DK164156B - Nye propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser, deres fremstilling og et farmaceutisk praeparat, som indeholder forbindelserne - Google Patents

Nye propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser, deres fremstilling og et farmaceutisk praeparat, som indeholder forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK164156B
DK164156B DK351087A DK351087A DK164156B DK 164156 B DK164156 B DK 164156B DK 351087 A DK351087 A DK 351087A DK 351087 A DK351087 A DK 351087A DK 164156 B DK164156 B DK 164156B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
preparation
propane
methylene
octadecylaminocarbonyloxy
acid
Prior art date
Application number
DK351087A
Other languages
English (en)
Other versions
DK351087A (da
DK351087D0 (da
DK164156C (da
Inventor
Gunnar Grue-Soerensen
Christian Kaergaard Nielsen
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858528959A external-priority patent/GB8528959D0/en
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Priority to DK351087A priority Critical patent/DK164156C/da
Publication of DK351087A publication Critical patent/DK351087A/da
Publication of DK351087D0 publication Critical patent/DK351087D0/da
Publication of DK164156B publication Critical patent/DK164156B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164156C publication Critical patent/DK164156C/da

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 164156 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ammoniumforbindelser af 2-methylenpropan-l,3-diol, fremgangsmåder til fremstilling af omhandlede nye forbindelser, 5 farmaceutiske præparater, som indeholder nævnte forbindelser.
Man har for nylig identificeret en lipidkemisk mediator, som spiller en vigtig rolle ved blodpladeaggre-gationen og i allergiske, astmatiske, inflammatoriske og 10 hypotensive reaktioner. Den kaldes "platelet activating factor" (PAF), og har vist sig at være en blanding af to alkylfosfolipider: |—0(CH2)nCH3 O n = 15 eller 17 H-ztr ^0- CH, S i©
Lo-P-0(CH7)7-N-CH, tP CHj
Forbindelser som har PAF-antagonistisk virkning (hæmmende virkning på PAF-aktiviteten) er potentielt an-15 vendelige som hæmmere af blodpladeaggregation, som midler mod tromboser, allergi, astma, inflammation, hypotension, mavesår, psoriasis, transplantatafstødning, og/eller som antikonceptionsmidler (jf. D.J. Hanahan, Ann. Rev. Bi-ochem.f 55f (1986), 483-509. Sammendrag fra "Second Inter-20 national Conference on Platelet-Activating Factor and Structurally Related Alkyl Ether Lipids", Gatlinburg,
Tennessee, U.S.A., October 26-29, 1986).
Man har således foretaget undersøgelser for at finde forbindelser, som i deres kemiske struktur er lig 2
DK 164156 B
PAF, og som besidder en PAF-antagonistisk virkning eller har en hypotensiv virkning som PAF. Resultaterne af sådanne undersøgelser er beskrevet i fx Europapatentpublikationerne nr. 94586, 109255, 142333, 146258, 147768 og 157609 og i 5 tysk patentansøgning nr. 3.307.925. Alle beskrevne stoffer i disse ansøgninger er 1,2,3-trisubstituerede propaner (afledt fra glycerol) med tre sp3-hybridiserede karbonato-mer (som PAF): CH2-(substituent) 10 CH -(substituent) CH2- (substituent)
Alle de hidtil kendte forbindelser har ligeledes et asymmetrisk kulstofatom i position 2 i glycerol-skelettet (således som det også findes i naturligt PAF).
15 Det har nu overraskende vist sig, at den ønskede
PAF-antagonistvirkning kan opnås med ammoniumforbindelser af 2-methylenpropan-l,3-diol med den generelle formel I
R2 ,CH20-A1-R1 / \ 20 R3 CH20-A2- (CH2 )n-B X- kendetegnet ved, at O-A1 og 0-A2, som kan være ens eller forskellige, hver repræsenterer 0, 0-C(0), 0-C(0)NH, 0-C(S)NH eller 0-C(0)0, R1 betegner en alkyl- eller alke-nylgruppe på 10 - 22 karbonatomer, n er et helt tal fra 1 25 til 11, B+ betegner en kvaternær ammoniumgruppe, enten NR4R5R6, eller N(Het), hvor R4, R5 og R6 er ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, eller to af eller alle R4, R5 og R6 kan indgå i en monocyklisk eller bicyklisk struktur, som kan indeholde yderligere heteroato- 3
DK 164156 B
mer, såsom 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexamethylen-iminyl, 1-imidazolidinyl, 1-piperazinyl, l-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 4-morfolinyl, triethylendiamin-1--io, 1-quinuclidinio, og hvor -N(Het) betyder en aromatisk 5 heterocyklisk ringsubstituent, som indeholder mindst et nitrogenatom, såsom 1-pyridinio, 1-pyridazinio, 1-pyrimidi-nio, 1-pyrazinio, 3-oxazolio, 3-thiazolio, 1-isoquinolinio, 1-quinolinio eller 3-alkyl-l-imidazolio; X" betyder anionen af en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk 10 syre, fx anionen af en uorganisk syre, såsom saltsyre, brombrintesyre, jodbrintesyre, svovlsyre, fosforsyre, salpetersyre, eller en anion af en organisk syre såsom eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, benzoesyre, citronsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, tolu-15 ensulfonsyre, isethionsyre, især en halogenion, fx klor-, brom- eller jodion, eller anionerne af methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; og R2 og R3 er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer.
20 Det er overraskende, at man ved at erstatte den hidtidige tetraheder-konfiguration med en plan kulstofkonfiguration, der synes at passe dårligere til receptorerne, opnår stoffer, der er potente PAF-antagonister. Endvidere kan en receptor ofte skelne mellem to enantiomere 25 former af en optisk aktiv signalforbindelse. Da naturlig PAF også er en optisk aktiv forbindelse, ville fagmanden have forventet et totalt tab af biologisk aktivitet, når det asymmetriske kulstofatom erstattedes, således som det er sket i de foreliggende forbindelser.
30 Foreløbige forsøg synes at vise, at forbindelser af formel I, hvori R2 = R3 = hydrogen, og n er et helt tal fra 4 til 9, har særligt interessante egenskaber.
Når udtrykket en "alkylgruppe" eller en "alkenyl-gruppe" anvendes ved definitionen af de forskellige sym-35 boler i nærværende beskrivelse og krav, betyder disse en alkyl- eller alkenylgruppe i en lige eller forgrenet kæde.
Eksempler på en alkylgruppe på 10 til 22 karbon-
DK 164156B
4 atomer, repræsenteret ved R1 i formel I er decyl, undecyl, dodedecyl-, tridecyl-, tetradecyl-, pentadecyl-, hexade-cyl-, heptadecyl-, oktadecyl-, nonadecyl-, eicosyl-, hen-eicosyl- og docosylgruppe og isomerer deraf; en alkylgruppe 5 på 13 til 19 karbonatomer foretrækkes.
Eksempler på en alkylgruppe på 10 til 22 karbonatomer, repræsenteret ved R1 i formel I, når A1 betyder en enkeltbinding, er grupper som har en dobbeltbinding mellem to karbonatomer i den ovenfor specificerede alkylgruppe, og 10 når A1 er forskellig fra enkeltbinding, befinder grupperne, som har en dobbeltbinding mellem to karbonatomer, dog undtagen karbonatomet som er nærmest A1, sig i den ovenfor specificerede alkylgruppe.
De foreliggende forbindelser har vist sig at be-15 sidde en PAF-antagonistisk effekt og en hæmmende virkning på væksten af tumorceller, og er således værdifulde i den humane og veterinære praksis som hæmmere af blodpladeaggre-gation, som midler mod tromboser, astma, allergi, inflammation, hypotension, mavesår, psoriasis, transplantatafstød-20 ning, og som anti-konceptions- og anti-tumormidler.
Nogle af disse virkninger er blevet bekræftet ved dyreforsøg under anvendelse af standard laboratorietests. Således afprøvedes den antagonistiske virkning mod den blodpladeaktiverende faktor ved bestemmelse af hæmningen af 25 den PAF-inducerede 1) blodpladeaggregation i blodpladerigt plasma fra kaniner 2) bronchokonstriktion hos marsvin og 3) akutte hypotensive virkning hos rotter 1 2 3 4 5 6 1) Blodpladerigt plasma fra kaninblod stabiliseredes 2 med 90 mM trinatriumcitrat i en mængde på en tiendedel af 3 blodvoluminet. Blodpladeaggregationen udførtes ved 37°C i 4 et aggregometer. Efter en stabiliseringsperiode på 2 minut 5 ter tilsattes teststofferne 2 minutter før tilsætningen af 6 PAF, hvorved man fik en slutkoncentration på 30 ng/ml.
5
DK 164156 B
Resultatet angives som ' EC50-værdier', dvs den molære koncentration af de afprøvede stoffer, hvor hæmningen af aggregationen er 50%. Som sammenligningsstof anvendtes 'CV-3988', dvs racemisk 3-(N-n-octadecylcarbamoyloxy)-2-met-5 hoxypropyl-2-thiazolioethyl phosphate. Udfra disse resultater samt viden om styrkeforholdet imellem CV-3988 og ΌΝ0-6240', den blandt forbindelserne ifølge EP 142.333 og EP 146.258 til videreudvikling af 0N0 udvalgte forbindelse1 (jf. Z. Chustecka, Scrip, An Overview of R&D involving 10 Platelet Activating Factor (PAF), 1986, side 51-52) - 0N0-stoffet er ca. 3 gange så stærkt som CV-39881 2 - kunne det vises, at de fleste af de foreliggende forbindelser udviste en EC50-værdi af samme størrelsesorden eller større end CV-3988's (= 4,7), resp. ONO-6240's (= ca. 5,2). Nogle af de 15 foreliggende forbindelse gav endog ECS0-værdier <5xlO"7M (se 'CRC Handbook of PAF and PAF Antagonists', ed. Pierre Braquet, CRC Press 1991 (ISBN 0-8493-3524-3) Chapter 6, side 135ff, især Tabel 2, side 140ff), se i øvrigt den følgende tabel, der er et uddrag heraf, omfattende de 20 stoffer, som er eksemplificeret senere i beskrivelsen: 1 2 (RS) -l-0-hexadecyl-2-0-ethyl-3-0- [ 7- (3-thiazol- io)heptyl]glycerolklorid, jf EP 146.258, side 48.
Formlerne for CV-3988 og ONO-6240 er vist i Biochem 2 ical Pharmacology, Vol. 35, No. 24, side 4512
Tabel
DK 164156B
6
Forbindelse nr. Eksempel nr. - log EC50 _PAF
_1__62__4,8 5 2__36__5,3 _3__30__5,2 _4__37__5,3 _5__63__5,3 _6__64__5,1 10 7__12__6,0 _8__49__6,0 _9__13__7,0 _10__48__5,5 _11__60__6,1* 15 12__58__6,1 _13__61__6,6 _14__59__5,6 _15__1__4,6 _16__2__5,3 20 17__3__4,5 _18__4__4,3 _19__5__5,3* _20__23__4,6 _21__20__4,1 25 23__21__5,0 _24__24__5,6 _25__22__4,3 _26__25__4,3
Tabelr fortsat
DK 164156B
7
Forbindelse nr. Eksempel nr. - log EC50 5 PAF
_27__27__< 4 _28__29__4,4 _29__26__4,7 _30__28__5,1 10 35__69__5,5* _36__70__5,1 _37__54__6,6 _38__33__6,7 _39__53__6,8 15 40__52__6,1 _41__50__6,0 _42__32__5,4
_43__67_ 5,3 I
_44__68__5,3 20 45__51__6,3* _46__71__5,7 _47__65__5,1 _48__66__5,0 _53__15__5,0 25 54__10__5,6 _55__7__5,6 _56__14__5,3 _59__9__6,4
_61__39__5,7 I
30 I 62 6 6,0 I
Tabel, fortsat
DK 164156B
8
Forbindelse nr. Eksempel nr. - log ECS0 5 _PAF
_63__44__5,6 _68__46__6,6 _69__45__6,0* _75__11__6,5 10 _77__38__5,4 _78__8__6,1 _79__19__4,3 _80__17__5,0 81__18__5,1 15 _82__16__5,5 _83__43__7,0* _84__41__6,6 _85__42__6,6* _86__40__6,1 20 _87__56__6,4 _88__34__6,4 _89__57__6,1 _90__55__6,0* CV 3988 4,7 25 ONO-6240 ___ 5,2 * angiver proaggregerende egenskaber 2) De afprøvede stoffer kunne i doser på 1 - 20 mg/kg i.v. hæmme bronchokonstriktionen hos bedøvede marsvin ved 30 intravenøs injektion af PAF (100 ng/kg legemsvægt. De β-adrenerge receptorer i dyrene var blokerede under forsøget ved intravenøs indgift af propranolol (0,1 mg/kg) i dyrene, som var muskeldepolariserede med suxamethonum (NFN) (1,2 mg/kg i.v.). Bronchokonstriktionen måltes ad modum 35 Konzett-Rossler, H. Konzett and Rossler, Arch. Exp. Pathol.
Pharmacol., 195, (1940), 71-74). Respirationstrykket var 8 cm H20.
9
DK 164156 B
3) Forudgående behandling af pentobarbital-bedøvede rotter med de testede stoffer i doser på 0,1-20 mg/kg i.v. gav en hæmning af hypotensive blodtryksreaktioner, som var forårsaget af PAF i.v. (500 ng/kg legemsvægt). Blodtrykket 5 måltes ved hjælp af transducere forbundet med kanyler til arterjta camtis-*
Den foreliggende opfindelse angår også en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge formel I. Denne fremgangsmåde er kendetegnet ved en om-10 sætning af en forbindelse med den generelle formel II
R2 CH20-A1-R1
\_/ II
/ \
15 R3 CH20-A2(CH2)n-Z
hvor A1, A2, R1, R2 og R3 og n er som ovenfor defineret, og Z 20 er en passende "leaving group", såsom klorid, bromid, jodid, benzensulfonat, toluensulfonat eller methansulfonat, med en trialkylamin NR4R5R6, hvor R4, R5 og R6 er som ovenfor defineret, eller med en heterocyklisk amin N(Het), som ovenfor defineret, alene eller opløst i et passende op-25 løsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, propanol, ethyla- cetat, methylenklorid, kloroform, ether eller tetrahydro-furan eller blandinger deraf. Når Z er en halogenion, kan reaktionen udføres i nærvær af et sølvsalt, AgX, hvor X" er forskellig fra en halogenion. Enhver anion Z~ kan udskiftes 30 med en anden anion X" ved kendte metoder, såsom jonbyt ningskromatografi .
Udgangsmaterialerne af formel II, hvor A2 er en enkeltbinding, kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel III 35
DK 164156 B
ίο Η2 Οί,Ο-Α1-!*1 \_/ / \ 111
R3 CH20H
5 hvor A1, R1, R2 og R3 har de ovennævnte betydninger, ved deprotonisering med en stærk base, såsom natriumhydrid eller kalium-t-butoxid i et egnet opløsningsmiddel, såsom 10 dimethylformamid, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller tetra- hydrofuran, efterfulgt af en omsætning med Y(CH2)nZ, hvor Z og n har de ovenfor anførte betydninger og Y er en anden egnet "leaving group", såsom klorid, bromid, jodid, benzen-sulfonat, toluensulfonat eller methansulfonat, idet Y er 15 mere reaktiv end Z eller lige så reaktiv som Z.
Udgangsmaterialet af formel II, hvor A2 er en karbonylgruppe, kan fremstilles ud fra en forbindelse ifølge formel III ved omsætning med enten a) H00C(CH2)nZ og dicyklohexylcarbodiimid eller 20 b) C1C(0)(CH2)nZ, hvori Z og n har de ovenfor anførte betydninger, begge i nærvær af en tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid eller kloro-25 form.
Forbindelserne af formel II, hvor A2 er C(0)NH eller C(S)NH, kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel III ved omsætning med henholdsvis 0CN(CH2)nZ eller SCN(CH2)nZ, hvor n og Z har de ovennævnte betydninger, i 30 nærvær af en tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid, kloroform eller toluen.
Udgangsforbindelserne af formel II, hvor A2 er 35 C(0)0, kan fremstilles ud fra en forbindelse ifølge formel III ved omsætning med ClC(0)0(CH2)nZ, hvor n og Z har de ovennævnte betydninger, i nærvær af en tertiær amin, såsom
DK 164156B
11 triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylen-klorid, kloroform eller toluen.
Udgangsmaterialerne af formel III, hvor A1 er en 5 enkeltbinding, kan fremstilles ud fra en forbindelse af
formel IV
R2 CH,OH
10 X / ,/ \
R3 CH2OH
ved deprotonisering med en stærk base, såsom natriumhydrid 15 eller kalium-t-butoxid, i et inert opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller tetrahy-drofuran, efterfulgt af omsætning med RXY, hvor R1 og Y er som defineret ovenfor.
