FR2497802A1

FR2497802A1 - Nouveaux amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides

Info

Publication number: FR2497802A1
Application number: FR8122993A
Authority: FR
Inventors: Isao Yamatsu; Yuichi Inai; Shinya Abe; Hideaki Watanabe; Toshiji Igarashi; Hiroyuki Shiojiri; Yoshio Tanabe; Kuniko Hara
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-08-14
Filing date: 1981-12-09
Publication date: 1982-07-16
Also published as: CH644582A5; DE3030462A1; IT8024157A0; FR2463122A1; SE8404308L; AU531466B2; PH16234A; SE446977B; GB2058782A; NL8004609A; FR2463122B1; ES8106276A1; IT1132406B; SE8404308D0; AU6134280A; US4639450A; US4456603A; GB2058782B; ES494230A0; FR2497802B1

Abstract

LES NOUVEAUX COMPOSES DE L'INVENTION SONT DES AMIDES POLYPRENYLCARBOXYLIQUES DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) OU N EST UN NOMBRE ENTIER ALLANT DE 1 A 4, A ET B SONT DES ATOMES D'HYDROGENE OU REPRESENTENT, CONSIDERES ENSEMBLE, UNE LIAISON DIRECTE ADDITIONNELLE ENTRE LES ATOMES DE CARBONE AUXQUELS A ET B SONT RELIES, ET REST UN NOYAU HETEROCYCLIQUE A 5 OU 6 CHAINONS QUI PEUT CONTENIR D'AUTRES HETEROATOMES OU ETRE SUBSTITUE. L'INVENTION CONCERNE AUSSI UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES COMPOSES AINSI QUE DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES, POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES HEPATIQUES, CONTENANT LESDITS COMPOSES.

Description

La présente invention concerne les amides polypré-

nylcarboxyliques représentés par la formule générale sui-

vante (I):

ICH3 CH3 R1

I (1R1

H--CH2-C-CH-CH CH2-C=CH-CON (I)

a b R2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, a et

b représentent des atomes d'hydrogène ou une liaison di-

recte additionnelle entre les atomes de carbone auxquels a et b sont reliés, et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle

éventuellement substitué ou un groupe aralkyle éventuelle-

ment substitué ou bien R1 et R2 forment, considérés avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir d'autres hétéro-atomes ou qui

peut être substitué.

L'invention concerne aussi un procédé de prépara-

tion des amides polyprénylcarboxyliques précités ainsi qu'une composition pharmaceutique pour le traitement des troubles hépatiques, cette composition contenant l'amide

polyprénylcarboxylique précité.

Dans la formule générale (I) mentionnée plus haut,

R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe al-

kyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle,

un groupe isopropyle, un groupe n-propyle, un groupe t-bu-

tyle ou un groupe n-butyle, un groupe phényle ou un groupe

aralkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe phényléthyle.

Ces groupes phényle et aralkyle peuvent être substitués sur le noyau aromatique par un groupe alkyle inférieur, un

groupe hydroxyle, un groupe alcoxy, un groupe méthylène-

dioxy ou un atome d'halogène.

R1

De plus, -N peut former un noyau hétérocycli-

R2

que à 5 ou 6 chaînons. Comme exemples de tels noyaux hété-

rocycliques, on peut citer le groupe morpholino, le groupe

1-pyrrolidinyle, le groupe pipéridino et le groupe 1-pipé-

razinyle. Ces noyaux hétérocycliques peuvent être substi-

tués sur le noyau par ur. grouoe alkyle inférieur, un grou-

pe alcoxy, un groupe hydroxy(alkvle inférieur), un groupe phényle, un groupe alcoxyphényle, un groupe hydroxyle, un

groupe formyle ou un atome d'halogène.

Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon le procédé suivant: Un composé selon l'invention, qui est représenté par la formule générale suivante (I):

CH3 CH3 R

H-{CH2-C-CH-CH2)--CH2-C=CH-CON (I)

J J ab R2

dans laquelle a, b, R1 et R2 ont les significations préci-

tées, peut être obtenu en faisant réagir les composés re-

présentés par la formule générale suivante (V):

CH3 0

H--JCH2-C-CH-CH2--nCH2--C-CH3 (V)

I I

ab dans laquelle n, a et b ont les significations précitées, avec un réactif de Wittig dérivant d'un composé représenté par la formule générale suivante (VIII):

1

X - CH2 - C - N (VIII)

R2 dans laquelle X représente un atome d'halogène et Ri et R2

ont les significations précitées.

