JPH0288566A - ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物 - Google Patents
ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はアロマターゼ抑制作用及び植物抗真菌作用を有
するノフェニルエタン訴専体、詳述すれば（アゾリルア
ルキル）−置換ジフェニルエタン誘２．１ン体に関する
。
するノフェニルエタン訴専体、詳述すれば（アゾリルア
ルキル）−置換ジフェニルエタン誘２．１ン体に関する
。
従来の技術
英しｌ特許第１．５８９．８５２号明細書には一般式：
％式％
［式中Ａｒｔｊ：フェニル、モノ−ジー又はトリーハロ
フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェ
ニル、ニトロフェニル、シアノフェニル又はトリフルオ
ロメチルフェニル基を表し、Ｒは炭素原子数１〜１ｏの
アルキル基、シクロアルキル、シクロアルキル−低級ア
ルキル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル又は
アリールオキシ−低級アルキル基を表し、前記アリール
はフェニル、ナフタレニル又ハ、それぞれ独立してハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアン、ニトロ
又ハフェニルである置換基１〜３個を有する置換フェニ
ル基であるが、ｉ換基が１個以上存在する場合、その１
つのみがシアノ、ニトロ又はフェニルであってよい〕で
示される殺菌性及び植物成長調寵化合物が記載されてい
る。
フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェ
ニル、ニトロフェニル、シアノフェニル又はトリフルオ
ロメチルフェニル基を表し、Ｒは炭素原子数１〜１ｏの
アルキル基、シクロアルキル、シクロアルキル−低級ア
ルキル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル又は
アリールオキシ−低級アルキル基を表し、前記アリール
はフェニル、ナフタレニル又ハ、それぞれ独立してハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアン、ニトロ
又ハフェニルである置換基１〜３個を有する置換フェニ
ル基であるが、ｉ換基が１個以上存在する場合、その１
つのみがシアノ、ニトロ又はフェニルであってよい〕で
示される殺菌性及び植物成長調寵化合物が記載されてい
る。
英国１特許第１．６０１．ヰ２３七明細曹には式：％式
％） 〔式中２は任意に置換されていてもよいＣ６〜Ｃトリ２
，−アリール基を表し、Ｒ１は（これがＲ２に結合され
ていない場合には）シアン基又はＲ２につき下記の（２
）〜（８）でポーした基の１つを表し、Ｒ２は（これが
Ｈｌに結合さｔｌていない場合には）（１）水素、（２
）Ｃ，〜Ｃ４２アルキル基、（３）Ｃ３〜０８−シクロ
アルキル基、（＋）Ｃ−Ｃ−アルケニル基、（５） Ｃ
５〜Ｃ−シクロアルケニル基、（６） Ｃ２〜Ｃ８−ア
ルキニル基、（７）任意に置換されていてもよいＣ６〜
Ｃ１ｏ−アリール基、（８）アリール位で有木１にはシ
アノにより任意に置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１４−
アルアルキル基、（Ｑ）Ｃ，〜し。−アルコキシ基、（
１０）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル万キシ基、（１１）０２
〜Ｃ４−アルキニルオキシ基、（１２）ヒドロキシ基、
（１３）任隔、に置換されていてもよい０６〜Ｃ７゜−
アリールオキシ基又は（１４）アリール位で任意に置換
されていてもよい０７〜Ｃｌ４−アルアルキルオキシ基
を表すか、又はＨ及びＨ及びこれらが結合している炭素
原子は０３〜Ｃ８−シクロアルキル基を形成し、ｍは○
又は１であり、ｎは１又Ｆｉ２であり、Ｑは任意に置換
されていてもよいｌ−又は４−（１，２，４−）リアゾ
リル）基を表す〕で示される浸透、植物抗真り性化合物
が記載されている。
％） 〔式中２は任意に置換されていてもよいＣ６〜Ｃトリ２
，−アリール基を表し、Ｒ１は（これがＲ２に結合され
ていない場合には）シアン基又はＲ２につき下記の（２
）〜（８）でポーした基の１つを表し、Ｒ２は（これが
Ｈｌに結合さｔｌていない場合には）（１）水素、（２
）Ｃ，〜Ｃ４２アルキル基、（３）Ｃ３〜０８−シクロ
アルキル基、（＋）Ｃ−Ｃ−アルケニル基、（５） Ｃ
５〜Ｃ−シクロアルケニル基、（６） Ｃ２〜Ｃ８−ア
ルキニル基、（７）任意に置換されていてもよいＣ６〜
Ｃ１ｏ−アリール基、（８）アリール位で有木１にはシ
アノにより任意に置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１４−
アルアルキル基、（Ｑ）Ｃ，〜し。−アルコキシ基、（
１０）Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル万キシ基、（１１）０２
〜Ｃ４−アルキニルオキシ基、（１２）ヒドロキシ基、
（１３）任隔、に置換されていてもよい０６〜Ｃ７゜−
アリールオキシ基又は（１４）アリール位で任意に置換
されていてもよい０７〜Ｃｌ４−アルアルキルオキシ基
を表すか、又はＨ及びＨ及びこれらが結合している炭素
原子は０３〜Ｃ８−シクロアルキル基を形成し、ｍは○
