JPH07119193B2 - 心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体 - Google Patents

心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規なアルカノールアミン誘導体及びその心
血管系医薬としての使用に関する。より詳細には、本発
明は、少くともイミダゾール−１−イルフエニル又はア
ルキルスルホンアミノフエニル基により誘導されたアル
カノールアミン及びその製薬学的に許容しうる塩を扱
う。心血管系の面において、この化合物は、特にクラス
II/クラスIII活性をあわせて有する、抗不整脈剤である
ことが見い出された。また、本発明は、かかる化合物を
含有する医薬組成物及び心血管系の治療におけるその有
用性に関する。
発明の一般的記載 合成物の態様 合成物の態様において、本発明は新規なアルカノールア
ミン誘導体及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。
特に、本発明は次式Ｉにより定義される新規化合物に関
する： 上記式Ｉにおいて、Ｑは（C1〜C4）−SO2−NH−又は であり； ｘは整数０又は１であり； Ａは −Ｏ−ALK−NH−、−ALK−NH−、 であり； Ｂは 又は であり； ALKは−（CH2）ｒ−又は である。
Ｒは水素、低級アルキル、２−プロペニル又は低級アル
コキシ低級アルキルである。R1、R2及びR3は、同一又は
異なつたものであり、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、２−プロペニル、２−プロペニルオキシ、低級ア
ルコキシ低級アルキル、ハロゲン、CF3、−CN、 （C1〜C4）−SO2NH−又は であり； ｒは１〜４の整数であり； ｗは１〜３の整数であり； ｐは１〜３の整数であり、ｔは２〜５の整数である。
R4は水素又は低級アルキルであり；その製薬学的に許容
しうる塩であり、但し、以下の条件によるものである： ａ） Ａが の場合、Ｑは（C1〜C4）−SO2NH−ではなく； ｂ） Ｑは“A"結合に対してオルトとなることはでき
ず、さらに、Ｑが（C1〜C4）SO2NH−の場合は、それは
Ａ結合に対してパラでなければならず； ｃ） Ａが である場合には、ｘは整数１でなければならず； ｄ） Ａが−Ｏ−ALK−NH−の場合、ｒは整数１となる
ことができず； ｅ） ｘが０の場合、Ｂは となることができず、かつ ｆ） Ｑが（C1〜C4）−SO2NH−でありかつＡがALKの場
合;xは整数１でなければならない。
すでに述べたように、式Ｉの化合物の製薬学的に許容し
うる塩は、本発明の一部として考えられる。この目的に
とつて有用な酸は、無機酸と有機酸の両方を包含し、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、ナフトエ酸、蓚酸、コハク酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンス
ルホン酸である。
式Ｉの化合物の定義は、以下で議論される活性を有す
る、すべての可能な立体異性体及びその混合物を含むも
のと解釈されるべきである。特に、これは、示された活
性を有するラセミ変形物及びいかなる光学異性体をも含
むものである。
上記式Ｉにおいて、低級アルキルという用語は、炭素数
１〜４の直鎖又は分枝状の鎖に言及するものであり、低
級アルコキシは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の鎖に言
及する。低級アルコキシ低級アルキルという用語は、１
〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝状鎖のアルコキシ／ア
ルキルを意味するものと解釈されるべきである。ハロゲ
ンという用語は、フツ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味
するものと解釈されるべきである。
本発明により具体化される化合物の好ましい種類は、上
記一般式Ｉのものであり、次の特徴を有する： ａ） Ａが−Ｏ−ALK−NH−であり、かつＱが（C1−
C4）SO2NH−の場合； ｂ） Ａが−Ｏ−ALK−NH−であり、かつＱが の場合；かつ ｃ） Ａが である場合。
実施例の部分で例示される化合物に加えて、次のもの
は、本発明の更に他の面の代表例である。
1. Ｎ−〔４−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔４−
（２−メトキシエチル）フエノキシ〕プロピル〕アミ
ノ〕エトキシ〕フエニル〕メタンスルホンアミド。
2. Ｎ−〔４−〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕フエノキシ〕プロピ
ル〕アミノ〕−3,3−ジメチルプロポキシ〕フエニル〕
プロパンスルホンアミド。
3. Ｎ−〔４−〔２−〔〔３−〔〔〔ビス（シクロプロ
ピル）メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシプロ
ピル〕アミノ〕エトキシ〕フエニル〕エタンスルホンア
ミド。
4. Ｎ−〔４−〔２−〔〔３−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−５−オキソ−１−ナフタレニルオキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕アミノ〕エトキシ〕フエニル〕ブタン
スルホンアミド。
5. Ｎ−〔４−〔３−〔〔２−ヒドロキシ−２−（１−
ナフタレニル）エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フエニ
ル〕メタンスルホンアミド。
6. Ｎ−〔４−〔２−〔〔３−（3,4,5−トリエトキシ
フエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エト
キシ〕フエニル〕メタンスルホンアミド。
7. Ｎ−〔２−〔〔３−〔〔〔ビス（シクロプロピル）
メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕
アミノ〕エチル〕−４−〔（エチルスルホニル）アミ
ノ〕ベンゼンスルホンアミド。
8. Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフタ
レニルオキシ）プロピル〕アミノ〕エチル〕−４−
〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミ
ド。
9. Ｎ−〔２−〔〔３−〔４−（２−エトキシエチル）
フエノキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチ
ル〕−４−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド。
10. Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−２−（１−ナフ
タレニル）エチル〕アミノ〕−4,4−ジメチルブチル〕
−４−（1H−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピル
−ベンゼンスルホンアミド。
11. Ｎ−〔２−〔〔３−〔〔〔ビス（シクロプロピ
ル）メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシプロピ
ル〕アミノ〕エチル〕−４−〔1H−イミダゾール−１−
イル〕−ベンゼンスルホンアミド。
製造の態様 一般に、本発明の化合物は、当工業界で既知の種々の反
応剤及び方法により製造できる。
本発明の化合物の製造のために使用される反応体及び方
法の例は、これに限定されないが、以下の反応式Ａ−Ｈ
及びＪである： 反応式Ａに示されるように、典型的なデブス（Debus）
条件下（NH4OH、ホルムアルデヒド及びグリオキサー
ル）において、メチルアミノベンゾエート１を処理する
ことにより、メチルイミダゾリルベンゾエート２が生じ
る。ピリジン及び塩化メチレン中、通常約０℃でメチル
アミノベンゾエート１を種々のアルキルスルホニルクロ
リドと反応させることにより、メチルアルキルスルホニ
ルアミノベンゾエート２が生じる。化合物２を水酸化ナ
トリウム水溶液で処理した場合には、ナトリウム塩３が
生じる。ナトリウム塩３を塩化チオニル（正味）で処理
するか又は還流トルエン中においた場合には、酸クロリ
ドの形成がおこる。酸クロリド４を溶剤、例えばテトラ
ヒドロフラン中で１−ベンジルピペラジンで処理した場
合には、アミド５が製造される。アミド５を水素ガス及
び触媒、例えば炭素上のパラジウムで処理した場合に
は、ベンジル基の水添分解が起こる。この水添分解のた
めの一般的な溶剤は、水、エタノール、メタノール及び
これらの種々の混合物である。本発明の化合物７は、ア
ミド６をこの分野で既知のエポキシドとメタノール中で
混合することにより製造される。化合物９は、アミド６
をアセトニトリル中α−ハロケトン及びフエニツヒ（Hu
enigs）塩基で処理し、次いで通常の水素添加の条件（H
2、Pd−ｃ、MeOH/H2O）下で、化合物８のケトン基を還
元することにより得られる。
反応式Ｂは、ALKがCH2である化合物13と15を製造するた
めの方法を要約したものである。アミノベンゾニトリル
10を典型的なデブス条件下で処理することにより、イミ
ダゾリルベンゾニトリル11が生じる。ピリジン及び塩化
メチレン中で種々のアルキルスルホニルクロリドを使用
して、アミノベンゾニトリル10がアルキルスルホニル化
されると、化合物11が生じる。アンモニア／メタノール
中で水素ガス（〜50psi）及びラネー・ニツケル触媒を
使用して、11のシアノ基を還元することにより、アルキ
ルアミン12を製造する。12を、この分野で既知のエポキ
シドにより、溶剤中、例えばメタノール中で処理するこ
とにより、化合物13が生じる。化合物15は、アセトニト
リル中で、12をα−ハロケトン及びフエニル塩基と反応