Forbindelserne af formel III, hvor A1 er en karbo-20 nylgruppe, kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel IV ved omsætning med enten a) HOOCR1 og dicyclohexylcarbodiimid eller
b) C1C(0)RX
hvor R1 har de ovenfor anførte betydninger, begge i nærvær 25 af en tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid eller kloroform.
Forbindelserne af formel III, hvor A1 er C(0)NH eller C(S)NH, kan fremstilles ud fra en forbindelse af 30 formel IV ved omsætning med henholdsvis OCNR1 eller SCNR1, hvor R1 har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller 4-dimet-hylamino-pyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid, kloroform eller toluen.
35 Forbindelserne af formel III, hvor A2 er C(0)0, kan fremstilles ud fra en forbindelse ifølge formel IV ved omsætning med CICiOJR1, hvor R1 har de ovennævnte betyd- 12
DK 164156 B
ninger, i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethyla-min, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid, kloroform eller toluen.
5 Udgangsmaterialerne af formel II, hvor A2 er en
enkeltbinding, kan også fremstilles ud fra en forbindelse af formel V
10 R2 CH,0-A1-R1 \_/ ,/ \
R3 CH20(CH2)n0H
15 hvori A1, R1, R2, R3 og n har de ovennævnte betydninger, ved omsætning med et sulfonsyreklorid, såsom benzensulfonyl-klorid, toluensulfonylklorid eller methansulfonylklorid i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin eller 20 pyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid eller kloroform.
Udgangsmaterialerne af formel V kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel VI
25 R2 CH,0-A1-R1 x_y / \ vi
R3 CH20(CH2)n0G
30 hvori A1, R1, R2, R3 og n har de ovennævnte betydninger, og G betyder en egnet alkohol-beskyttende gruppe, såsom trife-nylmethyl, tetrahydropyranyl eller methoxymethyl, ved fjernelse af beskyttelsesgruppen med en hertil egnet for-35 bindelse, såsom toluensulfonsyre, saltsyre, svovlsyre, eddikesyre eller sur jonbytterharpiks, i et passende opløsningsmiddel, såsom vand, methanol eller ethanol, alene
DK 164156B
13 eller blandet med et inert opløsningsmiddel, såsom ether, kloroform eller methylenklorid.
Forbindelserne af formel VI, hvor A1 er en enkelt-binding, kan fremstilles ud fra en forbindelse ifølge 5 formel VII
R2 CH,OH
\_/ ./ \
10 R3 CH20( CH2 )n0G
hvori n og G har de ovenfor nævnte betydninger, ved fjernelse af beskyttelsesgruppen med en stærk base, såsom 15 natriumhydrid eller kalium-t-butoxid, i et egnet opløs ningsmiddel, såsom dimethyl formamid, dioxan, 1,2-dimethoxy-ethan eller tetrahydrofuran, efterfulgt af omsætning med RXY, hvor R1 og Y er som defineret ovenfor.
Forbindelserne af formel VI, hvor A1 er en karbo-20 nylgruppe, kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel VII ved omsætning med enten a) HOOCR1 og dicyklohexylcarbodiimid eller b) ClCiOjR1, hvor R1 har de ovenfor anførte betydninger, begge i nær-25 værelse af en tertiær amin, fx triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, alene eller i et 'inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid, kloroform eller toluen.
Forbindelserne af formel VI, hvor A1 er C(0)NH 30 eller C(S)NH, kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel VII ved omsætning med henholdsvis OCNR1 eller SCNR1, hvor R1 har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en tertiær amin, fx triethylamin, pyridin eller 4-dimethy-laminopyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, 35 såsom ether, methylenklorid, kloroform eller toluen.
Forbindelserne af formel VI, hvor A1 er C(0)0, kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel VII ved om- 14
DK 164156 B
sætning med ClCiOjR1, hvor R1 har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethy-lamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, alene eller i et inert opløsningsmiddel, såsom ether, methylenklorid, 5 kloroform eller toluen.
Udgangsmaterialerne af formel VII kan fremstilles ud fra en forbindelse af formel IV, ved deprotonisering med en stærk base, såsom natriumhydrid eller kalium-t-butoxid, i et passende opløsningsmiddel, fx dimethyl formamid, 10 dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller tetrahydrofuran, efter fulgt af omsætning med Y(CH2)nG, hvor Y, n og G er som defineret ovenfor.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge formel IV er beskrevet i den kemiske litteratur. Når R2 og R3 er 15 forskellige, kan slutprodukterne af formel I fremstilles som blandinger af, eller, efter en egnet separationsmetode, som er kendt af fagmanden, som de rene dobbeltbindings-isomerer (E og Z).
Det er et yderligere formål med den foreliggende 20 opfindelse at tilvejebringe farmaceutiske præparater, som er anvendelige i den humane og veterinære praksis, og som kan anvendes enteralt, parenteralt eller topikalt.
Præparaterne ifølge opfindelsen er kendetegnet ved som aktiv bestanddel at indeholde mindst én eller flere af 25 forbindelserne ifølge formel I, sammen med farmaceutisk acceptable, ugiftige bærere og/eller hjælpestoffer.
Præparaterne kan yderligere indeholde andre terapeutisk aktive bestanddele, såsom glucokortikoider, anti— histaminer, anticholinerge stoffer, methylxanthiner, β-ad-30 renerge stoffer, salicylater, indomethacin, flufenamat, naproxen, timegadin, guldsalte, penicillamin, serum- kolesterol-reducerende stoffer, retinoider, zinksalte og anti— neoplastiske stoffer, som er velegnede til indgift sammen med de foreliggende forbindelser ved behandlingen af hypo-35 tension, cancer, psoriasis og andre proliferative hudlidel ser, astma, allergi, inflammatoriske tilstande, endotoxin chok, angina pectoris og thrombosis.
DK 164156B
15 I de nævnte præparater udgør det terapeutisk aktive materiale sædvanligvis mellem 1% og 95% af vægten. Præparaterne kan oparbejdes til forskellige farmaceutiske indgivelsesformer, såsom tabletter, piller, drageer, supposi-5 torier, kapsler, tabletter med forsinket afgivelse, op løsninger, suspensioner og lignende, som indeholder forbindelserne ifølge formel I som ugiftige salte, som ovenfor defineret, blandet med bærere og/eller fortyndingsmidler.
Farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske, organiske 10 eller uorganiske, faste eller flydende bærere og/eller fortyndingsmidler kan anvendes til fremstillingen af de foreliggende præparater. Gelatine, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske og animalske fedtstoffer og olier, gummi, polyalkylenglycol, buffere og 15 andre kendte bærere, hjælpestoffer og/eller fortyndingsmid ler i lægemidler er alle velegnede.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelser, som er egnede til oral indgift, kan være i form af adskilte enheder som kapsler, breve, tabletter eller sugetabletter, 20 som hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive bestanddel; i form af et pulver eller granulat; i form af en opløsning eller suspension i en vandig eller ikke-vandig væske; eller i form af en olie-i-vand eller vand-i-olie emulsion. Den aktive bestanddel kan også indgives i form af 25 en bolus (storpille), letværge eller pasta.
En tablet kan fremstilles ved at presse eller forme den aktive bestanddel, om ønsket sammen med et eller flere hjælpestoffer. Pressede tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at presse den aktive bestanddel i frit-30 flydende form, fx som et pulver eller granulat, om ønsket blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert opløsningsmiddel, overfladeaktivt eller dispergerende stof. Formede tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at forme en blanding af den aktive substans i pulverform og et 35 egnet bæremiddel, som er fugtet med et inert flydende opløsningsmiddel.
Flydende præparater til oral indgift omfatter 16
DK 164156 B
farmaceutisk acceptable emulsioner, opløsninger, suspensioner, saft og mikstur, som indeholder de af fagmanden almindeligt anvendte inerte fortyndingsmidler, såsom destilleret vand eller ethanol. Foruden inerte opløsningsmidler kan 5 sådanne præparater også omfatte hjælpestoffer såsom be- fugtnings- og suspensionsmidler, og søde-, smags-, parfumerings- og konserveringsmidler.
Præparater til rektal indgift kan være i form af et suppositorium, som indeholder den aktive bestanddel i et 10 bæremiddel som fx kakaosmør, eller i form af et lavement.
Egnede præparater til indgift i næse eller bihuler omfatter pudder, selvdrevne præparater eller spray- præparater, såsom aerosoler eller forstøvere. Præparaterne skal, når de dispergeres, fortrinsvis have en partikel-15 størrelse på fra 10 til 100μ.
Sådanne præparater er fortrinsvis i form af et findelt pulver til pulmonal indgift fra en pulverinhalator eller selvdrevne pulverdispenserende præparater, hvor den aktive bestanddel, som et findelt pulver, kan udgøre op til 20 99,9 vægt% (vægt% står her og i det følgende for vægt/- vægt%) af præparatet. I tilfælde af en selvdreven opløsning og forstøvningspræparater kan virkningen opnås enten ved at vælge en ventil med de ønskede spray-karak-teristika (fx i stand til at frembringe en spray med den ønskede partikel-25 størrelse) eller ved at inkorporere den aktive bestanddel som et suspenderet pulver med kontrolleret partikelstørel-se. Disse selv-drevne præparater kan enten være pulver-dispenserende præparater eller præparater, som dispenserer den aktive bestanddel som dråber af en opløsning eller suspen-30 sion.
Selv-drevne pulver-dispenserende præparater indeholder fortrinsvis partikler af faste aktive bestanddele og et flydende drivmiddel med et kogepunkt på under 18° C ved atmosfærisk tryk. Det flydende drivmiddel kan være ethvert 35 drivmiddel, som er egne til medicinsk brug og kan omfatte en eller flere lavere alkylkarbonhydrider eller halogenerede lavere alkylkarbonhydrider eller blandinger deraf; 17
DK 164156 B
klorerede og fluorerede lavere alkylkarbonhydrider er særligt foretrukne. I almindelighed udgør drivmidlet 50 til 99,9 vægt% af præparatet, medens den aktive bestanddel udgør 0,1 til 20 vægt%, fx 2 vægt% af præparatet.
5 Den farmaceutisk acceptable bærer i sådanne selv drevne præparater kan foruden drivmidlet indeholde andre bestanddele, især et overfladeaktivt stof eller et fast fortyndingsmiddel eller begge dele. Overfladeaktive stoffer er ønskelige, eftersom de forhindrer sammenklumpning af den 10 aktive bestanddels partikler og holder den aktive bestand del i suspension. Særligt værdifulde er flydende ikke-ioni-ske og faste anioniske overfladeaktive stoffer eller blandinger deraf. Egnede flydende ikke-ioniske overfladeaktive stoffer er estre og partielle estre af fedtsyrer med alifa-15 tiske polyvalente alkoholer, fx sorbitanmonooleat og sorbi- tan- trioleat, kendt kommercielt som hhv. "Span 80" (varemærke) og "Span 85" (varemærke). Det flydende ikke-ioniske overfladeaktive stof kan udgøre fra 0,01 til 20 vægt% af præparatet, dog fortrinsvis under 1 vægt% af præparatet.
20 Egnede faste overfladeaktive stoffer omfatter alkalimetal-, ammonium- og aminsalte af dialkylsulfosuccinater (hvor alkylgrupperne har 4 til 12 karbonatomer). De faste anioniske overfladeaktive stoffer kan udgøre fra 0,01 til 20 vægt% af præparatet, dog fortrinsvis under 1 vægt% af 25 præparatet. Det foretrækkes dog at lade faste fortyndings midler indgå i sådanne selvdrevne præparater, hvor vægtfylden af den aktive bestanddel afviger betydeligt fra drivmidlets vægtfylde; disse medvirker også til at holde den aktive bestanddel i suspension. Det faste fortyndings-30 middel er i form af et fint pulver, og har fortrinsvis en partikelstørrelse af samme orden som den aktive bestanddels partikler. Egnede faste fortyndingsmidler omfatter natriumklorid, natriumsulfat og sukkerarter.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan 35 også være i form af et selvdrevet præparat, hvori den aktive bestanddel findes i opløsning. Sådanne selvdrevne præparater kan omfatte den aktive bestanddel, drivmiddel og
DK 164156B
18 hjælpe-opløsningsmiddel, samt med fordel et antioxiderende stabiliseringsmiddel. Drivmidlet er et eller flere af de allerede nævnte. Hjælpeopløsningsmidler udvælges efter deres opløselighed i drivmidlet, deres evne til at opløse 5 den aktive bestanddel, samt efter, hvilke der har det laveste kogepunkt og samtidig har de ovennævnte egenskaber. Egnede hjælpeopløsningsmidler er lavere alkylalkoholer og -ethere og blandinger deraf. Hjælpeopløsningsmidlerne kan udgøre fra 5 til 40 vægt% af præparatet, men fortrinsvis 10 mindre end 20 vægt% af præparatet. Antioxiderende stabili satorer kan iblandes sådanne opløsninger/præparater for at hæmme nedbrydning af den aktive bestanddel og er hensigtsmæssigt alkalimetalascorbater eller bisulfitter. De findes fortrinsvis i en mængde på op til 0,25 vægt% af præparatet.
15 Sådanne selv-drevne præparater kan fremstilles ved enhver metode, som er kendt af fagmanden. For eksempel blandes den aktive bestanddel (enten som partikler som ovenfor defineret i suspension i en egnet væske eller i op til 20 vægt% opløsning i et acceptabelt opløsningsmiddel) 20 med en vilkårlig anden bestanddel af en farmaceutisk accep tabel bærer. Den resulterende blanding afkøles, anbringes i en egnet afkølet beholder, og drivmidlet tilsættes i flydende form, hvorefter beholderen forsegles. Alternativt kan et sådant selv-drevet præparat fremstilles ved at blande 25 den aktive bestanddel, enten som partikler som defineret ovenfor eller i en 2 til 20 vægt% alkoholisk eller vandig opløsning, sammen med de øvrige dele af den farmaceutisk acceptable bærer, bortset fra drivmidlet? derefter anbringes den resulterende blanding eventuelt sammen med noget 30 drivmiddel, i en egnet beholder, og drivmidlet indsprøjtes under tryk i beholderen ved stuetemperatur gennem en ventil, som er en del af beholderen, og som anvendes til at kontrollere præparatudtømningen herfra. Beholderen kan om ønsket renses ved at fjerne luft fra den på et passende 35 stadium under fremstillingen af det selv-drevne præparat.
En egnet beholder til et selv-drevet præparat er forsynet med en manuelt betjent ventil og fremstillet af
DK 164156B
19 aluminium, rustfrit stål eller armeret glas. Ventilen skal naturligvis have de ønskede forstøvnings-karakteristika med henblik på en partikelstørrelse som ovenfor defineret.
Ventilen er med fordel af en type, som giver en forud 5 fastsat præparatmængde ved hver betjening af ventilen, fx 50 til 100 μΐ.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan også være i form af en vandig eller fortyndet alkoholisk opløsning, fortrinsvis en steril opløsning, af den aktive 10 bestanddel til brug i en spray eller forstøver, hvori en accelereret luftstrøm anvendes til at frembringe en fin tåge bestående af små dråber af opløsningen. En buffer og et overfladeaktivt stof kan også indgå i et sådant præparat, som endvidere bør indeholde et konserveringsmiddel, 15 som fx methylhydroxybenzoat.
yderligere egnede præparater til nasal indgift omfatter et fint pulver med en partikelstørrelse på 10 til 100μ, som indgives på samme måde, som snus indtages, dvs ved hurtig inhalering gennem næsen af pulver fra en be-20 holder, som holdes tæt ved næsen.
Foruden de ovennævnte bestanddele kan præparaterne ifølge opfindelsen indeholde et eller flere tilsætningsstoffer, såsom fortyndingsmidler, buffere, smagsstoffer, bindemidler, overfladeaktive stoffer, fortykkelsesmidler, 25 smøremidler, konserveringsmidler, fx methylhydroxybenzoat (herunder antioxidanter), emulgeringsmidler og lignende.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelse til parenteral indgift omfatter sterile vandige eller ikke-van-dige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Eksempler 30 på vandige opløsnings- eller suspensionsmidler er destil leret vand til injektion og en fysiologisk saltopløsning. Eksempler på ikke-vandige opløsnings- eller suspensionsmidler er propylenglycol, polyethylenglycol, vegetabilske olier, som fx olivenolie, alkoholer såsom ethanol, og 35 Polysorbat 80 (registret varemærke). Disse præparater kan også indeholde hjælpestoffer, som fx konserverings-, be-fugtnings-, emulgerings- og dispergeringsmidler. De kan fx 20
DK 164156 B
steriliseres ved filtrering gennem et bakterietilbagehol-dende filter, ved iblanding af steriliseringsstoffer i præparaterne eller ved bestråling. De kan også fremstilles i form af sterile faste præparater, som kan opløses i 5 sterilt vand eller anden steril in j icerbar bærer umiddel bart før brug.
Egnede præparater til intra-artikulær indgift kan være i form af en steril vandig præparation af den aktive bestanddel. Liposomale præparater eller biologisk nedbryde-10 lige polymere systemer kan også anvendes til både intra- artikulær og oftalmisk indgift af den aktive bestanddel.
Egnede præparater til topisk anvendelse omfatter flydende eller halv-flydende præparater, fx linimenter, lotioner, påsmøringsmidler; olie-i-vand eller vand-i-olie 15 emulsioner, fx cremer, salver eller pastaer; eller opløs ninger eller suspensioner, såsom dråber. For eksempel kan den aktive bestanddel til oftalmisk indgift være i form af vandige øjendråber, fx en 0,1-1,0% opløsning.
I den humane behandling indgives de foreliggende 20 forbindelser passende (til voksne) i dosisenheder af præ paratet. Ved udtrykket "dosisenheder" forstås en enhed, dvs. en enkelt dosis, som kan indgives til en patient, og som let kan håndteres og pakkes, idet den forbliver en fysisk stabil enhedsdosis, og som indeholder enten det 25 aktive materiale som sådant eller en blanding deraf med faste eller flydende farmaceutiske fortyndingsmidler eller bærere, opløsningsmidler og/eller hjælpestoffer.
Den indgivne dosis af de foreliggende forbindelser afhænger fx af alder, legemsvægt, symptomer, den ønskede 30 terapeutiske virkning, indgivelsesvejen og behandlingens varighed.
Til voksne patienter ligger doserne pr. person mellem 1 mg og 2 g, fortrinsvis mellem 20 og 500 mg ved oral indgift, og mellem 100 pg og 200 mg, fortrinsvis 35 mellem 1 og 100 mg ved parenteral indgift og kan indgives indtil flere gange dagligt, idet mængderne angiver indholdet af en eller flere af de foreliggende forbindelser.
21
DK 164156 B
Som ovenfor nævnt, afhænger de anvendte doser af forskellige omstændigheder. Der kan derfor være tilfælde, hvor der anvendes doser, som er højere eller lavere end de ovenfor angivne grænser. Forbindelserne af formel I ind-5 gives typisk i mængder på fra 0,1 til 100 mg/kg legemsvægt pr. dag.
I form af dosisenheder kan de foreliggende forbindelser indgives én eller flere gange dagligt med passende intervaller, altid afhængig af patientens tilstand og 10 lægens forskrifter.
Den daglige dosis vil således fortrinsvis være en mængde på fra 0,005 til 5 g af en forbindelse af formel I, hensigtsmæssigt delt i flere enkeltdoser.
I den fortsatte behandling af patienter, som lider 15 af kroniske sygdomme er tabletter eller kapsler den fore trukne indgivelsesform, om ønsket som præparater med forsinket afgivelse.
I den veterinære praksis kan de ovennævnte farmaceutiske præparater også anvendes, fortrinsvis i form af 20 dosisenheder, som indeholder fra 5 mg til 25 g af forbin delsen ifølge formel I.
Ved behandlingen af patienter kan de foreliggende forbindelser indgives enten alene eller sammen med andre terapeutisk aktive forbindelser. En sådan kombinations-25 behandling kan udføres med præparater, som indeholder flere eller alle de terapeutisk aktive forbindelser, eller disse kan indgives i separate præparater, enten samtidigt eller med passende intervaller.
Ved behandlingen af patienter kan den daglige dosis 30 indgives enten på én gang eller i adskilte doseringer, fx to, tre eller fire gange dagligt.
I de følgende "Præparationer" skal fremgangsmåderne til fremstilling af nye udgangsmaterialer og mellemprodukter nærmere beskrives, og disse Præparationer efterfølges 35 af Eksempler.
I de nedenfor beskrevne præparationer og eksempler er følgende forkortelser anvendt:
DK 164156B
22 TLC: Tyndtlagskromatografi på silica gel 60.
Forbindelserne spores ved sprøjtning med 2M svovlsyre og 10% fosfomolybdænsyre i ethanol, efterfulgt af opvarmning til 150°C.
5 IR: Infrarødt absorptionsspektrum (5% i kloroform).
NMR: Kernemagnetisk resonansspektrum målt ved 100 MHz i deuterokloroform (CDC13) med tetramethylsilan (TMS) som intern reference (6 = 0,00).
Ether: Diethylether.
10
Præparation 1 3-Hexadecyloxy-2-methylenpropan-l-ol 61.1 g 1-Bromhexadecan, 200 ml diethylformamid og 17,7 g 2-methylenpropan-l,3-diol blandedes. 21,8 g Natrium-15 hydriddispersion (55-60% i olie) tilsattes i løbet af 10 minutter, og blandingen omrørtes ved 55°C i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og blev forsigtigt overhældt med 400 ml vand, ekstraheret med 2 x 200 ml ether, og etherekstrakterne vaskedes med 200 ml vand, 20 tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed i vakuum. Produktet rensedes gennem en silica gel 60-søjle (70-230 mesh, 30 g) under eluering med ether/pentan 1:3. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A under an-25 vendelse af en prepPAK -500/SILICA-patron med ether/pentan 1:4 efterfulgt af ether som elueringsmiddel.
Smp. 38-40eC.
Elementaranalyse: beregnet: C 76,86%, H 12,90%, fundet: C 76,82%, H 12,85% 30 TLC (ether/pentan 1:1) R£ 0,4.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1,0-1,8 (m,28H), 2,21 (t,lH), 3.42 (t,2H), 4,03 (s,2H), 4,16 (d,2H), 5,12 (m, 2H).
Præparation 2 35 3-Hexadecanoy loxy- 2 -methy lenpropan-1 -ol 3,0 g 2-Methylenpropan-l,3-diol opløstes i 40 ml methylenklorid. 8,7 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,4 g 4-di-
DK 164156B
23 methylaminopyridin og 8,7 g hexadecansyre tilsattes. Blandingen omrørtes i 24 timer, filtreredes, og filtratet rensedes gennem en silikagel-60 kolonne (70-230 mesh, 30 g) under eluering med ether/kloroform/pentan 1:1:1. Eluatet 5 vaskedes med 3 x 70 ml mættet natrium hydrpgenkarbonat- opløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed i vakuum. Yderligere rensning opnåedes (6) ved kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A under anvendelse af en prepPAK -500/SILICA-patron med ether/-10 kloroform/pentan 1:1:3 som elueringsmiddel.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,0-1,8 (m,26H), 2,10 (t,lH), 2,34 (t,2H), 4,13 (d,2H), 4,64 (s,2H), 5,20 (m,2H).
Præparation 3 15 3-0ktadecvlaminokarbonvloxv-2-methvlenpropan-l-ol 59,1 g Oktadecylisocyanat og 17,7 g 2-methylenpropan-1,3-diol opløstes og omrørtes i 100 ml pyridin i 24 timer ved 22°C. 200 ml Vand tilsattes, og blandingen eks-traheredes med 3 x 200 ml kloroform. Kloroformekstrakterne 20 vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed i vakuum. Blandingen rensedes gennem en silikagel-60-kolonne (70-230 mesh, 100 g) under eluering med kloroform/ether 1:1. Yderligere rensning opnåedes med kromatografi på et Waters PrepLC /SY-25 STEM 500A under anvendelse af en prepPAK- 500/SILICA— patron med kloroform/ether/pentan 1:1:3 som elueringsmiddel. Produktet omkrystalliseredes fra acetone.
Smp. 71-73°C.
Elementaranalyse: beregnet: C 71,99%, H 11,82%, 30 N 3,65%.
fundet: C 71,93%, H 11,93%, N 3,64%.
TLC (kloroform/ether 1:1) Rf 0,5.
IR (CHC13): 3450, 2925, 2850, 1710, 1518 cm-1.
35 NMR: δ - 0,9 (t,3H), 1,1-1,7 (m,32H), 2,4 (t,lH), 3,17 (m,2H), 4,12 (d,2H), 4,64 (s,2H),4,75 (m,lH), 5,17 (m,2H).
24
DK 164156 B
Præparation 4 3-Pentadecylaminocarbonyloxy-2-methylenpropan-l-ol
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i Præparation 2, idet man erstatter oktadecylisocyanat med pentadecyl-5 isocyanat, fås det ønskede produkt.
Smp. 60-62°C.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,0-1,7 (m,26H), 2,63 (t,lH), 3,16 (m,2H), 4,11 (d,2H), 4,63 (s,2H), 4,8 (m,lH), 5,16 (m,2H).
10
Præparation 5 3-Hexadecylaminothiocarbonyloxy-2-methylenpropan-l-ol 9,65 g Hexadecylisothiocyanat og 3,0 g 2-methylen-propan-l,3-diol opvarmedes med 17 ml pyridin og 0,8 g 15 4-dimethylaminopyridin til 104°C i 6,5 timer. Blandingen inddampedes til tørhed i vakuum og kromatograferedes på et Waters PrepLC /System 500A under anvendelse af en prep-PAK -500/SILICA-patron med ether/kloroform/hexan 2:2:9 som elueringsmiddel.
20
Præparation 6 3-Hexadecyloxykarbonyloxy-2-methylenpropan-l-ol 5,0 g 2-Methylenpropan-l,3-diol, 17,4 g hexadecy-loxykarbonylklorid og 4,4 g pyridin opløstes i 60 ml methy-25 lenklorid. Blandingen omrørtes i 2,5 timer ved 22°C. Blan dingen rensedes gennem en silikagel-60 kolonne (70-230 mesh, 30 g) under eluering med ether/kloroform 1:1. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på et Waters Prep-LC /System 500A under anvendelse af en prepPAK - 500/SILI-30 CA-patron med ether/kloroform/pentan 1:1:3 som eluerings middel .
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,1-1,8 (m,28H), 1,94 (bt,IH), 4,14 (m, 4H), 4,68 (bs,2H), 5,24 (m,2H.
35 25
DK 164156 B
Præparation 7 l_-Hexadecvloxy-3-Γ 4- (methansulf onyloxy )butoxyl -2-methylen- prop.an 5,0 g 3-Hexadecyloxy-2-methylenpropan-1 -ol (fra 5 Præparation 1), 1,55 g natriumhydriddispersion (55-60% i olie) og 12,5 g 1,4-dimethansulfonyloxybutan blandedes i 25 ml tør dimethylformamid og omrørtes ved 50°C i 1 time. Blandingen afkøledes til stuetemperatur og 100 ml ether tilsattes. Blandingen overhældtes forsigtigt med 100 ml 10 vand, Den vandige fase adskiltes og ekstraheredes med 100 ml ether. De kombinerede ether-ekstrakter vaskedes med 100 ml vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed i vakuum. Produktet rensedes ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh, 50 g) under 15 eluering med ether-pentan 1:2.
Glementaranalyse: beregnet C 64,88%, H 10,89%, S 6,95%.
fundet: C 64,86%, H 10,82%, S 6,76%.
20 TLC (ether/pentan 1:1) Rf 0,3.
NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-2,0 (m,32H), 2,99 (s,3H), 3,35 (m,4H), 3,95 (bs,4H), 4,26 (t,2H), 5,15 (bs,2H).
Præparation 8 25 L-Hexadecyloxy-3 - Γ 5- (methansul f ony loxy) oentv loxylj-^-methvl- enpropan 4,45 g 3-Hexadecyloxy-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 1), 1,4 g natriumhydriddispersion (55-60% i olie) og 10,9 g 1,5 dimethansulfonyloxypentan blandedes i 30 33 ml dimethylf ormamid og omrørtes ved 54° C i 20 timer. Ved at følge den i Præparation 7 beskrevne oparbejdningsprocedure fik man den ønskede forbindelse.
Præparation 9 35 l-Oktadecylaminokarbonvloxy-3- (6-bromhexanovloxv) -2-methyl- enpropan 1,62 g 3-0ktadecylaminokarbonyloxy-2-methylen-
DK 164156B
26 propan-l-ol (fra Præparation 3), 1,08 g dicyclohexylcarbo-diimid, 52 mg 4-dimethylaminopyridin og 0,91 g 6-bromhexan-syre omrystedes i 50 ml ether i 20 timer ved 22°C. 50 ml Kloroform tilsattes, og blandingen filtreredes. Filtratet 5 rensedes gennem en silikagel-60-kolonne (70-230 mesh, 40 g) under eluering med kloroform/ether 1:1. Yderligere rensning
opnåedes ved kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A
(§) under anvendelse af en prepPAK -500/SILICA-patron med kloroform/ether/pentan 1:1:3 som elueringsmiddel.
10 TLC (kloroform/ether/pentan 1:1:1) Rf 0,75.
NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,2-2,0 (m,38H), 2,37 (t, 2H), 3,17 (m,2H), 3,40 (t,2H), 4,60 (s,4H), 4,7 (m,lH), 5,24 (bs,2H).
Præparation 10 15 1-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-(5-brompentanoyloxy1-2- methylenp.rop.an
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 6-bromhexansyre med 5-brom-pentansyre, fik man det ønskede produkt.
20 NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-1,65 (m,32H), 1,7-2,0 (m,4H), 2,39 (t,2H), 3,17 (m,2H), 3,41 (t,2H), 4,60 (s,4H), 4,7 (m,lH), 5,24 (bs,2H).
Præparation 11 25 l-0ktadecvlaminokarbonYloxy-3-(8-bromoktanoyloxy)-2-methvl- enpropan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 6-bromhexansyre med 8-brom-oktansyre, fik man det ønskede produkt.
30 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,0-2,0 (m,42H), 2,34 (t,2H), 3,16 (m,2H), 3,40 (t,2H), 4,60 (bs,4H), 4,65 (m,lH), 5,24 (bs,2H).
Præparation 12 35 l-Pentadecvlaminokarbonvloxv-3-( 6-bromhexanovl)-2-methvlen- prppan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem- 27
DK 164156 B
gangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-pentadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 4) fik man det ønskede produkt.
5 NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,0-2,0 (m,32H), 2,30 (t,2H), 3.16 (m,2H), 3,40 (t,2H), 4,60 (bs,4H), 4,65 (m,lH), 5,25 (bs,2H).
Præparation 13 10 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3-(8-bromoktanoyloxy) -2-meth- ylenoropan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-pentadecylaminokarbonyl-15 oxy-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 4) og erstattede 6-bromhexansyre med 8-bromoktansyre, fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,0-2,0 (m,36H), 2,34 (t,2H), 3.16 (m,2H), 3,39 (t,2H), 4,59 (bs,4H), 4,65 (m,lH), 5,24 20 (bs,2H).
Prap&ratigb .14 l-OktadecvlaminokarbonYloxy-3- (4-brombutylaminokarbonvl-oxv-2-methylenpropan 25 2,0 g 3-Oktadecylaminokarbonyloxy-2-methylen- propan-l-ol (fra Præparation 3) opløstes i 40 ml methylen-klorid. 0,13 g 4-Dimethylaminopyridin og 1,30 g 4-brom-butylisocyanat tilsattes, og blandingen omrørtes i 22 timer ved 22eC. 40 ml ether tilsattes, og blandingen rensedes 30 gennem en silikagel-60-søjle (70-230 mesh, 20 g) under eluering med ether/kloroform 1:1. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A under anvendelse af en prepPAK -500/SILICA-patron med ether/kloroform/pentan 1:1:2 som elueringsmiddel.
35 NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-2,0 (m,36H), 3,2 (m,4H), 3,42 (t,2H), 4,59 (s,4H), 5,22 (s,2H).
28
DK 164156 B
Præparation 15 1- 0ktadecylaminokarbonyloxy-3-(2-bromethylaminokarbonyl-oxy)-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 14 beskrevne frem-5 gangsmåde,, idet man erstattede 4-brombutylisocyanat med 2- bromethylisocyanat, fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-1,6 (m,32H), 3,16 (m,2H), 3,3-3,7 (m,4H), 4,61 (s,4H), 5,24 (s,2H).
10 Præparation 16 l-Hexadecyloxy-3- (4-brombutylaminocarbonyloxy) -2-methylen- propan 2,0 g 3-Hexadecyloxy-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 1) opløstes i 40 ml ether. 0,16 g 4-Dimethyl-15 aminopyridin og 1,6 g 4-brombutylisocyanat tilsattes, og blandingen omrørtes i 22 timer ved 22°C. Der tilsattes 40 ml kloroform, og blandingen rensedes gennem en silikagel--60-kolonne (70-230 mesh, 20 g) under eluering med ether/-kloroform 1:1. Yderligere rensning opnåedes ved kromatogra-20 fi på en Waters PrepLC /System 500A under anvendelse af en prepPAK -500/SILICA- patron med ether/kloroform 1:1 som elueringsmiddel.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (bs,26H), 1,3-2,0 (m,6H), 3,21 (q,2H), 3.35 (t,2H), 3,39 (t,2H), 3,97 25 (bs,2H), 4,58 (bs,2H), 4,60 (bs,lH), 5,18 (bs,2H).
Præparation 17 1- Hexadecyloxy-3- ( 2-bromethylaminokarbonyloxy) -2-methylen-propan 30 Ved at følge den i Præparation 16 beskrevne frem gangsmåde, idet man erstattede 4-brombutylisocyanat med 2- bromethylisocyanat, fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (bs,26H), 1,50 (m,2H), 3,42 (q,2H), 3,50 (m,4H), 3.97 (bs,2H), 4,61 (bs,2H), 5,00 35 (bs,IH), 5,19 (bs,2H).
DK 164156B
29
Præparation 18 1-Hexadecyloxy-3-(6-bromhexanoyloxv)-2-methylenpropan 1,8 g 3-Hexadecyloxy-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 1) opløstes i 35 ml ether. 1,5 g Dicyclohexyl-5 carbodiimid, 0,07 g 4-dimethylaminopyridin og 1,2 g 6-brom- hexansyre tilsattes, og blandingen omrørtes ved 22°C i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet vaskedes med 35 ml vand, 35 ml 5% eddikesyre i vand og 35 ml vand. Ether-opløsningen tørredes over vandfri magnesium-10 sulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum. Det rå produkt rensedes ved kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A under anvendelse af en prepPAK -500/SILICA-patron først med ether/pentan 1:4 og derefter med methylenklorid/hexan 1:4 som elueringsmiddel.
15 NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-2,0 (m,34H), 2,36 (t,2H), 3,40 (t,4H), 3.97 (bs,2H), 4,60 (bs,2H), 5,20 (m,2H).
Præparation 19 1-Hexadecvloxy-3-bromacetoxy-2-roethylenpropan 20 Ved at følge den i Præparation 18 beskrevne frem gangsmåde, idet man erstattede 6-bromhexansyre med bromeddikesyre fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-2,0 (m,28H), 3,40 (t,2H), 3,85 (S,2H), 3.98 (bs,2H), 4,70 (bs,2H), 5,24 (bs,2H).
25
Præparation 20 l-Hexadecyloxy-3-(4-brombutanovloxy)-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 18 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 6-bromhexansyre med 4-brom-30 butansyre, fik man det ønskede produkt.
Præparation 21 .1 -H.exa.dfigylQsyr3^(..U -J3r.Qjn.un.deca.noy ioxy) -2 rroethy laapropan Ved at følge den i Præparation 18 beskrevne frem-35 gangsmåde, idet man erstattede 6-bromhexansyre med 11-brom- undecansyre, fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1-2 (m,44H), 2,34 (t,2H), 3,40 30
DK 164156 B
(t,4H), 3,97 (bs,2H), 4,59 (bs,4H), 5,20 (m,2H).
Præparation 22 l-Hexadecanoyloxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan 5 Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem gangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-hexadecanoyloxy-2-methy-lenpropan-l-ol (fra Præparation 2), fik man det ønskede produkt.
10 NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,1-2,0 (m,32H), 2,3 (m,4H), 3,40 (t,2H), 4,60 (bs,4H), 5,26 (bs,2H).
Præparation 23 l-Hexadecanoyloxy-3- (4-brombutylaminokarbonyloxy) -2-methyl -15 enpropan
Ved at følge den i Præparation 14 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-hexadecanoyloxy-2-methy-lenpropan-l-ol (fra Præparation 2), fik man det ønskede 20 produkt.
Præparation 24 1 -Hexadecylaminothiokarbonyloxy-3- ( 6-bromhexanoyloxy )-2--methylenpropan 25 Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem gangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-hexadecylaminothiokarbo-nyloxy-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 5), fik man det ønskede produkt.
30 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,28H), 1,1-2,0 (m,6H), 2,38 (t,2H), 3,1-3,5 (m,4H), 4,62 (bs,2H), 4,98 (m,2H), 5,28 (bs,2H), 6,2-6,8 (m,lH).
Præparation.25 35 l-Hexadecyloxykarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy)-2-methyl- enpropan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem- 31
DK 164156 B
gangsmåde, Idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-hexadecyloxykarbonyloxy- 2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 6) fik man det ønskede produkt.
5 NMR: δ = 0,88 (s,3H), 1,25 (s,28H), 1,2-2,0 (m,6H), 2,33 (t,2H), 3,40 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,63 (bs,4H), 5,31 (s,2H).
Præparation 2.6 10 3-0ktadecylaminokarbonyloxy-2-isopropylidenpropan^l^ol
Ved at følge den Præparation 3 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 2-methylenpropan-l,3-diol med 2-isopropylidenpropan-l,3-diol, fik man det ønskede produkt.
15 NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,26 (bs,32H), 1,81 (bs,lH), 2,60 (bs,IH), 3,14 (q,2H), 4,17 (s,2H), 4,70 (s,3H).
Præparation,27 1 - Okt adecylamlnokarbonvloxy- 3 - (6-bromhexanoyloxy)-2-iso- 20 propyl-ideopT-Opaa
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-oktadecylaminokarbonyloxy- 2- isopropylidenpropan-l-ol (fra Præparation 26), fik man 25 den ønskede forbindelse.
NMR: 6 - 0,86 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,1-1,9 (m,6H), 1,82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,32 (t,2H), 3,14 (q,2H), 3,40 (t,2H), 4,6 (bs,lH), 4,68 (bs,4H). 1 2 3 4 5 6
Præparation 28 2 3- Qktadecylaminokarbonyloxy-2-ethylidenpropan-1 -ol 3
Ved at følge den i Præparation 3 beskrevne frem 4 gangsmåde, idet man erstattede 2-methylenpropan-l,3-diol 5 med 2-ethylidenpropan-l,3-diol fik man en ca. 1:1 blanding 6 af E- og z-isomererne af den ønskede forbindelse.
DK 164156B
32
Præparation 29 l-oktadecylaminokarbonyloxy-3-( 6-bromhexanoyioxy) -2-ethyl-idenpropan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem-5 gangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl- oxy-2-methylenpropan-l-ol med en ca. 1:1 blanding af E- og Z-isomererne af 3-oktadecylaminokarbonyloxy-2-ethyliden-propan-l-ol (fra Præparation 28), fik man en ca. 1:1 blanding af E- og Z-isomererne af den ønskede forbindelse.
10
Præparation 30 l-Hexadecanoyloxy-3- (8-bromoktanoyloxy) -2-methylenpropan Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-15 oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-hexadecanoyloxy-2-methy- lenpropan-l-ol (fra Præparation 2) og erstattede 6-brom-hexansyre med 8-bromoktansyre, fik man den ønskede forbindelse.
NMR: 6 = 0,88 (s,3H), 1,26 (s,28H), 1,2-1,9 (m,8H), 20 2,34 (t,4H), 3,39 (t,2H), 4,59 (s,4H), 5,25 (s,2H).
Præparation 31 l-oktadecvlaminokarbonyloxy-3- (7-bromheptanovloxv) -2--methylenpropan 25 Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem gangsmåde, idet man erstattede 6-bromhexansyre med 7-brom-heptansyre, fik man den ønskede forbindelse.
Smp. 49°C (fra methanol).
Elementaranalyse: 30 Beregnet: C 62,70%, H 9,82%, N 2,44%
Fundet: C 62,83%, H 9,79%, N 2,56%.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,26 (s,34H), 1,1-2,0 (m,6H), 2,35 (t,2H), 3,14 (q,2H), 3,40 (t,2H), 4,60 (s,4H), 4,65 (m,IH), 5,24 (m,2H).
35 33
DK 164156 B
Præparation 32 1 -Oktadecylaminocarbonvloxv-3 - Γ 7- (methansulfonvloxv)heptan-oyloxyl-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem-5 gangsmåde, idet man erstattede 6-bromhexansyre med 7-(me thansulf onyloxy )heptansyre, fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-1,8 (m,8H), 2,32 (t,2H), 2,99 (s,3H), 3,16 (q,2H), 4,22 (t,2H), 4,59 (S,4H), 4,70 (m,lH), 5,23 (bs,2H).
10
Præparation 33 1 -okt adecylaminokarhony lQxyr-3.- T_8 -A. 1 - imidazolvl) oktanovl-oxyl-2-methylenpropan 1,18 g l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-(8-brom-15 oktanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 11) og 0,68 g imidazol omrørtes i 20 ml toluen ved 1046C i 14 timer. Blandingen afkøledes og inddampedes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på silikagel 60 (70-230 mesh, 40 g) med ether/kloroform/triethylamin (1:1:0,04) som elueringsmid-20 del, hvorved man fik det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,36H), 1,2-1,8 (m, 6H), 2,33 (t,2H), 3,16 (q,2H), 3,91 (t,2H), 4,59 (s,4H), 4,95 (bt,IH), 5,22 (s,2H), 6,89 (s,IH), 7,04 (s,IH), 7,40 (s,IH).
25
Præparatifln._34 1 -oktadecvlaminokarbonvloxv-3 - Γ6-(1 - imidazolyl) hexanoyl -oxyl-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 33 beskrevne frem-30 gangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyl- oxy-3-(8-bromoktanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 9) fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-2,0 (m,6H), 35 2,34 (t,2H), 4,16 (q,2H), 3,93 (t,2H), 4,58 (s,4H), 5,06 (m,lH), 5,23 (s,2H), 6,89 (s,IH), 7,03 (s,IH), 7,45 (s,IH).
DK 164156B
34
Præparation 35 1-Qktadecylaminokarbonyloxy-3-(5-brompentylaminokarbonyl-oxy)-2-methvlenpropan
Ved at følge den i Præparation 14 beskrevne frem-5 gangsmåde, idet man erstattede 4-brombutylisocyanat med 5-brompentylisocyanat, fik man den ønskede forbindelse.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-2,0 (m,6H), 3,15 (m,4H), 3,40 (t,2H), 4,59 (s,4H), 4,65 (m,2H), 5,22 (s,2H), 10
Præparation 36 l-Qktadecylaminokarbonyloxy-3- ( 7-bromheptylaminokarbonyl-oxy)-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 14 beskrevne frem-15 gangsmåde, idet man erstattede 4-brombutylisocyanat med 7-bromheptylisocyanat, fik man den ønskede forbindelse.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H,), 1,26 (s,32H), 1,0-2,0 (m,10H), 3,16 (q,4H), 3,40 (t,2H), 4,59 (s,3H), 4,70 (bs,2H), 5,22 (s,2H).
20
Præparation 37 1-Oktadecvloxykarbonyloxy-2-methylenpropan-1-ol
Ved at følge den i Præparation 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede hexadecyloxykarbonylklorid 25 med oktadecyloxykarbonylklorid, fik man den ønskede for bindelse.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 2,0 (ts,lH), 4,13 (t,2H), 4,16 (s,2H), 4,68 (s,2H), 5,23 (m,2H). 1 2 3 4 5 6
Præparation 38 2 l-0ktadecyloxykarbonyloxy-3-(7-bromheptanoyloxv)-2-methyl- 3 enpropan 4
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem 5 gangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl- 6 oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-oktadecyloxykarbonyloxy-2- methylenpropan-l-ol og 6-bromhexansyre med 7-bromheptan-syre, fik man det ønskede produkt.
DK 164156B
35 NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,2-2,0 (m,8H), 2,35 (t,2H), 3,40 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,63 (s,4H), 5,31 (s,2H).
5 Præparation 39 l-HexadecylQxykarbonyloxv-3- (8-bromoktanoyloxy) -2-methylen- pro-pan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-10 oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-hexadecyloxykarbonyloxy-2- -methylenpropan-l-ol og 6-bromhexansyre med 8-bromoktan-syre, fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (s,3H), 1,25 (bs,28H), 1,2-1,9 (m,10H), 2,30 (t,2H), 3,40 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,64 15 (bs,4H), 5,31 (m,2H).
Præparation 40 1- Oktadecylaminokarbonyloxy-3-(8-bromoktanovloxv)-2-iso- propyUdenpr.Qp.an 20 Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem gangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-oktadecylaminokarbonyloxy- 2- isopropylidenpropan-l-ol (fra Præparation 26) og 6-bromhexansyre med 8-bromoktansyre, fik man det ønskede produkt.
25 NMR: δ = 0,88 (s,3H), 1,25 (bs,30H), 1,1-1,8 (m,12H), 1,83 (s,3H), 1,85 (s,3H), 2,30 (t,2H), 3,14 (q,2H), 3,39 (t,2H), 4,55 (bs,lH), 4,67 (bs,4H).
Præparation .Jl 30 3-Pentadecylaminokarbonvloxv-2-isoproDvlidenpropan-l-ol
Ved at følge den i Præparation 3 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede oktadecylisocyanat med pentadecylisocyanat og 2-methylenpropan-l,3-diol med 2-iso-propylidenpropan-l,3-diol, fik man det ønskede produkt.
35 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (bs,26H), 1,81 (s,6H), 2,65 (bs,IH), 3,15 (q,2H), 4,17 (s,2H), 4,70 (bs,2H).
DK 164156B
36
Præparation 42 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3-(8-bromoktanoyloxy)-2-iso-propylidenprooan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne frem-5 gangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl- oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-pentadecylaminokarbonyl-oxy-2-isopropylidenpropan-1-ol (fra Præparation 41) og 6-bromhexansyre med 8-bromoktansyre, fik man den ønskede forbindelse.
10 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (bs,26H), 1,1-1,8 (m,10H), 1,82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,30 (t,2H), 3,10 (q,2H), 3,39 (t,2H), 4,60 (bs,lH), 4,66 (bs,4H).
Præparation 43 15 1 -Pentadecylaminokarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-iso- propylidenpropan
Ved at følge den i Præparation 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-oktadecylaminokarbonyl-oxy-2-methylenpropan-l-ol med 3-pentadecylaminokarbonyl-20 oxy-2-isopropylidenpropan-l-ol (fra Præparation 41), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (bs,26H), 1,1-1,9 (m,6H), 1,82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,32 (t,2H), 3,14 (q,2H), 3,40 (t,2H), 4,67 (bs,5H).
25
Præparation 44 3- (6 -Bromhexanoy loxv) -2-methylenpropan-l-ol 5,0 g 2-Methylenpropan-l,3-diol, 11,1 g 6-bromhexansyre, 0,7 g 4-dimethylaminopyridin og 14,5 g dicyclo-30 hexylkarbodiimid blandedes i 60 ml methylenklorid. Efter omrøring i 4 timer ved 22° C tilsattes ether, blandingen filtreredes, og filtratet rensedes gennem en silikagel-60— kolonne (70-230 mesh, 30 g) under eluering med ether/kloro-form 1:1. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på 35 et Waters PrepLC /System 500A under anvendelse af en prep- PAK -500/SILICA-patron med ether/kloroform/pentan 1:1:3 som elueringsmiddel.
37
DK 164156 B
NMR: δ - 1,3-2,0 (m,6H), 2,33 (m,3H), 3,41 (t,2H), 4,13 (d,2H), 4,65 (s,2H), 5,20 (m,2H).
Præparation _45 5 l-Tridecylaminokarbonvloxy-3- (6-bromhexanoyloxy)-2-methyl- onpropan 0,58 g 3 - (6 -bromhexanoyloxy) - 2 -methylenpropan-1 -ol (fra Præparation 44), 0,5 g tridecylisocyanat og 0,05 g 4-dimethylaminopyridin blandedes i 3 ml methylenklorid.
10 Efter omrøring i 23 timer ved 22° C filtreredes blandingen, og filtratet rensedes gennem en silikagel-60-kolonne (70-230 mesh, 4 g) under eluering med ether/kloroform. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på et Waters
PrepLC /System 500A under anvendelse af en prep- (E> 15 PAK -500/SILICApatron med ether/kloroform/pentan 1:1:4 som elueringsmiddel.
NMR: δ = 0,88 (s,3H), 1,25 (s,22H), 1,1-2,0 (m,6H), 2,37 (t,2H), 3,16 (q,2H), 3,40 (t,2H), 4,60 (s,4H), 4,70 (bs,IH), 5,25 (bs,2H).
20
Præparation 46 3- Γ 6- (Tri feny lmethoxy )hexyloxy1 -2-methylenpropan-l-ol
Natriumhydrid (fra 0,52 g 55-60% oliedispersion vasket med 3 x 3 ml pentan), 20 ml tør dimethyl formamid og 25 1,0 g 2-methylenpropan-l,3-diol blandedes. Efter 1 time, da H2-udviklingen var ophørt, tilsattes 4,2 g l-klor-6-(tri-fenyl-methoxy)hexan, og blandingen omrørtes i 3 timer ved 85°C. Efter afkøling tilsattes 20 ml vand forsigtigt, og blandingen ekstraheredes med 2 x 100 ml ether. Ether-30 ekstrakterne vaskedes med 100 ml vand, tørredes over magne siumsulfat og inddampedes til tørhed i vakuum. Produktet rensedes gennem en silikagel-60-kolonne (70-230 mesh, 40 g) under eluering med ether. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A under an-35 vendelse af en prepPAK -500-SILlCA-patron med ether/pentan 1:2, efterfulgt af ether/pentan 1:1 som elueringsmiddel.
38
DK 164156 B
NMR: 6 = 1,1-1,8 (m,8H), 2,10 (bs,lH), 3,05 (t,2H), 3,39 (t,2H), 4,00 (s,2H), 4,12 (s,2H), 5,10 (bd,2H), 7,0-7,5 (m,15H).
5 Præparation 47 3-Pentadecylaminokarbonyloxy-l- Γ 6-( trifenylmethoxy )hexyl-oxyl-2-methylenpropan
En blanding af 1,2 g 3-[6-(trifenylmethoxy)hexyl-oxy]-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 46), 0,78 g 10 pentadecylisocyanat og 0,07 g 4-dimethylaminopyridin i 5 ml methylenklorid omrørtes i 5 timer ved 22°C. Blandingen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen ekstrahere-des med 2 x 20 ml ether. Etherekstrakterne inddampedes til tørhed i vakuum, og produktet rensedes gennem en silika- 15 gel-60-kolonne (70-230 mesh, 15 g) under eluering med ether/methylenklorid 1:1. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A under an-vendelse af en prepPAK -500/SILICA-patron med ether/methy-lenklorid/pentan 1:1:3 som elueringsmiddel.
20 NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,26H), 1,2-1,8 (m,8H), 3,15 (m,4H), 3,38 (t,2H), 3,95 (s,2H), 4,57 (.S,2H), 4,70 (m,IH), 5,16 (s,2H), 7,2-7,5 (m,15H).
Præparation 48 25 3-Oktadecylaminokarbonyloxy-1-Γ6-(trifenylmethoxy)hexvl- oxyl-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 47 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede pentadecylisocyanat med oktadecylisocyanat, fik man det ønskede produkt.
30 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,1-1,7 (m,8H), 3,10 (m,4H), 3,38 (t,2H), 3,95 (s,2H), 4,57 (s,2H), 4,60 (m,IH), 5,17 (s,2H), 7,1-7,4 (m,15H).
Præparation 49 35 3-Oktadecvloxykarbonyloxv-l-Γ6-(trifenylmethoxy)hexyloxyl - -2-methylenpropan
En blanding 1,5 g 3-[6-(trifenylmethoxy)hexyl-
DK 164156B
39 oxy]-2-methylenpropan-l-ol (fra Præparation 46) og 4,5 ml pyridin i 15 ml methylenklorid afkøledes i et is/vandbad, • og 1,3 g oktadecyloxykarbonylklorid tilsattes. Efter omrøring i 10 minutter ved 0°C, hævedes temperaturen til 22°C 5 i 5 timer. 15 ml ether tilsattes, og blandingen filtrere des. Filtratet inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen rensedes gennem en silikagel-60-kolonne (70-230 mesh, 15 g) under eluering med ether/methylenklorid 1:1. Yderligere rensning opnåedes ved kromatografi på et Waters Prep- 10 LC /System 500A under anvendelse af en prep- <£> PAK -500/SILICA-patron med ether/methylenklorid/pentan 1:1:3 som elueringsmiddel.
NMR: δ - 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-1,8 (m,8H), 3,05 (t,2H), 3,38 (t,2H), 3,97 (s,2H), 4,12 (t,2H), 4,63 15 (s,2H), 5,25 (s,2H), 7,1-7,5 (m,15H).
Præparation 5Q
3 -Hexadecy loxykarbonvloxy-1 - Γ 6-( trifenylmethoxy )hexyloxyl --2-methylenpropan 20 Ved at følge den i Præparation 49 beskrevne frem gangsmåde, idet man erstattede oktadecyloxykarbonylklorid med hexadecyloxykarbonylklorid, fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,2-1,8 (m,8H), 1,26 (s,28H), 25 3,05 (t,2H), 3,38 (t,2H), 3,97 (s,2H), 4,12 (t,2H), 4,63 (s,2H), 5,25 (s,2H), 7,1-7,5 (m,15H).
Præparation 51 3-Hexadecvloxvkarbonvloxy-1 - (6 -hydroxvhexvloxv) - 2 -methvlen-30 propan 1,95 g 3-Hexadecyloxykarbonyloxy-l-[6-(trifenylmethoxy )hexyloxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 50), 60 mg 4-toluensulfonsyremonohydrat og 0,15 ml vand omrystedes i 30 ml methylenklorid i 24 timer ved 22“C. Reaktions-35 blandingen neutraliseredes med mættet vandig natrium- hydrogenkarbonat, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum til tørhed. Den rensedes ved 40
DK 164156 B
(S) kromatografi på et Waters PrepLC /System 500A under an-vendelse af en prepPAK -500-patron med ether/kloroform/-pentan 1:1:10, efterfulgt af ether/kloroform 1:1 som elu-5 eringsmidler.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,30H), 1,2-1,8 (m,7H), 3,41 (t,2H), 3,63 (t,2H), 3,98 (s,2H), 4,13 (t,2H), 4,64 (s,2H), 5,23 (s,2H).
10 Præparation 52 3-Oktadecyloxykarbonvloxy-1-(6-hydroxyhexyloxy)-2-methyl-enp-r.pp.sn
Ved at følge den i Præparation 51 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-hexadecyloxykarbonyl-15 oxy-l-[6-(trifenylmethoxy)hexyloxy]-2-methylenpropan med 3-oktadecyloxykarbonyloxy-l-[6-(trifenylmethoxy)hexyloxy]--2-methylenpropan (fra Præparation 49), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 - 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,2-1,8 (m,9H), 20 3,41 (t,2H), 3,63 (t,2H), 4,07 (s,2H), 4,13 (t,2H), 4,64 (s,2H), 5,23 (s,2H).
Præparation 53 3-Oktadecylaminokarbonyloxy-l-(6-hydroxyhexyloxy)-2-methyl-25 enpropan
Ved at følge den i Præparation 51 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-hexadecyloxykarbonyl-oxy-1- [6- (trifenylmethoxy )hexyloxy] -2-methylenpropan med 3-oktadecylaminokarbonyloxy-l-[6-(trifenylethoxy)hexyl-30 oxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 48), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-1,8 (m,8H), 3,14 (m,3H), 3,40 (t,2H), 3,62 (t,2H), 3,95 (s,2H), 4,56 (s,2H), 4,60 (bs,lH), 5,16 (s,2H).
35 41
DK 164156 B
Præparation .,5.4 3-Pentadeoylaminokarbonvloxy-l- (6-hydroxvhexyloxy) -2-meth-ylenpropan
Ved at følge den i Præparation 51 beskrevne frem-5 gangsmåde, idet man erstattede 3-hexadecyloxykarbonyloxy-l- - [ 6- (trifenylmethoxy)hexyloxy] -2-methylenpropan med 3-pen-tadecylaminokarbonyloxy-1- [6-( trifenylmethoxy )-hexyloxy] - 2- methylenpropan, fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 0,87 (t,3H), 1,25 (s,26H), 1,2-1,7 (m,8H), 10 1,86 (S,IH), 3,14 (q,2H), 3,41 (t,2H), 3,62 (t,2H), 3,96 (S,2H), 4,58 (s,2H), 4,70 (m,lH), 5,17 (s,2H).
Præparation 55 3- Hexadecyloxykarbonvloxv-l- Γ 6- (methansulf onvloxy) hexyl - 15 oxvi-2-methvlenprooan 0,54 g 3-Hexadecyloxykarbonyloxy-l-(6-hydroxy-hexyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 51) og 0,20 g methansulfonylklorid omrørtes i methylenklorid ved 0°C.
6 ml Pyridin tilsattes, og omrøring fortsattes i 15 minut-20 ter ved 0°C og i 2,5 timer ved 22°C. 10 ml Methylenklorid tilsattes, og den organiske fase vaskedes med 3 x 15 ml vand, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum til tørhed. Rensning opnåedes ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh, 15 g) under eluering 25 med kloroform/ether/pentan 1:1:10, efterfulgt af kloroform- /ether 1:1.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,28H), 1,0-1,8 (m,8H), 2,99 (s,3H), 3,41 (t,2H), 3,98 (s,2H), 4,12 (t,2H), 4,22 (t,2H), 4,64 (s,2H), 5,23 (s,2H).
30
Præparation-SS- 3 -Oktadecvloxvkarbonvloxv-1 - Γ 6-C methansulf onyloxy) hexyl-oxvi-2-methvlenpropan
Ved at følge den i Præparation 55 beskrevne frem-35 gangsmåde, idet man erstattede 3-hexadecyloxykarbonyloxy-l- -(6-hydroxyhexyloxy)-2-methylenpropan med 3-oktadecyloxy-karbonyloxy-1- (6-hydroxyhexyloxy) -2-methylenpropan (fra
DK 164156B
42
Præparation 52), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-2,0 (m,8H), 3,00 (s,3H), 3,41 (t,2H), 3,98 (s,2H), 4,13 (t,2H), 4,22 (t,2H), 4,64 (s,2H), 5,23 (s,2H).
5
Præparation 52 3-Pentadecylaminokarbonyloxy-l-Γ6-(methansulfonyloxy)-hexyloxyj-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 55 beskrevne frem-10 gangsmåde, idet man erstattede 3-hexadecyloxykarbonyloxy-l- -(6-hydroxyhexyloxy)-2-methylenpropan med 3-pentadecylami-nokarbonyloxy-l-(6-hydroxyhexyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 54), fik man det Ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,26H), 1,1-1,9 (m,8H), 15 3,00 (s,3H), 3,16 (q,2H), 3,41 (t,2H), 3,96 (s,2H), 4,22 (t,2H), 4,58 (s,2H), 4,70 (m,lH), 5,18 (s,2H).
Præparation 58 3-Oktadecylaminokarbonvloxv-1-Γ6-(methansulfonyloxy)hexyl-20 oxyl-2-methylenpropan
Ved at følge den i Præparation 55 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 3-hexadecyloxykarbonyl-oxy-l-(6-hydroxy-hexyloxy)-2-methylenpropan med 3-oktade-cylaminokarbonyloxy-1- (6-hydroxyhexyloxy) -2-methylenpropan 25 (fra Præparation 53), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-1,8 (m,8H), 2,99 (s,3H), 3,12 (q,2H), 3,40 (t,2H), 3,96 (s,2H), 4,22 (t,2H), 4,57 (s,2H), 4,70 (bs,lH), 5,18 (bs,2H). 1 2 3 4 5 6
Eksempel 1 2 l-Hexadecyloxy-3- f 4- (trimethylammonio )butoxy1 -2-methylen- 3 propanmethansulfonat 4 1,77 g 1-Hexadecyloxy-3-[4-(methansulfonyloxy)but- 5 oxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 7) kogtes under 6 tilbagesvaling med 33% trimethylamin i ethanol ved 50°C i 4 timer. Overskud af trimethylamin og ethanol fjernedes i vakuum. Produktet omkrystalliseredes fra kloroform/acetone.
43
DK 164156 B
Smp. 125-131°C.
Elementaranalyse: beregnet: C 64,44%, H 11,40%, N 2,68%, S 6,15% fundet: C 64,39%, H 11,37%, 5 N 2,72%, S 6,05%.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1-2 (m,32H), 2,71 (s,3H), 3,32 (s,9H), 3,2-3,7 (m,6H), 3;94 (bs,4H), 5,14 (bs,2H).
Eksempel 2 10 1 -Hexadecyloxy- 3 - Γ 4- (3-thfazolio)butQxyl - 2-methYlenproP.aa- methansttl fonat 2,5 g l-Hexadecyloxy-3-[4-(methansulfonyloxy)-butoxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 7) opvarmedes med 2 ml thiazol til 60°C i 4 dage. Overskud af thiazol fjerne-15 des i vakuum.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1-1,8 (m,30H), 1,9-2,3 (m,2H), 2,76 (s,3H), 3,2-3,5 (m,4H), 3,94 (bs,4H), 4,76 (t,2H), 5,14 (bs,2H), 8,4 (m,2H), 10,7 (bs,lH).
20 Eksempel 3 l-Hexadecyloxv-3-(4-Γ 5-(2-hydroxvethvLl-4-methvl-3-thia-zoliol butoxy) - 2-methylenpropanmethansulfona_t 0,30 g l-Hexadecyloxy-3-[4-(methansulfonyloxy)but-oxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 7) opvarmedes med 25 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol til 56°C i 5 dage.
Overskydende 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol fjernedes i . vakuum.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1-2,2 (m,32H), 2,50 (s,3H), 2,69 (s,3H), 3,05 (t,2H), 3,2-3,5 (m,4H), 3,85 (m,2H), 3.94 30 (s,4H), 4,5 (t,2H), 5,14 (bs,2H), 10,29 (s,IH).
Kkgempel 4 lrHexadecyloxv-3-Γ4-(1-pvridinio)butoxvl-2-methvlenpropan-methansulfonat 35 1,6 g l-Hexadecyloxy-3-[4-methansulfonyloxy)-but oxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 7) opvarmedes med 50 ml tør pyridin til 50°C i 28 timer. Overskydende pyridin
DK 164156B
44 fjernedes i vakuum. Produktet omkrystalliseredes fra kloro-form/acetone.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1,1-1,8 (m,32H), 1,95-2,3 (m,2H), 2,75 (s,3H), 3,25-3,55 (m,4H), 3,93 (bs,4H), 4,89 5 (t,2H), 5,14 (bs,2H), 8,1 (t,2H), 8,5 (t,lH), 9,3 (d,2H).
Eksempel 5 1-Hexadecvloxy-3-Γ5-(1-pvridinio)pentvloxv1 -2-methylen-propanmethansulfonat 10 Ved at følge den i Eksempel 4 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede l-hexadecyloxy-3-[4-(methansul-fonyloxy)butoxy]-2-methylenpropan med 1-hexadecyloxy--3- [5-(methansulfonyloxy)pentyloxy] -2-methylenpropan (fra Præparation 8), fik man det ønskede produkt.
15 NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1-1,8 (m,32H), 1,85-2,3 (m,2H), 2,75 s,3H), 3,39 (m,4H), 3,92 (bs,4H), 4,83 (t,2H), 5,13 (m,2H), 8,10 (t,2H), 8,5 (t,lH), 9,3 (d,2H).
Eksempel, 6 20 1 -Okt adecy laminokarbonyloxy- 3 - Γ 6- (1-pyridinio )hexanovloxyl - _-2_-methylenpropanbromid 0,84 g l-0ktadecylaminokarbonyloxy-3-(6-bromhexa-noyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 9) opløstes i 20 ml tør pyridin og opvarmedes til 60°C i 22 timer. Over-25 skydende pyridin fjernedes i vakuum.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1,1-1,9 (m,36H), 1,9-2,25 (m,2H), 2,36 (t,2H), 3,16 (m,2H), 4,57 (s,4H), 5,03 (t,3H), 5,23 (m,2H), 8,17 (t,2H), 8,57 (t,lH), 9,61 (d,2H).
30 Eksempel 7 l-0ktadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 5-( 1-pyridinio) pent anoyl-
Oxy.1- 2 -methy lenp.r.OP.9Pb.r.omi.d.
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-35 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl- aminokarbonyloxy-3- (5-brompentanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 10), fik man det ønskede produkt.
DK 164156B
45 NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1,1-2,2 (m,36H), 2,46 (t,2H), 3,15 (m,2H), 4,57 (bs,4H), 5,1 (m,2H), 5,23 (m,2H), 8,1 (t,2H), 8,5 (t,lH), 9,6 (d,2H).
5 Eksempel_8 1-Oktadecylamlnokarbonyloxv-3-Γ8-(l-ovridinio)oktanovloxv1 --2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-10 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl- aminokarbonyloxy )-3-( 8-bromoktanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 11), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,1-1,8 (m,40H), 1,8-2,2 (m,2H), 2,32 (t,2H), 3,15 (m,2H), 4,58 (b,4H), 4,9 (m,lH), 15 5,03 (t,2H), 5,24 (bs,2H), 8,15 (t,2H), 8,54 (t,lH), 9,55 (d,2H).
Eksempel 9 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 6-(3-thlazolio)hexanovloxv1 -20 -2-methylenpropanbromid 0,55 g l-0ktadecylaminokarbonyloxy-3-( 6-bromhexan~ oyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 9) og 2,5 ml thiazol opvarmedes til 110°C i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed in vakuum.
25 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,0-1,8 (m,36H), 1.8-2,2 (m,2H), 2,37 (t,2H), 3,15 (m,2H), 4,58 (b,4H), 4,88 (t,2H), 5,0 (m,IH), 5,23 (bs,2H), 8,37 (bs,lH), 8,63 (bs,lH), 11,15 (bs,IH). 1 2 3 4 5 6
Eksempel 10 2 l-0ktadecylaminokarbonyloxy-3-Γ 5- (3-thiazolio )pentanovl- 3 oxyl-2-methylenpropanbromid 4
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs 5 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- 6 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl- aminokarbonyloxy-3- (5-brompentanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 11), fik man det ønskede produkt.
46
DK 164156 B
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,0-1,9 (m,34H), 1,9-2,3 (m,2H), 2,46 (t,2H), 3,15 (m,2H), 4,58 (bs,4H), 4,7-5,1 (m,3H), 5,24 (bs,2H), 8,35 (m,lH), 8,66 (m,lH), 11,15 (bs,IH).
5
Eksempel 11 l-OktadecylaminokarbQnyloxy-3-Γ8-( 3-thiazolio)oktanoyl-oxyl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs-10 måde, idet man erstattede l-oktadecylaminokarbonyloxy-3- -(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (8-bromoktanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 11), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1-1,75 (m,40H), 1,75-2,2 15 (m,2H), 2,33 (t,2H), 3,15 (m,2H), 4,58 (bs,4H), 4,87 (t,2H), 4,9 (m,lH), 5,24 (bs,2H), 8,41 (bs,lH), 8,61 (bs,IH), 11,18 (bs,IH).
Sfes-emp-el „1,2 20 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3- Γ6-( 3-thia2olio )hexanoyl- oxvl-2-methvlenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-pentadecyl-25 aminokarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 12), fik man det Ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,1-2,0 (m,30H), 2,1 (m,2H), 2,37 (t,2H), 3,15 (q,2H), 4,58 (bs,3H), 4,85 (t,2H), 4,9 (m,IH), 5,28 (bs,2H), 8,36 (m,lH), 8,63 (d,lH), 10,84 30 (bs,IH).
Eksempal·,.1.3 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 8- (3-thiazolio )oktanovl-oxyl-2-methylenpropanbromid 35 Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede l-oktadecylaminokarbonyloxy-3-- (6 -bromhexanoyloxy) - 2 -methylenpropan med 1 -pentanoy 1 - 47
DK 164156 B
aminokarbonyloxy-3- (8-bromoktanoyloxy) -2-methy lenpropan (fra Præparation 13), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,1-2,2 (m,36H), 2,33 (t,2H), 3.15 (m,2H), 4,58 (bs,4H), 4,86 (t,2H), 4,8 (m,lH), 5,24 5 (bs,2H), 8,37 (m,lH), 8,53 (d,lH), 10,83 (bs,lH).
Eksempel 14 1 -Oktadecylaminokarbonvloxv-3 - Γ 6-f trimethylammonio)hexano-yloxyl -2-methyl.enptopapbromid 10 0,84 g l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-(6-brom- hexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 9) opløstes i 33% trimethylamin i 30 ml ethanol og opvarmedes til 60°C i en forseglet kolbe i 5 timer. Overskud af trimethylamin og ethanol fjernedes i vakuum.
15 NMR: δ - 0,9 (t,3H), 1,1-2,0 (m,38H), 2,39 (t,2H), 3.15 (m,2H), 3,46 (s,9H), 3,5-3,8 (m,2H), 4,59 (bs,4H), 4,9 (m,IH), 5,25 (bs,2H).
Eksempel 15 20 1 -Oktadecylaminokarbonvloxv-3 - Γ 5 - (trimethylammonio.) pentano-
Ylo«y .1 ~ 3 -methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-25 aminokarbonyloxy-3-(5-brompentanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 10), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ - 0,9 (t,3H), 1,1-2,0 (m,36H), 2,48 (t,2H), 3.15 (m,2H), 3,45 (s,9H), 3,75 (m,2H), 4,6 (m,4H), 4,9 (m,lH), 5,25 (bs,2H).
30
Eksempel 16 l-0ktadecylaminokarbonvloxy-3-Γ 4- (1-pvridinio )butvlamlno-karbonyloxyl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangs-35 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-( 6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (4-brombutylaminokarbonyloxy) -2-me-
DK 164156B
48 thylenpropan (fra Præparation 14), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-1,9 (m,34H), 1,9-2,3 (m,2H), 3-3;4 (m,4H), 4,53 (bs,4H), 5,0 (m,2H), 5,17 5 (bs,2H), 5,3 (m,lH), 6,35 (m,lH), 8,1 (t,2H), 8,54 (t,lH), 9,63 (d,2H).
Eksempel 17 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 2— (1-pyridinio )ethylamino-10 karbonyloxy1-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (2-bromethylaminokarbonyl-oxy) -2-methy-15 lenpropan (fra Præparation 15), fik man det ønskede pro dukt.
NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1,1-1,7 (m,32H), 3,13 (m,2H), 3,8 (m,2H), 4,45 (m,4H), 5,15 (m,4H), 5,45 (t,lH), 7,1 (m,IH), 8,1 (t,2H), 8,5 (t,lH), 9,38 (d,2H).
20
Eksempel 18 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 4- (trimethylammonio)butyl-aminokarbonyloxyl -2-methy lenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangs-25 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (4-brombutylaminokarbonyloxy) -2-methy-lenpropan (fra Præparation 14), fik man det ønskede produkt.
30 NMR: δ = 0,9 (t,3H), 1-2 (m,36H), 3,2 (m,4H), 3,40 (bs,9H), 3,74 (m,2H), 4,56 (bs,4H), 5,22 (m,3H), 6,3 (t,IH).
Eksempel 19 35 1 -Okt adeny laminokarbonvloxy- 3 - Γ 2- (trimethylammonio) ethyl- aminokarbonyloxyl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangs-
DK 164156B
49 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecylami-nokarbonyloxy-3- (2-bromethyl aminokarbonyloxy) - 2-methy lenpropan (fra Præparation 15), fik man det ønskede produkt.
5 NMR: 6 0,9 (t,3H), 1,1-1,5 (m,32H), 3,1 (m,2H), 3,46 (bs,9H), 3,79 (m,4H), 4,58 (m,4H), 5,23 (bs,2H), 5,25 (m,lH), 7,1 (m,lH).
Eksempel 20 10 1 -Hexadecy loxy- 3 - Γ 4- f trimethylammonio )butanovloxv1 .-2.- -methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl-15 oxy-3-(4-brombutanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 20), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-1,8 (m,28H), 2,1 (m,2H), 2,57 (t,2H), 3,39 (m,2H), 3,49 (bs,9H), 3,75 (m,2H), 3,96 (bs,2H), 4,61 (bs,2H), 5,20 (m,2H).
20
Eksempel 21 l-Hexadecyloxy-3- Γ 6- (trimethylammonio )hexanovloxvl -2--methvlenpropan 25 Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl-oxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 18), fik man det ønskede produkt.
30 NMR: 6 = 0,9 (t,3H), 1,1-2,0 (m,34H), 2,38 (t,2H), 3,3-3,7 (m,4H), 3,46 (bs,9H), 3,96 (bs,2H), 4,58 (bs,2H), 5,19 (m,2H).
Eksempel·-^- 35 l-Hexadecyloxy-3- Γ11-Γ trimethylammonio )undecanoyloxvl -2- -methylenoropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangs-
DK 164156B
50 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methy lenpropan med 1-hexadecyl-oxy-3-(ll-bromundecanoyloxy)-2-methylenpropan fra Præparation 21), fik man det ønskede produkt.
5 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (bs,38H), 1,3-1,8 (m,6H), 2,34 (t,2H), 3,3-3,6 (m,4H), 3,47 (s,9H), 3,97 (bs,2H), 4,59 (bs,2H), 5,19 (bs,2H).
Eksempel 23 10 l-Hexadecyloxy-3- (1 -pyridinioacetoxy) - 2 -methylenprop.an^ bromid 0,65 g l-Hexadecyloxy-3-bromacetoxy-2-methylen-propan (fra Præparation 19) opløstes i 20 ml tør pyridin.
Efter 1,5 timer ved 22°C inddampedes blandingen til tørhed 15 i vakuum.
NMR: δ - 0,87 (t,3H), 1,25 (bs,26H), 1,45 (m,2H), 3,45 (t,2H), 3,97 (bs,2H), 4,74 (bs,2H), 5,25 (bs,2H), 6,28 (bs,2H), 8,11 (t,2H), 8,57 (t,lH), 9,40 (d,2H).
20 Eksempel 24 l-Hexadecyloxy-3- Γ 6-( 1-pyridinio )hexanoyloxyl -2-methvlen-propanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-25 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl- oxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 18), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (bs,28H), 1,3-1,5 (m,4H), 2,1 (m,2H), 2,36 (m,2H), 3,39 (m,2H), 3,95 (bs,2H), 30 4,56 (bs,2H), 5,01 (t,2H), 5,17 (bd,2H), 8,16 (m,2H), 8,56 (m,IH), 9,50 (d,2H).
Eksempel 25 l-Hexadecyloxy-3-Γ11-(1-pyridinio)undecanovloxv1-2-methvl-35 enpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- 51
DK 164156 B
-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecy1-oxy-3-( ll-bromundecanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 21), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 - 0,87 (t,3H), 1,2-1,7 (bs,42H), 2,05 5 (m,2H), 2,33 (t,2H), 3,40 (t,2H), 3,96 (bs,2H), 4,59 (bs,2H), 4,99 (t,2H), 5,19 (bs,2H), 8,17 (t,2H), 8,55 (m,IH), 9,50 (d,2H).
Eksempel·· .26 10 1 -Hexadecyloxy-3- Γ 4- (trimethylammonio )butvlaminokarbQnvl- oxyl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-propan med 1-hexadecyloxy-3(4-15 bromobutylaminokarbonyloxy)-2-methylenpropan (fra Præpara tion 16), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (bs,28H), 1,70 (m,4H), 3,30 (m,4H), 3,41 (m,9H), 3,73 (t,2H), 3,96 (bs,2H), 4,55 (bs,2H), 5,18 (bs,2H), 6,00 (bt,lH).
20
Eksempel 27 1-Hexadecyloxy-3- Γ 2- (trimethylammonio iethvlaminokarbonvl·^
Qkyl -2-methylenp.EQpent>r.Qinid
Ved at følge den i Eksempel 14 beskrevne fremgangs-25 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl-oxy-3- (2-bromethylaminokarbonyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 17), fik man fik det ønskede produkt.
NMR: 6 - 0,88 (t,3H), 1,25 (bs,26H), 1,50 (m,2H), 30 3,38 (t,2H), 3,46 (s,9H), 3,69 (q,2H), 3,80 (bm,2H), 3,95 (bs,2H), 4,57 (bs,2H), 5,17 (bs,2H), 6,95 (bt,lH).
Eksempel 28 1-Hexadecyloxy-3-Γ4-(1-pyridinio)butvlaminokarbonvloxy1- 35 -2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-
DK 164156B
52 -3-( 6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl-oxy-3- (4-brombutylaminokarbonyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 16), fik man det Ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,2-1,9 (m,32H), 3,20 (q,2H), 5 3,38 (t,2H), 3,95 (bs,2H), 4,54 (bs,2H), 5,10 (t,2H), 5,16 (bs,2H), 5,90 (bt,IH).
Eksempel· 29 1 -Hp.xadecyloxy-3- Γ2-( l-pyridinio )ethylaminokarbonyloxy1 -10 -2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3- (6-bromhexanoyloxy) -2-methylenpropan med 1-hexadecyl-oxy-3- (2-bromethylaminokarbonyloxy) -2-methylenpropan (fra 15 Præparation 17), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,1-1,7 (m,28H), 3,36 (t,2H), 3,85 (q,2H), 3,89 (bs,2H), 4,40 (bs,2H), 5,11 (bs,2H), 5,22 (t,2H), 6,85 (bt,lH), 8,0 (m,2H), 8,46 (m,lH)/ 9,40 (bd,2H).
20
Eksempel 30 l-Hexadecanoyloxy-3- Γ 6-( l-pyridinio) -hexanoyloxyl -2-methyl-enpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangs-25 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadeca-noyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 22), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,1-2 (m,30H), 2,12 (m,2H), 30 2,35 (m,4H), 4,58 (bs,4H), 5,05 (t,2H), 5,25 (bs,2H), 8,15 (t,2H), 8,55 (t,IH), 9,58 (d,2H).
Eksempel 31 l-Hexadecanovloxv-3-Γ 4-( l-pyridinio)butylaminokarbonyloxvl -35 - 2 -methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokårbonyloxy-
DK 164156B
53 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecanoyl-oxy-3- (4-brombutylaminokarbonyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 23), fik man det ønskede produkt.
5 Eksempel......32 l-Hexadecylamino_thiokarbonyloxv-3-16.-=.11-P.yridiniQ)heKanQ=. yloxyl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-10 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl- aminothiokarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-met hylpropan (fra Præparation 24), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ - 0,88 (t,3H), 1,25 (s,28H), 0,9-2,0 (m,4H), 2,05 (m,2H), 2,37 (t,2H), 3,2-3,6 (m,2H), 4,60 (m,2H), 4,92 15 (m,2H), 4,99 (t,2H), 5,26 (m,2H), 6,8-7,6 (m,lH), 8,16 (t,2H), 8,56 (t,IH), 9,57 (d,2H).
Eksempel 33 l-HexadecyloxYkarbonyloxy-3- Γ 6 - (1-pvridinio )hexanovloxv3 -20 -2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylpropan med 1-hexadecyloxy-carbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-methylenpropan (fra 25 Præparation 25), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,28H), 1,0-2,3 (m,6H), 2,36 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,59 (s,2H), 4,63 (s,2H), 5,05 (t,2H), 5,29 (s,2H), 8,16 (t,2H), 8,56 (t,lH), 9,57 (d,2H). 1 2 3 4 5 6
Eksempel 34 2 1 -Oktadecvlaminokarbonvloxy-3- Γ 6-( 1-pyridinio )hexanoylQXv1 - 3 -2-isopropylidenpropanbromid 4
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangs 5 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- 6 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl- aminokarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-isopropyliden-propan (fra Præparation 27), fik man det ønskede produkt.
54
DK 164156 B
NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-2,2 (m,6H), 1,82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,32 (t,2H), 3,13 (q,2H), 4,62 (bs,2H), 4,64 (bs,2H), 4,70 (m,lH), 5,05 (t,2H), 8,12 (t,2H), 8,52 (t,IH), 9,57 (d,2H).
5
Eksempel 35 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-Γ 6- (1-pyridinio Yhexanovloxvl --2-ethvlidenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 6 beskrevne fremgangs-10 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-( 6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med en ca. 1:1 blanding af E- og Z-isomererne af 1-oktadecylamino-karbo-nyloxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-ethylidenpropan (fra Præparation 29), fik man en ca. 1:1 blanding af E- og Z-iso-15 mererne af den ønskede forbindelse.
Eksempel 36 l-Hexadecanoyloxy-3- Γ 6-(3-thiazolio)hexanoyloxy1 -2-methyl-enpropanbromid 20 Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy )-2-methylenpropan med 1-hexadeca-noyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 22), fik man de ønskede produkter.
25 NMR: 6 = 0,88 (s,3H), 1,25 (s,24H), 1,1-2,1 (m,8H), 2,34 (m,4H), 4,58 (s,4H), 4,90 (m,2H), 5,25 (s,2H), 8,40 (bs,lH), 8,64 (bs,lH), 11,18 (bs,lH).
Eksempel 37 30 l-Hexadecanoyloxy-3- Γ 8- (1-pvridinio )oktanoyloxy1 -2-methyl- enpropanbromid 0,80 g l-Hexadecanoyloxy-3- (8-bromoktanoyloxy) --2-methylenpropan (fra Præparation 30) opløstes i 20 ml tør pyridin og opvarmedes til 100°C i 8 timer. Overskud af 35 pyridin fjernedes i vakuum.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,30H), 1,1-2,2 (m,6H), 2,32 (t,4H), 4,58 (s,4H), 5,02 (t,2H), 5,25 (s,2H), 8,23 55
DK 164156 B
(t,2H), 8,57 (t,IH), 9,38 (d,2H).
- Eksempel 38 l-Oktedecylaminokarbonvloxy-3- Γ 8-( l-methyl-3-imidazoliQl^ 5 oktanoyloxyl-2-methylenpropanj odid 0,55 g l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-[8-(l-imida-zolyl)-oktanoyloxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 33) opløstes i 10 ml kloroform. 6 ml Methyljodid tilsattes, og blandingen omrørtes ved 22°C i 24 timer. Blandingen ind-10 dampedes til tørhed i vakuum, hvorved man fik det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,34H), 1,0-1,8 (m,6H), 1,90 (m,2H), 2,34 (t,2H), 3,14 (q,2H), 4,11 (s,3H), 4,33 (t,2H), 4,58 (s,4H), 4,70 (bt,lH), 5,24 (bs,2H), 7,45 15 (m,IH), 7,52 (m,lH), 9,96 (s,IH).
Eksempel,39 1 -Oktadecylaminokarbonyloxy-3-Γ 6- (1 -methyl -3-imidazolio) -hexanoyloxy1-2-methylenpropanbromid 20 Ved at følge den i Eksempel 38 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-[8-( 1-imidazolyl)oktanoyloxy]-2-methylenpropan med l-oktadecylaminokarbonyloxy-3- [ 6- (1-imidazolyl) -hexanoyl-oxy]-2-methylenpropan (fra Præparation 34), fik man det 25 ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-2,0 (m,6H), 2,32 (t,2H), 3,14 (q,2H), 4,10 (s,3H), 4,36 (t,2H), 4,58 (s,4H), 4,90 (bt,IH), 5,24 (s,2H), 7,55 (m,2H), 9,88 (bs,lH).
30
Eksempel 40 1 -Oktadecvlaminokarbonyloxy-3- Γ 7- (1 -pyridinio) heptylamino-karbonvloxv1-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangs-35 måde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromokta- noyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecylaminokarbonyloxy-3 - (7 -bromheptylaminokarbonyloxy) - 2 -methylenpropan (fra 56
DK 164156 B
Præparation 36), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-1,8 (m,6H), 2.10 (m,4H), 3,13 (q,4H), 4,56 (s,4H), 5,03 (t,2H), 5,20 (S,2H), 5,25 (bt,2H), 8,13 (t,2H), 8,54 (t,lH), 9,57 5 (d,2H).
Eksempel 41 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-Γ 5—(1-pyridinio)pentylamino-karbonyloxyl-2-methylenpropanbromid 10 Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktanoyloxyaminokarbonyl-oxy-3- (5-brompentylaminokarbonyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 35), fik man det ønskede produkt.
15 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,30H). 1,0-1,7 (m,6H), 2.10 (m,2H), 3,12 (m,4H), 4,53 (s,4H), 4,9-5,2 (m,5H), 5,85 (m,IH), 8,10 (bt,2H), 8,51 (bt,lH), 9,60 (bd,2H).
Eksempel 42 20 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-Γ7-(3-thiazolio)heptylamino- karbonyloxy 1-2 -methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-2 5 aminokarbonyloxy- 3 - (7 -bromheptylaminokarbonyloxy) - 2 -methy- lenpropan (fra Præparation 36), fik man det Ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,34H), 1,0-1,8 (m,6H), 2,0 (m,2H), 3,16 (q,4H), 4,56 (s,4H), 4,85 (t,2H), 5,15 30 (t,lH), 5,20 (s,2H), 5,45 (m,lH), 8,40 (s,IH), 8,70 (s,IH), 11,14 (s,IH).
Eksempel 43 1 -Oktadecylaminokarbonyloxy-3 - Γ 5- (3-thiazolio )pentylamino-35 karbonyloxy 1 - 2-methy lenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-
DK 164156B
57 -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (5-brompentylaminokarbonyloxy) -2-methy-lenpropan (fra Præparation 35), fik man det ønskede produkt.
5 NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,1-1,8 (m,4H), 2,05 (m,2H), 3,14 (bq,4H), 4,55 (s,4H), 4,80 (t,2H), 5,19 (s,3H), 5,75 (bs,lH), 8,30 (bs,lH), 8,70 (bs,lH), 11,10 (bs,IH).
10 Eksempel 44 l-Oktadecylaminokarbonvloxy-3- Γ 6-( l-Dvridaziniolhexanovl-oxyl-2-methylenpropanbromid 0,28 g l-0ktadecylaminokarbonyloxy-3-( 6-brom-hexa-noyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 9) opløstes i 5 15 ml toluen. 0,18 ml Pyridazin tilsattes, og blandingen omrørtes i 20 timer ved 64°C. Blandingen inddampedes til tørhed i vakuum, hvorved man fik det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-1,8 (m,4H), 2,30 (m,4H), 3,14 (q,2H), 4,57 (bs,4H), 4,8-5,3 (m,5H), 20 8,80 (m,lH), 8,90 (m,IH), 9,50 (bs,lH), 10,85 (m,lH).
Eksempel 45 1 -0ktadecvlaminokarbonyloxv-3- Γ7-(Ll^pvridinio )heptano.yl-25 -oxyl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-brom-oktanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecylaminokarbonyl-oxy-3-(7-bromheptanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præpara-30 tion 31), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-1,8 (m,6H), 2,07 (m,2H), 2,33 (t,2H), 3,13 (q,2H), 4,57 (s,4H), 5,01 (t,2H), 5,10 (bs,IH), 5,22 (bs,2H), 8,15 (t,2H), 8,54 (t,IH), 9,56 (d,2H).
35 58
DK 164156 B
Eksempel 46 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-r7-( 3-thiazolio)heptanoyl-oxyl - 2 -methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs-5 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (7-bromheptanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 31), fik man det ønskede produkt.
Smp. 55-56eC (fra acetone/ether).
10 Elementaranalyse: Beregnet for C33H59BrN204S, H20: C
58,47%, H 9,07%, Br 11,79%, N 4,13%, S 4,73%, H20 2,65%.
Fundet C 58,31%, H 9,01%, Br 11,53%, N 4,18%, S 4,54%, H20 2,74%. Hygroskopisk.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-2,0 (m,6H), 15 2,10 (m,2H), 2,35 (t,2H), 3,14 (q,2H), 4,58 (s,4H), 4,88 (t,2H), 5,02 (m,IH), 5,24 (s,2H), 8,43 (m,lH), 8,69 (d,lH), 11,15 (s,IH).
Eksempel 47 20 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 7- (3-thiazolio )heptanoyl- oxyl-2-methylenpropanmethansulfat
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-2 5 aminokarbonyloxy-3 - [ 7- (methansulf onyloxy) heptanoyloxy ] - -2-methylenpropan (fra Præparation 32), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-1,8 (m,6H), 2,0 (m,2H), 2,35 (t,2H), 2,76 (t,3H), 3,16 (q,2H), 4,58 30 (s,4H), 4,70 (t,2H), 5,0 (t,lH), 5,23 (s,2H), 8,35 (m,lH), 8,43 (m,IH), 10,72 (bs,lH).
Eksempel _48 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 8-( l-pyridinio)oktanoyl-35 oxvl -2-methvlenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok- 59
DK 164156 B
tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-pentadecylaminokarbonyl-oxy-3-(8-bromoktanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 13), fik man de ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,87 (s,3H), 1,25 (s,28H), 1,0-1,9 (m,6H), 5 2,05 (m,2H), 2,32 (m,2H), 3,16 (q,2H), 4,58 (s,4H), 4,95 (m,3H), 5,24 (s,2H), 8,17 (m,2H), 8,57 (t,lH), 9,60 (d,2H).
Eksempel 49 l-PentadecylaminokarbonyloxY-3-Γ6-(1-pyridinio)hexanoyl-10 oxyl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-pentadecyl-aminokarbonyl-oxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 15 12), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ - 0,87 (s,3H), 1,25 (s,26H), 1,0-1,9 (m,4H), 2,08 (m,2H), 2,36 (t,2H), 3,16 (q,2H), 4,57 (s,4H), 5,00 (m,3H), 5,22 (s,2H), 8,13 (t,2H), 8,52 (t,lH), 9,55 (d,2H).
20 Eksempel·. 50 l-Hexadecylaminothiokarbonyloxy-3-Γ6-(3-thiazolio)hexano-yloxvl-2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-25 -3'-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl- aminothiokarbonyloxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 24), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,26H), 1,0-2,2 (m,8H), 2,38 (t,2H), 3,2-3,7 (m,2H), 4,61 (bs,2H), 4,8-5,1 (m,4H), 30 5,30 (m,2H>, 11,20 (bs,lH).
Eksempel 51 l-Oktadecvloxvkarbonyloxy-3- r7-(3-thiazolio)heptaoQvXoxy_1j^ -2-methvlenpropanbromid 35 Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl- 60
DK 164156 B
oxykarbonyloxy-3- (7-bromheptanoyloxy) - 2-methylenpropan (fra Præparation 38), fik man det Ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-1,8 (m,6H), 2,05 (m,2H), 2,34 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,61 (s,2H), 4,63 5 (S,2H), 4,85 (t,2H), 5,30 (s,2H), 8,40 (s,IH), 8,64 (bd,lH), 11,15 (bs,21H).
Eksempel 52 1 -Hexadecyloxykarbonvloxv-3 - Γ 8- (1-pyridinio )oktanoyloxy1 -10 - 2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyloxykarbonyloxy- 2-(8-bromoktanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 15 39), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,28H), 1,0-2,0 (m,8H), 2,10 (m,2H), 2,33 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,60 (s,2H), 4,63 (s,2H), 5,03 (t,2H), 5,29 (s,2H), 8,17 (t,2H), 8,57 (t,lH), 9,58 (d,2H).
20
Eksempel 53 1 -Hexadecyloxykarbonyloxv-3 - Γ 8- (3-thiazolio )oktanoyloxv1 --2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs-25 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl-oxykarbonyloxy-3- (8-bromoktanoyloxy) -2-methylenpropan (fra Præparation 39), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,28H), 1,0-2,0 (m,8H), 30 2,10 (m,2H), 2,33 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,61 (s,2H), 4,64 (s,2H), 4,88 (t,2H), 5,31 (s,2H), 8,45 (bs,lH), 8,65 (d,IH), 11,20 (bs,lH).
Eksempel 54 35 l-HexadecYloxykarbonvloxv-3- Γ 6-( 3-thiazolio )hexanoyloxv]^ -2-methylenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs- 61
DK 164156 B
måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-( 6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl-oxykarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 25), fik man det ønskede produkt.
5 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,28H), 1,0-2,2 (m,6H), 2,37 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,61 (bs,4H), 4,90 (t,2H), 5,31 (bs,2H), 8,40 (m,IH), 8,63 (m,lH), 11,15 (bs,lH).
Eksempel 55 10 l-QktadecYlaminokarbonyloxy-3- Γ8-( 1-pvridinio )oktanoyloxYl - -2-isopropv1idenpropanbromld
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecylaminokarbonyl-15 oxy-3-(8-bromoktanoyloxy)-2-isopropylidenpropan (fra Præ paration 40), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,36H), 1,1-2,2 (m,6H), 1.82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,27 (t,2H), 3,13 (q,2H), 4,63 (bs,4H), 4,75 (bt,IH), 5,03 (t,2H), 8,15 (m,2H), 8,55 20 (m,IH), 9,57 (bd,2H).
Eksempel 56 l-0ktadecYlaminokarbonYloxy-3-r6-(3-thiazolio)hexanoYloxy1 --2-isopropylidenpropanbromid 25 Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecylami-nokarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy-2-isopropylidenpropan (fra Præparation 27), fik man det ønskede produkt.
30 NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-2,2 (m,6H), 1.83 (bs,6H), 2,33 (t,2H), 3,13 (q,2H), 4,63 (bs,2H), 4,65 (bs,2H), 4,89 (m,3H), 8,40 (m,lH), 8,65 (bd,lH), 11,16 (bs,IH). 1 62
DK 164156 B
Eksempel 57 l-Oktadecylaminokarbonyloxy-3-Γ8 - (3-thiazolio )oktanoyloxy1 --2-isopropylidenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs-5 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3- (6-bromhexanoyloxy) -2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- (8-bromoktanoyloxy) -2-isopropylidenpro-pan (fra Præparation 40), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,36H), 1,0-2,1 (m,6H), 10 1,83 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,28 (t,2H), 3,13 (q,2H), 4,64 (bs,2H), 4,66 (bs,2H), 4,87 (m,3H), 8,41 (m,lH), 8,61 (m,IH), 11,18 (bs,IH).
Eksempel 58 15 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3- Γ 6-( 1 -pyr idinio) hexanoyl - oxv1-2-isopropvlidenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-( 8-bromoktanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-pentadecylaminokarbonyl-20 oxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 43), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,26H), 1,1-2,2 (m,6H), 1.82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,32 (t,2H), 3,15 (q,2H), 4,63 (s,2H), 4,65 (s,2H), 4,8 (bs,lH), 5,05 (t,2H), 8,12 (t,2H), 25 8,50 (m,IH), 9,57 (d,2H).
Eksempel 59 1 -Pentadecvlaminokarbonyloxy-3 - Γ 8- (1-pyridinio) oktano vi-oxvl-2-isopropylidenpropanbromid 30 Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangs måde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-( 8-bromoktanoyloxy)-2-methylenpropan med pentadecylaminokarbonyloxy-3--(8-bromoktanoyloxy)-2-isopropylidenpropan (fra Præparation 42), fik man det ønskede produkt.
35 NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,30H), 1,2-2,1 (m,6H), 1.82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,28 (t,2H), 3,13 (q,2H), 4,65 (bs,4H), 4,70 (m,IH), 5,03 (t,2H), 8,15 (t,2H), 8,55 63
DK 164156 B
(t,IH), 9,55 (d,2H).
Eksemnel fin lr.Eentadecylaminokarbonyloxy-3-r6-(3-thiaZ-aliQlhexanovl-5 QXV1-3i sopropvlidennronanbromid
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-( 6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-pentadecyl-aminokarbonyloxy-3- (6-bromhexanoyloxy) -2-isopropyliden-10 propan (fra Præparation 43), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ * 0,88 (t,3H), 1,26 (s,26H), 1,1-2,2 (m,6H), 1.82 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,32 (t,2H), 3,14 (q,2H), 4,65 (S,4H), 4,88 (m,3H), 8,41 (m,lH), 8,66 (m,lH), 11,16 (bs,IH).
15 Eksemnel 61 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3-Γ8-(3-thiazolio)oktanovl-oxv1-2-isopropvlidenpropanbromid
Ved at følge den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy-20 -3-(6-bromhexanoyloxy )-2-methylenpropan med 1-pentadecyl- aminokarbonyloxy-3- (8-bromoktanoyloxy) -2-isopropyliden-propan (fra Præparation 42), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,30H), 1,0-2,2 (m,6H), 1.83 (s,3H), 1,84 (s,3H), 2,32 (t,2H), 3,14 (q,2H), 4,65 25 (bs,4H), 4,88 (m,3H), 8,42 (m,lH), 8,62 (m,lH), 11,17 (bs,IH).
Eksempel 62
IjrTridecylaminQkarbQnyloxy- (3- (¢-( 1-pyridinio yfaesanoylogyl 30 -2-methvlenpropanbromid
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy )-2-methylenpropan med 1-tridecylaminokarbonyl-oxy-3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præparation 35 45), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,88 (t,3H), 1,25 (s,20H), 1,0-2,0 (m,6H), 2,15 (bt,2H), 2,36 (t,2H), 3,16 (q,2H), 4,57 (s,4H), 5,04 64
DK 164156 B
(m,3H), 5,23 (bs,2H), 8,17 (t,2H), 8,58 (t,lH), 9,65 (d,2H).
Eksempel 63' 5 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3-f 6-(3-thiazolio)hexyloxy1- -2-methvlenpropanmethansulfonat
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-pentadecyl-10 aminokarbonyloxy-3-[6-(methansulfonyloxy)hexyloxy]-2-me- thylenpropan (fra Præparation 57), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,88 (t,3H), 1,26 (,26H), 1,1-1,7 (m,6H), 2,0 (m,2H), 2,77 (bs,3H), 3,15 (q,2H), 3,38 (t,2H), 3,94 15 (s,2H), 4,56 (s,2H), 4,70 (t,2H), 5,07 (s,IH), 5,17 (s,2H), 8,45 (m,2H), 10,80 (bs,lH).
Eksempel 64 l-Pentadecylaminokarbonyloxy-3-Γ6-(1-pyridinio)hexyloxy!-20 -2-methylenpropanmethansulfonat
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-pentadecylaminokarbonyl-oxy-3- [6-(methansulfonyloxy)hexyloxy] -2-methylenpropan (fra 25 Præparation 57), fik man det ønskede produkt. .
NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,25 (bs,26H), 1,0-1,8 (m,6H), 2,0 (m,2H), 2,73 (s,3H), 3,14 (q,2H), 3,38 (t,2H), 3,94 (s,2H), 4,55 (s,2H), 4,79 (t,2H), 5,05 (bs,lH), 5,15 (s,2H), 8,11 (t,2H), 8,49 (t,lH), 9,20 (d,2H).
30
Eksempel 65 1 -Oktadecylaminokarbonyloxy-3 - Γ 6-(3-thiazolio)hexyloxv1--2-methylenpropanmethansulfonat
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs-35 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-aminokarbonyloxy-3- [ 6- (methansulf onyloxy )hexyloxy] -2-methy- 65
DK 164156 B
lenpropan (fra Præparation 58), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (bs,38H), 2,0 (bm,2H), 2,77 (s,3H), 3,15 (q,2H), 3,38 (t,2H), 3,95 (s,2H), 4,57 5 (s,2H), 4,70 (t,2H), 5,10 (s,IH), 5,16 (s,2H), 8,40 (m,2H), 10.76 (bs,lH).
Eksempel 66 l-0ktadecylaminokarbonvl-3-r6-(l-pyridinio)hexvloxvl -2- io r.msibglenpEapaniB.ethansul· f gnat
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecylaminokarbonyl-oxy-3- [ 6- (methansulfonyloxy)hexyloxy] -2-methylenpropan (fra 15 Præparation 58), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,1-1,7 (m,6H), 2,0 (m,2H), 2,75 (bs,2H), 3,15 (q,2H), 3,38 (t,2H), 3,9 (s,2H), 4,56 (s,2H), 4,80 (t,2H), 5,05 (bs,lH), 5,16 (s,2H), 8,08 (t,2H), 8,45 (t,lH), 9,22 (d,2H).
20
Eksempel 67 l-Oktadecyloxykarbonvloxy-3-Γ6-f 3-thiazolio)hexvloxv1 -2--methvlenpropanmethansulfonat
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangs-25 måde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy- -3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyl-oxykarbonyloxy-3- [ 6- (methansulf onyloxy )hexyloxy] -2-methylenpropan (fra Præparation 56), fik man det ønskede produkt.
30 NMR: δ = 0,87 (s,3H), 1,26 (s,32H), 1,0-2,1 (m,8H), 2.76 (bs,3H), 3,38 (t,2H), 3,96 (s,2H), 4,13 (t,2H), 4,62 (s,2H), 4,70 (t,2H), 5,22 (s,2H), 8,35 (bs,2H), 10,80 (s,IH). 1
DK 164156B
66
Eksempel 68 1 -Oktadecyloxvkarbonyloxy-3^I_6^i l^vridiniQj hex vIqxyl) ^2-. -methylenpropanmethansulfonat
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangs-5 måde, Idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok- tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyloxykarbonyl-oxy-3- [ 6- (methansulfonyloxy)hexyloxy] -2-methylenpropan (fra Præparation 56), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ = 0,87 (s,3H), 1,26 (s,32H), 1,1-2,1 (m,8H), 10 2,75 (s,3H), 3,37 (t,2H), 3,95 (s,2H), 4,12 (t,2H), 4,62 (s,2H), 4,80 (t,2H), 5,21 (s,2H), 8,10 (m,2H), 8,50 (m,lH), 9,31 (d,2H).
Eksempel 69 15 l-Hexadecyloxykarbonyloxy-3-Γ 6-(3-thiazolio)hexyloxy1-2- -methylenpropanmethansulfonat
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede 1-oktadecylaminokarbonyloxy--3-(6-bromhexanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyl-20 oxykarbonyloxy-3- [6-(methansulfonyloxy )hexyloxy] -2-methy- lenpropan (fra Præparation 55), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0.88 (t,3H), 1,26 (s,28H), 1,1-2,0 (m,8H), 2,77 (s,3H), 3,39 (t,2H), 3,96 (s,2H), 4,13 (t,2H), 4,63 25 (S,2H), 4,70 (t,2H), 5,22 (s,2H), 8,31 (s,2H), 10,82 (S,IH).
Eksempel 70 1 -Hexadecyloxykarbonyloxv-3 - Γ 6-( 1 -pvridinioJhexvloxvl -2-30 -methylenpropanmethansulfonat
Ved at følge den i Eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-bromok-tanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-hexadecyloxykarbonyloxy- 3-[6-(methansulfonyloxy)hexyloxy]-2-methylenpropan (fra 35 Præparation 55), fik man det ønskede produkt.
NMR: 6 = 0,87 (t,3H), 1,25 (s,28H), 1,1-1,9 (m,6H), 2,05 (m,2H), 2,75 (s,3H), 3,37 (t,2H), 3,95 (s,2H), 4,12
DK 164156B
67 (t,2H), 4,62 (s,2H), 4,82 (t,2H), 5,22 (s,2H), 8,09 (t,2H), 8,47 (t,lH), 9,25 (d,2H).
Eksempel. ..71 5 1-Oktadecyloxykarbonyloxv-3-Γ1- (pvridinio)heptanovlosvl- -2-methvlenpropanbromid
Ved at følge den i Præparation 37 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede l-hexadecanoyloxy-3-(8-brom-oktanoyloxy)-2-methylenpropan med 1-oktadecyloxykarbonyl-10 oxy-3-(7-bromheptanoyloxy)-2-methylenpropan (fra Præpara tion 38), fik man det ønskede produkt.
NMR: δ * 0,88 (t,3H), 1,25 (s,32H), 1,0-1,8 (m,6H), 2,10 (m,2H), 2,33 (t,2H), 4,13 (t,2H), 4,60 (s,2H), 4,63 (s,2H), 5,04 (t,2H), 5,29 (,2H), 8,15 (m,2H), 8,55 (m,lH), 15 9,57 (d,2H).
Eksempel 72 Aerosol 20 l-0ktadecylaminokarbonyloxy-3-[7- -(3-thiazolio)heptanoyloxy]-2-meth-ylenpropanbromid (GS-1160-180) (aktivt stof) 1.000 mg
Vand til injektion indtil 1.000 ml 25 Det aktive stof opløses i en passende mængde vand til injektion ved skånsom opvarmning. Vand til injektion tilsættes, indtil man når et endeligt volumen på 1.000 ml.
Opløsningen filtreres gennem et 0,2 pm sterilt membranfilter og fyldes aseptisk i passende enhedsdosis-30 beholdere, som hver indeholder 5 ml. En dosis på 5 ml (svarende til 5 mg aktivt stof) inhaleres ved hjælp af en passende forstøver.
Eksempel 73 35 Kapsel GS-1160-180 (aktivt stof) 50 g
Fin krystallinsk laktose 300 g 68
DK 164156 B
Magnesiurastearat 3 g
Det aktive stof blandes i en egnet blandemaskine med 1aktose, indtil der er opnået homogenitet. Magnesium-stearatet tilsættes, og blandingen fortsættes i få minut-5 ter. Ved hjælp af en egnet kapselfyldemaskine fyldes kaps ler af hård gelatine af størrelse 0, hver med 353 mg af blandingen.
Eksempel 74 10 Tablet GS-1160-180 (aktivt stof) 100 g
Laktose 200 g
Stivelse 100 g
Methylcellulose 4 g 15 Magnesiumstearat 4 g
Den aktive substans, laktose og stivelse blandes homogent i en egnet blandemaskine og fugtes med en 5% vandig opløsning af 15 cps methylcellulose. Blandingen fortsættes, indtil der er dannet korn. Om nødvendigt sigtes 20 det våde granulat gennem et egnet sigtevæv og tørres til et vandindhold på mindre end 2,5% i et egnet tørreapparat, fx fluid-bed eller tørreovn. Det tørrede granulat passeres gennem et 1 mm sigtevæv. Magnesiumstearat tilsættes, og blandeprocessen fortsættes i kort tid.
25 Tabletter med en vægt på 408 mg fremstilles ud fra granulatet ved hjælp af en egnet tabletmaskine.
Eksempel 75
Suppositorium 30 GS-1160-180 200 g
Suppositoriebase, Witepsol W-35 1,900 g
Kakaosmør opvarmes langsomt, indtil der er dannet en smeltemasse med en temperatur på ikke over 60°C varm.
Det aktive stof æltes i smeltemassen, og suppositorierne 35 støbes med en vægt på 2,1 g.
69
DK 164156 B
Eksempel 76 Topisk præparat I GS-1160-180 (aktivt stof) 20 g
Cetostearylalkohol 100 g 5 Flydende paraffin 100 g
Hvid blød paraffin 50 g
Polyoxyethylensorbitan monostearat 50 g II Methylparaben 2 g
Glycerol 100 g 10 Vand indtil 1.000 g
Bestanddelene under I sammensmeltes og opvarmes til 70°C i et kar forsynet med omrører og homogenisator. I et andet kar fremstilles den vandige fase (II) ved opvarmning til 70°C. Den vandige fase sættes langsomt til oliefasen 15 under konstant omrøring og homogenisering.
Det aktive stof tilsættes, og temperaturen holdes i 15 minutter ved 70eC. Karret afkøles til 40°C under konstant omrøring og homogenisering. Afkølingen fortsættes under langsom omrøring til en temperatur under 25°C.
20
Eksempel-Z?-
Injektlonspraparat GS-1160-180 (aktivt stof) 10 g 25 Ethanol 100 g
Propylenglykol 200 g
Vand til injektion indtil 1.000 ml
Det aktive stof opløses i en blanding af ethanol og propylenglykol under let opvarmning. Vand til injektion 30 tilsættes, indtil man når et endeligt volumen på 1.000 ml.
Injektionsblandingen filtreres gennem et sterilt 0,2 pm membranfilter og fyldes aseptisk på ampuller, hver indeholdende 5 ml.
35 Eksempel 78 Øienoræparat GS-1160-180 (aktivt stof) 2 g 70
DK 164156 B
Mannitol 50 g
Hydroxyethylcellulose 5 g
Fenylethylalkohol 5 g
Vand til injektion indtil 1.000 g 5 Et 2% koncentrat af hydroxyethylcellulose i vand til injektion indeholdende fenylethylalkohol fremstilles ved langsomt at sprede cellulosen på vandoverfladen. Koncentratet henstilles, indtil cellulosen er fuldstændig kvældet.
10 Det aktive stof og mannitol opløses i den resteren de mængde vand til injektion.
Opløsningerne blandes omhyggeligt sammen og steriliseres. Opløsningerne fyldes i egnede sterile beholdere under aseptiske betingelser.
15

Claims (11)

  1. 5 DK 164156B 71
  2. 1. Propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser med den almene formel I R1 CH,0-A1-R1 10 \_/ I / \ , R3 CH20-A1- (CH2) nB+ X- 15 kendetegnet ved, at O-A1 og O-A1, som kan være ens eller forskellige, hver repræsenterer O, O-C(O), 0-C- (0)NH, 0-C(S)NH eller 0-C(0)0, R1 betegner en alkyl- eller alkenylgruppe på 10 - 22 karbonatomer, n er et helt tal fra 20 1 til 11, B+ betegner en kvaternær ammoniumgruppe, enten N*R4R5R6, hvor R4, R5 og R6 er ens eller forskellige alkyl-grupper af 1 - 4 karbonatomer, eller to af eller alle R4, R5 og R6 kan indgå i en monocyklisk eller bicyklisk struktur, udvalgt fra gruppen bestående af 1-azetidinyl, 1-pyr-25 rolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexamethylen-iminyl, 1-imidazo- lidinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 4-morfo-linyl, triethylendiamin-l-io og 1-quinuclidinio, eller B+ betegner N+(Het), hvor N*(Het) betyder 1-pyridinio, 1-py-ridazinio, 1-pyrimidinio, 1-pyrazinio, 3-oxazolio, 3-thia-30 zolio, 1-isoquinolinio, 1-quinolinio, eller 3-alkyl-l-imi- dazolio, X" betyder anionen af en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre; og R1 og R3 er ens eller forskellige, og betegner hydrogen eller alkylgrupper på 1 -4 karbonatomer. 35 En forbindelse ifølge krav 1 i krystallinsk form. 72 DK 164156 B
  3. 3. En forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X" betyder anionen af en uorganisk syre valgt fra gruppen bestående af saltsyre, brombrintesyre, jodbrinte- syre, svovlsyre, fosforsyre og salpetersyre, eller 5 en anion af en organisk syre udvalgt fra gruppen bestående af eddi-kesyre, mælkesyre, vinsyre, benzoesyre, citronsyre, methan-sulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre og isethionsyre, idet X* især betyder klorid, bromid, jodid eller anioner af methansulfonsyre 10 eller p-toluensulfonsyre.
  4. 4. En forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R3 begge er hydrogen, og n er et lige tal fra 4 til 9. 15
  5. 5. En forbindelse ifølge krav 1, udvalgt fra gruppen bestående af l-oktadecylaminokarbonyloxy-3- [7-(3-thiazol- io) -heptanoy loxy ] - 2 -methylenpropanbromid, 1 -oktadecylamino-karbonyloxy-3- [ 6- (1-pyridinio )hexanoyl-oxy ] -2-methylen- 20 propanbromid, l-pentadecylaminokarbonyl-oxy-3- [8- (3-thia- zolio) -oktanoyloxy] -2-methylenpropanbromid, 1-hexadecyl-oxykarbonyloxy-3- [8- (3-thiazolio)oktanoyloxy] -2-methylen-propanbromid, l-pentadecylaminokarbonyloxy-3- [8-(3-thiazolio) oktanoyloxy] -2-isopropylidenpropanbromid, 1-oktade-25 cylaminokarbonyloxy-3- [ 5- (1-pyridinio) -pentylamino-karb- onyloxy] -2-methylenpropanbromid, 1-oktadecylamino-karb-onyloxy-3- [ 6- (3-thiazolio) -hexyloxy] -2-methylenpropan-methansulfonat.
  6. 6. En analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse af formel II R2 /CH,0-A1-R1 35 \_/ / \ , R3 CH20-A2(CH2)n-Z 73 DK 164156 B hvor O-A1, O-A2, R1, R2, R3 og n er som defineret i krav 1, og Z er en passende "leaving group", såsom klorid, bromid, jodid, benzensulfonat, toluensulfonat eller methansulfonat, 5 omsættes med en trialkylamin NR4R5R6, hvor R4, R5, R6 er som defineret i krav 1, eller med en heterocyklisk amin N(Het), som defineret i krav 1, alene eller opløst i et passende opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, propanol, ethyl-acetat, methylenklorid, kloroform, ether eller tetrahydro-10 furan eller en blanding deraf, i nærværelse af et sølvsalt, når Z~ er et halid, og/eller om ønsket ved udskiftning af anionen Z" med en anden anion X ved kendte metoder, hvor efter man udvinder forbindelsen ifølge formel I.
  7. 7. Et farmaceutisk præparat, som indeholder en effektiv mængde af mindst en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1, sammen med farmaceutisk acceptable, ugiftige bærere og/eller hjælpestoffer.
  8. 8. Et farmaceutisk præparat ifølge krav 7 i parenteral form.
  9. 9. Et farmaceutisk præparat ifølge krav 7 i topisk form. 25
  10. 10. Et farmaceutisk præparat ifølge krav 7 i enteral form.
  11. 11. Anvendelsen af en forbindelse ifølge et hvilket som 30 helst af kravene 1-5 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af patienter, der lider af cancer eller af sygdomme, hvor PAF spiller en rolle. 35
DK351087A 1985-11-25 1987-07-08 Nye propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser, deres fremstilling og et farmaceutisk praeparat, som indeholder forbindelserne DK164156C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK351087A DK164156C (da) 1985-11-25 1987-07-08 Nye propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser, deres fremstilling og et farmaceutisk praeparat, som indeholder forbindelserne

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858528959A GB8528959D0 (en) 1985-11-25 1985-11-25 Chemical compounds
GB8528959 1985-11-25
DK8600128 1986-11-20
PCT/DK1986/000128 WO1987003281A1 (en) 1985-11-25 1986-11-20 Propane-1,3-diol derivatives, a method for their production and a pharmaceutical composition
DK351087A DK164156C (da) 1985-11-25 1987-07-08 Nye propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser, deres fremstilling og et farmaceutisk praeparat, som indeholder forbindelserne
DK351087 1987-07-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK351087A DK351087A (da) 1987-07-08
DK351087D0 DK351087D0 (da) 1987-07-08
DK164156B true DK164156B (da) 1992-05-18
DK164156C DK164156C (da) 1992-10-05

Family

ID=26067090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK351087A DK164156C (da) 1985-11-25 1987-07-08 Nye propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser, deres fremstilling og et farmaceutisk praeparat, som indeholder forbindelserne

Country Status (1)

Country Link
DK (1) DK164156C (da)

Also Published As

Publication number Publication date
DK351087A (da) 1987-07-08
DK351087D0 (da) 1987-07-08
DK164156C (da) 1992-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140179647A1 (en) 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohol compounds as phosphodiesterase inhibitors
JPH057386B2 (da)
EP0420844A1 (en) SUBSTITUTED QUINOLEINES.
WO2013004190A1 (zh) 胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
CH637409A5 (fr) Steroides, leur preparation et composition therapeutique les contenant.
FR2497802A1 (fr) Nouveaux amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides
JP2023517729A (ja) Ｔａａｒ１アゴニストの塩形態および結晶形態
JPH05221980A (ja) アセチレン化合物
JP7146159B2 (ja) プロブコール誘導体及びその調製方法と使用
EP0247201B1 (en) Propane-1,3-diol derivatives, a method for their production and a pharmaceutical composition
JPH0819058B2 (ja) 新規置換アミン化合物およびその製造方法
DK164156B (da) Nye propan-1,3-diol-ammoniumforbindelser, deres fremstilling og et farmaceutisk praeparat, som indeholder forbindelserne
MC2164A1 (fr) Steroides
LU82844A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques azotes anti-inflammatoires et immunoregulateurs et composition pharmaceutique les contenant
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
CA1247092A (en) Pyridyl n-oxides
JPH0288566A (ja) ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物
US5006546A (en) Imidazole derivatives
US4318925A (en) 4-Homoisotwistane derivatives
JPH0240648B2 (ja) Ketsushobankatsuseiinshokuseizai
DK155736B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-imidazolylmethyl)kanelsyre-hydrochlorid-monohydrat
EP2062884A1 (en) Novel phenylacetic acid derivative
EP0120534B1 (en) Thiolactic acid derivative with bronchosecretolitic activity
CN110240537B (zh) 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
JPH07179406A (ja) ２，２−二置換グリセロールおよびグリセロール類似化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed