ，で中和し、エーテルで抽出し、Ｎａ、Ｓｏ、で乾
燥する。エーテルを減圧で除去し、残留物をＨｔＳＯ４
１ｍＱおよびエタノールｌ００ｎ＋Ｉ２でエステル化す
る。溶液を中和し、エーテルで抽出し、ＮａｔＳＯ，で
乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると１−［３，３−ジ（
カルボキシメチル）プロピル］−１−メトキシメチルベ
ンゼン（ｐ＝Ｉ）が得られる。

製造例８　アセトアセタート誘導体（５）の製造（Ａ）
　　ジメトキシエタン５０ｍ１２およびトリエチルアミ
ンｌ　　ｍＱに入れた４−（２，２−ジメチル−！、３
−ジオキソランー４−イル）メトキシフェニルエタン−
２−オール（４）２４ｇ　（０，９５モル）を還流温度
に加熱し、ジケテン　８．０ｎｏ２を滴下する。添加の
完了後、溶液を２時間加熱還流する。溶媒を減圧で除き
、残留物を水およびエーテル間に分配する。エーテルを
ＮａｔＳＯ，で乾燥し、蒸発させて残留物を得、これを
中等度圧力のシリカゲルクロマトグラフィー（５０％エ
ーテル−ヘキサン）によって精製し、４−　（２，２−
ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ
フェニルエチルアセトアセター）（５）２５ｇを無色油
状物として得る。

（Ｂ）　　同様に、４−（２，２−ジメチル−１゜３−
ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニルエタン−２
−オールの代わりに製造例５および６で製造した化合物
を用いる外は上記（Ａ）項の方法に従って以下の化合物
を製造する　： ４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エトキシ］フェニルエチルアセトアセター
ト、 ４−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルオキシ］フェニルエチルアセトア
セタート、 ４−　（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニル
エチルアセトアセタート、４−（２−ベンジルオキシエ
トキシ）フェニルエチルアセトアセタート、 ４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）フェニルエチル
アセトアセタート、 ４−−（１，３−ベンジルオキシプロビル−２−オキシ
）フェニルエチルアセトアセタート、４−　（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルメトキシ）フ
ェニルエチルアセトアセタート、 ４−　（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）メチルアミノフェニルエチルアセトアセタート ４−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）エチルアミノコフェニルエチルアセトアセ
タート、 ４−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルアミノコフェニルエチルアセトア
セタート、 ４−　（２，２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノフェ
ニルエチルアセトアセタート、４−（２−ベンジルオキ
シエチルアミノ）フェニルエチルアセトアセタート、 ４−（３−ベンジルオキシプロピルアミノ）フェニルエ
チルアセトアセタート、 ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）メチルチオフェニルエチルアセトアセタート、 ４−（２−ベンジルオキシエチルチオ）フェニルエチル
アセトアセタート、 ３−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）メトキシフェニル］プロピルアセトアセタ
ート、 ４−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）メトキシフェニルコブチルアセトアセター
ト、 ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イ
ル）メチルスルフェニルエチルアセトアセタート、 ４−（２−ベンジルオキシエチルスルフィニル）フェニ
ルエチルアセトアセタート、 ４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）メチルスルホニルフェニルエチルアセトアセター
ト ４−（２−ベンジルオキシエチルスルホニル）フェニル
エチルアセトアセタート、 ４−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）プロピル］ベ
ンジルアセトアセタート、 ４−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）エチル］ベン
ジルアセトアセタート、 ４−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）エチルコフェ
ニルエチルアセトアセタート、 ４−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）プロピル］フ
ェニルエチルアセトアセタート、４−［３，３，３−ト
リ　（エトキシカルボニル）プロピル］フェニルエチル
アセトアセタート。

製造例９　式（６）の化合物の製造 （Ａ）　　エタノール８０ｍｆ２に入れた４−（２゜２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキ
シフェニルエチルアセトアセタート（５）１３．２ｇ　
（、０３９ｍｏＩ２）、β−アきノクロトン酸メチル４
．７ｇ　（０，４１ｍｏｌＪ）、および３−ニトロベン
ズアルデヒド６．２ｇ　（０，４１ｍｏσ）の溶液を１
２時間加熱還流する。溶媒を減圧で除き、残留物を中等
度の圧力のシリカゲルクロマトグラフィー（８０％エー
テル−ヘキサン）により精製すると２．６−ジメチル−
３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）
−５−（２−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）メトキシフェニル］エトキシカル
ボニル）−目、４−ジヒドロピリジン（６）２１ｇが橙
色の油状物として得られる。

（Ｂ）　　同様に、４−　（２，２−ジメチル−１゜３
−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニルエチルア
セトアセタートの代わりに製造例８で製造した化合物を
用、いる外は上記（Ａ）項の方法に従うことにより以下
の化合物を製造する：２．６−ジメチル−３−メトキシ
カルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−
［４−（２。

２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エト
キシフェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル＝４−（３
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−［３−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロポ
キシ］フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

２−ジメチル−５−ベンジルオキシメチル−１゜３−ジ
オキソラン−４−イル）メトキシフェニル］エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−ベンジル
オキシエトキシ）フェニルコエトキシカルボニル）−１
，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メト
キシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（
２−［４−（３−ペンジルオキシブロボキシ）フェニル
］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、
２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−［１。

３−ジベンジルオキシプロビル−２−オキシ）フェニル
］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルメチル）
フェニルコエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチ
ルアミノフェニル］エトキシカルボニル）−１゜４−ジ
ヒドロピリジン、 ２．６−ノメチルー３−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−［２−（４，−［２−（２，
２−ツメデル−１，３−〕〕オキソランー４−イルエチ
ルアミノコフェニル）エトキシカルボニル］−１，４−
ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−二トロフェニル）−５−［２−（
４−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）プロピルアミノコフェニル）エトキシカル
ボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチ
ル−３−メトキシカルボニル＝４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（２−［４−１（２゜２−ジメチル−５−ベ
ンジルオキシメチル−１゜３−ジオキソラン−４−イル
）メチルアミノフェニル］エトキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［４−（２−ベンジルオキシ
エチルアミノ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メトキ
シカルボニル−４−（５−二ト〔ｌフェニル）−５−［
４−（３−ベンノルオキンプロビルアミン）フェニル」
エトキシカルボニル）、１．４−ジヒドロピリジン、２
．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−
ニトロフェニル）−５−（４−（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４−イル）メチルヂオフェニル］エ
トキシカルボニル＝１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−二トロフェニル）−５−［４−（２−ペンジルオキシ
エチルヂオ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２。

２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メト
キシフェニル］プロポキシカルボニル）−１。

４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（４−［４−（２。

２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メト
キシフェニル］ブトキシカルボニル）−１，４＝ジヒド
ロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ
メチルフェニル］エトキシカルボニル）−１゜４−ジヒ
ドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

２−ツメチル−５−ベンジルオキシメチル−■。

３−ジオキソラン−４−イル）メチルスルフィニルフェ
ニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル＝４−（３
−二トロフェニル）−５−（２−［４−（２−ベンジル
オキシエチルフィニル）フェニル］エトキンカルボニル
）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−
５−（２−［４−（２。

２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチ
ルスルポニルフェニル］エトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−３−
ニトロフェニル）−５−（２−・［４−（２−ベンジル
オキシエチルスルホニル）フェニル］エトキシカルボニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−
３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）
−５−（４−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）プロ
ビルコフェニル）メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン、２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（４−［３，３
−ジ（エトキシカルボニル）エチル］フェニル）メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジ
メチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−［２−（４−（３。