させ、次いで標準の水素添加条件（H2、Pd−Ｃ、MeOH/H
2O）で14のケトン基を還元することにより製造される。
反応式Ｃは、ALKが本発明の明細書及び特許請求の範囲
において上述した意味を有する化合物13と15の製造を要
約したものである。一般に、ニトロフエンアルキルハラ
イド16を溶剤、例えばジメチルホルムアミド中でナトリ
ウムフタルイミドで処理し、ニトロフタルイミド17を得
る。ベラミ（Bellamy）の方法（SnCl2、EtOH）でニトロ
基を還元することにより、後処理の後、アミノフタルイ
ミド18を得る。デブス反応（NH4OH、ホルムアルデヒ
ド、グリオキサール）によるイミダゾール形成により、
19が生じることとなる。アルキルスルホニルアミノ誘導
体19は、ピリジン及び塩化メチレン中で種々のアルキル
スルホニルクロリドで化合物18を処理することにより製
造される。還流エタノール中ヒドラジン水和物を使用し
て、19のフタルイミド基を開裂させることにより、アル
キルアミン12が生じる。化合物12は、反応式Ｂで概略し
た一般方法を使用して、13及び15を製造するために使用
される。
本発明の化合物24と26の製造は、反応式Ｄに要約されて
いる。アセトニトリル中で１−フルオロ−４−ニトロベ
ンゼン及び１−ベンジルピペラジンを炭酸カリウムで処
理することにより、ニトロフエニルピペラジン20が生じ
る。エタノール中で塩化スズを使用してニトロ基を還元
することにより、アミノフエニルピペラジン21が生じ
る。21をアンモニア、ホルムアルデヒド及びグリオキサ
ールの混合物（デブス条件）とともに撹拌した場合に
は、イミダゾール22が形成される。溶剤、例えばアセト
ニトリル中で種々のアルキルスルホニツクアンヒドリド
で21を処理することにより、アルキルスルホニルアミド
22が製造される。標準の条件（H2、Pd−Ｃ、EtOH/H2O）
を使用して22のベンジル基を水添分解し、23を得る。メ
タノールと水の混合物中で、この分野で既知のエポキシ
ドを23と反応させることにより、化合物24が生じる。ア
セトニトリル中で23をα−ハロケトン及びフエニツヒ塩
基で処理し、次いで標準の還元条件（H2、Pd−Ｃ、MeOH
/H2O）を使用して25のケトン基を還元することにより化
合物26が製造される。
相応する３−イミダゾリル誘導体31及び33は、反応式Ｅ
により、24及び26に対して使用された方法と類似の合成
方法により製造される。唯一の相違は、化合物27が、炭
酸カリウムを含有するエタノール中で３−ニトロアニリ
ンをN,N−ビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン塩
酸で処理することから製造されるということにある。化
合物27は、20と同一の合成経路（反応式Ｄ）を通して実
施され、本発明の化合物31及び33を生じる。
化合物37及び39を製造するための合成経路は反応式Ｆに
要約されている。イミダゾリル−フエノール34はジメチ
ルホルムアミド中における種々のクロロアルキルアミ
ン、又は水素化ナトリウムを有するクロロアルキルベン
ジルアミンでアルキル化することができる。メタノール
／水中で35を種々のエポキシドで処理することにより、
化合物37が生じる。アセトニトリル中でイミダゾール−
アミン36をα−ハロケトン及びフエニツヒ塩基と反応さ
せることにより、イミダゾール−ケトン38が生じる。38
を常法で還元することにより（H2、Pd−Ｃ、MeOH/H
2O）、本発明の化合物39が生じる。
本発明の化合物45及び47は、反応式Ｇで示される工程に
より合成することができる。ジメチルホルムアミドとテ
トラヒドロフラン中で、水素化ナトリウムを使用して種
々のジベンジルアミノアルコールで１−フルオロ−４−
ニトロベンゼンの親核性の芳香族置換を行うことによ
り、ニトロジベンジルアミン40が生じる。ニトロ基を還
元し（SnCl2、EtOH）、次いでアセトニトリル中でアル
キルスルホニル化することにより、ジベンジルアミン42
が生じる。通常の水添分解条件（H2、Pd−Ｃ、EtOH/H
2O）下で、42のモノ脱ベンジル化が達成され、ベンジル
アミン43を生じる。42は完全な脱ベンジル化は、より活
性な条件下（H2、Pd（OH）２、HOAc、〜50psi）で実施
することができ、かつアミン44を生じる。アミン43と44
は、アミン36と35と同一の合成経路を通じて実施する
（反応式Ｆ）ことができ、本発明の化合物45及び47を生
じる。
ジベンジルアミン49は、溶剤、例えばテトラヒドロフラ
ン中で種々のジベンジルジアミンをベンゼンスルホニル
クロリド又はベンゾイルクロリド48と反応させることに
よつて製造される（反応式Ｈ）。化合物49は、化合物42
と同一の経路を通じて実施でき（反応式Ｇ）、本発明の
化合物52及び54が製造される。
52を製造する他の方法は、反応式Ｊによる。メチルイミ
ダゾリルベンゾエート55は、種々のアルカンジアミンと
ともに加熱することができ、アミン50が生じる。50を本
分野で公知のエポキシドととも処理することにより、本
発明の化合物52が生じる。
式Ｉの化合物の光学的に活性なエナンチオマーを製造す
る方法は、一般に、常法に従う。例えば、ｘが整数の１
である式Ｉの化合物を製造するためには、相応のエポキ
シドは光学的に活性なエピクロロヒドリン又はトシレー
トから製造される。ｘが０である例においては、化合物
は、古典的な分割法によつて相応のラセミ物から製造さ
れ、即ち、相応のエナンチオマーを製造するために、光
学的に活性な酸形成ジアステレオマー性の塩が分離さ
れ、次いで、遊離の塩基に変換される。
使用方法及び製薬学的組成物の態様 少くとも１個のイミダゾール−１−イルフエニル又はア
ルキルスルホニルアミノフエニル基により誘導される本
発明の新規なアルカノールアミン及びその製薬学的に許
容しうる塩は、心血管の治療剤である。最も特定的に
は、心血管の薬物学の保護の範囲内においては、これら
の化合物は、細胞の不応（refractoviness）を選択的に
延長するために、ベーターアドレナリン作動性遮断と電
気生理学的活性の組みあわせを提供することが企図され
た。ボーガン ウイリアム（Vaughan Williams）の分類
に従えば、かかる薬剤はクラスII/クラスIIIの抗不整脈
効果をもつであろう。かかる組みあわせは、クラスII及
びクラスIIIの抗不整脈剤単独のものに帰因する治療効
果を有する。
抗不整脈剤に関するボーガン・ウイリアムの分類におい
て、クラスIIの薬剤はβ−アドレナリン作動性遮断薬で
あり、いわゆるβ−遮断薬はカテコールアミンに対する
心臓組織の感受性を減少させる。過剰のカテコールアミ
ンは心臓の電気的不安定性を増大し得る。クラスIIの薬
剤は、プロプラノロール、メトプロロール、ナドロー
ル、チモロール、アテノロール、ソタロール、アセブト
ロール及びニプラジロールにより例示される。クラスII
Iの薬剤は、心臓の活動電位の持続時間を延長し、伝導
を遅らせたり、又、心臓細胞の興奪性を変化させること
なく、心臓が興奪しない時間間隔（不応期間）を増大さ
せる。これらの薬剤は伝導に対してはほとんど、又は全
く影響をもたず、実際に、これらは伝導からは全く独立
している。かかる薬剤は、ブレチリウム、アミオダロ
ン、クロフイリウム、メルペロン及びセマチリド（後者
は、これらの実験室で開発された）により、文献中に例
示される。
数人の研究者は、突然の心臓死に関係する不整脈は、心
室細動（VF）であることを示している。VFは、再入（re
entrant）メカニズムにより生じることが示されてい
る。再入心室不整脈は、伝導及び／又は不応における異
常の結果として生じうる。再入不整脈においては、１個
の心拍動が循環経路を伝わり、同じ組織の反復した興奪
をおこなわせる。かかる再入不整脈を止める一つの方法
は、心臓細胞の不応期間をさらに延長させ、その結果、
インパルスが元の点に戻つたとき、それが不応の組織に
会い、インパルスの伝播を停止させることである。この
ことは、クラスIIIの活性を有する薬剤の開発におけ
る、明らかな治療上の理論的根拠である。
再入不整脈は、しばしば適切に時間の合つた早まつた
（premature）インパルスにより開始され、又は、それ
が“引き金”となる。心筋梗塞を患らつた患者におい
て、過剰のカテコールアミンのレベルが突然の心臓死に
関連するであろう多くの不整脈を引き起こす原因となり
うる。事実、数回の大規模なマルチ−センター試行にお
いて、ベータ・アドレナリン作動性遮断薬は心筋梗塞後
の患者における突然の心臓死による死亡を減少させるこ
とができることを示した。恐らく、ベータ遮断薬は、カ
テコールアミンに対する心臓の感受性を減少させること
により作用し、そのことにより、再入心室不整脈につな
がる潜在的な“引き金”となることを減少させる。これ
らの研究における死亡率の全体の減少は約25％であるの
に対し、β−アドレナリン作動性遮断薬が単独で使用さ
れるときは、心筋梗塞患者で生存している大多数におい
ては、何らの効果的な抗不整脈作用を与えないことが示
されている。これらの臨床データは、突然の心臓死で死
ぬ患者に存在する複数の病因を強調し、かつ、より“広
範囲のスペクトル”によるアプローチが必要であること
を強調している。
１つの広範囲スペクトルによるアプローチは、クラスII
とクラスIIIの両方の特性をもつ薬剤を製造することで
ある。数人の研究者は、心臓に対する交感神経作用の緊
張の増大は不応を縮め、この作用はβ−アドレナリン拮
抗剤により遮断されることを示した。選択的なクラスII
I薬のクロフイリウムを使用する一次データは、そのク
ラスIII作用は高められた交感神経の緊張の設定により
鈍ることを示した（サリバン（Sullivan）とスタインベ
ルグ（Steinberg）、1981）。これらの実験室での意識
のある犬において実施された他の予備的研究は、ベータ
受容体の抑制と不応の延長の間の相乗効果を示唆してい
る。再入不整脈を引き起こすためにプログラムされた電
気刺激（Programmed electrical Stimulation:PES）法
を使用するパイロツト研究において、治療用量以下のセ
マチリドが投与され、有効でないことが示された。続い
てのベータ遮断量のプロプラノロール（0.5mg/kg、i.