又は１であり、ｎは１又Ｆｉ２であり、Ｑは任意に置換
されていてもよいｌ−又は４−（１，２，４−）リアゾ
リル）基を表す〕で示される浸透、植物抗真り性化合物
が記載されている。
発、明が解決しようとするＦａ題
本発明は上記の各％許明細借の定省内に含まれるシアノ
−肯侠化合物の特定のものが特にアロマターゼ抑制剤と
して有用であることを発見したことに基つく。アロマタ
ーゼは神々のステロイドホルモンの代謝形成過程でｉＡ
を芳香族化するのに有用な酵素である。和１々の癌例え
ば乳帰は芳香ｉＡを有するステロイドホルモンのり、什
によって生じる。この僕の癌は芳香族化さｈｅステロイ
ドホルモンの小への源を、夕１科的に切除することによ
って、例えは卵巣名］除術及び副腎劇除術を和み合わせ
ることによって治療することができる。同じ硬什を得る
他の方法は、芳香族化されたステロイドホルモンの非芳
香性ステロイド先駆物質の代謝芳香族化を動止する化合
物を投与することであり、本発明による新規化合物はこ
の目的にとって有用である。
−肯侠化合物の特定のものが特にアロマターゼ抑制剤と
して有用であることを発見したことに基つく。アロマタ
ーゼは神々のステロイドホルモンの代謝形成過程でｉＡ
を芳香族化するのに有用な酵素である。和１々の癌例え
ば乳帰は芳香ｉＡを有するステロイドホルモンのり、什
によって生じる。この僕の癌は芳香族化さｈｅステロイ
ドホルモンの小への源を、夕１科的に切除することによ
って、例えは卵巣名］除術及び副腎劇除術を和み合わせ
ることによって治療することができる。同じ硬什を得る
他の方法は、芳香族化されたステロイドホルモンの非芳
香性ステロイド先駆物質の代謝芳香族化を動止する化合
物を投与することであり、本発明による新規化合物はこ
の目的にとって有用である。
収賄を解決するための手段
本発明方法によれば式：
〔式中Ｒ１は１．２．４−トリアゾリル、任意に１厚換
されていてもよいイミダゾリル、ピリツル汲ひビリミノ
ニル基から選択濱れる核素知弐基をきし、Ｒ２及びＲ３
は（−６１−又は異なっていてよく、それぞれ水素伸子
又は０１〜５−アルキル７！Ｓを表し、Ｒ４及びＲ５は
同−又は異なっていてもよく、それぞれ水素又は弗素原
子、Ｃ４〜６−アルキル基を才Ｊし、Ａは任意にハロケ
゛ン原子、シアノ基、Ｃ４〜４−ハロゲンアルキル又ｈ
ハロケ゛ンアルコキシ基から選択さハる置俟基分１個又
は船・個有していてもよいフェニル基金衣す〕で示され
るノフェニルエタン肛、す体及び塩基性９素原子を含む
これらの化合物の医薬又は獣医薬学的に認容性の塩が提
供さ′ｉＬる。
されていてもよいイミダゾリル、ピリツル汲ひビリミノ
ニル基から選択濱れる核素知弐基をきし、Ｒ２及びＲ３
は（−６１−又は異なっていてよく、それぞれ水素伸子
又は０１〜５−アルキル７！Ｓを表し、Ｒ４及びＲ５は
同−又は異なっていてもよく、それぞれ水素又は弗素原
子、Ｃ４〜６−アルキル基を才Ｊし、Ａは任意にハロケ
゛ン原子、シアノ基、Ｃ４〜４−ハロゲンアルキル又ｈ
ハロケ゛ンアルコキシ基から選択さハる置俟基分１個又
は船・個有していてもよいフェニル基金衣す〕で示され
るノフェニルエタン肛、す体及び塩基性９素原子を含む
これらの化合物の医薬又は獣医薬学的に認容性の塩が提
供さ′ｉＬる。
初素か式１１５Ｒの適当なものは例えば１，２゜４−ト
リアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、５−シアノ
−５−メチル−又は５−トリフルオロメチル−１−イミ
ダゾリル、３−ビリノル又は５−ビリミノニル基である
。
リアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、５−シアノ
−５−メチル−又は５−トリフルオロメチル−１−イミ
ダゾリル、３−ビリノル又は５−ビリミノニル基である
。
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４又けＲ５の任意のものがし、〜６−ア
７Ｌキル基である熱１合の、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４又はＲ５
の優れたものに％Ａげメチル、エチル、プロヒル、イン
プロヒル、ブチル、イソブチル、第２−ブチル、第３−
ブチル、ペンチル又ハヘキシル基であり、このうちメチ
ル及びエチルが好ましい。
７Ｌキル基である熱１合の、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４又はＲ５
の優れたものに％Ａげメチル、エチル、プロヒル、イン
プロヒル、ブチル、イソブチル、第２−ブチル、第３−
ブチル、ペンチル又ハヘキシル基であり、このうちメチ
ル及びエチルが好ましい。
ｉＡ中のハロケ゛ン原子の適当なものは例えば弗素、塩
素又は臭素原子であり、そのうち弗素及び塩素が好まし
い。
素又は臭素原子であり、そのうち弗素及び塩素が好まし
い。
参へ中の任意°のＣ１〜４−ハロケ゛ンアルキル又はハ
ロゲンアルコキシｆＡ’ 神基の適当なものは９１１え
はトリフルオロメチル、タロルノフルオロメチル、１，
２．２−又は２．２．２−トリフルオロエチル、２，２
，３，３．３−ペンタフルオロプロピル、４．４．４−
トリフルオロブチル、トリフルオロメトキシ、２．２．
２−トリフルオロエトキシ又は４，４．４−トリフルオ
ロブトキシ基であり、そのうちトリフルオロメチル及び
トリフルオロメトキンが好ましい。
ロゲンアルコキシｆＡ’ 神基の適当なものは９１１え
はトリフルオロメチル、タロルノフルオロメチル、１，