３−ジ（エトキシカルボニル）エチル］フェニルエチル
）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（３。

３−ジ（エトキシカルボニル）プロピル］フェニルエチ
ル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン
、および ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−［３゜３．３−
トリ（エトキシカルボニル）プロピル］フェニルエチル
）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン。

製造例１０（７）の製造：反応式３ （Ａ）　　ベンジルエーテル類は、−ＹＨ基を保護する
のに好都合に使用できる。例えば４−ヒドロキシフェニ
ル酢酸メチル（ｏ、２モル）を、エタ／−ル１００ａ＋
１２中の塩化ベンジル２５ｇ（０，２モル）およびＫｔ
ＣＯａ　２５ｇ　（０，２％ル）と共に加熱還流する。

生成物を希水性ＨＣｌ２に加え、エーテルで抽出し、シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して４−ベンジ
ルオキシフェニル酢酸メチル（７）を得る。

（Ｂ）　　同様に、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
の代わりに４−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−メルカ
プトフェニル酢酸メチル、および３−（４−ヒドロキシ
フェニル）プロピオン酸メチルを使用する外は上記Ａ項
のごと〈実施して以下の化合物を製造する： ４−ベンジルオキシ安息香酸メチル、 ３−（４−ベンジルオキシ）プロピオン酸メチル、４−
ペンジルヂオフェニル酢酸メチル。

製造例１１（８）の製造 −（Ａ）ＴＨＦに入れた４−ベンジルオキシフェニル酢
酸メチル（７）１４．０ｇの溶液を、ＴＨＦ５００ｍ１
２に入れたＬＡＨ２，Ｏｇの溶液に、撹拌しながら徐々
に添加する。混合物を１時間加熱還流し、水で冷却し、
次いで水２ｍ（Ｓ　１５％ＮａＯＨ２ｔａ（１，および
水４　ｍ１２で順次処理する。混合物をｒ遇し、炉液を
蒸発させると結晶状の１＝ベンジルオキシ−４−（２−
ヒドロキシエチル）ベンゼン（８Ｘ　ｍ、　ｐ、　８４
〜８５℃）１０ｇが得られる。

（Ｂ）　　同様に、４−ベンジルオキシフェニル酢酸メ
チルの代わにり製造例１０（Ｂ）で製造した化合物を用
いる外は上記Ａ項のごと〈実施して以下の化合物を製造
する： ｌ−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシメチルベンゼン、 ｌ−ベンジルオキシ−４−（５−ヒドロ皐ジプロピル）
ベンゼン、 ■−ベンジルチオー４−（２−ヒドロキシエチル）ベン
ゼン。

（Ｃ）　　別法として、Ｙが−ＮＨ−または−ＮＲ２−
である化合物に対しては、ヒドロキシアルキルアニリン
から出発して、ジーｔ−プチルジカルボナートとの反応
によりアミノ基を保護することができる。例えば、ＴＨ
Ｆ２５０ｇ＋ｆｆ中の４−（２−ヒドロキシエチル）ア
ニリン２５ｇおよびジーｔ−プチルジカルボナート　３
９．６ｇを３０分間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残
留物をエーテルに溶解する。この溶液を５％ＨＣＱ、水
、および塩水で洗浄し、Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥する。蒸発
させ、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）アニリン（８）（ｍ、　ｐ、１０４〜Ｉ０５℃）２
５ｇが得られる。

製造例１２　式（９）の化合物の製造 （Ａ）　　ジメトキシエタン（ＤＭＥ）　　１００　ｍ
Ｎ！およびトリエチルアミン５滴に入れたｌ−ベンジル
オキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン（８）
４．９ｇの溶液を加熱還流し、ジケテン１゜８　ｍＱを
徐々に添加する。溶媒を減圧下に除去すると２−（ベン
ジルオキシフェニル）エチルアセトアセタート（９）（
ｍ、ｐ、５４〜５６℃）６．４ｇが生成する。

（Ｂ）　　同様に、■−ベンジルオキシー４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ベンゼンの代わりに上記製造例１１（
Ｂ−Ｃ）で製造した化合物を使用する外は上記Ａ項のご
と〈実施して以下の化合物を製造する： （４−ベンジルオキシ）ベンジルアセトアセタート、 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピルアセ１−
アセタート、 ２−（４−ペンジルチオフェニル）エチルアセトアセタ
ート、 ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル
］エチルアセトアセタート。

製造例１３　式（１０）の化合物の製造二脱保護（Ａ）
１０％パラジウム／炭素０．５ｇを加えたエタノール１
００ｍ１２の中の２−（４−ベンジルオキシフェニル）
エチルアセトアセタート６．２ｇの溶液を、５０ｐｓｉ
で１８時間水素添加する。

混合物を）濾過し、炉液を蒸発させて２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルアセトアセタート４．３ｇを得る
。

（Ｂ）　　同様に、２−（４−ベンジルオキシフェニル
）エチルアセトアセタートの代わりに製造例１２（Ｂ）
で製造したベンジルオキシおよびベンジルチオ化合物を
使用する外は上記（Ａ）項のごと〈実施して以下の化合
物を製造する： ４−ヒドロキシベンジルアセトアセタート、３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピルアセトアセタート、 ２−（４−メルカプトフェニル）エチルアセトアセター
ト。

製造例１４　式（１１）の化合物の製造（Ａ）　　２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアセトアセタート（
１０）４．３ｇ　、α−アミノクロトン酸メチル２．３
ｇ、３−ニトロベンズアルデヒド２．９ｇおよびメタノ
ール７０ｍＱの混合物を１２時間加熱還流する。溶媒を
圧下に除去し、残留物を、５０：５０　の酢酸エチル−
ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製すると、２．６−ジメチル−３−メトキシカル
ボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（４
−ヒドロキシフェニル）エトキシ力ルポニルコー１，４
−ジヒドロピリジン（１１）５．９ｇが無晶形の固体と
して得られる。Ｃｔ−Ｈａ−ＮｔＯｔ・ｌ。

５　Ｈｌｏとしての計算値：　Ｃ６０，１２，Ｈ５，６
Ｂ、Ｎ　　５．８４゜実測値：　Ｃ６０，５５゜Ｈ５，
３３，Ｎ　　６．０３゜ （Ｂ）　　同様に、２−（４ヒドロキシフエニル）エチ
ルアセトアセタートの代わりに製造例１３（Ｂ）で製造
した化合物を使用する外は上記（Ａ）項のごと〈実施し
て以下の化合物を製造する：」、６−ジメチル−３−メ
トキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−
（４−ヒドロキシ）ベンジルオキシカルボニル−１，４
−ジヒドロピリジン： ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−（３−ニ
トロフェニル）〜５−［３−（４−ヒドロキシフェニル
）プロピルオキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリ
ジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−メルカプトフェ
ニル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジ
ン。

（Ｃ）　　同様に、エタノール２００ｍ１２に入れた２
−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルエ
チルアセトアセタート（９）３０ｇ　、β−アトロベン
ズアルデヒド　１５．１ｇを１２時間加熱還流する。溶
媒を減圧下に除き、残留物である粗製の１．６−ジメチ
ル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニ
ル）−５−［２−（４−を−ブトキシカルボニルアミノ
フェニル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピ
リジンを、ジクロロメタン１００ｍｆｆおよび蟻酸１０
０＋ｎ＋２に溶解する。混合物を蒸気浴上で２０分間加
熱し、続いて溶媒を減圧で除く。残留物を５％水性ＨＣ
（２および酢酸エチル間に分配し、水層をＮａＯＨで塩
基性とし、エーテルで抽出する。エーテルを乾燥し、蒸
発させ、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化する
と、２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−
（５−ニトロフェニル）−５−［２−（４−アミノフェ
ニル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジ
ン（ｔ　ｌ）　（ｍ、　ｐ。