Le réactif de Wittig dérivant d'un composé de for-

mule générale (VIII) peut être choisi parmi les composés répondant aux formules générales suivantes (IX), (X) et (XI), qui sont obtenus en faisant réagir le composé de

formule générale (VIII) avec un phosphite de trialkyle.

une phényldialcoxyphosphine et une triphénylphosphine, respectivement:

RO R1

P-CH2CON (IX)

RO / R2

RO R0

RoII x

P-CH2CON (X)

Ph /\R2 Ph 1 X- Ph P -CH2CON (XI) Ph0 R

dans lesquelles R représente un groupe alkyle, Ph repré-

sente un groupe phényle, tandis que R1, R2 et X ont les

significations précitées.

Ces réactifs de Wittig peuvent être préparés selon des procédés classiques, par exemple le procédé de Wadworth et al. Aoir J.Am. Chem. Soc., 83, page 1733 (1961)], le procédé de Greenwald et al. [voir J. Org. Chem. 28, page 1128 (1963)7, et le procédé de Horner et al. [voir Ber.,

, page 581 (1962)].

La réaction du réactif de Wittig avec le composé de formule générale (V) peut être effectuée, par exemple, selon le procédé usuel de la réaction de Wittig, procédé

qui est décrit dans les références de la littérature men-

tionnée ci-dessus.

La réaction est habituellement effectuée en présen-

ce d'un réactif basique comme le butyl-lithium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, le

t-butoxyde de potassium, l'hydroxyde de potassium, le car-

bonate de sodium ou la triéthylamine. Le solvant utilisé est le benzène, le xylène, le n-hexane, l'éther de pétrole, l'éther isopropylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne,

l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide ou analogue.

Le composé de formule générale (VIII) peut être obtenu par réaction d'un composé représenté par la formule générale suivante (III): R

HN (III)

\R2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations précitées, avec un halogénure d'halogénoacétyle, dans un solvant

comme la pyridine ou la triéthylamine.

Si le composé de formule générale (III) contient

un autre groupe fonctionnel capable de réagir avec l'halo-

génure d'halogénoacétyle, le comDosé recherché peut être obtenu en faisant réagir un tel composé de formule (III) dans lequel ledit autre groupe fonctionnel est protégé par un groupe protecteur, avec l'halogénure d'halogénoacétyle, pour former un réactif de Wittig et, après la réaction de Wittig, en éliminant le groupe protecteur. Par exemple, dans le cas o le composé de formule générale (XII) est

la pipérazine, on utilise la 1-formylpipérazine et on éli-

mine finalement le groupe formyle.

Le composé de la présente invention constitue un agent thérapeutique intéressant pour le traitement des troubles hépatiques. Le foie est le siège de troubles tels

que l'inflammation, la dégénérescence, la cirrhose, l'ana-

cholie et le métabolisme anormal du saccharose, ces trou-

bles étant provoqués par divers facteurs comme l'alcool, le manque de nourriture, les virus, les produits chimiques et les toxines. Le composé selon l'invention atténue ou

prévient ces troubles.

On va maintenant donner les résultats d'essais pharmacologiques effectués sur divers composés conformes

à la présente invention.

Composés soumis aux essais.

- 4-(3,7,11-trimnéthyl-2-dodécaénoyl)morpholine (coimposé H): - 4-(3,7,11, 15-tétraméthyl-2-hexadécaénoyl)morpholine (composé I); - 3,7,11,15tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamnide (composé J);

- N,N-diméthyl-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadéca-

tétraénamide (composé K);

- 1-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénovl)-

4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine (composé L): - 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6, 10,14-hexadécatétraénoyl) morpholine (composé M). Expérience I. On étudie l'effet sur un trouble hépatique, en l'occurrence l'hépatite induite par la D-galactosamine,

par administration dans la cavité abdominale.