２．２−又は２．２．２−トリフルオロエチル、２，２
，３，３．３−ペンタフルオロプロピル、４．４．４−
トリフルオロブチル、トリフルオロメトキシ、２．２．
２−トリフルオロエトキシ又は４，４．４−トリフルオ
ロブトキシ基であり、そのうちトリフルオロメチル及び
トリフルオロメトキンが好ましい。
適当な医薬又は獣医薬学的認容性の垣に例えば塩酸塩、
硝酸場、伽散塩、佼酸塩、酢酸塩、乳（ｆｅ塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩又はフマル酸塩である。
硝酸場、伽散塩、佼酸塩、酢酸塩、乳（ｆｅ塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩又はフマル酸塩である。
置換基Ｒ１、Ｒ２及びに６を有する炭素原子、牛−シア
ノフェニル置換基を有する炭素原子及び、置換基Ｒ４及
びＲ５を有する炭素原子はそれぞれ不順的に置換されて
いてもよく、１１Ｆって式１の化合物はラセミ形又は光
学活性形で存在し得る。この種のラセミ体がどのように
してノアステレオマ−に分解するのか或はこのｆψの）
、アスデレオマーがどのようにして合成されるのか、ま
たそのアロマターゼ抑制作用の↓１１定法は一般に文献
から公知である。
ノフェニル置換基を有する炭素原子及び、置換基Ｒ４及
びＲ５を有する炭素原子はそれぞれ不順的に置換されて
いてもよく、１１Ｆって式１の化合物はラセミ形又は光
学活性形で存在し得る。この種のラセミ体がどのように
してノアステレオマ−に分解するのか或はこのｆψの）
、アスデレオマーがどのようにして合成されるのか、ま
たそのアロマターゼ抑制作用の↓１１定法は一般に文献
から公知である。
本発明による化合物の没れたものは、壮・Ａが塩素原子
、シアン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキ
シ基から選択される置換基を１個又はた、１個有する、
式Ｉのノフェニルエタン誘導体である。
、シアン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキ
シ基から選択される置換基を１個又はた、１個有する、
式Ｉのノフェニルエタン誘導体である。
本発明による特に優れた化合物は、４−〔２−（４−シ
アノフェニル）−３−（１，２，牛−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕ベンゾ＝トリル、＋−〔］−（］＋
−タクロベンノル−２１１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エチル〕ベンゾニトリル、４−［２−（トリ２
，２．４−トリアゾール−１−イル）−１−（＋−（ト
１１フルオロメチル〕ベンノル）エチル〕ベンゾニトリ
ル及び４−（２−（１，２，４−゛−トリアゾールー］
−イル）−１−１’４−［）リフルオロメトキシ〕ベン
ジル）エチル〕ベンゾニトリルである。
アノフェニル）−３−（１，２，牛−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕ベンゾ＝トリル、＋−〔］−（］＋
−タクロベンノル−２１１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エチル〕ベンゾニトリル、４−［２−（トリ２
，２．４−トリアゾール−１−イル）−１−（＋−（ト
１１フルオロメチル〕ベンノル）エチル〕ベンゾニトリ
ル及び４−（２−（１，２，４−゛−トリアゾールー］
−イル）−１−１’４−［）リフルオロメトキシ〕ベン
ジル）エチル〕ベンゾニトリルである。
本発明によるジフェニルエタン誘導体は什学的に類似の
化合物を製造するためそれ自体公知の方法により製造す
ることができる。すなわち次の方法は本発明の他の％徴
を構成するものであり、その際式中Ｒ１、Ｒ２Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５及びＡは他に記載しない限り前記のものをきす
：（ａ） Ｒ’及びＲ５の少なくとも１万が水素原子
である化合物に関しては大川： のオレフィン化合物を水素添加する、 （ｂ） Ｒ２及びＲ５の少なくとも本力が水素原子であ
るイ［合物に関しては式■１：のオレフィン化合物を水
素添加する、 （Ｃ） 式１■： 〔式中ｘＦｉ公知の脱離基金弄す〕で示される化合物を
、式Ｒ’Ｈの杼素環式化合物とか又はそのアルカリ金属
塩と反応させる。
化合物を製造するためそれ自体公知の方法により製造す
ることができる。すなわち次の方法は本発明の他の％徴
を構成するものであり、その際式中Ｒ１、Ｒ２Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５及びＡは他に記載しない限り前記のものをきす
：（ａ） Ｒ’及びＲ５の少なくとも１万が水素原子
である化合物に関しては大川： のオレフィン化合物を水素添加する、 （ｂ） Ｒ２及びＲ５の少なくとも本力が水素原子であ
るイ［合物に関しては式■１：のオレフィン化合物を水
素添加する、 （Ｃ） 式１■： 〔式中ｘＦｉ公知の脱離基金弄す〕で示される化合物を
、式Ｒ’Ｈの杼素環式化合物とか又はそのアルカリ金属
塩と反応させる。
方法（ａ）及び（ｂ）では水素添加はカーピン上ノやラ
ジウム、酸化白金又はラネーニッケ゛ルのような金属触
媒の存在でガス状水素を用いて実施するのが有利である
。水素添加は水素の吸収が止むまでＦｊ＜境温厖で実施
するのが有利である。
ジウム、酸化白金又はラネーニッケ゛ルのような金属触