１０７〜１０９℃）２０．４ｇが得られる。Ｃ２４Ｈｚ
ｓＮ＊Ｏｓとしての計算値：　Ｃ６３，８４゜１−Ｉ　
　５．５９．Ｎ　　９．３１．実測値：Ｃ６３゜９９、
Ｈ５，６９，Ｎ　　９．１３゜ （Ｄ）　　同様に、３−トリフルオロメチルベンズアル
デヒドに置き換える外は上記（Ａ）項のごと〈実施して
以下の化合物を製造する： ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−＋−リフロオロメチルフェニル）−５−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エトキシカルボニルコ＝１．４−
ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（２
−クロロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジ
ン。

（Ｅ）　　同様に、β−アミノクロトン酸メチルの代わ
りにβ−アミノクロトン酸プロピルまたはβ−アミノク
ロトン酸メトキシメチルを使用する外は上記（Ａ）項の
ごと〈実施して以下の化合物を製造する： ２．６−ジメチル−３−プロピルオキシカルボニル−４
−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エトキシカルボニル］−１゜４−ジヒドロ
ピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシエトキシカルボニル−
４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒド
ロピリジン、 製造例１５　反応式５による式（６）の中間体（Ａ）　
　式（１５）で示される光学活性な中間体は、Ｔ、シバ
ヌマ等によるケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・プリトラン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ）２８巻、２８０９〜２８１２頁（１９８０）
に記載のように製造できる。ＣＨＣ，１１，、に入れた
（１）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−
４−（５−ニトロフェニル）−５−カルボキシ刊、４−
ジヒドロピリジン（（１５ａ）、αＤ＝＋２７．５°、
８．０ｇ）の００の溶液をＰＣ克。

（５，３ｇ）で処理する。この混合物にＣＨｔ　ＣＬｔ
中の（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）メトキシフェニルエタン−２−オー
ル（６，４ｇ、ＣＨＣム中のα。＝＋９．１１’）およ
びトリエチルアミン（３，８ｍ、Ｍ）の溶液を加えると
、（ａ１）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニ
ル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（
２，２−ジメチル−１゜３−ジオキソラン−４−イル）
メトキシフェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン（６ａ　１）が生成する。

（Ｂ）　　同様に、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシフェニルエ
タン−２−オールの代わりに（Ｓ）−４−（２，２−ジ
メチル−！、３−ジオキソランー４−イル）メトキシフ
ェニルエタン−２−オールまたはＣ））−４−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキ
シフェニルエタン−２−オールを用いる外は上記（Ａ）
項のごと〈実施して以下の化合物を製造する： （ａ−）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メ
トキシフェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン（６ａ−）、および、 （ａ−）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エ
トキシフェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン（６ａ　−）。

（Ｃ）　　同様に、（１）−２，６−ジメチル−３−メ
トキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン（１５ａ
）の代わりに（−）−２，６−ジメチル−３−メトキシ
カルボニル−４−（５−二トロフェニル）−５−カルボ
キシ−１，４−α−ジヒドロピリジン（（１５ｂ）、α
ｏ＝　　１８．１’　）を用いる外は上記（Ａ−Ｂ）項
のごと〈実施して以下の化合物を製造する： （ｂ１）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メ
トキシフェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン（６ｂ１）、（ｂ−）−２，６−ジメチル
−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル
’）−５−（２−［４−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）メトキンフェニル］エトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（６ｂ−）、
および、 （ｂ−）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２
，２−ジメチルー！、３−ジオキソラン−４−イル）エ
トキシフェニルコエトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン（６ｂ−）。

実施例１　反応式ｌによる式（１）の化合物の製造 （Ａ）　　アセトン１５０ｍ、ｉおよび水５０ｍえに入
れた２、６−ジメチル−３−メ！・キシカルボニル−４
−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキ
シフェニルコエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン（６）２１ｇの溶液を塩酸１０ｍ１．で処理し
、混合物を６時間加熱還流する。水（５００ｍｌ、）を
加え、混合物をエーテルで抽出する。エーテル層をＮａ
ｔＳＯ，で乾燥し、蒸発させて４１１状物とし、これを
中等度の圧力のシリカゲルクロマトグラフィー（９０％
酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、２．６−ジ
メチル−３−メトキノカルボニル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−（２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン（１）１２ｇが粘稠な油状物として得
られ、これは酢酸エチルと共に摩砕すると結晶化した。

ｍ、ｐ、１１７〜１１８℃。

Ｃｚ７ＨｓｏＮｔＯ９としての計算値：ｃ　　６１．５
９゜Ｈ５，７４，Ｎ　　５．３２゜実測値：Ｃ６１，４
２、Ｈ５，７６、Ｎ　　５．３＋。

（Ｂ）　　同様に、２．６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）メトキシフェニルコエトキシ力ルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン（６）の代わりに製造例９および
製造例１５で製造した化合物を使用する外は上記（Ａ）
項の方法に従うことにより以下の化合物を製造する： ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５，−（２−［４−（３。

４−ジヒドロキシブトキシ）フェニル］エトキシカルボ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル
−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル
）−５−（［４，−（３，４−ジヒドロキシプロポキシ
）フェニル］メトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン、１．Ｒ。

３６００〜３１００，１６８０．１２４０ｃｍ−’。

２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−二トロフェニル）−５−（２−［４−（４。

５−ジヒドロキシペンチルオキシ）フェニル］エトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジ
メチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−（２゜３−ジヒドロキシプ
ロピルアミノ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メトキ
シカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２
−、［４−（３。

４−ジヒドロキシブチルアミノ）フェニル］エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメ
チル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェ
ニル）−５−（２−［４−（４。

５−ジヒドロキシペンチルアミノ）フェニルコエトキシ
力ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジ
メチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−（４−ベンジルオキシ−２
，３−ジヒドロキジブデルアミノ）フェニルコエトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４，−（２。

３−ジヒドロキシプロピルチオ）フェニルコエトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメ
チル−３〜メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェ
ニル）−５−（３−［４−（２。

３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］プロポキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ。

ｐ、１２１−１２４℃、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニルー４−（３
−ニトロフェニル）−５−（４−［４−（２。

３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニルコブトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチ
ル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニ
ル）−５−［４−（１，３−ジヒドロキシプロポキシ）
フェニルコメトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン、ｍ、ｐ、　５８〜６０℃、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（１。

３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、１．９゜５６〜
５８℃、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２＝ヒドロキ
シメチル−３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ＮＭＲ（ＣＤＣ，２ｓ　）２．３０（ｓ　、　３Ｈ）、
２゜３４（ｓ　、３Ｈ）、２．８５（ｍ　、２Ｈ）、２
．６５ＣＢ　、３Ｈ）、３．９２（ｄ　、４ｌ−１）、
４．１０（ｄ　。

２Ｈ）、４．２５（Ｌ　、２Ｈ）、５．０４（ｓ　、１
ｌ−１）。

６．８　０（ｄ　　、　　　２Ｈ）、　　　７．０　５
（ｄ　　、２Ｈ）、　　　７．３５（ｔ　、　　Ｉ　Ｉ
（）、　　７．５０（ｄｔ　、ＩＨ）、　　７．９５〜
８．０５（ｍ　、　　２ｌ−１）、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２゜３−ジヒ
ドロキシプロピルスルフィニル）フェニル］エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

３−ジヒドロキシプロピルスルホニル）フェニル］エト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

３−ジヒドロキシプロパー２−イルスルホニル）フェニ
ル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン
、 （ａ１）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２
，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（（ｌａ１）、
α。＝−３３，５°）、（ａ−）−２，６−ジメチル−
３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）
−５−（２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ
）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン（（ｌａ−）、αＤ＝−２８，０°）、（ｂ１
）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−
（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカルボニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン（（１ｂ１）、αＤ＝
＋２９．２°）、および、（ｂ−）−２，６−ジメチル
−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル
）−５−（２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン（（鳳ｂ−）、α、＝＋３４．０°）。

（Ｃ）　　ベンジルエーテル類により保護されている式
（６）の化合物は以下のように脱保護することができる
： ■θ％パラジウム／炭素０．５ｇを含むエタノール１０
０ｍ１．に入れた２、６−ジメチル−３−メトキシカル
ボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４
−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］エトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン６．２ｇの溶
液を、５０ｐｓｉで１８時間水素添加する。この混合物
を？過し、ｒ液を蒸発させて２．６−ジメチル−３−メ
トキシカルボニル−４−（５−二トロフェニル）−５−
（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍ、
ｐ。

１３３〜１３５℃）を得る。

（Ｄ）　　同様に、２．６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−［
４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］エトキ
シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンの代わりに
製造例９および上記（Ｂ）で製造したベンジルオキシ化
合物を使用する外は上記（Ｃ）項のごと〈実施して以下
の化合物を製造する　：２．６−ジメチル−３−メトキ
シカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［４
−（２，３゜４−トリヒドロキシブトキシ）フェニル］
エトキシカルボニルＬ−１，４−ジヒドロピリジン、２
．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−
ニトロフェニル）−５−（２−［４−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メトキシ
カルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−（２−
［４−（２＝ヒドロキシエチルアミノ）フェニル］エト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ａ＋、
ｐ、　　１０２〜１０４℃、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−ジー（２−ヒド
ロキシエチル）アミノフェニル］エトキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ。

ｐ、９０〜９２℃、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（３−ヒドロキ
シプロピルアミノ）フェニル］エトキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メ
トキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−
（２−［４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル］
エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、２
．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−
ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２。

３．４−トリヒドロキシブヂルアミノ）フェニル］エト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２ヒドロキシ
エヂルスルフイニル）フェニルコエトキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−
メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５
−（２−［４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フ
ェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン。

実施例２　反応式３による式（１）のエーテル類の製造 （Ａ）　トルエン２０ｍ、ｉに入れた２、６−ジメチル
−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル
）−５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、（１１）１．
Ｏｇ　、ＫｔＣＯｉ　Ｏ，５ｇ　、および炭酸エチレン
０．５ｇの混合物を１８時間加熱還流する。混合物を濾
過し、ｒ液を蒸発させると２．６−ノメチルー３−メト
キシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル”）　−５
−（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］
エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、（
（Ｉ）、Ｒ，＝Ａ、、ｍ　＝２、ｐ　＝Ｏ）１．０ｇが
無晶形固体として得られる。Ｃｗｅ　Ｈｔｓ　Ｎ　ｚ　
Ｏａとしての計算値：Ｃ６２，８９，Ｈ５，６８，Ｎ　
５．６４゜実測値＋　０　６２．７３．Ｈ５，７３，Ｎ
　　５，５９゜ （Ｂ）　　同様に、製造例１４（Ｂ−Ｅ）で製造した化
合物を置き換える外は上記（Ａ）項のごと〈実施して以
下の化合物が得られる： ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエト
キシ）ベンジルコオキシカルボニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２＝ヒドロキ
シエチルアミノ）フェニル］エトキシカルボニル）−１
，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メト
キシカルボニル−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン、２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４
−（２−ｌ−リフルオロメチルフェニル）−５−（２−
［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル］エト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ＮＭＲ（ＣＤＣｉ、ａ　）２．１５（ｓ　、３Ｈ）、２
゜３０（ｓ　、３Ｈ）、２．８５（ｔ　、２ｌ−１）、
３．４６（ｔ　、２Ｉ−１）、３．６０（ｓ　、３Ｈ）
、３．９６（ｔ　。

２Ｈ）、４．２０（ｔ　、２Ｈ）、５．５０（ｓ　、ｌ
ｌ−１）。

７．１０（ｄ　、２Ｈ）、７．４０〜７．６０（ｍ　、
６Ｈ）、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（２
−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２，３−ジヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン、ＮＭＲ（ＣＤＣＪＬｓ　
）２．３０（ｓ　、３Ｈ）、２゜３１（ｓ、３Ｈ）、２
．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、３Ｈ）、３．７５
（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ。

２Ｈ）、４．０５（Ｉｎ　、Ｉ　Ｈ）、４．２０（ｍ　
、２Ｈ）。

５．７２（ｓ　、ＩＨ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、６．
９０（ｄ、２Ｈ）、７．１０〜７．６０（ｍ　、４Ｍ）
、２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（
２−クロロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニルコエトキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−プロピルオキシカルボニル−４
−（５−ニトロフェニル）−５−（２［４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル］エトキンカルボニル）−１
，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メト
キンカルボニル−４−（５−二トロフェニル）−５−（
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン。

（Ｃ）同様に、２．６−ジメチル−３−メトキシカルボ
ニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（４−
アミノフェニルコエトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン（Ｉ　Ｉ）４．５ｇ、２−ブロモエタノー
ル　１．８ｒａｉ、、トリエチルアミン２ＩＩｌｉ、お
よびＤＭＦ２０ｍ、９の溶液を、８０℃で３時間撹拌す
る。混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチルを水洗し、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、蒸発させて残
留物を得、７５％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２．６〜ジ
メチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン（１）が遊離塩基として得られる。

これをメタノール性ＨＣｉ、に溶解し、減圧下に蒸発さ
せて２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−
（５−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）フェニル］エトキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン、塩酸塩２．６ｇを無晶形
固体として得る。ｍ、　ｐ。

１０２〜１０４℃。Ｃ＊５ｌ（ａ。ＣＩ、Ｎ３０？とし
ての計算値：　Ｃ５８，７０、Ｈ５，６８，Ｎ７．９０
゜実測値：Ｃ５Ｂ、５０．）Ｉ　　５．７２、Ｎ　　７
．８０゜ （Ｄ）　　同様に、２．６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（
４−アミノフェニル）エトキシカルボニル］−！、４−
ジヒドロピリジン（１りを４．５ｇではなく３ｇ、２−
ブロモエタノールを　１．８ａ＋、９ではなく２ｍｌを
使用し、８０℃でる時間ではなく９０℃で４８時間撹拌
する外は上記（Ｃ）項のごと〈実施すると、２．６−ジ
メチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフ
ェニル）−５−（２−［４−ジ（２−ヒドロキシエチル
）アミノフェニルコエトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン塩酸塩（１）（ｍ、　ｐ、　９０〜９２
℃）が２ｇ生成する。Ｃｔ　ｅ　Ｈ３４Ｃｉ、　Ｎ　３
０　ｍとしての計算値：Ｃ５８，３８，Ｈ５，９５，Ｎ
　７．２９゜実測値：　Ｃ５８，３６，Ｈ５，９１，Ｎ
　　７．０３゜ 実施例３　反応式３による式（１）のエーテル類の製造 （Ａ）　　アセトン１００ｍ克中の２，６−ジメチル−
３−メトキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル’
）−５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシカ
ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン、（１１）２ｇ
　、ＫｔＣＯｓ　１．３ｇ　、およびブロモ酢酸メチル
ｌ　　ｍｌの混合物を１８時間加熱還流する。混合物を
？過し、炉液を蒸発させて油状物を得る。この油状物を
ヘキサンと共に摩砕すると２．６−ジメチル−３−メト
キシカルボニル−４−（５〜ニトロフエニル）−５−［
２−（４−メトキンカルボニルメトキシフェニル）エト
キシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン、（１）
が無晶形固体として得られる。Ｃ２７ＨｔｓＮ２０□と
しての計算値・Ｃ６０，９３，Ｈ５，５＋、Ｎ５．４７
゜実測値：Ｃ６１，０６，＋（５，５２゜Ｎ　　５．４
２゜１．ｎ、３４００．＋７６０．　１６９０．１３５
０．１２２０ｃｍ−’。

（Ｂ）　　同様に、２．６−ノメチルー３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（
４−ヒドロキシフェニル）エトキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジンの代わりに製造例１４（Ｂ、Ｄ、
Ｅ）で製造した化合物を用いる外は上記（Ａ）項のごと
〈実施して以下の化合物が得られる　： ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−（４−メトキシカルボニルメ
トキシ）ベンジルオキシカルボニル−■、４−ジヒドロ
ピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４〜（３
−ニトロフェニル’）−５−［３−（４−メトキシカル
ボニルメトキシフェニル）プロポキシカルボニル］、−
１，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メ
トキシカルボニル−４−（５−二ｌ・ロフェニル）−５
−［２−（４−メトキシ力ルポニルメヂルヂオフェニル
）エトキシ力ルポニルコー１．４−ジヒドロピリジン、
２．６−ジメチル−３−メトキンカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−メトキシカルボ
ニルメチルアミノフェニル）エトキシカルボニル）−１
，４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−メト
キシカルボニル−４−（５−トリフルオロメチルフェニ
ル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン
、２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（
２−クロロフェニル）−５−［２−（４−メトキシカル
ボニルメトキシフェニル）エトキシカルボニル］−１，
４−ジヒドロピリジン、２．６−ジメチル−３−プロピ
ルオキシカルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５
−［２−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）
エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン。

２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−メトキンカルボ
ニルメトキシフェニル）エトキシカルボニル］−１，４
−ノヒドロピリジン。

実施例４　エステルから酸へ変換 （Ａ）２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４
−（５−二トロフェニル）−５−［２−（４−メトキシ
カルボニルメトキシフェニル）エトキシカルボニル］−
１，４−ジヒドロピリジン、０゜５ｇ、１０％水性Ｎａ
０ＨＯ１５ｍｌ、およびメタノール２０ωＬの溶液を蒸
気浴上で２０分間加熱する。混合物を水で希釈し、Ｈ（
４で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを乾
燥し、蒸発させて、２，６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（
４−カルボキシメトキシフェニル）エトキシカルボニル
］−１，４−ジヒドロピリジン（１）０．４ｏｇを得る
。ＣＩＩＩＨ＊ａＮ　ｔｏ　ａ・０．５１（，０として
の計算値：　Ｃ５９，１７，Ｈ５，３６，Ｎ’５．５２
゜実測値：　Ｃ５９，４１，Ｉ（５，４２，Ｎ５．３１
゜ （Ｂ）　　同様に、実施例３（Ｂ）で製造した化合物に
置き換える外は上記（Ａ）項のごと〈実施して以下の化
合物が得られる： ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル’）−５−［４−（カルボキシメトキ
シ）ベンジルオキシカルボニル］−１，４−ジヒドロピ
リジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）　−５−［３−（４−カルボキシメ
トキシフェニル）プロポキシカルボニル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−カルボキシメチ
ルチオフェニル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒ
ドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（２
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−カルボキシメチ
ルチオフェニル）エトキシカルボニル］−１．４−ジヒ
ドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−トリフルオロメチルフェニル）エトキシカルボニル］
−１，４−ジヒドロピリジン。

２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（２
−クロロフェニル）−５−２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）エトキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ
ピリジン、 ２．６−ジメチル−３−プロピルオキシカルボニル−４
−（５−ニトロフェニル’）−５−［２−（４−カルボ
キシメトキシフェニル）エトキシカルボニル）−１，４
−ジヒドロピリジン、 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル’）−５−［２−（４−カルボキシメ
トキシフェニル）エトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン。

実施例５　遊離塩基からの塩の製造 ２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５
−ニトロフェニル）−５−［２−（４−４−メキシカル
ボニルメチルアミノフェニル）エトキシカルボニル）−
１，４−ジヒドロピリジン８゜Ｏｇをメタノールに溶解
し、メタノール性１−Ｉ　Ｃ、Ｊで酸性化する。沈殿を
ＥｔｔＯで洗浄すると２．６−ジメチル−３−メトキシ
カルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−
（４−メトキシカルボニルメチルアミノフェニル）エト
キシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジンの塩酸塩
７゜０ｇ添が得られる。

同様の方法により、上記方法に従って製造された塩基形
の式（１）の全化合物は、適当な酸、例えば臭化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と処理することにより、
それらの製薬上許容し得る酸付加塩に変換することがで
きる。

実施例６　塩からの遊離塩基の製造 水（５０ｍ児）中の２．６−ジメチル−３−メトキシカ
ルボニル−４−（５−ニトロフェニル）−５−［２−（
４−メトキシカルボニルメチルアミノフェニル）エトキ
シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩３．
５ｇの溶液をＮ　Ｈ４０Ｈ溶液でｐＨ１２に調節し、塩
化メチレンで抽出する。次いで塩化メチレンを蒸発させ
ると２．６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−
（５−二トロフェニル）−５−［２−（４−メトキシカ
ルボニルメチルアミノフェニル）エトキシカルボニル］
−１，４−ジヒドロピリジン３ｇが遊離塩基として得ら
れる。

同様の方法により、上記方法に従って製造される式Ｏ）
の化合物の全ての酸付加塩をその遊離塩基形に変換する
ことができる。

実施例７　製剤 以下の実施例は、式（１）の活性化合物、例えば２．６
−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（５−ニト
ロフェニル）　−５−（２−［４−（２。

３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカル
ボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１）を含育する
代表的な医薬製剤の製造を説明するものである。

！、■、製剤 活性化合物　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ　４ｇプロ
ピレングリコール　　　　　　２０、　２ポリエチレン
グリコール４００　　２０．　　　ｇトウィーン８０　
　　　　　　　　　１．　　　ｇＯ，９％食塩水　　！
！量加えてＬＱＱ　ｍｊｉ、とする活性化合物をプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール４００および
トウイーン８０に溶解する。ｌｏＯ＋ａＪｌの１．Ｖ、
溶液とするに充分な量の０．９％食塩水を次に撹拌しな
がら加え、これを　０．２ミクロンのメンブレンフィル
ターで一過し、無菌条件下に充填する。

錠　　剤　　　　　　　　　　重量部 活性化合物　　　　　　　　　　　　　５，０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　０．７５澱粉　　　　　
　　０．７５ 乳糖　　　　　　２９．０ ｐｖｐ（ポリビニルピロリドン）　　　　　０．７５上
記成分を合ンし溶媒にメタノールを用いて顆粒化する。

次いでこの製剤を乾燥し、適当な打錠機により錠剤（活
性化合物２　ｍｇを含育）を製造する。

実施例８　高血圧自然発症ラットアッセイ予め訓練した
雄の高血圧自然発症ラットの成体２４匹を、はぼ等しい
平均収縮期血圧を有する６群（１群につき４匹）に分け
る。次にこの６ｍを同時に２日間の化合物スクリーニン
グ試験にかける。

被験化合物を各群に無作為に割り当てる。５つの群には
抗高血圧薬の可能性のある物質を与え、１つの対照群に
は媒質のみ（水およびトウイーン）を与える。

投薬初日のおよそ１７時間前にラットのかごから食物を
除去する。第１８目の朝、４匹のラットから成る１群に
、ホモジナイザーを用いて水に溶解／懸局（２〜３滴の
トウイーン８０を使用）した式（１）の化合物１２．５
ｍｇ／ｋｇまたは２．５　ｍｇ／ｋｇを、体重１０ｇ当
たり　０．１　　ｍｆｌの溶液を投与すればよいような
濃度で経口投与（胃管栄養法による）する。投薬の４　
ｌ／２時間後、食物かごに戻し、ラットに２　ｌ／２時
間摂食させ、その後再び食物を除く。２日目の朝、ラッ
トに上記のごとく経口投与する。投与後直ちにラットを
拘束器に取り付け、加温した部屋（３０±１．０℃）に
４時間式れる。２日目の試験の終了時に普通の給餌を再
開する。

光電変換器を用いて収縮期血圧（即ち、最初の脈の出現
時の圧力）を記録する。３匹のラット（横割りの群中の
）の尾動脈を、自動的に３００ｍｍＩ−１ｇまで膨張し
次いで膨張が解ける、ポンプ膨張式尾部加圧帯で同時に
閉塞する。血圧曲線および尾の脈を、ＭＰＥ記録計で同
時にモニターする。

４回の連続的軌跡（３０秒間隔で）を、所定の横割りの
群中の各ラットに対し、化合物投与の１．２．３および
４時間後に記録する。次の横割り群ら同じ方法で自動的
に測定する。

各観察時間における各ラットの平均収縮期血圧（ＳＢＰ
）を算出する。各投与量群中の動物のＳＢＰを、分散試
験の一元分析を用いて、各観察時間において、対照群（
媒質のみ）の動物のＳ［３Ｐと比較する。いずれかの観
察時間にＰ≦０．０５　を示す化合物は、有意な抗高血
圧活性を示すとみなした。４回の全観察時間において対
照の値から２０ｎｆｆｌＨｇまたはそれ以上の著明な血
圧降下を行なう化合物は、さらに調査の価値有りと考え
た。これらの例においては、心搏数を算出し、両側検定
を用いて対照の心搏数からの有意な変化を検定した。血
圧は、１日目および２日目の両日において、投薬の１．
２．３および４時間後に読み取った。

以下の表に示すように、このアッセイで試験した本発明
化合物は抗高血圧活性を示した。

血圧の％ （時間） ＣＩ−−ＣＯＨＯｎ−Ｎ０ｔＣＩｌｓ　　２　１Ｇ　　
４１１６２７２６実施例９　大の超音波心臓検査アッセ
イ超音波二次元心臓検査（２ＤＥ）によって得られる像
の明瞭さにより、１８〜２５ｋｇの１群の雑種犬を選択
する。この群から得た動物を、２ＤＥを使用する２種の
異なるモデルに使用する。第１のモデルにおいては犬を
麻酔し、第２のモデルにおいては薬物の投与中、犬を意
識のある、かつ非鎮静状態に置く。

両モデルにおいて、大腿動脈の小さな枝に、圧変換器に
接続した水を満にした一定の長さの管を、動脈切開によ
り挿管する。意識のあるモデルにおいては、２％リドカ
インの局所皮下注射によって大腿部の切開部位を摩砕す
る。この変換器は血圧をモニターする手段を提供する。

血圧およびＥＣＧを２チャンネル記録紙の記録計で記録
する。

第四または第五肋間の右傍胸骨アプローチに位置させた
３ＭｇＨｚの扇形トランスデユーサ−に接続した超音波
実時間スキャナーで２ＤＢの像を導く。像は、同時に映
る心尖部、僧帽弁、および円形の左心房によってそれと
わかる左心室の長袖断層面を含んでいる。さらに、高位
乳頭筋レベルにおける短軸断層面ら得られる。全ての像
は後の分析のためにビデオテープに記録する。分析は、
ビデオレコーダーおよびビットバット（ｂｉｔ　１）ａ
ｄ　）にインターフェースで連結したコンピューターグ
ラフィックプログラムを用いて行なう。

第１のモデルにおいては、犬をベントパルビタールナト
リウムで麻酔する。犬は、切抜きを介して右傍胸骨領域
へのアクセスが得られるよう、その右側を支持器に取り
付ける。実験の全日程に４つたり、用１ｉ５０．２００
、および５００μｇ／ｋｇの本発明化合物を静脈内投与
する。化合物は２　：ｌ　の蒸留水−ジメチルアセトア
ミドに溶解する。

各用量に対して対照値を得、各用量の投与の３．５．１
０，１５、および３０分後に、さらに測定を行なう。

第２のモデルにおいては、犬を、吊り具にかかった状態
で数時間おとなしくしているよう訓練する。

吊り具にボタンで止められたパネルによって右傍胸骨領
域にアクセスする。７　：　１　の蒸留水−エタノール
に溶解した用量２００および２５０μ２／ｋｇの本発明
化合物を静脈内投与し、同様に３　：ｌの蒸留水・ジメ
チルアセトアミドに溶解した用量１５０および１００μ
ｇ／ｋｇの本発明化合物を投与する。さらに、用量５．
２．１および０．７５　ｍｇ／ｋｇの本発明化合物をゼ
ラチンカプセルに入れモ経ロ投与する。各投与に先立ち
対照値を得る。この静脈内投与試験の間に、各用量の投
与後５、ｌ０１１５．３０．４５、および６０分間の間
隔をおいて、さらに測定を行なう。経口投与試験の間に
、各用量の投与後ｌ０１２０．３０．４５．６０．７５
．９０．１０５．１２０および１８０分間の間隔をおい
て、さらに測定を行なう。

本発明化合物はこのアッセイにおいて正の活性を示す。

実施例！０　麻酔した犬のアッセイ 体重１４〜２１ｋｇの雑種犬をベントパルビタールナト
リウム（３５ｍｇ／ｋｇＳｔ、　Ｖ、　）で麻酔し、挿
管し、左第五肋間で胸を開ける。この動物に、以下のパ
ラメータを測定するための機器を備える：収縮期、拡張
期および平均血圧、心搏数、左心室圧、左心室ａｐ／ｄ
ｔ最大値、肺毛細血管楔入圧、中心静脈圧、心臓血液持
出量、全身血管抵抗、収縮力、ならびに冠血管血流量。

左心室圧はミラーのマイクロチップカテーテルを用いて
測定する。この信号の電子的微分によりｄｐ／ｄｔ最大
値が得られる。収縮期、拡張期および平均血圧、ならび
に中心静脈圧は、液体充填スタブタム圧変換器を用いて
評価する。心臓血液持出量および肺毛細管血管楔入圧は
、スタックムの水充填圧変換器およびグールドの心臓変
数計算機に接続したスワン−ガンツカチーチルを用いて
測定する。収縮力は、左心室に縫合したウオルトン−プ
ロディー張力測定弓によって測定する。全身血管抵抗は
、心臓血液持出量および血圧の測定値を用いて算出する
。心臓表面の冠血流量は、電磁流プローブ（カロリナ・
メディカル・エレクトロニクス・カンパニー）で測定す
る。心臓血流量は、放射活性標識した中心体（５、ｓｓ
Ｓ、　、　＋４１Ｃｅ１１６Ｃ「、目３Ｓｎ、４ａＳｃ
　）を用いて評価する。このデータをパラカードのモデ
ル３５００ガンマカウンターおよびキャンベラ・モデル
・マルチチャンネル・アナライザーで計測し、１４ＰＩ
０００コンピユーター上で作動するノンテックスの開発
したソフトウェアの助力により分析する。

本発明化合物は投与のためにツメチルアセトアミドおよ
び食塩水（静脈内への使用のため）またはジメチルアセ
トアミドおよび水（−二指腸内への使用のため）の媒質
をもって製剤化する。適当な対照もまた測定する。

第１群の動物には、本発明化合物を以下の用量で静脈内
投与する：２５．５０．１００．２００および５００μ
ｇ／ｋｇ　、上に述べたパラメータを、各投薬後生なく
とも３０分間モニターする。

第２群の動物には、本発明化合物を５　ｍｇ／　ｋｇの
用量で十二指腸内投与する。上記パラメータを薬物投与
の後３〜４時間の間モニターする。

第３群の動物には、本化合物の直接的局所作用を測定す
るため、本発明化合物を冠血管内に投与する。心筋血流
量（中心体法）を除く上記全てのパラメータを、薬物投
与後１０〜１５分間モニターする。投与された用量はｌ
、２．５、ＩＯｌおよび２０μｇ／ｋｇである。

第４ｎの動物には、ｄ−１Ｌ−１またはｄＬ−プロプラ
ノロール（０，５ｍｇ／ｋｇ　、　ｉ、　ｖ、　）によ
る１ｉｉｉ処理の後に本発明化合物を静脈内投与する。

薬物投与後に１時間、全パラメータをモニターする。

データは、平均値上平均からの標準誤差によって要約し
た。明記した場合は、ペアまたは非ペアのスチューデン
トＬ−検定による統計処理を行なっている。本発明化合
物は以下の表に示すような活性を示す。

３　　　（ＣＨ＝）＝ＯＨＯｍ−Ｎｏ、　　ＣＨ−２４
（Ｃ１ｌｔ）ｔｏｌｌ　　　Ｎｌｌ　　　ｍ−Ｎｏ、　
　ＣＩ、　　　２（ＨＣｌ塩） ２５　　１．５５　　＋、７３　１．７８　１．７９　
２０７Ｇ　　２２６５　２２５０　２２０５５０　　１
．６４　１．９１　１．９１　１．７６　２１００　２
２２０　２１６０　１８３０１００　　１．３４　１．
５２　１．４９　１．５１　１５６０　１７２５　１６
３５　１８６０２００　　１．４４　２，１６　２．０
３　　＋、９０　１６８０　２２８０　２２２０　１９
９５５００　　１．５６　２．８５　２．６６　２．３
７　１６０５　３０００　２９１０　２５６５２　　　
１０　　１．９４　２．００　１．９８　１．８７　２
６４０　２６５５　２６４０　２５６５２５　　１．８
７　１．９０　１．８３　　−　　２５６５　２７１５
　２５８０　２５８０５０　　１．１５　１．２０　１
．０８　１．０７　１７８０　１８６０　１８４５　１
７８５１００　　１．０７　１．１９　１．１０　１．
０７　１７８５　２０１０　１８３０　１８１５２００
　　０．９７−　１．３１　１．１７　１．０９　１７
８５　２０４０　１８９０　１８１５５０Ｇ　　　１．
０９　２．０７　１．７４　１．５１　１８３０　３０
６０　２７６０　２２６５３　　　２５　　１．８６　
２．５４　２．４１　２．２６　２５２０　２９４０　
２７００　２５８０５０　　１．７０　２．２９　２．
２１　２．１０　２１００　２６１０　２３１０　２３
８０１００　　１．８５　２．６１　２．３０　２．２
６　２１６０　２８８０　２６７０　２５Ｇ５２００　
　１．３１　１．９７　２．０５　　Ｌ、７５　１７４
０　２７６０　２４６Ｇ　　２１４５４　　　２５　　
１Ｊ５　１．４８　１．５５　１．５３　１９２０　２
０１０　２０４０　２１００５０　　１．５３　１．８
３　１．７１　１．６８　２１００　２２５０　２２２
０　２２２０ｔｏｏ　　　１．４４　２．０ｇ　　１．
８９　１．７３　２０４０　２２８０　２１９０　２１
３０２００　　１．５６　２．２２　２．２６　１．９
５　２０１０　２２６５　２２２０　２２３５５　　　
１０　　１．６６１．６６　　−　　　−　　２２９５
２３１０　　−　　　−５０　　１．５６　１．７２　
１．６４　１．７１　２１６０　２２３５　２３４Ｇ　
　２５００１００　　１．６５　１．９５　１．９２　
１．９２　２４６０　２５０５　２６８５　２２７０６
’　　　２５　　２．３１　２．７３　　−　　　−　
　２９１０　３３４５　３４２０　　−＊　ＣＯ＝心臓
心臓血液量 出量ｄｐ／ｄｔ＝時間に伴う左心室内の収縮性または圧
変化の測定値１この化合物は５〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲
で犬に十二指腸内投与する試験を行なったが、毒性は認
められなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３ま
   たはＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯ
   Ｈ）ｐＣＨ＿２ＯＨであり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＨ］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルである
   ］］であり、 Ｒ＿４は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロゲンであ
   り、 Ｒ＿５は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ
   ＿３である］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   。 ２、Ｒ＿４がメタ−ニトロ、Ｒ＿５がメチル、Ｙがパラ
   −Ｏ−、Ｒ＿１がＡ＿１、ｍが１、ｐが１、ｎが２、即
   ち２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−（
   ３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２，３−ジ
   ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカルボニル
   ）−１，４−ジヒドロピリジンである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−
   （３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−（２，３−
   ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキシカルボニ
   ル）−１，４−ジヒドロピリジンがラセミ形である、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、（ｂ＋）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボ
   ニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−
   （２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキ
   シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンである、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、（ｂ−）−２，６−ジメチル−３−メトキシカルボ
   ニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−［４−
   （２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］エトキ
   シカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンである、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、製薬上許容し得る賦形剤および治療有効量の式（１
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３ま
   たはＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯ
   Ｈ）ｐＣＨ＿２ＯＨであり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＨ］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルである
   ］］であり、 Ｒ＿４は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロゲンであ
   り、 Ｒ＿５は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ
   ＿３である］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   からなる医薬組成物。 ７、カルシウム取り込み遮断剤による処置が可能である
   心臓血管系疾患を処置する方法であって、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３ま
   たはＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯ
   Ｈ）ｐＣＨ＿２ＯＨであり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＨ］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルである
   ］］であり、 Ｒ＿４は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロゲンであ
   り、 Ｒ＿５は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ
   ＿３である］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   の有効量を、これを必要とする哺乳類に投与することか
   らなる方法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３ま
   たはＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯ
   Ｇ＿１）ｐＣＨ＿２ＯＧ＿２であり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＧ＿１］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルでであ
   り、かつ、 Ｇ＿１およびＧ＿２は各々−Ｈもしくは−ＣＨ＿２Ｃ＿
   ６Ｈ＿５であるか、またはＧ＿１および隣接するＧ＿１
   は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を形成するか、
   またはＧ＿１およびＧ＿２は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）
   （Ｒｂ）−（式中、ＲａおよびＲｂは独立して低級アル
   キルである）を形成する。ただしＧ＿１またはＧ＿２の
   うち少なくとも１個は−Ｈでない。］］であり、Ｒ＿４
   は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロであり、Ｒ＿５
   は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で
   ある］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   。 ９、ｎが１、即ち２，６−ジメチル−３−メトキシカル
   ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−［４−（２
   ，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］メトキシカ
   ルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン化合物である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、ｎが３、即ち２，６−ジメチル−３−メトキシカ
   ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［
   ４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］プ
   ロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン化合
   物である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、ｎが２、Ｙがパラ−Ｏ、Ｒ＿１がＡ＿２である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、ｑが１、ｒが２、ｓが１、即ち２，６−ジメチル
   −３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル
   ）−５−（２−［４−（１，３−ジヒドロキシプロパ−
   ２−オキシ）フェニル］エトキシカルボニル）−１，４
   −ジヒドロピリジン化合物である、特許請求の範囲第１
   １項記載の化合物。 １３、ｎが２、Ｙがパラ−ＮＨ、Ｒ＿１がＡ＿１である
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、ｍが２、ｐが０、即ち２，６−ジメチル−３−メ
   トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
   （２−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル
   ］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン塩
   酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、ｎが２、Ｙがパラ−ＮＲ＿２、Ｒ＿１およびＲ＿
   ２がＡ＿１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、ｍが２、ｐが０、即ち２，６−ジメチル−３−メ
   トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
   （２−［４−Ｎ，Ｎ−（２ヒドロキシエチル）アミノフ
   ェニル］エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリ
   ジン塩酸塩である、特許請求の範囲第１５項記載の化合
   物。 １７、うっ血性心不全、アンギア、高血圧、またはカル
   シウム取り込み遮断剤による処置が可能である偏頭痛も
   しくは血管匐縮性疾患のごときその他の心臓血管系疾患
   の処置の有用な医薬組成物を生成するための、式（１）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３ま
   たはＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯ
   Ｇ＿１）ｐＣＨ＿２ＯＧ＿２であり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＧ＿１］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルでであ
   り、かつ、 Ｇ＿１およびＧ＿２は各々−Ｈもしくは−ＣＨ＿２Ｃ＿
   ６Ｈ＿５であるか、またはＧ＿１および隣接するＧ＿１
   は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を形成するか、
   またはＧ＿１およびＧ＿２は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）
   （Ｒｂ）−（式中、ＲａおよびＲｂは独立して低級アル
   キルである）を形成する。ただしＧ＿１またはＧ＿２の
   うち少なくとも１個は−Ｈでない。］］であり、Ｒ＿４
   は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロであり、Ｒ＿５
   は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で
   ある］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   の用途。 １８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３ま
   たはＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯ
   Ｈ）ｐＣＨ＿２ＯＨであり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＨ］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ３である［式中、ｍ
   は１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルである
   ］］であり、 Ｒ＿４は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロゲンであ
   り、 Ｒ＿５は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ
   ＿３である］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   の製造方法であって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ３また
   はＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯＧ
   ＿１）ｐＣＨ＿２ＯＧ＿２であり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＧ＿１］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルでであ
   り、かつ、 Ｇ＿１およびＧ＿２は各々−Ｈもしくは−ＣＨ＿２Ｃ＿
   ６Ｈ＿５であるか、またはＧ＿１および隣接するＧ＿１
   は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を形成するか、
   またはＧ＿１およびＧ＿２は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）
   （Ｒｂ）−（式中、ＲａおよびＲｂは独立して低級アル
   キルである）を形成する。ただしＧ＿１またはＧ＿２の
   うち少なくとも１個は−Ｈでない。］］であり、Ｒ＿４
   は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロであり、Ｒ＿５
   は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で
   ある］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   を脱保護し、 （ｂ）所望により引き続きＹが−ＮＨ−である式（１）
   の化合物をアルキル化して、Ｙが−ＮＲ＿２−である式
   （１）の化合物を生成し、 （ｃ）所望により引き続きＹが−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）
   −である式（１）の化合物を酸化して、Ｙが−Ｓ（Ｏ）
   −または−Ｓ（Ｏ）＿２−である式（１）の化合物を生
   成し、 （ｄ）所望により引き続きＲ＿１がＡ＿１またはＡ＿２
   である式（１）の化合物を酸化して、Ｒ＿１がＡ＿３ま
   たはＡ＿４である式（１）の化合物を生成し、所望によ
   り引き続き得られた化合物をエステル化し、（ｅ）所望
   により引き続き式（１）の化合物をその製薬上許容し得
   る塩に変換し、 （ｆ）所望により引き続き式（１）の化合物の製薬上許
   容し得る塩を式（１）の遊離化合物に変換し、（ｇ）所
   望により引き続き式（１）の化合物を式（１）の化合物
   のエステルに変換し、 （ｈ）所望により引き続き式（１）の化合物のエステル
   を式（１）の遊離化合物に変換する、 ことからなる方法。 １９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） ［式中、ｎは０〜８の整数であり、 Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり、Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々独立してＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３ま
   たはＡ＿４［式中、Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯ
   Ｇ＿１）ｐＣＨ＿２ＯＧ＿２であり、 Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｓＯＧ＿１］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルでであ
   り、かつ、 Ｇ＿１およびＧ＿２は各々−Ｈもしくは−ＣＨ＿２Ｃ＿
   ８Ｈ＿５であるか、またはＧ＿１および隣接するＧ＿１
   は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を形成するか、
   またはＧ＿１およびＧ＿２は一緒になって−Ｃ（Ｒａ）
   （Ｒｂ）−（式中、ＲａおよびＲｂは独立して低級アル
   キルである）を形成する。ただしＧ＿１またはＧ＿２の
   うち少なくとも１個は−Ｈでない。］］であり、Ｒ＿４
   は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロであり、Ｒ＿５
   は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で
   ある］ で示される化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
   の製造方法であって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ＿２−、−Ｓ−
   、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、または結合であり
   、 Ｒ＿１はＡ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３またはＡ＿４［式中、
   Ａ＿１は−（ＣＨ＿２）ｍ（ＣＨＯＨ）ｐＣＨ＿２ＯＨ
   であり、Ａ＿２は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［
   （ＣＨ＿２）ｓＯＨ］ｒであり、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｑＣＨ（＿３−ｒ）［（ＣＨ＿
   ２）ｐＣＯＯＲ＿３］ｒであり、 Ａ＿４は−（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＿３である［式中、
   ｍは１〜８の整数であり、 ｐは０〜４の整数であり、 ｑは０〜８の整数であり、 ｒは２または３であり、 ｓは１〜４の整数であり、 Ｒ＿３はＨまたは炭素原子数１〜１８のアルキルである
   ］］であり、＊は保護基である］ で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿４は−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、またはハロ
   である］ で示される化合物および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿５は低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２ＯＣＨ＿３である］ で示される化合物と反応させることからなる方法。