v.）の投与は、PES−誘因の不整脈から心臓を保護する
ことを示した。これらの実験室における以前の研究は、
このモデルにあつては、プロプラノロールは単独で使用
されると有効でないことを示した。組み合わせ治療を受
けた動物において、心室の不応期間はセマチリドのあと
では８％増大し、プロプラノロールを付加したときは18
％増大した。プロプラノロールは、この量で単独に使用
されたときは、不応に対して何らの作用も有していなか
つた。このデータは、クラスIIIとクラスIIの薬剤の間
の相乗作用を示唆しており、β−アドレナリン作動性の
緊張の変動（modulation）はある薬剤のクラスIIIの特
性を高めることができることを示唆している。
ソタロールは、クラスIIとクラスIIIの両方の活性を有
する薬剤にとつて、基本的な型の薬剤であると考えられ
る。実験的及び臨床的なデータは、ソタロールのベータ
−遮断効果はクラスIIIの作用をうみだす用量に等しい
か、又は、それ以下の用量で始まることを示している。
こうして、本発明の化合物は、再入心室不整脈の調節に
明白な利点を示すために、そのクラスIIの強さに比較し
て、一層強力なクラスIII作用をもたせることが企図さ
れる。
本発明の化合物は、犬の心臓のプルキン繊維において通
常の細胞内微小電極法を使用する、インビトロ電気生理
学的試験により、そのクラスIIIの作用が試験された。
化合物は、次いで、分離された乳頭筋（papillary）の
インビトロのスクリーン（エピネフリンに対する変力応
答の抑制）、及び、β−アドレナリン作動性の結合スク
リーン（放射性にラベル化されたジヒドロアルプレノロ
ールの置換）において測定される、合理的なβ−アドレ
ナリン作動性遮断作用が試験された。次に、化合物はペ
ントバルビタールで麻酔された犬のインビボモデルにお
いて、化合物を十二指腸内に投与し、そのクラスIII
（機能的な不応期間）及びクラスII（イソプロテレノー
ル応答の抑制）効果をモニターすることにより評価され
た。
a. 化合物は、通常の微小電極手法を使用して、分離さ
れた犬の心臓プルキンエ繊維において、クラスIII電気
生理学的活性をアツセイした。クラスIIIの薬剤として
有効であると考えられるには、この化合物は95％の完全
再分極において活動電位持続時間を少くとも20％増大さ
せなければならない（APD95）。報告されているのは、
活動電位持続時間と20％増大させる試験化合物の濃度
（C20APD95）である。
b. β受容体に対する親和性は、部分的に精製された犬
の心室筋肉の膜分画において（β１−親和性）、及び犬
の肺組織の部分的に精製された膜分画（β２−親和性）
において、3H−ジヒドロアルプレノロールに対して決定
された。報告されているのは、3H−ジヒドロアルプレノ
ロール（4.5nM）の結合を50％だけ抑制する試験化合物
の濃度（IC50）である。
c. 化合物は、分離された白いたちの乳頭筋において収
縮性に対する作用が研究された。化合物は、もし、これ
がβ−拮抗剤のＮ−イソプロピルアクトパミンに対して
筋の陽性の変力作用を抑制する場合には、β−遮断作用
を示すと考えられた。
d. セマチリド（選択的なクラスIII薬）、ソタロール
（クラスII/III薬）及びプロプラノロール（選択的なク
ラスII薬、即ち、β−遮断薬）は参考化合物として含ま
れる。
NR＝到達せず。
NT＝試験されない。
Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチル
フエノキシ）プロピル〕ピペラジン−１−イル〕フエニ
ル〕メタンスルホンアミド、Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキ
シ−３−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フエノキシ〕アミノ〕プロポキシ〕フエニル〕メタ
ンスルホンアミド及びＮ−〔４−〔１−ヒドロキシ−２
−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエ
ノキシ〕エチル〕アミノ〕エチル〕フエニル〕メタンス
ルホンアミドにより例示される本発明の化合物は、前述
の生物試験法で分析され、クラスII/IIIの組み合された
抗不整脈作用を与えた。本質において、医者は２つの作
用を与える１個の化学物質を提供しており、このことに
より、複数の薬物療法の問題、例えば、副作用、代謝の
問題、薬物相互作用等の問題、及び異なる薬物、異なる
治療処方に患者が応諾する問題を緩和してきた。
本化合物は、好ましくは、哺乳動物の不整脈の治療にお
いて、より特異的には、クラスII/IIIの作用の組みあわ
せを必要とする哺乳動物の不整脈の治療において使用さ
れるが、他の一般的な心血管系の特性を有する。この化
合物のあるものは、クラスIIの効果のレベルのために抗
高血圧作用を示す。
一般に、本発明の化合物は、経口又は非経口投与され
る。投与量は治療を受ける患者、投与経路、防止され、
又は、減じられる不整脈の型及び度合に依存するであろ
う。
投与される化合物は、適当な薬剤希釈剤及び担体、例え
ば、乳糖、しよ糖、澱粉粉末、セルロース、硫酸カルシ
ウム、安息香酸ナトリウム等のいかなるものとも混合し
て、調剤することができる。かかる調製物は、錠剤に圧
縮され、又は、適当な経口投与のためゼラチンカプセル
にカプセル化することができる。かかるカプセルは、本
発明の化合物、例えば、Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メチルフエノキシ）プロピル〕ピペラ
ジン−１−〕フエニル〕−メタンスルホンアミド、Ｎ−
〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕
プロポキシ〕フエニル〕メタンスルホンアミド又はＮ−
〔４−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２−〔４−1H−イミ
ダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミノ〕エ
チル〕フエニル〕メタンスルホンアミドの１つを約１〜
約500mgの量で含有しうる。かかる調製物は、特定の状
況及び治療される患者に依存して、１日当たり約１〜４
カプセル、又は必要に応じて、それ以上の割合で経口投
与することができる。
非経口投与のために、本発明の化合物は、限定されるも
のではないが、筋肉内又は静注用医薬として調製するこ
とができる。重い心不整脈を患らつている患者を治療す
る場合には、正常な洞リズムに急速な変化をおこさせる
ために静注用の緩薬（slow bolus）により本発明の化合
物を投与するのが望ましいかもしれない。正常な状態は
経口投与により維持することができる。
本発明の化合物は、注射可能な液体溶液を構成するため
の如何なる数の製薬学的に許容しうる担体及び希釈剤と
ともに、非経口投与のために調製することができる。通
常使用される希釈剤及び担体は、水、又は塩溶液、緩衝
水溶液、及び、必要ならば、分散剤及び表面活性剤を含
有する。静注又は筋肉内投与に適した典型的な調製物
は、本発明の化合物の１つ、例えば、Ｎ−〔４−〔４−
〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフエノキシ）プロ
ピル〕ピペラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホ
ンアミドを約50〜150mgの量で含有し、さらに可溶化剤
及び十分量の滅菌水を含有して、約5ml〜100mlにする。
かかる調製物は一定速度で注入されるか、治療される患
者の特別の状態に依存して、１日当たり１〜４回、又は
それ以上の回数で注射される。
さらに、本発明の化合物は舌下用の砥剤（lozenges）に
調製されるか、又は経皮投与の型に適した織物アプリケ
に含浸させてもよいことが企図される。
上述の発明は、以下において製造例及び実施例で示され
るが、これは、本発明の範囲を限定するものとして解釈
されるべきではない。
製造例 製造例１ Ｎ−〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエ
ノキシ〕エチル〕プロピオンアミド ２−エチル−4,5−ジヒドロオキサゾール25g（0.25モ
ル）に４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノール
10.0g（62ミリモル）を加える。シリカゲル上の薄層ク
ロマトグラフイー（9:1、CH2Cl2:MeOH）により、反応の
進行をモニターする。反応の終了時に蒸留により過剰の
出発物質を除去し、酢酸エチルを加え、かつ２規定の水
酸化ナトリウムで溶液を洗浄する。有機層を無水Na2SO4
上で乾燥する。乾燥剤を濾過で除き、真空中で溶剤を除
去する。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して目的の化
合物を得る。
NMR（DMSO−d6）δ＝1.01（t,3）,2.12（q,2）,3.44
（q,2）,4.04（t,2）,7.09（d,2）,7.09（s,1）,7.57
（d,2）,7.67（s,1）,8.08（brt,1）及び8.16（s,1）pp
m。
製造例２ ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕エタンアミン二塩酸 ２モルの塩酸水溶液40mlに、Ｎ−〔２−〔４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕プロピオ
ンアミド10.3g（39ミリモル）を加える。反応混合物を
還流する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフイー（9:
1、CH2Cl2:MeOH）により反応の進行をモニターする。反
応が完了したら、真空中で溶剤を除去し、そして、イソ
プロパノールですり砕く。得られた固体をエタノールか
ら再結晶し、目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）δ＝3.21（q,2）,3.6（br,1＋H2O）,4.
32（t,2）,7.23（d,2）,7.79（d,2）,7.92（s,1）,8.26
（s,1）,8.54（br,3）及び9.74（s,1）ppm。
製造例３ Ｎ−（４−シアノフエニル）メタンスルホンアミド ４−アミノベンゾニトリル50.3g（0.426モル）を、ピリ
ジン36ミリリツトル（0.445モル）とともに、250mlのCH
2Cl2中に溶解させる。溶液を氷／メタノール浴中で冷却
し、反応温度を０℃以下に保持しつつ、メタンスルホニ
ルクロリド34ミリリツトル（0.42モル）を滴下して加え
る。反応混合物を窒素ガス下、室温で20時間撹拌する。
この後、反応混合物を濾過し、250mlの１規定の水酸化
ナトリウムで３回抽出する。水層を濃塩酸で酸性化し、
pH7にする。沈澱を濾過すると、目的化合物が得られ
る。
NMR（CDCl3）：δ＝3.03（s,3）,7.37（d,2）,7.58（d,
2）及び10.1（s,1）ppm。
製造例４ Ｎ−（４−アミノメチルフエニル）メタンスルホンアミ
ド塩酸塩 メタノール450ミリリツトルをアンモニアガスで飽和さ
せ、Ｎ−（４−シアノフエニル）メタンスルホンアミド
45g（0.229モル）及びラネーニツケル触媒4gを加える。
52psiで混合物を２時間水素化する。この後、触媒を濾
去し、溶剤を蒸発させる。生成した油状物をメタノール
塩酸に溶解する。溶剤を除去して、目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝3.00（s,3）,3.95（s,2）,7.24
（d,2）,7.46（d,2）及び8.51（br,s,4）ppm。
製造例５ Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（1H−イミダゾール−
１−イル）ベンズアミド塩酸塩 エチレンジアミン150ミリリツトル（2.25モル）と４−
（1H−イミダゾール−１−イル）安息香酸メチルエステ
ル21.0g（0.097モル）を24時間還流する。過剰のエチレ
ンジアミンを真空中除去し、残渣を水で洗い、濾過し、
そして、水を蒸発させる。残渣をエタノールに溶解し、
過剰の塩化水素ガスで処理して目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝3.02（t,2）,3.57（quar,2）,7.
15（s,1）,7.81（d,2）,7.88（s,1）,8.11（d,2）,8.42
（s,1）,8.99（t,1）,7.95−8.80（br s,3）ppm。
製造例６ Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（1H−イミダゾール−
１−イル）ベンズアミド Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（1H−イミダゾール−
１−イル）−ベンズアミド塩酸塩を水50ミリリツトル中
に溶解させ、ヒドロオキサイドアニオン交換樹脂のカラ
ムに注ぐ。カラムを水でフラツシユし、pH＞８の溶液を
集める。塩基性の分画をあわせ、真空中で溶剤を除去す
ると、遊離塩基を得る。
製造例７ ４−（４−ニトロフエニル）−１−（フエニルメチル）
ピペラジン １−フルオロ−４−ニトロベンゼン53.5ミリリツトル
（0.504モル）、１−ベンジルピペラジン99.14g（0.555
モル）及び炭酸カリウム76.7g（0.555モル）をアセトニ
トリル中で約17時間還流する。混合物を室温に冷却し、
メチレンクロリドで希釈し、濾過する。濾液を真空中で
濃縮する。残渣をメチレンクロリド中に溶解し、水で洗
う。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮
すると目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.59（t,4）,3.42（t,4）,3.57
（s,2）,6.80（d,2）,7.34（m,5）及び8.11（d,2）pp
m。
製造例８ ４−〔４−（フエニルメチル）ピペラジン−１−イル〕
ベンズアミン 塩化スズ二水和物（dihydrate）474g（2.10モル）を、
４−（４−ニトロフエニル）−１−（フエニルメチル）
ピペラジン125g（0.420モル）のエタノール還流液に加
える。溶液を約15時間還流し、室温に冷却し、溶剤を除
去する。残渣を水に溶解させ、水酸化ナトリウムでpH12
に調節する。水溶液をメチレンクロリドで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で濃縮する
と目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.61（t,4）,3.05（t,4）,3.41
（br,s,2）,3.56（s,2）,6.63（d,2）,6.81（d,2）及び
7.25−7.36（m,5）ppm。
製造例９ Ｎ−〔４−〔４−（フエニルメチル）ピペラジン−１−
イル〕フエニル〕−メタンスルホンアミド1.2塩酸塩 100mlのアセトニトリル中の４−〔４−（フエニルメチ
ル）ピペラジン−１−イル〕ベンゼンアミン9.50g（35.