Les animaux soumis aux essais sont des rats de la série SD présentant un poids corporel d'environ 250 g. Le chlorhydrate de D-galactosamine (250 mg/kg à chaque fois)

et le composé d'essai (50 mg/kg à chaque fois) sont admi-

nistrés dans la cavité abdominale conformément au program-

me décrit-ci-après. Lorsque l'expérience est terminée, on recueille le sang des animaux d'essai et on détermine la valeur GOT, la valeur GPT, la valeur d'alcali-phosphatase, qui sont des indicateurs du degré ou gravité du trouble hépatique. Le composé d'essai est mis en suspension dans une solution aqueuse à 5 % de gomme arabique et est administré sous cette forme. Le chlorhydrate de D-galactosamine est

dissous dans l'eau distillée, la valeur du pH de la solu-

tion est réglée à 7 par addition d'hydroxyde de potassium

et la solution résultante est administrée. Le composé d'es-

sai est administré à un groupe constitué de 9 rats, tandis qu'une solution aqueuse à 5 % de gomme arabique, exempte dudit composé d'essai, est administrée, au lieu de ce

composé d'essai, à un groupe témoin constitué de 14 rats.

Ni le composé d'essai, ni le chlorhydrate de D-galactosa-

mine ne sont administrés à un groupe normal constitué de

9 rats.

Programme d'administration: o 2 4 6 8 10 f 24 26 27 heures t t (collecte du sang) t administration du composé d'essai dans la cavité abdominale. t: administration du chlorhydrate de D-galactosamine

dans la cavité abdominale.

Exnérience II.

On étudie l'effet sur un trouble du foie, en l'oc-

currence l'hépatite induite par la D-galactosamine, par

administration orale.

On administre du chlorhydrate de D-galactosamine

(200 mg/kg à chaque fois) par voie hypodermique et on ad-

ministre oralement le composé de l'essai (400 mg/kg à chaque fois). Le groupe recevant ce composé est constitué de 9 rats, le groupe témoin est constitué de 14 rats et

le groupe normal comprend 8 rats. Le programme d'adminis-

tration est le suivant: Programme d'administration: _ _ _ _ X cr _ _ _ _ o 2 4 6 8 101 24 26 28 heures f t1 t t(collecte du sang)

t: administration orale du comnosé d'essai.

t: administration hypodermique du chlorhydrate de D-galac-

tosamine. Les autres conditions de l'essai sont les mêmes que dans l'expérience I.

Résultats expérimentaux.

Les résultats obtenus sont donnés dans les tableaux

I et II.

GPT = transaminase glutamique pyruvique.

GOT = transaminase glutamique oxalo-acétique.

TABLEAU I

Administration dans la cavité abdominale Groupe d'essai Groupe Grouoe Groupe Composé Composé Composé Composé Composé Groupe Valeurs déterminées Valeur GPT Valeur GOT (unités (unités carmen) carmen) normal 39,0 + 2,4 129,9 + 10,1 témoin 992,3 + 121,2 1081,8 + 90,3 des composés administrés

H 511,3 + 173,7 732 1 + 147,3

I 135,3 + 46,4 659,3 + 72,5

J 314,5 + 65,9 617,0 + 50,5

K 193,8 + 38,1 586,0 + 56,5

L 138,1 + 16,9 451,7 + 37,9

TABLEAU II

Administration orale d'essai Valeurs déterminées Valeur GPT Valeur GOT (unités (unités carmen) carmen) Groupe normal 34,8 1,9 Groupe témoin 395,7 + 49,3 Groupe de composés administrés Composé I 154,9 + 21,5 Composé M 58,9 + 7,3

129,4 + 12,6

573,7 + 59,1

284,9 + 36,4

178,4 + 10,3

Il résulte clairement de l'examen des

Valeur d'al-

cali-phospha-

tase (unités KA)

48,9 + 4,7

,7 + 4,9

49,0 ,4 49,9 ,2 42,8 + 1,9 + 5,2 + 3,0 + 1,8 + 1,8

Valeur d'al-

cali-phospha-

tase (unités KA)

49,3 + 4,4

67,4 + 2,9

44,31+ 3,1

59,4 + 4,9

tableaux I

et II que la valeur GPT, la valeur GOT et la valeur d'al-

cali-phosphatase du groupe auquel on administre les com-

posés d'essai sont, pour chaque composé, plus faibles que

celles du groupe témoin et qu'elles sont voisines des va-

leurs du groupe normal. Ces résultats montrent que le

trouble hépatique induit par administration du chlorhy-

drate de D-galactosamine peut être atténué ou prévenu par

administration des composés de la présente invention.

Toxicité.

Les composés I et M sont mis séparément en suspen-

sion dans des solutions aqueuses à 5 % de gomme arabique et les compositions d'essai sont administrées oralement à des rats de la série Wistar, la dose étant de 4000 mg/kg.

Aucun des rats ne meurt.

D'après les résultats ci-dessus, on comprendra fa-

cilement que les composés de la présente invention présen-

tent une faible toxicité et qu'ils peuvent être utilisés

pour le traitement des troubles hépatiques.

Les composés de la présente invention peuvent être

administrés oralement ou par d'autres voies, mais l'admi-

nistration orale est tout particulièrement préférée. La dose quotidienne pour un adulte est de 50 à 2000 mg, de

préférence 200 à 600 mg. Les composés de la présente in-

vention peuvent être administrés sous forme de poudre, de granulés, de capsules dures, de comprimés ou de capsules

molles. Ces unités dosées peuvent être fabriquées en uti-

lisant des supports ou véhicules habituellement mis en

oeuvre dans l'industrie pharmaceutique.

La présente invention sera maintenant décrite en

référence aux exemples suivants.

Exemple 1.

Cet exemple illustre la synthèse du 3,7,11,15-té-

traméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide (composé J).

On met 5 g d'hydrure de sodium à 55 % en suspension dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 25 g de diéthylphosphonoacétamide à la suspension. On ajoute ensuite 16,8 g de farnésylacétone à celle-ci et on agite le mélange à 500C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 100 ml

d'eau au mélange réactionnel liquide et on soumet ce mélan-

ge à une extraction par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et séché et le solvant est éliminé par distillation tandis que le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 7 g

du composé recherché, sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur):

3500, 3400, 1650:

Spectre de masse:

303 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C2oH33 ON:

Valeurs calculées:C = 79,15 %; H = 10,96 %; N = 4,62 %.

Valeurs expérimentales: C = 79,04 X; H = 11,08 %;

N = 4,70 %

Spectre RMN (d, CDC13): 1,64 (9H, s); 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 (12H, m); 5,0-5,2 (3H, m); 5,7 (1H, s); 5,8 (1H, s);

6,3 (1H, s).

Exemnle 2.

Cet exemple illustre la synthèse du N,N-diméthyl-

3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide (com-

posé K).

A une suspension de 5 g d'hydrure de sodium à 55 % dans le. étrahydrofuranne anhydre, on ajoute 28,5 g de

N,N-diméthyldiéthylphosphonoacétamide, puis 16,8 g de far-

nésylacétone, à la suite de quoi on agite le mélange, à OC, pendant 2 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'eau au

mélange réactionnel liquide et on le soumet à une extrac-

tion par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et séché.

Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 16 g du produit recherché,

sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur): 1650. Spectre de masse:

331 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C22H37N:

Valeurs calculées: C= 79,70 %; H = 11,25 %; N 4,23 %.

Valeurs expérimentales: C = 79,61 %; H = 11,31 %;

N = 4,35 %.

Spectre RMN (6, CDC13): 1,64 (9H, s); 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 (12H, m); 2,98 (3H, s); 3,02 (3H, s); 5,0-5,2 (3H, m); 5,8

(1H, s).

Exemple 3.

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11, 15-tétraméthyl-2,6,10, 14-hexadécatétraénoyl)morDholine

(composé M).

On ajoute 22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide à une suspension de 6,5 g d'hydrure de sodium à 55 % dans ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute 16,8 g de farnésylacétone, à la suite de quoi on agite le mélange à 50oC pendant 2 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'eau

au mélange réactionnel liquide et on le soumet à une ex-

traction par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et

séché. Le solvant est éliminé par distillation et le ré-

sidu est purifié par chromatographie en colonne en utili-

sant un gel de silice, ce qui donne 17,5 g du produit re-

cherché, sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (cm -, produit pur):

1650, 1100.

Spectre de masse-:

373 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C24H3902N: Valeurs calculées: C 77,16 %; H = 10,52 X; N = 3,75 % Valeurs expérimentales: C = 77,04 X, H = 10,47 x

N= 3,91.

Spectre RMN (d, CDC13): 1,64 (9H, s); 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 (12H,

m); 3,4-3,8 (8H, m); 5,0-5,2 (3H, m); 5,8 (1H, s).

Exemple 4.

Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11,

-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoyl)-4-formylpipé-

razine. On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 44 q

de diéthylphosDhonoacétato-4-f rrmylpipérazide, 6,5 g d'hy-

drure de sodium à 55 % et 28,3 g de farnésylacétone et on traite la masse de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui donne 31 g du composé recherché, sous la forme d'une m huile. Spectre d'absorotion infrarouge (cm- 1, produit pur):

1680, 1640.

Spectre de masse:

400 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C25H4002N2: Valeurs calculées: C 74, 95 %; H= 10,07 %; N = 6,99 X. Valeurs expérimentales: C = 74,81 %; H = 9, 93 %;

N = 6,88 %.

* Spectre RMN (6, CDCl3): 1,64 (9H, s); 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 (12H, m); 2,8-2,9 (4H, m); 3,4-3,7 (4H, m); 5,0-5,2 (3H, m); ,8 (1H, s); 8,1 (1H, s).

Exemple 5.

Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11, -tétraméthyl-2,6,10,14hexadécatétraénoyl)pipérazine.

A 150 ml de sulfoxyde de diméthyle anhydre conte-

nant 3,2 g d'hydrure de sodium à 55 X, on ajoute 30 g du composé obtenu dans l'exemple 4 et on agite le mélange à 100-120 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel liquide

est versé dans la glace fondante et est soumis à une ex-

traction par le n-hexane. L'extrait est lavé à l'eau et

séché. Le solvant est éliminé par distillation et le rési-

du est purifié par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice, ce qui donne 6,5 g du composé recherché,

sous la forme d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (cm- 1, produit pur): 1640. Spectre de masse:

327 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C24H400N2:

Valeurs calculées:C = 77,36 %; H = 10,82 %: N = 7,52 %.

Valeurs expérimentales: C = 77,18 %; H = 10,91;

N = 7,70%.

Spectre RMN (5, CDCl3): 1,64 (9H, s); 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 (12H, m): 2,8-2,9 (4H, m); 3,4-3,7 (4H, m), 5,0-5,2 (3H, m); ,8 (1H, s).

Exemle 6.

Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11,

-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoyl)-4-(2-hydroxy-

éthyl)pipérazine (composé L). On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 37 g de diéthylphosphonoacétato-4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine, 4,2 g d'hydrure de sodium à 55 % et 25 g de farnésylacétone et on traite la masse de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui donne 12 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. -1 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur):

3400, 1650.

Spectre de masse:

416 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C26H4402N2:

Valeurs calculées:C = 74,95 %; H = 10,65 %; N 6,72 %.

Valeurs expérimentales: C = 74,77 %; H = 10,52 %;

N = 6,88 %.

Spectre RMN (6, CDC13): 1,64 (9H, s); 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 (12H, m); 2,4-2,6 (6H, m); 3,04 (1H, s); 3,4-3,7 (6H, m); ,0-5,2 (3H, m); 5,8 (1H, s).

Exemmle 7.

Cet exemple illustre la synthèse du N-(2,6-diméthyl-

phényl)-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatêtraéna-

mide. On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 24 g de diéthylphosphonoc-(2,6-diméthylphényl)acétamide, 3,3 g d'hydrure de sodium à 55 % et 15 g de farnésylacétone et on traite la masse de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui donne 14 g du composé recherché, sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur):

3250, 1650.

Spectre de masse:

407 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C28H41ON:

Valeurs calculées: C = 82,50 %; H = 10,14 %; N = 3,44 %.

Valeurs expérimentales: C = 82,72 %; H = 10,21;

N = 3,29 %.

Soectre RMN (d, CDCl3): 1,64 (9H, s): 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s): 2,0-2,2 (12H, m); 2,2 (6H, s); 5,0-5,2 (3H, m); 5,8 (1H, s); 7,02

(3H, s); 7,5 (1H, s).

Exemnle 8.

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,

-tétraméthyl-2-hexadécaénoyl)morDholine (composé I).

On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide, 5 g d'hydrure de sodium à 55 % et 17 g de 3,7,10-triméthyldodécanylacétone et on

traite ensuite la masse de la même manière que dans l'exem-

ple 1 pour obtenir 17 g du composé recherché, sous la forme

d'une huile.

Spectre d'absorption infrarouge (cm 1, produit pur):

1640, 1100.

Spectre de masse:

379 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C24H4502N:

Valeurs calculées: C = 75,93 %; H = 11,95 %; N = 3,69 %.

Valeurs expérimentales: C = 75,99 %; H = 11,88 %;

N = 3,74 %.

Spectre RMN (d, CDC13): o,9-1,0 (12H, m); 1,0-1,8 (21H, m); 1,92 (3H, s);

3,4-3,6 (8H, m); 5,8 (1H, s).

Exemple 9.

Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11-

triméthyl-2,6,10-dodécatriénoyl)morpholine. On fait réagir, dans le tétrahydrofuranne, 18 g de diéthylphosphonoacétomorpholide, 5,2 g d'hydrure de sodium à 55 % et 8,8 g de géranylacétone et on traite ensuite la

masse de la même manière que dans l'exemple 1, pour obte-

nir 9,4 g du composé recherché, sous la forme d'une huile.

-1 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, produit pur):

1650, 1100.

Soectre de masse:

305 (M+).

Analyse élémentaire pour la formule C19H3102N:

Valeurs calculées:C = 74,71 %; H = 10,23%; N = 4,59 %.

Valeurs expérimentales: C = 74,82; H = 10,11%;

N = 4,63 %.

Spectre RMN (d, CDC13): 1,64 (6H, s); 1,72 (3H, s); 1,92 (3H, s); 2,0-2,2 (8H,

m); 3,4-3,8 (8H, m); 5,0-5,2 (2H, m); 5,8 (1H, s).

Les composés des exemples 10 à 52 sont synthétisés

de la même manière que dans les exemples 1 à 9. conformé-

ment au procédé décrit ci-après. Ces comoosés sont repré-

sentés sur le tableau III. Sur ce tableau, le symbole " "

de la colonne "a, b" indique que a comme b définissent en-

semble une liaison directe additionnelle entre les atomes

de carbone auxquels ils sont relies.

TADIEAU III

I-'H 2-C-"C", nC"12-C.CI-CON i1 Àhn h * Ex---.t. n a b ple o., -< 1 <R2 Formule brute et état 1 - -rn!2 C10M17ON ' huile 11 1 -;-NltCll3

12,1 CH3

13 1 -I

-".ND

C11H) ON,

huile

C12H21ON,

huile

C1,1H23N,

huile

Valeurs d'analyse Spec-

1l&mentaire tre de calcuiêe.r (%) vkisse 'exrînntales(% (M '.) C Hl N

771 1 10 283 67

72 Se 10 7 7.73 1

% 79 10 BI 7.17195

75.7 1 1476 221

,ui8U7 t,',.U Spectre MNT (6, cDce) 1,6i4(3Hn), 1,72(3H.s); 1,92(H,s). 2, 10-2,24 (i4l m) 5.0-5,2(lHM); ,7 1H,s),,,' 6,3 1Hs; 1,61,(3,), 1,72(3Hs);

1 92(}}{,)- 2,10--221

(IH,m,,), 3.O(3Hn),, ,0-5,2(1H,m), 5,5(1H,s; ,0(1H,s) 1,62(3 ts) 1,72(3H s)2 1,9(4H, s 2 t 1-2.2H 3,0((3Hs) 5,o-5,2(1H,); 5.8(1H,n) 1,4-2,7(/gm), 1,614(3H,); 1 72( 3H.s) 1,92 -ts) ' P'il m1 5,0 (I-2) Ln ru -'J CO Co r1o g z kI5-o5'.< H)S'.? '/,ú :(.'H,})L'ú-rt ',("':..'H9)'l,-: HYP H,é)LI' DWi*

(,'=uit)/. ' (a sil.

B'6 ' (ut'Ht)z"'- 94 ' (,.'ut,/) lc. '.-u (. ':"l'{t;.6 '[ (s,úJZ/.s ' sH{)l"l;w Zt-o': ' tú' e ituzH1ztis HZzL ll Hç 119 it t ' ( 1 1'/) (j, ' I i-; t,-'. ,' P '/., I' ' ( g s, : (..):1' l (19 1 Jt9)l./. Il (çînmi '9) mdU axi;oecl o ani iTO d 0TrFli.1 666 J3GDl0 rU0 9t n 0s 6 6" LO 01 k và99 9ç, ____ Ié o ti ug0 5 T g I bgZz\H

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I__N.T.

- T 8i Ll 9 ' i1 - bl aTd u f.ûurxa cmJ -,,1 -[% CuJ %D alpq 11-Q9uu- 'Q'; Pu-' lu Go Il Il? 01 TABLEAU III( suite) Exem-. n a b ple 1No.

-N / R1

R2

19 1

-H

-I H -O'

II3C.-

Formule brute et état Cl8H250N, huile

Z - -NH2 C15R250N,

huile

21 2

C16H270N,

-NMCH3 huile

22 2 - N < CH3

CH3

23 2

Valeurs d'analyse Spec-

élrentaire tre de rcalculdes (%) masse Lexoérimentales(%)J (M+ C Il N

7966929 5-16 271

76 54 10 71 5.95 23

7G1 9 235

77T5 IU fl?3

C17H290N,

huile 78,84 lo 80 I4 ci,

,70 12

-NON Ch19310Ne huile Spectre RM (6, COce) 1,64(3H,s), 1,72(3H), 1,92(3H,s) , 2,18-2 /,(t,m), 2,2( 2H,6), 5.20-5,2(1H,m), ,0(H,3, 7502(2H,m), (1 5,s) 1,6?,(6H,s), 1,72(34 s); 1,92( 3H,), 2,0-2,2(H,m)),; ,0-5,2 2(H,m), 5, 7(1H,s) ,(l(1H,), 6,3(1Hs) 1,61,(6Hs), 1,72(3Hs), 1,92(3H,s), 2,0-2,2t(H, m); 3,0(3H,s), 5,0-5,2(2H,m),' ,5(]J1,s), 5,'o1H,s) 1,6/,(6H,s), 1,72(3H s); 1,92(3H,s., 2,0-2,2t8(,m); 2,9083Ms), 3,02(3H.s); " ,0-5,2(2H,m), 5, 8(IH,S) ],l-2.7(tN,m),t 1. 64(68,s); 1,72(3Hs), 1,92(311 a); 2,0-2 2(OH, m!, 3,2-457 (/,Hmj, 5,0-5,2(2H,m);

,8(1H,8)

F-. -J r'a Tableau III (suite) Exe-Q ple ri_, = t a b

24 2 -

-N< R R2 Formule brute et état

C20H33ON,

huile

Valeurs d'analyse Spec-

élnentaire tre de fcalculee: (%_ msse exorinentales (%) I

C H N

79151096 62 33

79U2 &,n IU iL,75 Spectre RPN (6, Dc) 1,4-2,7(6H,m), 1 64(6Hs), 1,72( 11, n), 1,3 2 301,s), 2 0-2,2 (iH,m,3 3;I-67 ( Hlj) 9 50-5, 2 ( 2H,1m, 5,8(i,. ) 2 - r- C20U3, 2N2 72.25 9 o eU3 N N-C huile 0.7

26 2

27 2 - -

-N N-

(CM2)20H

28 2

C19132ON2,

huile C21H36o2N2, huile C23h33N huile

74 90 10 59 9 20

72 37 10 41 8 04

el 3G-N 1;0 /,3 52 l lT

E -8136D T

1,6t,(wH,s), 1,72(31 s), -

332 92(:,,), 20-2 2Hm); 2,8-2,9 1tHm), 3,;r3,7(6Hm); ,0-5,2 2H,m), 5,(1H, $) O)l(1H,s)

1,6(6H,) 1,72(3,);.

304 1,92(3H a), 2,0-2,2(8Hm); 2,0-25 9 H,m5), 3,1-,7({H,Im); ,O-5)2(2H,m), 5,,8(1H,.} 1,6t(61,s), 1,72(311s) 3148 1,92(343), 2,0-2,2(8H1,m) 2,14-2, 6 6H,m, 3,01,( 11,s); 3, i-3 7 6H m), 5 0-5,2 (2H,m), 5,d(1H,s) 1,63,(69, s), 1,72(3H.s), 339 1,92(3M,s), 2.O-2,2(0,m); 22 6H,s, 5,0-5,2(2H,m); l* 7;02(3R,s), 715 -N

-N NH

FO H3C Co ca TABLEAU III (suite) Valeurs d'analyse Spec- Spectre RP4 élénentaire tre de (s CD(:) calculées (%) masse 3 extoérinintales (%.(Ji+) C il J_