媒の存在でガス状水素を用いて実施するのが有利である
。水素添加は水素の吸収が止むまでＦｊ＜境温厖で実施
するのが有利である。
方法（Ｃ）で適当な公知の脱離基Ｘは例えばメシル、ト
シル又は臭素であり、式Ｒ’Ｈの複素環式化合物の適当
なアルカリ金属塩は例えばナトリウム塩である。
シル又は臭素であり、式Ｒ’Ｈの複素環式化合物の適当
なアルカリ金属塩は例えばナトリウム塩である。
上記方法（ａ）で出発物質として使用される式（ＩＩ）
のオレフィン化合物は常法で例えば式（Ｖ）のケトンを
臭素化して式（Ｖｌ）のα−ブロムケトンを形成させ、
次いでこれをぞｙ素焉式仕合物Ｒ’Ｈ又はその反応性誘
用体と反応させて式（■１）のケトンを形成させること
により得ることができる。その後ケトン（■）を式Ｑ−
ＣＲ’Ｒ５−Ａ（式中Ｑはトリフェニルホスフィンハラ
イド（Ｈａｚ−Ｐｈ３Ｐ −）又＆−１／７ｙｖキｔ
ｂホｘホン（（Ｒ６０）２ＰＯ−）基であり、Ｒ６はＣ
９〜６−アルキル基である）のウイツチヒ試薬と反応さ
せると、所望のオレフィン出発物Ｉｌｔを生じる。
のオレフィン化合物は常法で例えば式（Ｖ）のケトンを
臭素化して式（Ｖｌ）のα−ブロムケトンを形成させ、
次いでこれをぞｙ素焉式仕合物Ｒ’Ｈ又はその反応性誘
用体と反応させて式（■１）のケトンを形成させること
により得ることができる。その後ケトン（■）を式Ｑ−
ＣＲ’Ｒ５−Ａ（式中Ｑはトリフェニルホスフィンハラ
イド（Ｈａｚ−Ｐｈ３Ｐ −）又＆−１／７ｙｖキｔ
ｂホｘホン（（Ｒ６０）２ＰＯ−）基であり、Ｒ６はＣ
９〜６−アルキル基である）のウイツチヒ試薬と反応さ
せると、所望のオレフィン出発物Ｉｌｔを生じる。
選択的にケトン（■１）はα−ブロムケトン（■）を４
−アミノ−１，２，４−トリアゾール−と反応させ、次
いでこうして得られた生成物から亜５［ナトリウムと反
応させることによってアミン基金除去することにより得
ることができる。
−アミノ−１，２，４−トリアゾール−と反応させ、次
いでこうして得られた生成物から亜５［ナトリウムと反
応させることによってアミン基金除去することにより得
ることができる。
上記方法（１））で出発、物質として使用される式（１
■）のオレフィン（１合物は同様にして式（〜ｌｌ１） Ｎ のケトンを式Ｒ’−ＣＨＲ２−Ｑ （式中Ｑは前記のも
のを弄す）のウイツチヒ試薬と反応させることによって
得ることができる。
■）のオレフィン（１合物は同様にして式（〜ｌｌ１） Ｎ のケトンを式Ｒ’−ＣＨＲ２−Ｑ （式中Ｑは前記のも
のを弄す）のウイツチヒ試薬と反応させることによって
得ることができる。
方法（、Ｃ）で出発物質として使用される式（■）の化
合物は、式（ＩＸ）のベンゾニトリル−導体を式（Ｘ）
の化合物と反応させて式（ＸＩ）のノニトリルを生せし
め、次いでこれを選択的に加水分解及びエステル化して
式（復１）エステルを生せしめることにより得ることが
できる。
合物は、式（ＩＸ）のベンゾニトリル−導体を式（Ｘ）
の化合物と反応させて式（ＸＩ）のノニトリルを生せし
め、次いでこれを選択的に加水分解及びエステル化して
式（復１）エステルを生せしめることにより得ることが
できる。
次いでこのエステル（℃１）を例えば水素化リチウムア
ルミニウムで還元して相応するアルコール（Ｘｎ１）
Ｋ シ、コノフルコール（Ｘｌｌｌ ） ｅ塩（Ｅメシ
ル又はトシル又はオキシ臭化燐と反応させることにより
所望の出ゲ吻質（ＩＶ）に変える。
ルミニウムで還元して相応するアルコール（Ｘｎ１）
Ｋ シ、コノフルコール（Ｘｌｌｌ ） ｅ塩（Ｅメシ
ル又はトシル又はオキシ臭化燐と反応させることにより
所望の出ゲ吻質（ＩＶ）に変える。
（ＩＶ）
（Ｘ［ｌ）
上記のように本発明による化合物はアロマターゼ抑制剤
として有用である。アロマターゼ抑制作用は次のテスト
によって証明する串ができる０ 試験管内での活性の証明 アロマターゼ抑制作用を、Ｒｙａｎの論文（［ジャーナ
ル・オブ優バイオロジカルーケミスト＋Ｊ −Ｊ
（Ｊ、 Ｂｉｏｚ、 Ｃｈｅｍ、 ） ２
３ ＋ 、 ２６８．１９５９）に記載されている
ように人の胎ｕＬ（ｈｕｍａｎ ｔｅｒｍ ｐｚａｃｅ
ｎｔａ） ｔ７）顆粒エキス（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｚ
ｆｒａｃｔｉｏｎ） Ｋ存在する＃索を使用して抑ｉ定
した。吊索の活性は３７°Ｃで２０分間培養した後（１
β、２β−３Ｈ）テストステロン０５μモルから解離さ
れたトリチウム水の飯を測定することによって確認した
。使用した方法は基本的にはＴ ｈ ｏｍｓ ｏ ｎ及
び５ｉｉｔｅｒｌの論文（“Ｊ、 ＠ ｌｏｚ、 Ｕｈ
ｅｍ、 ” ２ ＋ ９．５３６４．１９７４）に記載
されているものであるが、アンドロステンソオンの代わ
りにテストステロンを便用した点で異なる。テスト化合
物をツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に浴かして、そ
ねぞれ２．０．２又は０．０２μｆ／ａｔの最終睦１ｊ
’ｌ′ｉｃ ｌ、た。
として有用である。アロマターゼ抑制作用は次のテスト
によって証明する串ができる０ 試験管内での活性の証明 アロマターゼ抑制作用を、Ｒｙａｎの論文（［ジャーナ
ル・オブ優バイオロジカルーケミスト＋Ｊ −Ｊ
（Ｊ、 Ｂｉｏｚ、 Ｃｈｅｍ、 ） ２
３ ＋ 、 ２６８．１９５９）に記載されている
ように人の胎ｕＬ（ｈｕｍａｎ ｔｅｒｍ ｐｚａｃｅ
ｎｔａ） ｔ７）顆粒エキス（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｚ
ｆｒａｃｔｉｏｎ） Ｋ存在する＃索を使用して抑ｉ定
した。吊索の活性は３７°Ｃで２０分間培養した後（１
β、２β−３Ｈ）テストステロン０５μモルから解離さ
れたトリチウム水の飯を測定することによって確認した
。使用した方法は基本的にはＴ ｈ ｏｍｓ ｏ ｎ及
び５ｉｉｔｅｒｌの論文（“Ｊ、 ＠ ｌｏｚ、 Ｕｈ
ｅｍ、 ” ２ ＋ ９．５３６４．１９７４）に記載
されているものであるが、アンドロステンソオンの代わ
りにテストステロンを便用した点で異なる。テスト化合
物をツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に浴かして、そ
ねぞれ２．０．２又は０．０２μｆ／ａｔの最終睦１ｊ
’ｌ′ｉｃ ｌ、た。
反応は受媒質（テストステロン）及びｈｌ・因子（ＮＡ
ＤＰＨグルコース−６−ホスンエート及ヒグルコースー
６−ホスフエート脱水素酵素）及びＤ ｆｖ＋ Ｓ Ｃ
１単独か又はテスト化合物のＤ〜＋ＳＯ溶橢を含む溶ｉ
５０μｚＫ’ｉｔ粒体懸濁不５０μｔを加えることによ
って開始した。テスト化合物の谷Ｊ％肥は三；ｊ！＋り
でテストした。反ルシは水中のプ′キ７ト：５ンｌ’７
０ （Ｄｅｘｔｒａｎ Ｔ２Ｏ）の０．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｍ帛に木炭の５％（ｗ／ｖ）懸ｆｆ１ｉ２００μｔを加
えることによって中東した。１時ｆ１４１Ｆｋ木炭を違
心分離法で沈１１Ｌ・させ、上滑１５０μｔを除去し、
存在するトリチウム水の量を液体７ンチレーシヨン訂Ｖ
器を用いて沖Ｉ定した。
ＤＰＨグルコース−６−ホスンエート及ヒグルコースー
６−ホスフエート脱水素酵素）及びＤ ｆｖ＋ Ｓ Ｃ
１単独か又はテスト化合物のＤ〜＋ＳＯ溶橢を含む溶ｉ
５０μｚＫ’ｉｔ粒体懸濁不５０μｔを加えることによ
って開始した。テスト化合物の谷Ｊ％肥は三；ｊ！＋り
でテストした。反ルシは水中のプ′キ７ト：５ンｌ’７
０ （Ｄｅｘｔｒａｎ Ｔ２Ｏ）の０．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｍ帛に木炭の５％（ｗ／ｖ）懸ｆｆ１ｉ２００μｔを加
えることによって中東した。１時ｆ１４１Ｆｋ木炭を違
心分離法で沈１１Ｌ・させ、上滑１５０μｔを除去し、
存在するトリチウム水の量を液体７ンチレーシヨン訂Ｖ
器を用いて沖Ｉ定した。
ＤＭＳＯのみを含む培養からの上澄での計算値のチとし
て表示された、テスト化合物を含む培養からの上市二で
の計算値を、テスト化合物により達成されたｍ素抑制片
として採用した。
て表示された、テスト化合物を含む培養からの上市二で
の計算値を、テスト化合物により達成されたｍ素抑制片
として採用した。
生体内での活性の証明
生体内での活性は雌ラットにおける排卵抑制の期間で薗
認した。日々の）屋ｌ！￥ｒ貴標本をコントロールした
照明（６，００〜２０． Ｏ０時に灯火）下に飼育した
ラットから採取し、４日の卵巣周期と一致する腟脂貴標
本パターンを有する標本ｆ：選択した。これらのラット
にテスト化合物の単独投与ｔ１を周期２日目の１６．０
０時にか又は周期の３日目の１２．００時に投与した。
認した。日々の）屋ｌ！￥ｒ貴標本をコントロールした
照明（６，００〜２０． Ｏ０時に灯火）下に飼育した
ラットから採取し、４日の卵巣周期と一致する腟脂貴標
本パターンを有する標本ｆ：選択した。これらのラット
にテスト化合物の単独投与ｔ１を周期２日目の１６．０
０時にか又は周期の３日目の１２．００時に投与した。
その鏝ラットを周期の４日後の朝に（２日目の処ＩＩ
ｔ：Ｉｊ約６４時間又は３日目の処置後４６時曲で）殺
し、ファロビオ管内の卵の存在又は不ｆを測定した。卵
の存在はラットが排卵したことを示す。
ｔ：Ｉｊ約６４時間又は３日目の処置後４６時曲で）殺
し、ファロビオ管内の卵の存在又は不ｆを測定した。卵
の存在はラットが排卵したことを示す。
処置しない坊１合Φ日の卵巣周期を有するラットの９５
％以上は剖検の時点で排卵していることが判明した。鳴
動な投与量ではアロマターゼ抑制剤は排卵を妨げる、す
なわち卵子はファロビオ管内に見い出せなかった。
％以上は剖検の時点で排卵していることが判明した。鳴
動な投与量ではアロマターゼ抑制剤は排卵を妨げる、す
なわち卵子はファロビオ管内に見い出せなかった。
上記のテストで式Ｉの化合物は０．５μノ／Ｍ（試験管
内）及び２０■／に９（生体内）が有効であり、式Ｉの
優れた化合物は０．０２μ？／＃ｔＡ（試験管内）及び
Ｏ，ｌ ｍり／奴（生体内）で活性である。
内）及び２０■／に９（生体内）が有効であり、式Ｉの
優れた化合物は０．０２μ？／＃ｔＡ（試験管内）及び
Ｏ，ｌ ｍり／奴（生体内）で活性である。
本弁明の他の特命によｆｌ、汀、医薬又は獣医薬学的に
認容性の希釈剤又は佐薬と共に、先に記詰、シたような
ジフェニルエタン訃轡体からなる医薬及び獣医薬組成物
が得ら几る。
認容性の希釈剤又は佐薬と共に、先に記詰、シたような
ジフェニルエタン訃轡体からなる医薬及び獣医薬組成物
が得ら几る。
ス発明による医薬及び獣医薬組成物はれ口又は町経口的
投与に適した通ｎの医桑形、例えば錠剤、カブセル、エ
マルジョン或は水性又は油性の溶象又は懸重１ρであっ
てよい。わ；Ｊ戊物はｎ用の製薬賦形へ１１を含んでい
てもよく、トｈυ常の製薬技術で製造することができる
。
投与に適した通ｎの医桑形、例えば錠剤、カブセル、エ
マルジョン或は水性又は油性の溶象又は懸重１ρであっ
てよい。わ；Ｊ戊物はｎ用の製薬賦形へ１１を含んでい
てもよく、トｈυ常の製薬技術で製造することができる
。
本弁明による優ｆ１、た医薬又は獣医薬組成物は本発明
による化合物１〜１００ ｍＱ、有木・には５〜５０調
を含む錠剤及びカブセル酌である。
による化合物１〜１００ ｍＱ、有木・には５〜５０調
を含む錠剤及びカブセル酌である。
本発明の他の特０゛セによれば式Ｉ〔式中Ｒ１は１．２
．４−トリアゾリル基であり、Ｈ２、Ｒ５Ｒ４及びＨ５
はそれぞれ水素原子であり、Ａは任意にハロケ゛ン原子
、シアノ及びトリフルオロメチル基から選択された置撲
基を１個又は数（Ｋｌ有していてもよいフェニルである
〕のノフェニルエタン胱榊体又は塩基性窒素原子を含む
これらの化合物に関してはその医薬又は獣医薬学的に認
容性の塩は、アロマターゼ抑制剤として使用する医薬又
は獣医薬組成物を製造するために使用される。
．４−トリアゾリル基であり、Ｈ２、Ｒ５Ｒ４及びＨ５
はそれぞれ水素原子であり、Ａは任意にハロケ゛ン原子
、シアノ及びトリフルオロメチル基から選択された置撲
基を１個又は数（Ｋｌ有していてもよいフェニルである
〕のノフェニルエタン胱榊体又は塩基性窒素原子を含む
これらの化合物に関してはその医薬又は獣医薬学的に認
容性の塩は、アロマターゼ抑制剤として使用する医薬又
は獣医薬組成物を製造するために使用される。
実施例
次いで本発明を実施例に基づき詳述するが、これに限定
されるものでになく、４た各例中の温ルーは°Ｃを表す
。
されるものでになく、４た各例中の温ルーは°Ｃを表す
。
汐１１１
酢酸エチル（５ａ＋ｊ）中の牛−Ｃ１−（１、２゜４−
トリアゾール−１−イルメチル’）−２−（４−−）
リフルオロメチルフェニル）ビニル〕ベンゾニトリル（
０，０５？、混合Ｅ及び２−異性体）及びカーボン土ノ
讐うノウム１０＊！％（０゜０２））の混合物を水素雰
囲気下に大気圧で２時間急速に攪拌した。７１ト合物を
濾過し、０部液を蒸発乾物すると、白色のト１体として
４−（〔２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−１− （４−トリフルオロメチルベンツル）エチル〕
ベンゾニトリルが生じ、こ：ｈを酢酸エチルで洗浄し、
乾燥した。ｂ・点：１２３°Ｃ０土糺７１法で使用した
出発物質は次のようにしてｆ（ｔた： ノクロルメタン（１５０＃Ｉｎ中の４−（トリ２，２．
４−トリアゾール−１−イルアセチル）ベンゾニトリル
（１，０ｙ）、（牛−トリフルオロメチルベンツル）ト
リフェニルホスホニウムクロリド（３８５））、カリウ
ム第３−ブト謳シト（トリ２，１）〕及び１８−クラウ
ン−６（１、４゜７．１０，１３．１６−ヘキザオキサ
シクロオクタデカン、０１））の鹸濁〜を室温でＩ Ｖ
ｊ間攪拌しｆｃ ｏ次いで飽第１噸聰化アンモニウム（
１０Ｑａｔ）を加え、有機相をｊａ炸した。水相をソク
ロルメタンで２回抽出し、会した有機抽出物をケ酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発乾物すると、混合Ｅ及び２−異
性体が生じた。
トリアゾール−１−イルメチル’）−２−（４−−）
リフルオロメチルフェニル）ビニル〕ベンゾニトリル（
０，０５？、混合Ｅ及び２−異性体）及びカーボン土ノ
讐うノウム１０＊！％（０゜０２））の混合物を水素雰
囲気下に大気圧で２時間急速に攪拌した。７１ト合物を
濾過し、０部液を蒸発乾物すると、白色のト１体として
４−（〔２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−１− （４−トリフルオロメチルベンツル）エチル〕
ベンゾニトリルが生じ、こ：ｈを酢酸エチルで洗浄し、
乾燥した。ｂ・点：１２３°Ｃ０土糺７１法で使用した
出発物質は次のようにしてｆ（ｔた： ノクロルメタン（１５０＃Ｉｎ中の４−（トリ２，２．
４−トリアゾール−１−イルアセチル）ベンゾニトリル
（１，０ｙ）、（牛−トリフルオロメチルベンツル）ト
リフェニルホスホニウムクロリド（３８５））、カリウ
ム第３−ブト謳シト（トリ２，１）〕及び１８−クラウ
ン−６（１、４゜７．１０，１３．１６−ヘキザオキサ
シクロオクタデカン、０１））の鹸濁〜を室温でＩ Ｖ
ｊ間攪拌しｆｃ ｏ次いで飽第１噸聰化アンモニウム（
１０Ｑａｔ）を加え、有機相をｊａ炸した。水相をソク
ロルメタンで２回抽出し、会した有機抽出物をケ酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発乾物すると、混合Ｅ及び２−異
性体が生じた。
秒１１２〜３
出発物質として陶旨な！ −（Ｈ１ｚ換ビニル）ベンゾ
ニトリルを使用して伜１１に記載した方法を繰返すこと
により、次の化合物が生じた：Ｎ 例 Ｈ６融点 ２ Ｃ１１１８ ３ＣＮ ９２ 所望の出発物質は例１に記載したと同じ方法によって得
た。
ニトリルを使用して伜１１に記載した方法を繰返すこと
により、次の化合物が生じた：Ｎ 例 Ｈ６融点 ２ Ｃ１１１８ ３ＣＮ ９２ 所望の出発物質は例１に記載したと同じ方法によって得
た。
出発物質として牛−（１−（１，２，４−トリアゾール
−１−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ
フェニル）ビニル〕−ベンゾニド＋フルを使用して例１
に記載した方法を繰返すことにより、４−（２−（１，
２，４−−トリアソール−１−イル）−１’−（牛−ト
リフルオロメトキシベンノル）エチル〕ベンゾニドＩＪ
ルが生じた。融・点ニア０°Ｃ０ 上記方法で使用した出発物質は次のようにして得ること
ができるニ ジエチルエーテル（１，０モル、６９．４ｆｉｔ）中の
水素化１ノチウムアルミニウムの浴液を、ジエチルエー
テル（１２０ｍｉ ）中の４− （トリフルオロメトキ
シ）ベンゾニトリル（６，０，＠）の攪拌溶階に滴下し
た。次いで水（２，（ｉ ６ ａｔ ）、１０％水酸化
ナトリウムｆ８紗（２，６ｆ３ｍｔ ）及び水（７，９
８Ｍ）を連続してｉ１■下した。沈片゛した固体を緒別
し、ジエチルエーテルで洗浄した。椰Ｍ及び洗８七を合
し、減圧下に蒸発させると、４″（トリフルオロメトキ
シ）ベンツルアルコールが生シた。ＮＭＲ（シュウテロ
クロロホルム中で）：δ２．３（ｌＨ，ｓ）、４−．６
５ （２）１． Ｓ）、７．２ （２）１． ｄ ）、
７．３５ （２１−１，ｄ）。
−１−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ
フェニル）ビニル〕−ベンゾニド＋フルを使用して例１
に記載した方法を繰返すことにより、４−（２−（１，
２，４−−トリアソール−１−イル）−１’−（牛−ト
リフルオロメトキシベンノル）エチル〕ベンゾニドＩＪ
ルが生じた。融・点ニア０°Ｃ０ 上記方法で使用した出発物質は次のようにして得ること
ができるニ ジエチルエーテル（１，０モル、６９．４ｆｉｔ）中の
水素化１ノチウムアルミニウムの浴液を、ジエチルエー
テル（１２０ｍｉ ）中の４− （トリフルオロメトキ
シ）ベンゾニトリル（６，０，＠）の攪拌溶階に滴下し
た。次いで水（２，（ｉ ６ ａｔ ）、１０％水酸化
ナトリウムｆ８紗（２，６ｆ３ｍｔ ）及び水（７，９
８Ｍ）を連続してｉ１■下した。沈片゛した固体を緒別
し、ジエチルエーテルで洗浄した。椰Ｍ及び洗８七を合
し、減圧下に蒸発させると、４″（トリフルオロメトキ
シ）ベンツルアルコールが生シた。ＮＭＲ（シュウテロ
クロロホルム中で）：δ２．３（ｌＨ，ｓ）、４−．６
５ （２）１． Ｓ）、７．２ （２）１． ｄ ）、
７．３５ （２１−１，ｄ）。
ノクロルメタン（７５＠Ｚ ）中のこのベンノルアルコ
ール（４，０？）、トリフェニルホスフィン（５，４２
Ｐ）及び四臭化炭素（６，８６７）の浴液を室温で３０
分間撹拌し、次いで反尾、Ｂ介物を、ｉｈｂ剤として酢
改エチル／ヘギサン（１０／９０容量部）を使用してシ
リカカラム（メルク製品Ａ９３８５）上でクロマトグラ
フィ処理することにより精製すると、４−（トリフルオ
ロメトキシ）ベン・ゾルプロミドが生じた。ＮＭＲ（シ
ュウテロクロロホルム中で）：δ４５（２Ｈ，ｓ）、７
．１５ （２Ｈ，ｄ ）、７．４（２Ｈ，ｄ）。
ール（４，０？）、トリフェニルホスフィン（５，４２
Ｐ）及び四臭化炭素（６，８６７）の浴液を室温で３０
分間撹拌し、次いで反尾、Ｂ介物を、ｉｈｂ剤として酢
改エチル／ヘギサン（１０／９０容量部）を使用してシ
リカカラム（メルク製品Ａ９３８５）上でクロマトグラ
フィ処理することにより精製すると、４−（トリフルオ
ロメトキシ）ベン・ゾルプロミドが生じた。ＮＭＲ（シ
ュウテロクロロホルム中で）：δ４５（２Ｈ，ｓ）、７
．１５ （２Ｈ，ｄ ）、７．４（２Ｈ，ｄ）。
アセトニトリル（１００＃Ｉｔ）中の牛−（トリフルオ
ロメトキシ）ベンノルプロミド（５，３５４）及ヒドリ
フェニルホスフィン（５４２ｆｌ！−）ノ溶ｐを還流下
に］２時間カ０熱した。アセトニトリルを減圧下に蒸発
させ、酢酸エチル（５０酊）全残渣に加えた。こうして
得らハ、た国体物質をσ戸別し、酢酸エチル（１００Ｊ
！１で洗浄し、乾燥すると、（４−トリフルオロメトキ
シベンツル）トリフェニルホスフォニウムプロミドが生
じた。ＮＭＲ（ｄ６−ノメチルスルホキシド中テ）：δ
５．２（２Ｈ，ＣＩ）、７．１ （２）−１，２ｄ ）
、７．２５（２Ｈ，ｄ）、７δ（９Ｈ、ｍ ）。
ロメトキシ）ベンノルプロミド（５，３５４）及ヒドリ
フェニルホスフィン（５４２ｆｌ！−）ノ溶ｐを還流下
に］２時間カ０熱した。アセトニトリルを減圧下に蒸発
させ、酢酸エチル（５０酊）全残渣に加えた。こうして
得らハ、た国体物質をσ戸別し、酢酸エチル（１００Ｊ
！１で洗浄し、乾燥すると、（４−トリフルオロメトキ
シベンツル）トリフェニルホスフォニウムプロミドが生
じた。ＮＭＲ（ｄ６−ノメチルスルホキシド中テ）：δ
５．２（２Ｈ，ＣＩ）、７．１ （２）−１，２ｄ ）
、７．２５（２Ｈ，ｄ）、７δ（９Ｈ、ｍ ）。
ノクロルメタン（２００＃ｌ／）中の（４−トリフルオ
ロメトキシベンノル）トリフェニルホスホニウムプロミ
ド（５，９？）、４−（１，２゜４−トリアゾール−１
−イルメチル）ベンゾニトリル（２，４４）、カリウＬ
第３−プトキンド（１，３９，ｓ）及び１８−クラウン
−６（０，１！ｆ）の六Ｉ蜀〜を室７品で４８時間攬押
した。次いで埃応し合物を、６１−酸エチルで浴部しな
がらシリカカラム（メルク咎品Ａ９３８５）土でクロマ
トグラフィ処理することにより１−へ表すると、Ｅ及び
２−吃憔体の社り台抄ノが生じた。庭点汀ぞｊｌぞ９１
１９°Ｃツクび７８°Ｃである。
ロメトキシベンノル）トリフェニルホスホニウムプロミ
ド（５，９？）、４−（１，２゜４−トリアゾール−１
−イルメチル）ベンゾニトリル（２，４４）、カリウＬ
第３−プトキンド（１，３９，ｓ）及び１８−クラウン
−６（０，１！ｆ）の六Ｉ蜀〜を室７品で４８時間攬押
した。次いで埃応し合物を、６１−酸エチルで浴部しな
がらシリカカラム（メルク咎品Ａ９３８５）土でクロマ
トグラフィ処理することにより１−へ表すると、Ｅ及び
２−吃憔体の社り台抄ノが生じた。庭点汀ぞｊｌぞ９１
１９°Ｃツクび７８°Ｃである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は１，２，４−トリアゾリル、置換されて
いてもよいイミダゾリル、ピリジル及びピリミジニル基
の群から選択される複素環式基を表し、Ｒ＾２及びＲ＾
３は同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原子又は
Ｃ＿１〜＿５−アルキル基を表し、Ｒ＾４及びＲ＾５は
同一又は異なつていてもよく、それぞれ水素又は弗素原
子、Ｃ＿１〜＿６−アルキル基を表し、Ａはハロゲン原
子、シアノ基、Ｃ＿１〜＿４−ハロゲンアルキル又はハ
ロゲンアルコキシ基から選択される置換基を１個又は数
個有していてもよいフェニル基を表す］で示されるジフ
ェニルエタン誘導体及び塩基性窒素原子を含むこれらの
化合物の医薬又は獣医薬学的に認容性の塩。 ２、Ｒ＾１が１，２，４−トリアゾール−１−イル、１
−イミダゾリル、５−シアノ−、５−メチル−及び５−
トリフルオロメチル−１−イミダゾリル、３−ピリジル
及び５−ピリミジニル基から選択され、Ｒ＾２及びＲ＾
３が水素及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第２−ブチル、第３−ブチル、
ペンチル及びヘキシル基から選択され、Ｒ＾４又はＲ＾
５が水素及び弗素原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第２−ブチル、第３
−ブチル、ペンチル及びヘキシル基から選択され、環Ａ
中の置換基が弗素、塩素及び臭素原子、トリフルオロメ
チル、クロルジフルオロメチル、トリ２，２−又は２，
２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペ
ンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチ
ル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ及び４，４，４−トリフルオロブトキシ基から
選択される、請求項１記載のジフェニルエタン誘導体。 ３、Ｒ＾１が１，２，４−トリアゾール−１−イル基で
あり、Ｒ＾２及びＲ＾３がそれぞれ水素原子、メチル又
はエチル基であり、Ｒ＾４及びＲ＾５がそれぞれ水素又
は弗素原子、メチル又はエチル基であり、環Ａ中の置換
基が弗素又は塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフ
ルオロメトキシ基である、請求項１記載のジフェニルエ
タン誘導体。 ４、医薬又は獣医薬学的に認容性の塩が塩酸塩、硝酸塩
、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩又はフマル酸塩である、請求項１記載のジフェ
ニルエタン誘導体。 ５、４−［２−（４−シアノフェニル）−３−（１，２
，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ベンゾニト
リル、４−［１−（４−クロルベンジル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニト
リル、４−［２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−１−（４−［トリフルオロメチル］ベンジル）エ
チル］ベンゾニトリル及び４−［２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−１−（４−［トリフルオロメ
トキシ］ベンジル）エチル］ベンゾニトリルから選択さ
れる、請求項１記載のジフェニルエタン誘導体。 ６、Ｒ＾４及びＲ＾５の少なくとも１方が水素原子であ
る、請求項１記載のジフェニルエタン誘導体を製造する
方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５及びＡは請求項
１に記載のものを表す］で示されるオレフィン化合物を
水素添加することよりなる、上記ジフェニルエタン誘導
体の製法。７、Ｒ＾２及びＲ＾３の少なくとも１方が水
素原子である、請求項１記載のジフェニルエタン誘導体
を製造する方法において、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＡは請求項
１に記載のものを表す］で示されるオレフィン化合物を
水素添加することよりなる、上記ジフェニルエタン誘導
体の製法。８、請求項１記載のジフェニルエタン誘導体
を製造する方法において、式中IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＡは請求項１に記載のものを
表し、Ｘは公知の脱離基を表す］で示される化合物を、
式中Ｒ＾１Ｈ［式中Ｒ＾１は請求項１に記載のものを表
す］の複素環式化合物とか又はそのアルカリ金属塩と反
応させることよりなる、上記ジフェニルエタン誘導体の
製法。 ９、請求項１記載のジフェニルエタン誘導体と医薬又は
獣医薬学的に認容性の希釈剤又は佐薬とからなる、アロ
マターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物。
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| US5006543A (en) | 1991-04-09 |
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