5ミリモル）の冷溶液に、メタンスルホン酸無水物6.49g
（37ミリモル）を含む50mlのアセトニトリルを添加す
る。反応混合物を室温で５時間撹拌させる。この後、生
成した沈澱を濾過し、そして、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液100mlを加え、100mlのメチレンクロリドでこの溶液
を２回抽出する。あわせたメチレンクロリド層を飽和塩
化ナトリウム水溶液100mlで洗う。真空中溶剤を除去す
る。残渣をメタノール100ml中に溶解し、塩化水素ガス
でpHが１の溶液になるまで酸性化する。溶液を冷却し、
生成した固体を濾取し、目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.87（s,3）,3.03−3.25（m,
4）,3.33（d,2）,3.63−3.81（m,2）,4.37（d,2）,6.96
（d,2）,6.96（d,2）,7.12（d,2）,7.47（m,3）,7.66
（m,2）,9.37（br s,1）及び11.38（br s,1）ppm。
製造例10 Ｎ−〔４−（ピペラジン−１−イル）フエニル〕メタン
スルホンアミド塩酸塩 50％のエタノール水溶液中のＮ−〔４−〔４−（フエニ
ルメチル）ピペラジン−１−イル〕フエニル〕メタンス
ルホンアミド7.03g（18.2mmol）の懸濁液を、活性炭上
の10％パラジウム触媒0.35g上で50psiにて水添分解し
た。反応が終了したら、濾過して触媒を除去し、真空中
で溶剤を蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶し
て、目的化合物を得る。
NMR（D2O）：δ＝3.08（s,3）,3.48（m,8）,7.16（d,
2）及び7.31（d,2）ppm。
製造例11 １−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイ
ル〕−４−（フエニルメチル）−ピペラジン塩酸塩 Ｎ−ベンジル−ピペラジン29.8g（0.169モル）を含む20
0mlのTHFの冷溶液に、反応温度を０℃以下に維持しなが
ら、THF200ml溶液中の４−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕ベンゾイルクロリド39.5g（0.169モル）をゆつくり
と添加した。添加し終わつたら、室温で24時間反応物を
撹拌した。この後、溶剤を蒸発させると、暗色の油状物
を得る。残渣を６モルのNaOH中に溶解し（pH＝14）、20
0mlのエーテルで３回洗う。水層を濃塩酸でpH＝８に酸
性化する。生成した固体を吸入濾過により集めると、目
的化合物が遊離の塩基として得られる。固体をメタノー
ルに溶解し、HClガスで酸性する。溶剤を除去すると塩
酸塩が得られ、これは95％エタノールから再結晶するこ
とができる。
NMR（DMSO−d6）：δ＝3.06（s,3）,3.10−4.20（m,
8）,4.33（m,2）,7.25（d,2）,7.44（d,2）,7.46（br
s,3）,7.59（br s,2）,10.13（s,1）及び11.10（br s,
1）ppm。
製造例12 １−〔４−〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイ
ル〕ピペラジン塩酸塩 １−〔４−〔（メチルスルホニル）−アミノ〕ベンゾイ
ル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジン塩酸塩26.97g
（0.071モル）を10％のパラジウム／炭素とともに水500
ml中に溶解する。パール（Parr）振盪器中で52psiで18
時間水素化する。この後、触媒を濾過し、溶剤を除去す
ると目的化合物が得られ、これは、エタノールから再結
晶することができる。
NMR（DMSO−d6）：δ＝3.06（s,3）,3.12（m,4）,3.71
（m,4）,7.27（d,2）,7.44（d,2）及び9.82（br s,3）p
pm。
製造例13 Ｎ−〔２−〔ビス（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕
プロパンアミド N,N−ジベンジルエチレンジアミン5.0g（21ミリモル）
とトリエチルアミン30ml（21ミリモル）を含む20mlのTH
Fの冷却液に、プロピオニルクロリド1.8ml（21ミリモ
ル）を滴下する。反応混合物の温度を、撹拌しながら、
０℃以下に維持する。反応混合物を０℃で30分間撹拌す
る。この後、反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させる
と、目的物が得られ、これはカラムクロマトグラフイー
により精製することができる。
NMR（CDCl3）：δ＝1.10（t,3）,2.12（quar,2）,2.58
（t,2）,3.30（m,2）,3.60（s,4）,5.78（br s,1）及び
7.30（m,10）ppm。
製造例14 N,N−ビス（フエニルメチル）−Ｎ′−プロピル−1,2−
エタンジアミン 水素化リチウムアルミニウム4.12g（0.109モル）を含有
する200mlの冷THF溶液に、Ｎ−〔２−〔ビス（フエニル
メチル）アミノ〕エチル〕プロパンアミド32.44g（0.10
9モル）を含む50mlのTHF液を加える。添加する間、温度
は０℃以下に維持された。反応混合物を室温で18時間撹
拌し、続いて、４時間還流した。この後に、反応混合物
を冷却し、水でクエンチ（quench）した。この冷却され
た溶液を室温で18時間撹拌した。その後、濾過により塩
を除き、溶剤を蒸発させると目的化合物が得られる。
NMR（CDCl3）：δ＝0.86（t,3）,1.42（quint,2）,1.76
（br s,1）,2.36（t,2）,2.64（m,2）,4.60（s,4）及び
7.30（m,10）ppm。
製造例15 Ｎ−〔２−〔〔ビス（フエニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕〕−Ｎ−プロピル−４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕ベンズアミド N,N−ビス−（フエニルメチル）−Ｎ′−プロピル−1,2
−エタンジアミン24.10g（0.085モル）をトリエチルア
ミン12.5ml（0.089モル）とともに含む250mlのTHFの冷
えた溶液に、４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ゾイルクロリド20.0（0.085モル）を含有するTHF50mlの
溶液が滴下される。添加する間、温度は０℃以下に維持
された。反応混合物を室温で18時間撹拌する。この後
で、溶液を濾過し、溶剤を蒸発させると粗製生成物が得
られ、これは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
ーにより精製される〔石油エーテル：アセトン、9:
1〕。
NMR（DMSO−d6,110℃）：δ＝0.65（t,3）,1.38（quin
t,2）,2.62（t,2）,2.98（s,3）,3.12（t,2）,3.40（t,
2）,3.58（s,4）,7.15（m,14）及び9.50（br s,1）pp
m。
製造例16 Ｎ−〔２−〔（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ
−プロピル−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ズアミド塩酸塩 Ｎ−〔２−〔ビス−（フエニルメチル）アミノ〕エチル
−Ｎ−プロピル−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕
ベンズアミド13.09g（27.3ミリモル）を含有する75mlの
80％水性メタノール溶液に、１規定塩酸27.3ml及び炭上
の10％パラジウム1.6gを添加する。溶液は50psiで75分
間水素添加する。その後、反応混合物を100mlのメタノ
ールで希釈し、濾過して、溶剤を蒸発させると目的化合
物を得る。
NMR（DMSO−d6,110℃）：δ＝0.74（t,3）,1.51（quin
t,2）,3.01（s,3）,3.12（t,2）,3.26（t,2）,3.76（t,
2）,4.15（s,2）,7.28（m,2）,7.39（m,5）,7.59（m,
2）及び9.60（br s,2）ppm。
製造例17 Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−フエニルオキシプ
ロピル〕（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−プ
ロピル−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズア
ミド Ｎ−〔２−（フエニルメチル）アミノ）エチル〕−Ｎ−
プロピル−４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズ
アミド7.95g（20ミリモル）を含有する10％の水性メタ
ノール溶液に、1,2−エポキシ−３−フエノキシプロパ
ン2.89ml（21ミリモル）を添加する。溶液は室温で24時
間撹拌する。その後、溶剤を蒸発させ、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：アセトン、9:
1）により泡状の固体として目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6,110℃）：δ＝0.72（t,3）,1.43（quin
t,2）,2.49−2.63（m,2）,2.69（t,2）,2.96（s,3）,3.
17（t,2）,3.38（t,2）,3.63（d,2）,3.81−3.92（m,
3）,4.42（br s,1）,6.87（m,3）,7.21（m,11）及び9.5
6（br s,1）ppm。
製造例18 ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕−Ｎ−（フエニルメチル）エタンアミン二塩酸塩 水素化ナトリウム39.5g（0.82モル）を500mlのDMF中に
懸濁したものに、４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フエノール37.3g（0.233モル）を少量ずつ加える。添加
後、反応混合物をガスの発生が止むまで室温で撹拌す
る。その後、反応混合物を氷浴中に戻し、Ｎ−ベンジル
−２−クロロエチルアミン塩酸塩50.2g（0.29モル）を
少量ずつ加える。加え終わつたら、撹拌した懸濁液を65
℃に加熱する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフイー
（メチレンクロリド：メタノール、9:1）により反応の
進行を追跡する。反応が完了したら、室温に冷却し、20
mlの水をゆつくりと添加する。吸引濾過により固体を除
去し、溶剤を蒸発させる（CH2Cl2:MeOH、98:2）を使用
してシリカゲル上で生成した油をクロマトし、目的化合
物を遊離の塩基として分離する。遊離塩基を過剰の３モ
ルのメタノール塩酸に溶解させ、溶剤を蒸発させると目
的化合物を生じる。
NMR（DMSO−d6）δ＝3.25（m,2）,3.42（br,2＋H2O）,
4.25（s,2）,4.44（t,2）,7.23（d,2）,7.43（m,3）,7.
64（m,2）,7.78（d,2）,7.91（m,1）,8.24（m,1）,9.70
（s,1）及び10.0（m,1）ppm。2HCl＋H2O at3.35ppm。
製造例19 １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−３−
フエノキシ−２−プロパノール 1,2−エポキシ−３−フエノキシプロパン3.2ml（23.9ミ
リモル）を含む20mlのメタノール溶液に、２−〔４−
（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕−Ｎ−
（フエニルメチル）エタンアミン6.99g（23.9ミリモ
ル）を上述の遊離塩基として加える。窒素ガス下室温で
撹拌する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフイー（メ
チレンクロリド：メタノール、9:1）により反応の進行
を追跡する。反応が完了したら、溶剤を蒸発させる。生
成した油状物を（石油エーテル：アセトン、8:2）を使
用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー処理す
る。相応の分画を集め、溶剤を除去すると目的化合物を
得る。
NMR（CDCl3）：δ＝2.81−3.18（m,4）,3.85（br s,
1）,3.74（d,1）,3.90（d,1）,3.96−4.20（m,5）,6.86
−6.97（m,6）,7.18−7.33（m,10）及び7.44（s,1）pp
m。
製造例20 ２−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−１−
（２−メトキシフエニル）エタノン ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）−フエノキ
シ〕−Ｎ−（フエニルメチル）エタンアミン5.06g（17.
2ミリモル）をエチルジイソプロピルアミン3.0ml（17.2
ミリモル）とともにアセトニトリル20ml中に溶解させ
る。溶液を氷／メタノール中で冷却し、α−ブロモ−２
−メトキシアセトフエノン3.93g（17.2ミリモル）を滴
下して加える。反応物を室温まで昇温させ、24時間撹拌
する。その後、真空中で溶剤を除去する。メチレンクロ
リド中の３％メタノールを使用してシリカゲル上で残渣
をクロマトグラフする。相応の分画を集め、溶剤を除去
すると目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝3.00（t,2）,3.78（s,3）,3.84
（s,2）,4.02（s,2）,4.10（t,2）,6.96−7.18（m,5）,
7.32（m,5）,7.52（m,4）,7.66（s,1）及び8.14（s,1）
ppm。
製造例21 Ｎ−〔４−〔２−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−
１−イル）フエノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）ア
ミノ〕−１−オキソエチル〕フエニル〕メタンスルホン
アミド ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕−Ｎ−（フエニルメチル）エタンアミン二塩酸塩5.
87g（16ミリモル）を、1.8g（32ミリモル）の水酸化カ
リウムを含有する50mlの水溶液に加える。溶液をCH2Cl2
100mlで３回抽出し、そして、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させる。溶剤を蒸発させて、２−〔４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）フエノキシ〕−Ｎ−（フエニル
メチル）エタンアミンをペースト状の固体として得る。
この遊離塩基をアセトニトリル10ml中のエチルジイソプ
ロピルアミン2.8ml（16ミリモル）に添加する。溶液を
氷／メタノール浴中で冷却し、Ｎ−〔４−（２−ブロモ
−１−オキソエチル）フエニル〕メタンスルホンアミド
を滴下する。室温まで上昇させ、18時間撹拌する。その
後、真空中で溶剤を除去し、残渣を６規定の水酸化ナト
リウム50ml中に溶解する。塩基性溶液を25mlのジエチル
エーテルで洗う。水層のpHを濃塩酸で６に調節し、CH2C
l2で抽出する。メチレンクロリド層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶剤を蒸発させると目的化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝3.04（s,3）,3.12（t,2）,3.92（s,
2）,4.04（s,2）,4.12（t,2）,6.78（d,2）,7.3（m,1
2）,7.84（s,1）,7.92（s,1）及び7.96（s,1）ppm。
製造例22 １−〔〔２−〔４（1H−イミダゾール−１−イル）フエ
ノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−３−
〔４−（２−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロ
パノール ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕−Ｎ−（フエニルメチル）エタンアミン二塩酸7.3g
（25ミリモル）と1,2−エポキシ−３−〔４−（２−メ
トキシエチル）フエノキシ〕プロパン5.2g（25ミリモ
ル）をメタノール75ml中で混合し、50℃に加熱する。シ
リカゲル（アセトニトリル：アンモニア、9:1）上で薄
層クロマトグラフイーにより反応の進行を追跡する。反
応が終了したら、溶剤を蒸発させる。メチレンクロリド
中の３％メタノールを使用してシリカゲル上で生成した
油状物をクロマトグラフイー処理すると、目的化合物を
生じる。
製造例23 １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−３−
（３−メチルフエノキシ）−２−プロパノール 2,3−エポキシプロピル−３−メチルフエニルエーテル
2.75g（17ミリモル）を含有するメタノール50ml溶液
に、２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノ
キシ〕−Ｎ−（フエニルメチル）エタンアミン4.4g（15
ミリモル）を加え、50℃で24時間加熱する。シリカゲル
上の薄層クロマトグラフイー（メチレンクロリド：メタ
ノール、9:1）で反応の進行を追跡する。反応の終了時
に、溶剤を蒸発させる。メチレンクロリド中の２％メタ
ノールを使用して、シリカゲルカラム上で生成した油を
クロマトグラフイー処理すると、目的化合物を得る。
NMR（CDCl3）：ε＝2.31（s,3）,2.75−3.10（n,4）,3.
80（br s,1）,3.75（d,1）,3.90（d,1）,3.94−4.10
（m,5）,6.85−7.00（m,6）,7.20−7.30（m,10）及び7.
50（s,1）ppm。
製造例24 ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕−1,1−ジメチルエタンアミン二塩酸塩 Ｎ−〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエ
ノキシ〕−1,1−ジメチルエチル〕アセトアミド27.0g
（0.106モル）を２規定の塩酸270ml中に溶解し、18時間
還流下に加熱する。この後、回転蒸発器上で水を除去
し、残渣をイソプロパノール50ml中に再溶解する。回転
蒸発器上でイソプロパノールを除去し、生成した固体を
ジエチルエーテル中に懸濁する。固体を濾過し、目的化
合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝1.40（s,6）,3.6（br,1）,4.12
（s,2）,7.24（d,2）,7.80（m,2）,7.92（m,1）,8.26
（m,1）,8.60（br s,3）及び9.74（m,1）ppm。
製造例25 １−〔４−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）フエ
ニル〕−1H−イミダゾール ４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノール40g
（0.025モル）をTHF280ml中に懸濁し、鉱物油中の水素
化ナトリウムの60％分散液15g（0.375モル）で処理す
る。この懸濁液を20分間撹拌し、次いで、３−クロロ−
２−−メチルプロペン27.1ml（0.25モル）を加える。こ
の混合物を100℃に３時間加熱する。この後、水250mlと
ジエチルエーテル250mlを加え、層を分離させる。水層
を250mlのジエチルエーテルで２回再抽出する。あわせ
たエーテル抽出液を回転蒸発器上で蒸発させる。300ml
のヘキサンとともにすり砕き、生成した固体を濾過する
と目的化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝1.84（s,3）,4.48（s,2）,5.03（s,
1）,5.11（s,1）,7.00（d,2）,7.20（d,2）,7.30（m,
2）及び7.76（s,1）ppm。
製造例26 Ｎ−〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエ
ノキシ〕−1,1−ジメチルエチル〕アセトアミド １−〔４−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）フエ
ニル〕−1H−イミダゾール27g（0.126モル）を、氷酢酸
78ml及びアセトニトリル29mlの溶液に溶解する。この溶
液を氷浴上で０℃に冷却し、15℃以下の温度を保つ速度
で、95％硫酸29.0mlを滴下する。添加し終わつたら、室
温で１晩撹拌する。その後、４規定の水酸化ナトリウム
で塩基性（pH＝12〜14）にする。水400mlで希釈し、400
mlのジエチルエーテルで３回抽出する。あわせたエーテ
ル抽出物を回転蒸発器上で350mlに濃縮し、冷蔵庫中で
１時間冷却する。生成した沈澱を濾過して、目的化合物
を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝1.33（s,6）,1.78（s,3）,4.10
（s,2）,7.04（d,2）7.07（s,1）,7.54（d,2）,7.62
（s,1）,7.64（s,1）及び8.13（s,1）ppm。
製造例27 ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕−1,1−ジメチルエタンアミン 水50ml中に２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フエノキシ〕−1,1−ジメチルエタンアミン二塩酸塩30.
69g（0.1モル）を部分的に溶解させ、４規定水酸化ナト
リウム70mlで塩基性にする。この混合物をメチレンクロ
リド100mlで２回抽出する。溶剤を回転蒸発器上で除去
して、目的化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝1.22（s,6）,1.59（br s,2）,3.71
（s,2）,7.00（d,2）,7.18（s,1）,7.20（s,1）,7.27
（d,2）及び7.77（s,1）ppm。
実施例 実施例Ｉ Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフエ
ノキシ）プロピル〕アミノメチル〕フエニル〕メタンス
ルホンアミド塩酸塩 Ｎ−〔４−（アミノメチル）フエニル〕メタンスルホン
アミド塩酸塩（15.0g、63.4ミリモル）と1,2−エポキシ
−３−フエノキシプロパン（10.41g、63.4ミリモル）
を、メタノール中の１規定水酸化カリウム63.4ml及び水
10ml中において混合した物を約3.5時間加熱する。溶剤
を除去すると、目的化合物の結晶を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.27（s,3）,2.85−3.15（m,
2）,3.02（s,3）,3.93（s,2）,4.14（s,2）,4.23（br
s,1）,5.90（br s,1）,6.74（m,3）,7.19（m,1）,7.24
（d,2）,7.53（d,2）,ca.9.35（br s,2）及び9.97（s,
1）ppm。
実施例II Ｎ−〔４−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メト
キシエチル）フエノキシ〕プロピル〕アミノメチル〕フ
エニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 メタノール15ml中の1,2−エポキシ−３−〔４−（２−
メトキシエチル）フエノキシ〕プロパン（63.7ミリモ
ル）を、室温でメタノール（65ml）中の１規定水酸化カ
リウム中のＮ−〔４−（アミノメチル）フエニル〕メタ
ンスルホンアミド塩酸塩溶液（62.4ミリモル）に滴下し
て加える。水（5ml）を加え、混合物を１晩還流する。
減圧下、冷却した混合物からメタノールを除去し、残渣
を水とCH2Cl2の間で分配し、有機部分を集め、食塩水で
洗い、無水Na2SO4で乾燥する。減圧下で溶媒を除去する
と、塩酸塩が形成され、CH3CN/MeOHで再結晶して、上記
の目的化合物を得る。
実施例III Ｎ−〔４−〔（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノメチル〕フエニル〕−メタンスルホンアミド
塩酸塩 Ｎ−〔４−（アミノメチル）フエニル〕メタンスルホン
アミド塩酸塩18.0g（0.76ミリモル）を含有するメタノ
ール溶液200mlに、水酸化ナトリウム3.04gを含む水溶液
10mlを加える。15分間撹拌する。1,2−エポキシ−３−
フエノキシプロパン11.14gを加え、4.5時間還流する。
シリカゲル上の薄層クロマトグラフイー（アセトニトリ
ル：水酸化アンモニウム、9:1）で反応の進行をモニタ
ーする。真空で溶剤を除去する。油状物を800gのシリカ
ゲル上で、最初にメチレンクロリド：メタノール：トリ
エチルアミン（97:2:1）の混合物を使用し、次いで、メ
チレンクロリド、メタノール、トリエチルアミン（95:
4:1）に変えたものを使用してクロマトグラフイー処理
を行う。目的物を含有する分画を集め、真空で溶剤を除
去する。目的物をメタノールに溶解させ、塩化水素のメ
タノール溶液を加える。真空で溶剤を除去する。塩をア
セトニトリル：メタノールから再結晶して、目的化合物
を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.94（t,1）,3.08（s,3）,3.12
（m,1）,4.01（d,2）,4.20（s,2）,4.23（m,1）,5.88
（d,1）,6.94（m,3）,7.27（m,4）,7.52（d,2）,9.97
（br s,2）及び10.10（br s,1）ppm。
実施例IV Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
エノキシ）プロピル〕アミノ〕エチル〕−４−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）ベンズアミド 1,2−エポキシ−３−（４−メトキシフエノキシ）プロ
パン2.39g（13.2ミリモル）を含むメタノール溶液25ml
に、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）ベンズアミド3.05g（13.2g）を加える。
反応混合物を窒素ガス下24時間撹拌する。この後、沈澱
を集め、エタノールから再結晶すると、目的化合物を得
る。
NMR（DMSO−d6,60℃）：δ＝2.58−2.75（m,2）,2.75
（t,2）,3.15（br s,1＋H2O）,3.37（quar,2）,3.67
（s,3）,3.80−3.98（m,3）,4.72（br s,1）,6.83（m,
4）,7.12（s,1）,7.72（d,2）,7.77（s,1）,7.97（d,
2）,8.29（s,1）及び8.32（br s,1）ppm。
実施例Ｖ Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロピル〕アミノ〕エチル−４−（1H−イミ
ダゾール−１−イル）ベンズアミド（Ｚ）−ブテンジオ
イツク酸塩（1:1） 1,2−エポキシ−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロ
パン34.45g（0.172モル）を含有するメタノール液275ml
に、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）ベンズアミド39.62g（0.172モル）を加
える。反応混合物を窒素ガス下、24時間撹拌する。その
後、真空で溶剤を除去して油を得る。シリカゲルカラム
上で、アセトニトリル、次いでアセトニトリル：メタノ
ール（4:1）を溶出剤として使用して、油をクロマトグ
ラフする。相応の分画を集め、溶剤を除去する。残渣を
熱エタノール中で、１当量のマレイン酸とともに溶解す
る。溶液を冷やし、固体を濾過して、目的化合物を得
る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝3.08−3.52（m,6）,3.52−3.76
（m,2）,4.08−4.24（m,2）,4.08−4.46（br s,1）,6.0
3（s,3）,6.98（d,2）,7.15（s,1）,7.40−7.62（m,
4）,7.76−7.96（m,3maleic acid）,8.02（d,2）,8.27
（d,2）,8.41（s,1）,8.66（br s,1）及び8.78（t,1）p
pm。
実施例VI Ｎ−〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−（４−（２−メト
キシエチル）フエノキシ）プロピル〕アミノ〕エチル〕
−４−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド メタノール50mlと水5ml中に、水酸化ナトリウム1.69g
（42ミリモル）とともに、Ｎ−（２−アミノエチル）−
４−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸
塩10g（37.5ミリモル）を含有する溶液に、1,2−エポキ
シ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フエニル〕−プ
ロパン8.59g（41.2ミリモル）を加える。混合物を60℃
に18時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空中
溶剤を除去する。生成した油をアルミナ（活性度III）
上で、CH2Cl2:MeOH、98:2を使用してクロマトグラフイ
ー処理する。相応の分画を集め、溶剤を除去して、上記
化合物を得、これは酢酸エチルから再結晶することがで
きる。
NMR（CDCl3）：δ＝2.85（t,2）,2.90（m,2）,2.95（t,
2）,3.78（s,3）,3.59（t,2）,3.62（m,2）,4.00（m,
2）,4.15（m,1）,6.85（d,3）,7.16（d,2）,7.28（d,
2）,7.29（s,1）,7.35（s,1）,7.45（d,2）及び7.93
（d,3）ppm。
実施例VII Ｎ−〔４−〔４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピル）ピペラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド Ｎ−〔４−（ピペラジン−１−イル）フエニル〕メタン
スルホンアミドメタンスルホネート20.0g（56.9ミリモ
ル）、1,2−エポキシ−３−フエノキシプロパン7.68ml
（56.9ミリモル）及びナトリウムメトキシド3.07g（56.
9ミリモル）の混合物を、90％の水性メタノール800ml中
に懸濁し、60℃に18時間加熱する。18時間後に、沈澱を
濾過し、この沈澱を水100ml及びメタノール100mlで洗
う。この固体の沈澱をメタノール500ml中に懸濁し、１
時間還流する。１時間後に、懸濁物を室温に冷却し、濾
過して目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.57（dd,2）,2.6（m,4）,2.85
（s,3）,3.0（br s,1）,3.12（t,4）,3.93（m,1）,3.97
（m,2）,6.88（m,3）,6.94（d,2）,7.09（d,2）,7.25
（m,2）及び8.9（br s,1）ppm。
実施例VIII Ｎ−〔４−〔４−〔３−〔〔〔ビス（シクロプロピル）
メチル〕イミノ〕オキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン−１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミ
ド メタノール：水が9:1である液50ml中のＮ−〔４−（ピ
ペラジン−１−イル）フエニル〕メタンスルホンアミド
（25ミリモル）を50℃に加熱する。この熱い溶液に、ジ
シクロプロピルメタノン−Ｏ−（オキシラニルメチル）
オキシム（28ミリモル）を含有するメタノール：水が9:
1のもの50mlを加え、２日間還流下に加熱する。減圧
下、溶剤を反応混合物から除去し、残渣をCH2Cl2と水の
間で分配する。水性部分をCH2Cl2で抽出し、有機層をあ
わせ、食塩水で洗い、そしてNa2SO4で乾燥する。減圧下
で溶剤を除去すると目的物が得られ、これは酢酸エチル
から再結晶される。
NMR（DMSO−d6）：δ＝0.46−0.60（m,4）,0.78−0.86
（m,2）,0.86−0.95（m,2）,0.95−1.08（m,1）,2.25−
2.45（m,3）,2.52−2.60（m,4＋DMSO）,2.85（s,3）,3.
02−3.10（m,4）,3.80−3.90（m,3）,4.59−4.61（m,
1）,6.88（d,2）,7.08（d,2）及び9.22（br s,1）ppm。
酢酸エチルは、1.18,2.00及び4.01ppmで存在する。
実施例IX Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メチル
フエノキシ）プロピル〕ピペラジン−１−イル〕フエニ
ル〕メタンスルホンアミド二塩酸塩 メタノール50mlと水2ml中のＮ−〔４−（ピペラジン−
１−イル）フエニル〕メタンスルホンアミド5.0g（19.6
ミリモル）と1,2−エポキシ−３−（３−メチルフエノ
キシ）プロパン3.22g（19.6ミリモル）の混合物を、還
流しながら、８時間加熱する。反応物を室温に冷却し、
沈澱物を集める。固体をエタノール中に溶解し、この溶
液中に、pHが2.0になるまで、塩化水素ガスを泡立たせ
る。真空で溶液を濃縮して、目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.29（s,3）,2.89（s,3）,3.09
−3.39（m,6）,3.60−3.80（m,4）,3.94−4.01（m,2）,
4.42（m,1）,ca.5.25（br s,2）,6.75−6.79（m,3）,7.
00（d,2）,7.12−7.21（m,3）,9.37（s,1）及び10.27
（br s,1）ppm。
実施例Ｘ Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチル
フエノキシ）プロピル〕ピペラジン−１−イル〕フエニ
ル〕メタンスルホンアミド塩酸塩 メタノール50mlと水5ml中のＮ−〔４−ピペラジン−１
−イル）フエニル〕メタンスルホンアミド5.0g（19ミリ
モル）と1.2−エポキシ−３−（２−メチルフエノキ
シ）プロパン3.5g（21.3ミリモル）の混合物を加熱す
る。６時間還流する。その後、反応混合物を室温に冷却
し、生成した沈澱を濾過する。沈澱を過剰のメタノール
塩酸に溶解し、真空中濃縮して目的化合物を得、これは
エタノールから再結晶することができる。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.20（s,3）,2.88（s,3）,3.29
（m,7）,3.85（m,3）,3.97（t,2）,4.22（br s,1）,6.0
（s,1）,6.86−7.00（m,4）,7.13（m,4）,9.37（s,1）
及び10.2（br s,1）ppm。
実施例XI Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−５−オキソ−１−ナフタレニルオキシ）
プロピル〕−１−ピペラジニル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド二塩酸塩 メタノール75mlと水5ml中のＮ−〔４−ピペラジン−１
−イル）フエニル〕メタンスルホンアミド5.5g（21.6ミ
リモル）と1,2−エポキシ−３−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−５−オキソ−１−ナフタレニルオキシ）プロパン4.
7g（21.6ミリモル）の混合物を60℃で約17時間加熱す
る。反応混合物を冷却し、溶剤を除去すると白色固体を
得る。この固体をメタノール100ml中に懸濁し、12モル
の塩酸4mlで酸性化する。溶剤を除去すると白色固体が
得られ、これはエタノールから再結晶されて、目的化合
物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.04（m,2）,2.59（t,2）,2.89
（s,3）,2.90（m,2）,3.14−3.43（m,6）,3.63−3.79
（m,4）,4.04（m,2）,4.49（br s,1）,5.25（br s,2＋H
2O）,7.00（d,2）,7.13（d,2）,7.26（d,2）,7.32（t,
1）,7.50（d,1）,9.38（s,1）及び10.50（br s,1）pp
m。
実施例XII Ｎ−〔４−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−
メトキシエチル）フエノキシ〕プロピル〕ピペラジン−
１−イル〕フエニル〕メタンスルホンアミド二塩酸塩 メタノール75mlと水5ml中のＮ−〔４−（ピペラジン−
１−イル）フエニル〕メタンスルホンアミド5.0g（19.6
ミリモル）と1,2−エポキシ−３−〔４−（２−メトキ
シエチル）フエノキシ〕プロパン4.08g（19.6ミリモ
ル）の混合物を60℃で約17時間加熱する。反応物を室温
に冷却し、沈澱を集める。固体をエタノールに溶解し、
この溶液にpHが2.0になる迄、塩化水素ガスを泡立て
る。真空中で溶解を濃縮すると目的化合物が得られる。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.74（t,2）,2.88（s,3）,3.10
−3,50（m,8）,3.23（s,3）,3.48（t,2）,3.66（t,2）,
3.76（t,2）,3.95（m,2）,4.45（m,1）,6.88（d,2）,6.
99（d,2）,7.13（d,2）,7.16（d,2）,9.37（s,1）及び1
0.32（br s,1）ppm。
実施例XIII ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−〔４−〔（メチルス
ルホニル）アミノ〕フエニル〕ピペラジン−１−イル〕
プロポキシ〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩 メタノール50mlと水50ml中のＮ−〔４−（ピペラジン−
１−イル）フエニル〕メタンスルホンアミド5.0g（19.6
ミリモル）と４−（オキシラニルメトキシ）ベンゼンア
セトアミド4.06g（19.6ミリモル）の混合物を65℃で約2
8時間加熱する。反応物を室温に冷却し、沈澱物を集め
る。固体を熱いメタノールに溶解し、この溶液にpHが2.
0になるまで塩化水素ガスを泡立てる。溶液を真空中で
濃縮すると、目的化合物が得られる。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.88（s,3）,3.11−3.35（m,
8）,3.60−3.75（m,4）,3.94（m,2）,4.46（br s,1）,
6.01（br s,1）,6.83（s,1）,6.90（d,2）,6.99（d,
2）,7.13（d,2）,7.19（d,2）,7.44（s,1）,9.38（s,
1）及び10.46（br s,1）ppm。
実施例XIV １−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）プロピル〕−４−〔４−〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕ベンゾイル〕ピペラジン １−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイ
ル〕ピペラジン12.0g（42.4ミリモル）を含有するメタ
ノール溶液に、1,2−エポキシ−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）プロパン7.89gを加れる。生成した溶液を還
流時約46時間加熱する。溶液を室温に冷却し、溶剤を蒸
発させる。残渣をエーテルで粉砕すると、目的化合物の
結晶を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.40−2.70（m,6）,3.04（s,
3）,3.28−3.76（m,4）,4.04−4.22（m,3）,5.04（d,
1）,6.95（d,1）,7.23（d,2）,7.37（d,2）,7.39−7.57
（m,4）,7.86（dd,1）,8.24（dd,1）及び10.03（s,1）p
pm。
実施例XV １−〔２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル〕−４
−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕
ピペラジンリン酸塩（1:1） １−〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイ
ル〕ピペラジン13.31g（47ミリモル）を含有するメタノ
ール溶液50ml中に、1,2−エポキシ−３−フエノキシプ
ロパン6.4ml（47ミリモル）を加える。反応混合物を窒
素気下で室温にて撹拌する。シリカゲル上の薄層クロマ
トグラフイー（メチレンクロリド:MeOH、9:1）で反応の
進行を追跡する。反応が完了したら、真空中で溶剤を除
去して、油を得る。この油を１当量のリン酸とともにエ
タノールに溶解し、溶剤を除去すると目的化合物を生じ
る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.53−2.65（m,6）,3.05（s,
3）,3.52（br s,4）,3.87−4.02（m,4）,6.93（m,3）,
7.26（m,4）,7.38（d,2）,8.5（br s,3）,10.05（br s,
1）ppm。
実施例XVI １−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシエチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕−４−〔４〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕ベンゾイル〕ピペラジンリン酸塩（1:
1） メタノール50mlと１規定水酸化ナトリウム13ml中に１−
〔４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕ピ
ペラジン酸塩3.86g（12ミリモル）を含有する溶液に、
1,2−エポキシ−３−〔４−（２−メトキシエチル）フ
エノキシ〕プロパン2.64g（0.013モル）を加える。得ら
れた溶液を50℃で24時間加熱する。溶液を室温に冷却
し、溶剤を蒸発させる。生成した油をエタノールに溶解
し、１当量のリン酸で酸性化する。溶剤を除去して目的
化合物を得る。
実施例XVII １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕アミノ〕−３−フエノキシ−２−プ
ロパノール １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−３−
フエノキシ−２−プロパノール5.5g（12.4ミリモル）を
含有するメタノール溶液25mlに、10％の炭素上のパラジ
ウム1.0gを懸濁する。反応混合物をパール水素添加器中
で50psiにて水素添加する。シリカゲル上の薄層クロマ
トグラフイー（メチレンクロリド：メタノール、9:1）
で反応の進行を追跡する。反応が完了したら、触媒を濾
去し、溶剤を真空中除去する。分離した油をメチレンク
ロリドに抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して、溶
剤を除去すると、目的化合物が得られる。
NMR（CDCl3）：δ＝1.24（br s,2）,2.93（m,2）,3.10
（t,2）,4.00（d,2）,4.13（t,3）,6.89−6.99（m,5）,
7.18（m,2）,7.27（m,4），及び7.75（s,1）ppm。
実施例XVIII α−〔〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フエノキシ〕エチル〕アミノ〕メチル〕−２−メトキシ
ベンゼンメタノール ２−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−１−
（２−メトキシフエニル）エタノン3.8gを、メタノール
中の５モル塩酸50mlに溶解し、真空中で溶剤を除去す
る。残渣を木炭上の0.85gの10％水酸化パラジウムとと
もに水50ml中に溶解させる。溶液を52psiの水素下で20
時間水素添加する。その後、触媒を濾過し、溶剤を除去
すると粗製生成物が得られる。この固体をエタノールか
ら再結晶して、目的化合物を得る。
NMR（DMSO＋D2O,100℃）：δ＝3.09（m,1）,3.47（t,
2）,3.82（s,3）,4.41（t,2）,2.27（m,1）,7.01（d,
2）,7.18（d,2）,7.30（m,1）,7.47（d,1）,7.56（s,
1）,7.66（d,2）,7.89（s,1），及び8.09（s,1））pp
m。
実施例XIX Ｎ−〔４−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２−〔４−（1H
−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド 製造例21の化合物4.0g（0.7ミリモル）を過剰の4.0モル
のメタノール塩酸に溶解し、真空時溶剤を除去する。残
渣を水30mlに、炭素上の0.6gの水酸化パラジウムととも
に溶解する。この水溶液を52psiの水素ガス下で水素添
加する。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル：アセト
ニトリル：アンモニア、9:1）で反応の進行を追跡する;
UVとヨードプレートメート（iodoplatmate）で視覚化す
る。反応が完了したら、触媒を濾過し、真空中で溶剤を
除去する。残渣をエタノールから再結晶して、目的化合
物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.98（s,3）,3.21（m,2）,3.44
（t,2）,4.42（t,2）,5.03（d,1）,6.24（br s,1）,7.2
3（d,4）,7.37（d,2）,7.76（d,2）,7.87（s,1）,8.21
（s,1）,9.12（br s,1）,9.50（br s,1）,9.60（s,1）
及び9.84（s,1）ppm。
実施例XX １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕アミノ〕−３−〔４−（２−メトキ
シエチル）フエノキシ〕−２−プロパノール １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−３−
〔４−（２−メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロ
パノール6.36g（.013モル）を５モルのメタノール性塩
酸50mlに溶解し、真空時溶剤を除去する。残渣を炭素上
の10％水酸化パラジウム0.86gとともに氷酢酸に溶解す
る。パール水素添加器中で、52psiの水素下に反応混合
物を水素添加する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフ
イー（アセトニトリル：アンモニア、9:1）により、反
応の進行を追跡する。反応が完了したら、触媒を濾過
し、真空時に溶剤を除去する。生成した油をアルミナ
（活性度III）上で、メチレンクロリド中の２％メタノ
ールを使用してクロマトグラフを行ない、目的化合物を
得る。
NMR（CDCl3）：δ＝2.8−3.4（br s,2）,2.89（t,2）,
2.90−3.10（m,2）,3.20（t,2）,3.42（s,3）,3.63（t,
2）,4.06（d,2）,4.25（m,3）,6.92（d,2）,7.05（d,
2）,7.19（d,2）,7.25（m,2）,7.35（d,2）及び7.85
（s,1）ppm。
実施例XXI １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
エノキシ〕エチル〕アミノ〕−３−（３−メチル−フエ
ノキシ）−２−プロパノールリン酸塩（1:1） １−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）−
フエノキシ〕エチル〕（フエニルメチル）アミノ〕−３
−（３−メチルフエノキシ）−２−プロパノール4.1g
（8.9ミリモル）を４モルのメタノール性塩酸25mlに溶
解し、回転蒸発器で溶剤を除去する。生成した油を氷酢
酸40mlに溶解し、炭素上の10％の水酸化パラジウム0.5g
を加える。反応混合物をパール水素添加器中で50psiの
水素ガスにて、水素添加する。シリカゲル上の薄層クロ
マトグラフィー（メチレンクロリド：メタノール、9:
1）で、反応の進行を追跡する。反応が完了したら、触
媒を濾過し、真空にて溶剤を除去する。生成した油を、
メチレンクロリド中の２％メタノールを使用して、シリ
カ上でクロマトグラフすると、遊離の塩基として目的化
合物を得る。この遊離塩基を１当量のリン酸とともにエ
タノール50ml中に溶解し、回転蒸発器にて溶剤を除去す
ると目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.31（s,3）,2.95（dd,2）,3.17
（t,2）,3.99（d,2）,4.05（m,1）,4.24（t,2）,6.33
（br s,ca.5）,7.09（m,3）,7.13（m,4）,7.53（m,3）
及び8.04（s,1）ppm。痕跡のエタノール1.05ppm。
実施例XXII ４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（1H−イミ
ダゾール−１−イル）フエノキシ〕−1,1−ジメチルエ
チル〕アミノ〕プロピル〕ベンゼンアセトアミド二塩酸
塩 ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕−1,1−ジメチルエタンアミン7.0g（30.1ミリモ
ル）と４−（オキシラニルメトキシ）ベンゼンアセトア
ミド7.64g（39.2ミリモル）を、90％のDMSO水溶液100ml
に溶解し、115℃に18時間加熱する。この後、水100mlを
加え、100mlのメチレンクロリド：メタノール、90:10で
３回抽出する。有機層をあわせ、水100mlで洗う。回転
蒸発器にて溶剤を除去し、残渣を、フラツシユシリカゲ
ル（ベーカー（Baker））を使用し、アセトニトリル：
アンモニア（水溶液）、93:7で溶出するフラツシユクロ
マトグラフイーにより、精製する。純粋な分画をあわ
せ、回転蒸発器で溶剤を除去する。この残渣をイソプロ
パノール100mlに溶解し、回転蒸発器で溶剤を除去す
る。この残渣をイソプロパノール100mlに溶解し、溶剤
を回転蒸発器で除去する。この残渣をイソプロパノール
100mlに溶解し、1.2規定メタノール性塩酸を加えて、pH
＝１にする。冷蔵庫で24時間冷却して結晶化させ、目的
化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝1.46（s,6）,2.9−4.2（br,1＋H
2O）,2.98−3.4（m,2）,3.29（s,2）,3.99（m,2）,42.4
（m,3）,5.96（br s,1）,6.83（br s,1）,6.85（d,2）,
7.16（d,2）,7.25（d,2）,7.48（br s,1）,7.78（d,
2）,7.89（s,1）,8.23（s,1）,8.96（br t,1）,9.5（br
t,1）及び9.68（s,1）ppm。
実施例XXIII １−〔〔〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエニ
ル〕メチル〕アミノ〕−３−（２−メチルフエノキシ）
−２−プロパノール二塩酸塩 ４−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンゼンメタンア
ミン1.74g（10.04ミリモル）を窒素ガス下で乾燥DMSO20
mlに溶解する。ヘキサメチルジシラザン2.44ml（11.55
ミリモル）を加え、室温で30分間撹拌する。その後、1,
2−エポキシ−３−（２−メチルフエノキシ）プロパン
1.73g（10.54ミリモル）を含有するDMSO溶液10mlを加
え、油浴上で60℃で42時間加熱する。シリカゲル上の薄
層クロマトグラフイー（アセトニトリル：アンモニア水
溶液、90:10）により反応の進行を追跡する。反応が完
了したら、６規定の塩酸を加えてpH＝１にし、次いで、
４規定の水酸化ナトリウムを加えてpHを12にする。この
塩基性の混合物を20mlの水で希釈し、75mlのメチレンク
ロリドで３回抽出する。回転蒸発器で溶剤を除去する。
この残渣を、フラツシユシリカゲル（ベーカー）を使用
し、アセトニトリル：水酸化アンモニウム98:2の溶液で
溶出するフラツシユクロマトグラフイーにより、精製す
る。純粋な分画をあつめ、回転蒸発器で溶剤を除去す
る。この残渣をアセトニトリル50mlに溶解し、回転蒸発
器で溶剤を除去する。この残渣をメタノール10mlに溶解
し、溶液中にpHが１になるまで、塩化水素を泡立てる。
溶剤を回転蒸発器で除去し、固体をイソプロパノール20
mlから再結晶して、目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.11（s,3）,3.0（m,1）,3.5（b
r s,2＋H2O）,3.97（m,2）,4.32（m,3）,6.66（t,1）,
6.72（d,1）,7.13（m,2）,7.90（s,4）,7.93（s,1）,8.
33（s,1）,9.5（br s,1）,9.78（s,1）及び9.88（br s,
1）ppm。
実施例XXIV Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（1H
−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕−1,1−ジメ
チルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕フエニル〕メタンス
ルホンアミド二塩酸塩 ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕−1,1−ジメチルエタンアミン6.21g（26.7ミリモ
ル）とＮ−〔４−（オキシラニルメトキシ）フエニル〕
メタンスルホンアミド6.62g（27.21ミリモル）をDMSOの
25％水溶液に溶解し、115℃で48時間加熱する。その
後、水200mlと２規定水酸化ナトリウム20mlを加える。
水層を１規定の塩酸でpHを8.5に中和し、メチレンクロ
リド：メタノール、90:10のもの300mlで３回抽出する。
集めた有機層を水100mlで洗い、回転蒸発器で溶剤を除
去する。フラツシユシリカゲル（ベーカー）を使用し、
アセトニトリル：水酸化アンモニウム勾配（98:2→95:
5）で溶出することにより、この残渣を精製する。純粋
な分画を集め、回転蒸発器で溶剤を除去する。得られた
残渣をイソプロパノール50mlに溶解し、回転蒸発器で溶
剤を除去する。この残渣をメタノールに溶解し、２規定
のメタノール塩酸でpHを１に酸性化する。回転蒸発器で
溶剤を除去すると、泡状の残渣を得る。この残渣をジエ
チルエーテル50ml中で２時間撹拌し、濾過すると目的化
合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝1.46（s,6）,2.88（s,3）,2.92
−3.45（m,2）,3.45（br,1＋H2O）,3.99（m,2）,4.22
（m,3）,6.0（br s,1）,6.92（d,2）,7.15（d,2）,7.26
（d,2）,7.78（d,2）,7.90（s,1）,8.23（s,1）,8.9（b
r t,1）,9.46（m,1）,9.47（s,1）及び9.66（s,1）pp
m。
実施例XXV ジシクロプロピルメタノン−Ｏ−〔２−ヒドロキシ−３
−〔〔２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）−フ
エノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕オキシム硫酸塩
（1:1） メタノール60mlに、窒素ガス下で、ジシクロプロピルメ
タノン−Ｏ−（オキシラニルメチル）オキシム3.14g（1
7.3ミリモル）、２−〔４−（1H−イミダゾール−１−
イル）フエノキシ〕エタンアミン二塩酸塩4.58g（16.7
ミリモル）及び２規定塩酸20mlを加える。この混合物を
62℃で撹拌する。シリカゲル上の薄層クロマトグラフイ
ー（CH2Cl2:MeOH、9:1）により反応の進行をモニターす
る。反応が完了したら、真空で溶剤を除去し、水を加
え、メチレンクロリドで抽出する。有機層を無水Na2SO4
上で乾燥する。乾燥剤を濾過して除き、真空時溶剤を除
去する。得られた油をシリカゲル90g上で、CH2Cl:MeO
H、9:1のものによりクロマトグラフイー処理を行う。生
成した油をメタノールに溶解し、等量の濃硫酸を加え
る。固体物質を吸引濾過すると目的化合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝0.59（m,4）,0.8−1.1（m,5）,
2.30（m,1）,2.98（m,1）,3.20（d,1）,3.42（br t,
2）,3.88（dd,1）,3.97（dd,1）,4.10（br s,1）,4.34
（br t,2）,5.88（br s,1）,7.10（s,1）,7.11（d,2）,
7.60（d,2）,7.66（s,1）,8.15（s,1）,8.9（br,3）。
実 施 例 Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−〔４−（1H
−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕プロポキシ〕フエニル〕メタンスルホンアミド塩酸
塩 ２−〔４−（1H−イミダゾール−１−イル）フエノキ
シ〕エタンアミン二塩酸塩2.3g（0.008モル）を含有す
るメタノール溶液100mlに水酸化ナトリウム0.66gを含有
する水溶液5mlを加える。15分間撹拌する。Ｎ−〔４−
（オキシラニルメトキシ）フエニル〕メタンスルホンア
ミド2.0g（0.008モル）を加え、16時間還流する。シリ
カゲル上の薄層クロマトグラフイー（メチレンクロリ
ド、メタノール、トリエチルアミン、84:15:1）で反応
の進行をモニターする。真空時溶剤を除去する。シリカ
ゲル350g上で、メチレンクロリド：メタノール：トリエ
チルアミン（94:5:1）の混合物を使用して油状物をクロ
マトグラフする。残渣を含有する分画を集め、真空時溶
剤を除去する。メタノール中に残渣を溶解し、塩化水素
のメタノール溶液を加える。真空時溶剤を除去する。塩
をアセトニトリル：メタノールから再結晶して、目的化
合物を得る。
NMR（DMSO−d6）：δ＝2.88（s,3）,3.1（m,1）,3.25−
3.40（m,1）,3.42（m,2）,3.95（d,2）,4.20（br m,
1）,4.31（t,2）,5.88（m,1）,6.95（d,2）,7.09（s,
1）,7.12（d,2）,7.17（d,2）,7.60（d,2）,7.67（s,
1）,8.16（s,1）,ca.8.8（br,2）及び9.42（s,1）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ １０３ 295/08 Ａ 295/18 Ａ (72)発明者 モーガン，トーマス ケネス アメリカ合衆国 ニユージヤージー，モリ ス プレインズ 07950，シヤーマン ア ヴエニユー 47 (72)発明者 ニツキツシユ，クラウス ドイツ連邦共和国 Ｄ‐1000 ベルリン 49，アルト‐リヒテンラーデ 11 (72)発明者 ウオール，ロナルド アンドル アメリカ合衆国 ニユージヤージー，モリ ス プレインズ 07950，ブルツクストー ン サークル 29

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： 但し、Ｑは（C1−C4）−SO2NH−又は であり、； ｘは０又は１の整数であり； −Ｏ−ALK−NH−、−ALK−NH−、 又は であり； Ｂは 又は であり； ALKは−（CH2）ｒ−又は であり； Ｒは水素、低級アルキル、２−プロペニル、低級アルコ
    キシ低級アルキルであり； R1,R2,R3は同一又は異なって、水素、低級アルキル、低
    級アルコキシ、２−プロペニル、２−プロペニルオキ
    シ、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン、−CF3、
    −CN、 （C1−C4）−SO2NH−又は−（CH2）ｐ−Ｏ−CH（CH2）
    ｔから選ばれるものであり； ｒは１〜４の整数であり； ｗは１〜３の整数であり； ｐは１〜３の整数であり； ｔは２〜５の整数であり； R4は水素又は低級アルキルである；で表される化合物及
    びその製薬学的に許容しうる塩であり、以下の条件を有
    する化合物。 である場合は、Ｑは（C1−C4）−SO2NH−となることは
    ない； ｂ） Ｑは結合Ａに対してオルト位にあることはでき
    ず、かつ、Ｑが（C1−C4）−SO2NH−である場合には、
    これはＡに対してパラ位になければならない； ｃ） Ａが である場合は、ｘは１でなければならない； ｄ） Ａが−Ｏ−ALK−NH−である場合には、ｒは１と
    なることはできない； ｅ） ｘ＝０のとき、Ｂは となることはできない、 ｆ） Ｑは（C1−C4）−SO2−NH−であり、ＡがALKであ
    る場合は、ｘは１でなければならない。
  2. 【請求項２】Ｑが（C1−C4）−SO2NH−であり、かつＡ
    が−Ｏ−ALK−NH−である、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】Ｑが であり、かつＡが−Ｏ−ALK−NH−である、請求項１の
    化合物。
  4. 【請求項４】Ａが である、請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−［２−［［２−ヒドロキシ−３−［４
    −（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロピル］アミ
    ノ］エチル−４−（1H−イミダゾール−１−イル）ベン
    ズアミドである、請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−［４−［［２−ヒドロキシ−３−（３
    −メチルフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェニ
    ル］メタンスルホンアミドである、請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】Ｎ−［４−［［２−ヒドロキシ−３−［４
    −（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロピル］アミ
    ノメチル］フェニル］メタンスルホンアミドである、請
    求項１の化合物。
  8. 【請求項８】１−［［［４−（1H−イミダゾール−１−
    イル）フェニル］メチル］アミノ］−３−（２−メチル
    フェノキシ）−２−プロパノールである、請求項１の化
    合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４
    −メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−
    ４−（1H−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミドで
    ある、請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】ジシクロプロピルメタノンＯ−［２−ヒ
    ドロキシ−３−［［２−［４−（1H−イミダゾール−１
    −イル）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］オキ
    シムである請求項３の化合物。
  11. 【請求項１１】１−［［２−［４−（1H−イミダゾール
    −１−イル）フェノキシ］エチル］アミノ］−３−（３
    −メチルフェノキシ）−２−プロパノールである、請求
    項３の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−
    ［［２−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェノ
    キシ］エチル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスル
    ホンアミドである、請求項３の化合物。
  13. 【請求項１３】（Ｒ）−Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−
    ２−［［２−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
    ェノキシ）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−メタ
    ンスルホンアミドである、請求項３の化合物。
  14. 【請求項１４】１−［［２−［４−（1H−イミダゾール
    −１−イル）フェノキシ］エチル］アミノ］−３−［４
    −（２−メトキシエチル）フェノキシ−２−プロパノー
    ルである、請求項３の化合物。
  15. 【請求項１５】４−［３−［［２−［４−（1H−イミダ
    ゾール−１−イル）フェノキシ］−1,1−ジメチルエチ
    ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゼンア
    セトアミドである、請求項３の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−３−
    ［［２−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェノ
    キシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フェニル］メタン
    スルホンアミドである、請求項３の化合物。
  17. 【請求項１７】（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−
    ３−［［２−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フ
    ェノキシ］エチル］アミノ］プロポキシ］フェニル］メ
    タンスルホンアミドである、請求項３の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−３−
    ［［２−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェノ
    キシ］−1,1−ジメチルエチル］アミノ］プロポキシ］
    フェニル］メタンスルホンアミドである、請求項３の化
    合物。
  19. 【請求項１９】Ｎ−［４−［４−［２−ヒドロキシ−３
    −（３−メチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
    −イル］フェニル］メタンスルホンアミドである、請求
    項４の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｎ−［４−［４−［２−ヒドロキシ−３
    −（２−メチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン−１
    −イル］フェニル］メタンスルホンアミドである、請求
    項４の化合物。
  21. 【請求項２１】（Ｓ）−Ｎ−［４−［４−［２−ヒドロ
    キシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］ピペラ
    ジン−１−イル］フェニル］メタンスルホンアミドであ
    る、請求項４の化合物。
  22. 【請求項２２】Ｎ−［４−［４−［３−［［［ビス−
    （シクロプロピル）メチル］イミノ］オキシ］−２−ヒ
    ドロキシプロピル］ピペラジン−１−イル］フェニル］
    メタンスルホンアミドである、請求項４の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｎ−［４−［４−［２−ヒドロキシ−３
    −［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］プロピ
    ル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−メタンスルホ
    ンアミドである、請求項４の化合物。
  24. 【請求項２４】単位用量あたり、非毒性の量で、心臓血
    管疾患を治療するための有効な量の請求項１の化合物
    を、非毒性の製薬学的に許容しうる担持剤とともに含有
    する薬剤組成物。
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