29 3 -

3- K

31 3

}-;- ND

32 4 - -NH2

33 4 -t1HCH3 -rNcr3 C21H35 ON, huile

C24H390 N,

huile

C25/41ON,

huile

C25H410N,

huile 79 f4ils Il 14 1,1 79t52 TrT 7@r

61 10 99 92

M3,'75 ffy-7 80 Il 12 3 77 no 80 Il 12 3.77 WSu IIf"2 n C26HO43N, Do 9 il 24é 3J4 C26 43t8'L- t,-1,7 1,6,(9,s), 1,72(3H,), 317 1,92(3H,3) 2,0-2, 2(12H,m); 3,o(3<,m) 5.-5.2(,,,) ,5(1,l), 5O(].H,D) 1,3-2,7(&1H,m), 1,64, (91i,s); 357 1 72(3H,s), 1.92(3H,s), 2,0-2,2 (12HIm) 3.2-4.7(4H m), ,O-5, 2(2311,m), 5.(1H,5- 1 14t-2,7(4H,m), 1 64(91,s), 1.72(3Hs), 1,92 3H,s), 2. 0-2,2 i2li,m), 3.2-1,,7 liH,q), 5.0-5,2 3Hm.), 5,(1H,5s 1 1,64(12H.), 1, 72(31,s), 1,92 371 (3',9,,0-2,2(1611 m) 5,0-5,2 1Hm5 7,7(1H,3), 5,H(11,s), 6,35lH,s) 1,64(12M,s), 1.72(39,s), 1,92 385 3H,, 2,0-2 ' 16H,m), 3.0 3H, s), 5,075.2 lH,m), 5,5 lt1,s), 5,0(1H,s) Exe- pie NO?._ Formule brute et état -N< nR R2 1%> -4 N Co r%)

(H^H1)1'

S(t;'H1s'5 4 (u 'H!)tr'5-o WIl) Lt! ú{ ' (" '>19)6 Z ('T ' (t)'Zl)Z (Z-O Hú'I' % ' (,f/ZJ',, L'' 0)zW'M 91)5

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Exemple 53 (comprimés).

Composé de l'exemple 3: 50 g Silice: 30 g Cellulose cristalline: 50 g Amidon de mais: 36 g Hydroxypropylcellulose: 10 g Stéarate de calcium: 4 g

Les comprimés sont préparés à partir de la compo-

sition ci-dessus conformément à un processus usuel, de telle sorte que chaque comprimé contienne 180 mg de ladite composition.

Exemple 54.

Composé de l'exemple 8: 50 g Silice: 35 g Silice hydratée: 5 g Cellulose cristalline: 50 g Hydroxypropylcellulose: 6 g Amidon de mais: 49 g Talc: 5 g

La composition ci-dessus est mise sous forme de gra-

nulés qui servent à garnir des capsules de gélatine dure no 3, conformément à un procédé usuel, de telle sorte que

chaque capsule contienne 200 mg de ladite composition.

Claims

REVENDICATIONS

1. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il est constitué par un amide polyprénylcarboxylique répondant à la formule (I):

CH3 CH3 R1

I II H- CH 2-C-CH-CH 2t-nCH2-O--CH-CON (O) a b 2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 4, a et b sont des atomes d'hydrogène ou représentent, considérés

ensemble, une liaison directe additionnelle entre les ato-

mes de carbone auxquels a et b sont reliés, et R1 et R2 sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, le groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe aralkyle ou aralkyle substitué ou blen R -N est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons R

qui peut contenir d'autres hétéroatomes ou être substitué.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé R en ce que -N est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 R2 chainons qui peut contenir d'autres hétéroatomes ou être

substitué.

3. Composé selon la revendication 2, caractérisé R

en ce que -N est un groupe morpholino.

R2

4. Composés selon la revendication 3, choisis parmi la 4-(3,7,11,15tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénOyl) morpholine, la 4-(3,7,11,15tétraméthyl-2-hexadécaénoyl) morpholine, la 4-(3,7,11-triméthyl-2,6-10dodécatriénoyl)

morpholine, et la 4-(3,7,11-triméthyl-2-dodécaénoyl)morpho-

line.

5. Procédé pour la préparation des amides polypré-

nylcarboxyliques de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (V):

CH3 O

I Il H-5CH2-C-CH-CH32j *CH2-C-CH3 (y) ab dans laquelle a et b ont les significations précitées, avec un réactif de Wittig dérivant d'un composé de formule

(VIII):

O R

X - CH2 - C - N (VIII)

R2 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R1 et R2

ont les significations précitées.

6. Composition pharmaceutique pour le traitement

des troubles hépatiques, caractérisée en ce qu'elle com-

prend, en tant qu'ingrédient actif, une quantité efficace

d'un composé selon la revendication 1, et au moins un sup-

port ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable.