DK164159B - Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK164159B
DK164159B DK524686A DK524686A DK164159B DK 164159 B DK164159 B DK 164159B DK 524686 A DK524686 A DK 524686A DK 524686 A DK524686 A DK 524686A DK 164159 B DK164159 B DK 164159B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridinyl
parts
acid
formula
oxy
Prior art date
Application number
DK524686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK524686D0 (da
DK524686A (da
DK164159C (da
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Marc Gaston Venet
Victor Sipido
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK524686D0 publication Critical patent/DK524686D0/da
Publication of DK524686A publication Critical patent/DK524686A/da
Publication of DK164159B publication Critical patent/DK164159B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164159C publication Critical patent/DK164159C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 164159 B
Et antal [[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy-derivater er blevet beskrevet i J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, (3), 984-7 (1981) og i J.
Med. Chem. 7 (6), 824-6 (1984) som mellemprodukter eller som forbindelser med plantevækst-inhi berende- og vitamin K-aktivitet.
5 I schweizisk patentskrift nr. 616.406 er beskrevet et antal [[(3- pyridinyl)methylen]amino]oxy-derivater, der kan anvendes som lipid-sænkende og plantebeskyttende midler.
I US-patentskrift nr. 4.518.602 er beskrevet et antal vinyl carboxyl syrederi vater med thromboxan A2 syntetase inhiberende egenskaber.
10 I offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 0.175.304 er beskrevet [[(methyl en) ami no]oxy]propansyrer.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de anførte kendte forbindelser ved deres evne til specifikt at inhibere den enzymatiske syntese af thromboxan A2 og ved de til 15 [(methyl en) ami no]oxygruppen bundne substituenters natur.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte [[[(3-pyridinyl)-methylen]amino]oxy]alkansyrederivater med den almene formel a o c-N-o-Alk-c-o-R1 (i)
R
hvori R er hydrogen, Cj_10alkyl, trifluormethyl, Ar eller Ar(Cj_10alkyl), hvori Ar er phenyl, naphthalenyl, pyridinyl eller thienyl, idet phenyl 25 eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter valgt blandt Cj_g-alkyl, Clgalkyloxy, mono- og di(Cj_6alkyloxy)methyl, amino, C16al kyl -carbonyl amino, formyl, halogen, nitro og trifluormethyl, R^ er hydrogen eller Cj^alkyl, og Alk er en C2_jQalkandiylgruppe, 30 idet dog [[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy- og -C00R1-gruppen ikke er bundet til samme carbonatom, samt N-oxider og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og alkalimetal- eller ammoniumsalte og stereokemisk isomere former deraf.
I de foregående definitioner er udtrykket "halogen" fælles for 35 fluor, chlor, brom og iod, "Cj^alkyl" indbefatter ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer såsom fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1,-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl,
DK 164159B
2 hexyl o.1., "Cj^alkyl" indbefatter ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 10 carbonatomer, og "C2_iQaUan£Hyr' indbefatter bivalente ligekædede eller forgrenede alkandiylgrupper med fra 2 til 10 carbonatomer.
5 De nævnte N-oxider af forbindelserne med formel (I) omfatter så danne forbindelser med formel (I), hvori et eller flere pyridinnitrogen-atomer er oxideret til den såkaldte N-oxid-form.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori [[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy- og -COOR^-gruppen er adskilt med mindst 3 10 og højst 6 carbonatomer.
Specielt foretrukne forbindelser er sådanne foretrukne forbindelser, hvori R er Ar eller Ar (Chalky!).
Mere specielt foretrukne forbindelser er sådanne specielt foretrukne forbindelser, hvori R* er hydrogen og R er phenyl eller naphtha-15 lenyl, hvori phenyl eventuelt er substitueret med indtil 2 substituenter valgt blandt Chalky!, C^alkyloxy, di(Cj_6alkyloxy)methyl, formyl, halogen og trifluormethyl.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne mere specielt foretrukne forbindelser, hvori pyridinringen og -0-Alk-C00R*-20 substituenterne på oximdelen har trans-konfiguration.
De mest foretrukne forbindelser er udvalgt fra gruppen bestående af (E)-5-[[[(3-pyridi nyl)-[3-(tri f1uormethyl)phenyl]methylen]ami no]-oxy]pentansyre og (E)-5-[[[(3-methylphenyl)-(3-pyridinylJmethylen]-amino]oxy]pentansyre, de farmaceutisk acceptable salte og N-oxider 25 deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel (I) kan således generelt fremstilles ved 30 omsæt-ning af en oxim med formel (II) eller et N-oxid deraf med et mellem-produkt med formel (III) iht. kendte 0-alkyleringsprocedurer.
y Π O-alkylering k^y-C=N-OH (II) + V-ALk-COOR1 (III) _^ (I) 1
R
I (III) betegner W en passende reaktiv fraspaltelig gruppe såsom fx. halogen, fx. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, fx.
DK 164159 B
3 methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy.
O-alkyleringsreaktionerne udføres konventionelt i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel kan fx. være et aroma-5 tisk carbonhydrid, fx. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen, o.l., en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol, o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon, o.l., en ether, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxy-bisethan, tetrahydrofuran, o.l., et polært aprot opløsningsmiddel, fx. Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), hexamethyl-10 phosphortriamid (HMPT), dimethyl sul foxid (DMSO), nitrobenzen, 1-methyl- 2-pyrrolidinon, o.l. Tilsætning af en passende base som fx. et alkali-metalcarbonat eller hydrogencarbonat, natriumhydrid eller en organisk base som fx. Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes til opsamling af den syre, der frigøres under reaktions-15 forløbet. Let forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
Det kan være fordelagtigt først at omdanne oximet med formel (II) til en metalsaltform deraf, fortrinsvis al kalimetal sal tformen, ved omsætning af udgangsoximet med fx. et alkalimetalhydrid eller et jordal kalimetal hydrid, fx. natriumhydrid, calciumhydrid o.l., eller et 20 al kalimetal hydroxid, fx. natriumhydroxid, kaliumhydroxid o.l., og derefter at anvende denne metal saltform ved omsætningen med (III).
Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved omsætning af et aldehyd eller en keton med formel (IV) eller N-oxidet deraf med en (amino)oxysyre eller ester med formel (V), eller fortrinsvis en syre-25 additionssaltform deraf; eller, når R* er hydrogen, er det mest formålstjenligt at anvende al kalimetalsaltformen af (V).
^ o C-R + H^-O-Alk-C-O-R1 ___:-} (I)
O
30 (IV) (V)
Omsætning af (IV) med (V) kan udføres i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel såsom fx. vand, en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol o.l, en ether, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, 35 tetrahydrofuran o.l., eller et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen o.l., samt blandinger af sådanne opløsningsmidler. Tilsætning af en passende base såsom fx. et alkalimetal-
DK 164159B
4 hydroxid, carbonat eller hydrogencarbonat eller en organisk base såsom fx. en tertiær amin, fx. N,N-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin o.l. eller pyridin er foretrukket.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved transoxima-5 ti on af et aldehyd eller en keton med formel (IV) eller et N-oxid deraf og en oxim med formel (VI). Denne transoximationsreaktion kan passende udføres under omrøring og om ønsket opvarmning af alle reaktanterne i et surt opløsningsmiddel. Fortrinsvis fjernes biproduktet aldehyd eller keton med formel (VII) fra reaktionsblandingen på inden for teknikken 10 kendte måder såsom fx. fraktioneret destillation o.l.
2 2 R ^ - R-V
(IV) + 3^C=N-0-Alk-C00Rl _\ (I) + 3^c=0
R (vi) wn) R
15 2 3 R og R i formel (VI) og (VII) er hver især uafhængigt hydrogen eller Chalky!.
En forbindelse med formel (I) kan på i og for sig kendt måde endvidere omdannes til en anden forbindelse med formel (I). Nogle eksempler 20 herpå vil blive anført senere.
Forbindelserne med formel (I), som indeholder en estergruppe, kan omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer ved inden for teknikken kendte forsæbningsprocedurer, fx. ved behandling af udgangsforbindelserne med en vandig alkalisk eller en vandig sur opløsning.
25 Omvendt kan carboxyl syregruppen omdannes til den tilsvarende estergruppe iht. inden for teknikken kendte forestringsmetoder.
Carboxylsyren kan fx. omdannes til et reaktivt derivat, som derpå omsættes med den tilsvarende alkanol HOR*, eller carboxylsyren og al kanolen HOR* omsættes med et egnet reagens, som er i stand til at danne estere, 30 fx. dicyclohexylcarbodiimid, 2-chlor-1-methylpyridiniumiodid o.l.
Forbindelserne med formel (I), som har en nitrosubstituent, kan omdannes til de tilsvarende aminer iht. inden for teknikken kendte nitro-til-amin reduktionsprocedurer såsom fx. omrøring i nærvær af natriumdithionit.
35 Aminosubstituenten kan om ønsket yderligere omdannes til forbin delser med formel (I), som har en Cj_6alkyl carbonyl ami nosubstituent, ved omsætning af aminen med et egnet acyleringsmiddel, fx. et acylhalogenid
DK 164159 B
5 eller et syreanhydrid.
Forbindelser med formel (I), som har en di(Cj_galkoxy)methyl-substituent, kan deacetaliseres til opnåelse af den tilsvarende formyl -gruppe. Denne deacetalisering kan udføres iht. inden for teknikken vel-5 kendte fremgangsmåder såsom fx. omsætning af udgangsmaterialerne i et surt vandigt medium.
Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende N-oxider ved inden for teknikken kendte fremgangsmåder til omdannelse af et pyridinylnitrogen til et N-oxid deraf. Sådanne N-oxidationsreaktioner 10 kan generelt udføres ved omsætning af udgangsforbindelsen med et passende organisk eller uorganisk peroxid. Passende uorganiske peroxider kan fx. være hydrogenperoxid, et alkalimetal- eller jordal kalimetal-peroxid, fx. natriumperoxid, kaliumperoxid, bariumperoxid o.l., passende organiske peroxider kan omfatte peroxysyrer såsom fx. benzencarboperoxo-15 syre eller halogensubstitueret benzencarboperoxosyre, fx. 3-chlorbenzen-carboperoxosyre o.l., peroxoalkansyrer, fx. peroxoeddikesyre o.l., alkylhydrogenperoxider, fx. t-butylhydroperoxid o.l. Egnede opløsningsmidler er fx. vand, lavere alkanoler, fx. methanol, ethanol, propanol, butanol o.l., carbonhydrider, fx. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen 20 o.l., ketoner, fx. 2-propanon, 2-butanon o.l., halogenerede carbonhydrider, fx. dichlormethan, trichlormethan o.l., samt blandinger af sådanne opløsningsmidler. For at forøge reaktionshastigheden kan det være passende at opvarme reaktionsblandingen.
Ved samtlige i det foreliggende anførte fremgangsmåder kan reak-25 tionsproduktet isoleres fra reaktionsblandingen og om nødvendigt yderligere renses iht. inden for teknikken generelt velkendte metoder.
Det fremgår af formel (I), at forbindelserne ifølge opfindelsen kan være til stede i E- eller Z-form, idet denne E- og Z-notation er i overensstemmelse med de i "International Union of Pure and Applied 30 Chemistry: Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, afsnit E. Fundamental Stereochemistry", J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970) beskrevne regler.
I afhængighed af naturen af substituenterne på oximdelen kan det være fordelagtigt at underkaste en given blanding af E- og Z- isomerer 35 en isomerisationsreaktion før separation af de rene geometriske isomerer. Nævnte isomerisationsreaktion er en ligevægtsreaktion, der generelt udføres i nærvær af en mi neral syre.
6
DK 164159 B
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af inden for teknikken velkendte separationsmetoder såsom selektiv krystallisation og kromatografiske teknikker, fx. modstrømsfordeling, søjlekromatografi, HPLC o.l.
5 Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis inden for opfindelsens rammer.
Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til deres terapeutisk aktive, ikke-toxiske syreadditionssaltform ved behandling med passende syrer såsom fx. uorganiske syrer såsom halogenbrintesyre, fx. saltsyre, 10 brombrintesyre o.l. og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l., eller organiske syrer såsom fx. eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propandisyre, butan-disyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylsyre, methan-15 sulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohexanaminosvovlsyre, benzoesyre, 3-phenyl-2-propensyre, a-hydroxy-benzeneddikesyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til den fri baseform ved behandling med alkali.
20 Forbindelserne med formel (I), som indeholder ét eller flere sure protoner, kan også omdannes til de terapeutisk aktive, ikke-toxiske alkalimetal- eller ammoniumsalte deraf ved behandling med passende organiske eller uorganiske baser. Passende uorganiske baser kan fx. være ammoniak eller baser afledt af alkali- eller jordal kalimetaller, fx.
25 alkalimetal- eller jordal kalimetaloxider eller -hydroxider såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, magnesiumhydroxid, calciumhydroxid, calciumoxid o.l., alkalimetal- eller jordalkalimetal -hydrider, fx. natriumhydrid, kaliumhydrid o.l., alkalimetal hydrogen-carbonater eller carbonater, fx. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, 30 natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat o.l. Passende organiske baser kan fx. være primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer såsom fx. methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, dipropylamin, di isopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, 35 morpholin, N-methylmorpholin, trimethylamin, tripropylamin, quinuclidin, pyridin, quinolin, isoquinolin, diethanolamin og 1,4-diazabicyclo- [2.2.2]octan, eller kvaternære ammoniumbaser, fx. tetramethyl ammonium- 4
DK 164159 B
7 hydroxid, tri methyl benzyl ammon i umhydroxi d, tri ethyl benzyl ammon i um-hydroxid, tetraethyl ammoniumhydroxid og trimethyl ethylammoniumhydroxid. Omvendt kan saltformen omdannes til den fri syreform ved behandling med en syre.
5 Nogle mellemprodukter og udgangsmaterialer, der finder anvendelse ved nævnte fremgangsmåder, er kendte forbindelser, som kan fremstilles iht. inden for teknikken kendte metoder til fremstilling af de nævnte eller lignende forbindelser. Et antal sådanne fremstillingsmetoder vil herefter blive beskrevet mere detaljeret.
10 Forbindelserne med formel (I) og N-oxider, syreadditionssalte, alkalimetal- og ammoniumsalte samt stereokemisk isomere former deraf besidder nyttige farmakologiske egenskaber. Disse nyttige farmakologiske egenskaber kan fx. demonstreres i den i det følgende beskrevne "blodpiademalondialdehyd (MDA) produktions"-test, som belyser de throm-15 boxansyntetase-inhiberende egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Ud over det ovenfor anførte kan den selektive inhibitoriske virkning på bio-syntesen af thromboxan Ag og den forøgede virkning på produktionen af prostacyclin og prostaglandin Dg, Eg og Fga fx. demon-20 streres ved blodpladeaggregeringsforsøg under anvendelse af forskellige induktorer såsom fx. kollagen, arachidonsyre o.l., eller ved forsøg, der måler mellemprodukterne i arachidonsyremetabolismen under anvendelse af mærket arachidonsyre eller radio-immunoprøver.
P.g.a. deres nyttige farmakologiske egenskaber kan forbindelserne 25 ifølge opfindelsen formuleres til forskellige farmakologiske former til administreringsformål. Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved at indeholde en effektiv mængde af den pågældende forbindelse på base- eller syreadditionssal tform som aktiv ingrediens i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer. Bære-30 ren kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Det er ønskværdigt, at disse farmaceutiske præparater er på enhedsdosisform, fortrinsvis til oral, rektal og percutan administrering eller administrering ved parenteral injektion. Eksempelvis kan der ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform 35 anvendes et hvilket som helst af de sædvanlige farmaceutiske medier såsom fx. vand, glycoler, olier, alkoholer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, eliksirer og opløsninger,
DK 164159B
8 eller faste bærere såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. P.g.a. administreringens nemhed repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i 5 hvilket tilfælde der selvfølgelig anvendes faste farmaceutiske bærere.
Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste i stor udstrækning, selvom andre ingredienser, fx. for at lette opløseligheden, også kan indgå. Eksempelvis kan der fremstilles injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter en saltvandsop-10 løsning, glukoseopløsning eller en blanding af saltvands- og glukoseopløsning. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. I præparater, som er egnede til perkutan indgivelse, omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugt-15 ningsmiddel, eventuelt i kombination med egnede additiver af en hvilken som helst art i mindre mængder, hvilke additiver ikke forårsager nogen signifikant skadelig virkning på huden. Nævnte additiver kan lette administreringen til huden og/eller kan være behjælpelige ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på for-20 skellige måder, fx. som transdermalt plaster, som spot-on eller som salve. Salte af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform bedre egnet til fremstilling af vandige præparater.
Det er specielt fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceu-25 tiske præparater i enhedsdosisform for at lette administrering og gør doseringen mere ensartet. Den i det foreliggende beskrevne enhedsdosisform består af fysisk adskilte enheder, der er egnede som enkeltdoser, idet hver enhed i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer indeholder en forudbestemt mængde aktiv ingrediens, som er beregnet til 30 at frembringe den ønskede terapeutiske virkning. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inklusive tabletter med kærv og over-trukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde o.l. og adskilte multipler deraf.
35 Forbindelserne med formel (I) og N-oxider, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, alkalimetal- og ammoniumsalte og stereokemisk isomere former deraf udviser en selektiv inhibitorisk virkning på bio- 9
DK 164159 B
» syntesen af thromboxan Ag og også en forøget virkning på produktionen af prostacyclin og prostaglandin Dg, Eg og idet de både påvirker blodpladerne og på karvæggen.
P.g.a. deres evne til selektivt at inhibere bio-syntesen af throm-5 boxan Ag og deres forøgende virkning på produktionen af prostacyclin og prostaglandin Dg, Eg og Fgft kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til inhibering af vasokonstriktion og blodpladeaggregering, idet det er kendt, at disse virkninger påvirkes af thromboxan A2, prostacyclin og/eller prostaglandin Dg, Eg og Fga (Science, 193, 1135-10 1137 (1975), Pharmacolog. Rev., 30, 293-331 (1979)).
Således kan forbindelserne med formel (I) og N-oxider, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, alkalimetal- og ammoniumsalte og stereokemisk isomere former deraf anvendes til behandling af pattedyr og mennesker for sygdomme, som har forbindelse med produktionen af 15 thromboxan Ag, prostacyclin og/eller prostaglandin Dg, Eg og Fgft. Disse sygdomme kan fx. være thrombosis i forskellige vaskulære områder eller iskæmiske sygdomme, fx. iskæmisk hjertelidelse, angina pectoris, slagtilfælde, kortvarige iskæmiske anfald, migræne, iskæmiske sygdomme i nyrer, lunge og andre organer, peptisk ulcus, vaskulære komplikationer i 20 forbindelse med diabetes, samt cancer og dens spredning via blodstrømmen. Behandlingen omfatter systemisk indgivelse af en effektiv mængde af forbindelsen med formel (I), et N-oxid, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, alkalimetal- eller ammoniumsalt eller en stereokemisk isomer form deraf, til pattedyr og mennesker.
25 Fagfolk, som behandler de nævnte kliniske tilstande, vil let kunne bestemme den effektive mængde ud fra de i det følgende anførte testresultater. Generelt antages det, at en effektiv mængde er fra 0,005 mg/kg til 20 mg/kg legemsvægt, og mere foretrukket fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg legemsvægt.
30 Opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved hjælp af eksempler.
Medmindre andet er angivet, er alle dele vægtdele.
35
DK 164159 B
10 A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1
Til en omrørt og afkølet (-78°C) blanding af 50 dele l-brom-2-5 (dimethoxymethyl)benzen og 245 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes dråbevis 59 dele af en 2,5 M 1-butyllithiumopløsning i hexan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 10 minutter ved stuetemperatur. En opløsning af 23,1 dele 3-pyridincarboxaldehyd i 42 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes dråbevis til reaktionsblandingen. Efter endt tilsætning fik blandingen 10 lov til at antage stuetemperatur. Blandingen optoges i isvand og produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 56 dele (99,9%) a-[2-(dimethoxy-methyl)phenyl]-3-pyridinmethanol somen remanens (mellemprodukt 1).
På lignende måde fremstilledes også: 15 a-[3-(dimethoxymethyl)phenyl]-3-pyridinmethanol som en remanens (mellemprodukt 2).
Eksempel 2
Til en omrørt og afkølet (-70 til -80°C) opløsning af 71,4 dele af 20 en 1,6 M 1-butyllithiumopløsning i hexan i 105 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes dråbevis en opløsning af 40,6 dele 3-brompyridin i 70 dele Ι,Γ-oxybisethan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 15 minutter og en opløsning af 30 dele 2-(trifluormethyl)benzonitril i 35 dele Ι,Γ-oxybisethan tilsattes dråbevis ved denne lave temperatur. Efter endt 25 tilsætning omrørtes blandingen i 3 timer ved denne lave temperatur.
Blandingen opvarmedes til stuetemperatur og udhældtes i 84 dele af en 10 N saltsyreopløsning og lidt knust is. Det vandige lag fraskiltes og opvarmedes til kogepunktet. Efter afkøling gjordes blandingen basisk med en ammoniumhydroxidopløsning og produktet ekstraheredes med dichlor-30 methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet koncentreredes, hvilket gav 27,8 dele (63%) (3-pyridinyl)-[2-(trifluormethyl)phenyl]methanon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 35 3).
På lignende måde fremstilledes også: [3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-(3-pyridinylJmethanon som en
DK 164159 B
π remanens (mellemprodukt 4).
Eksempel 3
Til en omrørt blanding af 12 dele magnesium og 70 dele Ι,Γ-5 oxybisethan sattes dråbevis 88 dele 1-bromoctan under afkøling og under nitrogen atmosfære. Efter endt tilsætning opvarmedes blandingen i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. 1,1'-oxybisethan fjernedes og en blanding af 40 dele 3-pyridincarbonitril og 180 dele benzen tilsattes. Det hele opvarmedes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur og efter afkøling 10 hældtes blandingen i 300 dele isvand. Den fraskilte vandige fase behandledes med ammoniumhydroxid og produktet ekstraheredes tre gange med 150 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 70,7 dele (83,9%) l-(3-pyridinyl)-l-nonanon som en remanens (mellemprodukt 5).
15
Eksempel 4
En blanding af 19 dele a-[3-(dimethoxymethyl)phenyl]-3-pyridin-methanol, 36 dele aktiveret mangan(IV)oxid og 280 dele dichlormethan omrørtes weekenden over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtre-20 redes over silicagel og filtratet filtreredes igen over diatoméjord og silicagel. Filtratet inddampedes og remanensen destilleredes i vakuum.
Den ønskede fraktion opsamledes, hvilket gav 15,7 dele (82%) [3-(dimethoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon (mellemprodukt 6).
På lignende måde fremstilledes også:
25 [2-(dimethoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon, kgp. 142-147°C
(mellemprodukt 7).
DK 164159B
12
Eksempel 5
Til en omrørt og afkølet (0°C) opløsning af 70 dele 2-phenyl-l-(3-pyridinyl)ethanon i 225 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis 46,9 dele 2-methyl-2-propanol,kaliumsalt under nitrogen atmosfære. Efter endt 5 tilsætning fortsattes omrøring i 30 minutter ved 0°C. Reaktionsblandingen fik lov til at antage stuetemperatur og der tilsattes 70 dele iodmethan. Reaktionsblandingen fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 8 timer. Blandingen hældtes i isvand og produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og 10 inddampedes til tørhed, hvilket gav 30 dele (40%) 2-phenyl-1-(3-pyridinyl)-l-propanon som en remanens (mellemprodukt 8).
Eksempel 6
En blanding af 27,6 dele [3-(trifluormethyl)phenyl]-(3-15 pyridinyl)ethanon, 8,3 dele hydroxylamin,hydrochlorid, 6,4 dele natriumcarbonat og 160 dele ethanol omrørtes i 24 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling frafiltreredes det udfældede produkt (sattes til side) og vaskedes med vand. Ethanollaget koncentreredes og den resterende remanens vaskedes også med vand, kombineredes med den 20 første fraktion, der var blevet sat til side (se ovenfor) og krystalliseredes fra 120 dele 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 20 dele (68%) (E+Z)-(3-pyridinyl)-[3-(trifluor-methyl)phenyl]methanon,oxim, smp. 185,4°C (mellemprodukt 9).
På lignende måde fremstilledes også:
DK 164159 B
13 P|) lov J— C-Ar . base |(
NOH
5 Nr .Ar Isomerisk form Smp.(ec) 10 4-Cl-C.HE+Z 151.0 o 4 11 4-CH -C H “ E+Z 164.4 3 6 4
12 4-F-C.H - E+Z
o 4 10 13 1-naphthalenyl E+Z 175.3 14 2-naphthalenyl E+z 15 4-NO_-C,H - E+Z 218 2 6 4 16 3,4-(OCH-)_-C.H- E+Z. 151.1 3 2 o 3
17 3-thienyl E+Z
15___-____
Eksempel 7
En blanding af 70 dele l-(3-pyridinyl)-l-nonanon, 44,8 dele hydroxylamin,hydrochlorid, 88,2 dele kaliumcarbonat og 320 dele ethanol 20 omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddampning til tørhed hældtes remanensen i 1000 dele vand og produktet ekstraheredes tre gange med 105 dele Ι,Ι'-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 68,5 dele (91,6%) 1-(3-pyridinyl)-l-nonanon,oxim som en remanens (mellemprodukt 18).
25 På lignende måde fremstilledes også: l-(3-pyridinyl)-l-heptanon,oxim som en remanens (mellemprodukt 19), og (E+Z)-2-phenyl -1-(3-pyridi nyl)-1-propanon,oxim (mel1 emprodukt 20).
30 Eksempel 8
Til en omrørt blanding af 4,3 dele (4-methoxyphenyl)-(3-pyridinyl)ethanon, 1,53 dele hydroxylamin,hydrochlorid og 80 dele ethanol sattes dråbevis 2,1 dele N,N-diethylethanamin ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over ved tilbage-35 svalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges i vand under omrøring. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og krystalliseredes to gange: først fra acetonitril og dernæst fra ethyl- 14
DK 164159 B
acetat. Produktet frafiltreredes, vaskedes med ethylacetat og 2,2'-oxy-bispropan og tørredes i vakuum ved 60°C, hvilket gav 1,68 dele (36,8%) (E+Z)-(4-methoxyphenyl)-(3-pyridinylJmethanon,oxim, smp. 176,0°C (mellemprodukt 21).
5
Eksempel 9
Til en omrørt blanding af 54,2 dele (3-methylphenyl)-(3-pyridinylJmethanon, 25,2 dele natriumhydrogencarbonat og 480 dele ethanol sattes 20,8 dele hydroxylamin,hydrochlorid. Omrøring fortsattes 10 natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes (filtratet sattes til side) og omrørtes i vand. Det filtrat, som var blevet sat til side (se ovenfor) inddampedes. Remanensen omrørtes i vand. De vandige opløsninger kombineredes. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og 2,2/-oxybispropan og tørredes i 15 vakuum ved 65°C, hvilket gav 52,1 dele (89,3%) (E+Z)-(3-methylphenyl)-(3-pyridinylJmethanon,oxim, smp. 167,0°C (mellemprodukt 22).
På lignende måde fremstilledes også: (E)-[2-(dimethoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinylJmethanon,oxim, smp.
124,2°C (mellemprodukt 23), og 20 (E+Z)-[3-(dimethoxymethyl)phenyl]-(3-pyridinyl)methanon,oxim, smp.
80,6°C (mellemprodukt 24).
Eksempel 10
En blanding af 9 dele [3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-(3-25 pyridinylJmethanon, 2,09 dele hydroxylamin,hydrochlorid, 2,46 dele natriumacetat, 60 dele methanol og 50 dele vand omrørtes i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Ethanollaget afdampedes. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes successivt i vand, 2-propanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 7,6 dele (81%) [3,5-bis(tri-30 fluormethyl)phenyl]-(3-pyridinylJmethanon,oxim, smp. 188°C (mellemprodukt 25).
På lignende måde fremstilledes også: (E+Z)-(3-pyri di nyl)-[2-(tri fluormethyl)phenyl]methanon,oxi m som en remanens (mellemprodukt 26).
35 15
DK 164159 B
Eksempel 11
En blanding af 40 dele 2-phenyl-l-(3-pyridinylJethanon, 36,8 dele 1-bromhexan, 25 dele 2-methyl-2-propanol,kaliumsalt og 200 dele dimethyl sulfoxid omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur under nitrogen 5 atmosfære. Produktet ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten vaskedes med fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i 160 dele ethanol og 32 dele hydroxyl -amin,hydrochlorid tilsattes. Efter omrøring i 1 time ved 50°C inddampedes blandingen og produktet ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten 10 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil icage! under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 7,8 dele (13%) (E+Z)-2-phenyl-1-(3-pyridinyl)-l-octanon,oxim som en remanens (mellemprodukt 27).
15 B. Fremstilling af slutprodukter Eksempel 12
Til en omrørt blanding af 5 dele (E)-3-pyridincarboxaldehyd,oxim 20 og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 4,02 dele af en 50% natriumhydriddispersion ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen ved 40°C indtil hydrogenudviklingen var ophørt.
Efter afkøling tilsattes dråbevis ved 15°C en opløsning af 8,3 dele 6-bromhexansyre i 13,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt tilsætning 25 omrørtes reaktionsblandingen i 30 minutter. Den hældtes i vand og gjordes sur med saltsyre til pH 5. Det udfældede produkt frafiltreredes og krystalliseredes fra en blanding af vand og 2-propanol, hvilket gav 6,37 dele (65,9%) (E)-6-[[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]hexansyre, smp. 117,1°C (forbindelse 1).
30 På lignende måde fremstilledes også: (E)-5-[[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentansyre, smp. 126,3°C (forbindelse 2), og (E)-3-[([(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]propansyre, smp. 155,5°C (forbindelse 3).
35
DK 164159B
16
Eksempel 13
Til en omrørt blanding af 8 dele (E+Z)-phenyl-(3-pyridinyl)-methanon,oxim og 108 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 4,0 dele af en 50% natriumhydriddispersion ved stuetemperatur. Efter endt 5 tilsætning fortsattes omrøringen indtil hydrogenudviklingen var ophørt.
En opløsning af 8,3 dele 5-brompentansyre i 18 dele Ν,Ν-dimethylformamid tilsattes dråbevis ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen og opvarmedes natten over ved 80°C. Opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen optoges i en natriumhydrogencarbonatopløsning i 10 vand og ekstraheredes tre gange med dichlormethan. pH-værdien af den fraskilte vandige NaHCOg-fase indstilledes til 5 med en saltsyreopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 15 methanol (98,2 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsam-ledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen optoges i 2-propanol og sidstnævnte afdampedes. Remanensen omrørtes i en blanding af ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes (filtratet sattes til side), vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 70°C, 20 hvilket gav en første fraktion af 4,3 dele (35,8%) (E+Z)-5-[[[phenyl(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentansyre, smp. 97,4°C. Filtratet, som var blevet sat til side, inddampedes. Remanensen tørredes i vakuum ved 60°C, hvilket gav en anden fraktion af 0,8 dele (6,6%) (E+Z)-5-[[[phenyl(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentansyre, smp. 92,4°C (forbindelse 4).
25 På lignende måde fremstilledes også: (E+Z)-4-[[[phenyl (3-pyridinyl)methylen]amino]oxylbutansyre, smp.
88,2°C (forbindelse 5), og (E+Z)-6-[[[phenyl(3-pyridinyl)methylenlamino]oxy]hexansyre, smp.
104,1°C (forbindelse 6).
30
Eksempel 14
Til en omrørt blanding af 4,08 dele (E)-1-(3-pyridinyl)-ethanon,oxim og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis ved stuetemperatur 1,44 dele af en 50% natriumhydriddispersion. Blandingen 35 omrørtes til reaktionen var afsluttet og opvarmedes i et stykke tid i et vandbad ved 40-50°C. Efter afkøling tilsattes dråbevis ved stuetemperatur (exotermisk reaktion) 6,9 dele ethyl-5-brompentanoat. Efter endt
DK 164159B
17 * tilsætning fortsattes omrøring i 10 minutter. Efter henstand natten over ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen og der tilsattes vand. Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi 5 over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerinsmidlet afdampedes, hvilket gav 7,07 dele (89,5%) ethyl-(E)-5-[[[l-(3-pyridinyl)ethyliden]amino]oxy]pentanoat som en remanens (forbindelse 7).
10 På lignende måde fremstilledes også: 8 18
DK 164159 B
VnS^I-C=N-0-(CH_) -c-o-ch^ch,, I 2 ΓΠ 2 3
R
: Nr.R m Isomerisk salt/ Smp.(°c) form base 8 H 3 E .HC1 105.6 9 C6H5~ 4 E .base 10 C.H - 4 z .base o b 11 C H -CH - 4 E .base olie 6 O 2 12 4-OCH -C H - 4 E+Z .base 3 6 4 13 3-pyridinyl 4 - .base olie 14 4-Cl-C H - 4 E+Z .base olie 6 4 15 4-CH_-C H - 4 E+Z .base 3 6 4 16 4-F-C H - 4 E+Z .base 6 4 17 1-naphthalenyl 4 E+Z .base 18 2-thienyl 3 E .base 19 2-thienyl 4 E+Z .base 20 CF - 4 E+Z .base olie ! J r 21 2-naphthalenyl 4 E+Z .base 22 4-NO_-C.H - 4 E+Z .base 2 6 4 23 3,4-(OCH ) -C H - 4 E+Z .base 3 2 6 3 24 n-C H - 4 E+Z .base 4 9 25 2~[(OCH ) CH]-C H - 4 E .base 3 2-64 26 3-CH_-C_H - 4 E+Z .base • 3 6 4. - 27 3-[ (OCH_ )_CH]-CH- 4 E+Z .base 3 2-.6 4- 28 2-CF^-C^.H - r · 4 E+Z .base 3 6 4 29 2-[(OCH ) CH]-C H - .4 E+Z .base 3 2 6 4 1 C„H - 4 E+Z .base olie
O D
19 På lignende måde fremstilledes også: ethyl-5-[[[(3,4,5-trimethoxyphenyl)(3-pyridi nyl)methylen]-amino]oxy]pentanoat (forbindelse 34), og ethyl-2-methyl-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(tri fluormethyl)phenyl]-5 methylen]amino]oxy]pentanoat (forbindelse 36).
Eksempel 15
Til en omrørt blanding af 10,2 dele (E+Z)-(3-pyridinyl)-(3-thienyl)methanon,oxim og 67,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 10 portionsvis ved stuetemperatur i løbet af 15 minutter 2,4 dele af en 50% natriumhydriddispersion. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring indtil hydrogenudviklingen var ophørt. 12,5 dele ethyl-5-brompentanoat tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 18 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning i 15 vakuum omrørtes remanensen i vand og produktet ekstraheredes med tri-chlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og ethyl acetat (90:10 volumen) som elueringsmiddel. Den første fraktion opsamledes og elueringsmidlet 20 afdampedes i vakuum, hvilket gav 5,5 dele (33,0%) ethyl-(E)-5-[[[(3-pyridinyl)-(3-thienyl)methylen]amino]oxy]pentanoat som en remanens (forbindelse 37). Den anden fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum, hvilket gav 5 dele (30,0%) ethyl-(Z)-5-[[[(3-pyridinyl)(3-thienyl)methylen]amino]oxy]pentanoat som en remanens 25 (forbindelse 38).
På lignende måde fremstilledes også: 30 35
DK 164159 B
20
Ics^JJ— C=M~Q~ (CH2) 4-C~0-CH2-CH3 . base
R
5 __
Nr- R Isomerisk form
39 3-CF -c H - E
3 6 4
40 2-thienyl Z
10 41 3-CH -C-H - Z
3 6 4
42 3-CH3-C6H4~ E
43 3.5-<CF3)2-C6H3- Z
44 3,5-(CF3)2-C6H3- E
45 1-naphthalenyl Z
^ 46 1-naphthalenyl E
Eksempel 16
En blanding af 7 dele 2-phenyl-l-(3-pyridinyl)ethanon,oxim, 8,7 20 dele ethyl-6-bromhexanoat, 10 dele kaliumcarbonat og 45 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes natten over ved stuetemperatur. Efter ind-dampning optoges remanensen i ethylacetat. Den organiske fase vaskedes med en fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning i vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi 25 over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 12 dele (95¾) ethyl-(E)-6-[[[2-phenyl-l-(3-pyridinyl)ethyliden]amino]-oxy]hexanoat som en remanens (forbindelse 47).
På lignende måde fremstilledes også: 21 r^ii s K U— C=N-0-(CHo) -C-0-CHo-CH_ . base x/ I 2 IH 2 j
R
5 ,-
Nr. r in Ϊsaverisk £mp. (°C) form 48 CH3 5 10 49 ch3 3 E olie
50 n-CgH17- 4 E
51 n-C-H - 3 E
O 12 52 n-CgHj^- 5 E olie
53 n-C6H13~ 4 E
15 54 =6¾-°½- 3 ε - ! 55 n-C6Hl3- 5
56 n-C3H7" 3 E
57 n-CH - 3 E
8 17 58 (3-pyridinyl)(CH ) C- 4 - - O 2 gø 59 (3-pyr idiny1)(ch3) c- 3 - - 60 (3-pyridinyl)(CH3)2C- 5 61 (C-H_)(CH_)CH- 5 E+2 6 5 3
Eksempel 17 25 En blanding af 10 dele (E+Z)-2-phenyl-1-(3-pyridinyl)-1- octanon,oxim, 7,5 dele ethyl-6-bromhexanoat, 10 dele kaliumcarbonat og 100 dele dimethylsulfoxid omrørtes natten over ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes med l,l'-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved 30 søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 10 dele (68%) ethyl-(E+Z)-6-[[[2-phenyl-1-(3-pyridinyl)octyliden]amino]oxy]hexanoat som en remanens (forbindelse 62).
35
DK 164159B
22
Eksempel 18
En blanding af 4,3 dele ethyl-(E)-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluor-methyl)phenyl]methylen]amino]oxy]pentanoat, 25 dele af en 1 N natrium-hydroxidopløsning og 20 dele ethanol omrørtes i 2 1/2 time ved stuetem-5 peratur. 25 dele 1 N saltsyreopløsning tilsattes og ethanollaget afdam-pedes. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner 10 opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og hexan (2:1 på volumenbasis).
Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,7 dele (42,2%) (E)- 5-[[[(3-pyridi nyl)[3-(tri fluormethyl)phenyl]methylen]ami no]oxy]-pentansyre, smp. 70,3°C (forbindelse 63).
15 På lignende måde fremstilledes også:
DK 164159 B
23 &o
II
C=N-0-(CH„) -C-OH I 2 m
R
R ro Isomerisk salt/ Smp. (°C) form base 64 H- 3 E .base 128.2 65 C-H - 4 E .base 114.3 o 5 66 C.H - 4 Z .base 107.0 o 5 67 CH3~ 4 E .base 103.5 68 C^H -CH - 4 E .base 78.4 o 5 2 69 4-OCH -C-H - 4 E+Z .base 99.7 3 6 4 ' i - 70 3-pyridinyl 4 - .base 84.7 71 4-Cl-C H *- 4 E+Z .base 81.7 o 4 72 4-CH3-C6H4- 4 E+Z .base 83.4 73 4-F-CgH^- 4 E+Z .base 73.1 74 1-naphthalenyl 4 E+Z .base 115.1 75 2-thienyl 4 E .base 121.9 76 2-thienyl 4 z .base’ 95.1 77 CF3- 4 E+Z .base 58.2 78 2-naphthalenyl 4 E+Z .base 108.5 79 4-NH2-C6H4~ 4 E+Z .base 139.4 80 C6H5-CH2- 3 E .base 89.6 i 81 4-1^-(:^- 4 E+Z .base 93.9 82 3'4"(°CH3)2-C6H3“ 4 E+Z .base 102.5 83 3-thienyl 4 E .base 98.6 84 3-thienyl 4 Z .base 90.5 85 3“CF3-C6H4~ 4 Z *base 84.7 86 n-c4H9“ 4 E .(COOH>2 89.2 j 87 2-[(OCH3)2CH]-C6H4~ 4 E .(COOH)2 132.2 1 88 4 Z .base 80.8 o 6 4 89 3-CH -C H - 4 E+Z .base 62.0 «3 o 4 90 3-CH3-C6H4“ 4 E .base 99.6 91 3,5"(CF3)2''C6H3~ 4 Z *base 110*° 24
DK 164159 B
92 3,5-(CF„) -C H - 4 E .base 115.5 · 3 2 6 3 ‘ 93 l-naphthalenyl 4 E .base 128.8 - 94 2-CF -C,H - 4 E+Z .base 83.3 D 3 6 4 95 1-naphthalenyl 4 Z .base 118.6 På lignende måde fremstilledes også: 2-methyl-5-[[[(3-pyridi nyl)[3-(tri fluormethyl)phenyl]methylen] -10 amino]oxy]pentansyre (forbindelse 98), og 5-[[[(3,4,5-tri methoxyphenyl)(3-pyri di nyl)methylen]ami no]oxy]-pentansyre (forbindelse 100).
Eksempel 19 15 En blanding af 6 dele ethyl-5-[[[2-methyl-l,2-di(3-pyridinyl)- propyliden]amino]oxy]pentanoat og 80 dele af en 3 N natriumhydroxidopløsning omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen gjordes sur med en 3 N saltsyreopløsning. Efter inddampning til tørhed optoges remanensen i methanol og udfældningen frafiltreredes. Filtratet 20 inddampedes og remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og myresyre (90:10:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i en blanding af 2-propanon og methanol. Saltet 25 frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 4,2 del (50%) 5-[[[2-methyl-1,2-d i(3-pyri di ny1)propyl i den]ami no]oxy]pentansyre,ethand i oat (1:2), smp.
134,8°C (forbindelse 101).
På lignende måde fremstilledes også: 1 35 5 25 η s
l^Jj_C=N-0-(CH2)ro-C-0H
R
Nr. R . m Isomerisk salt/ Smp. (°c^ form base 10 102 ch3~ 5 - .base 95.1 103 CH - 3 E .base 105.3 104 n-CgHj^- 4 E .(COOH)2 109.3 105 n-C6H13" 3 E .(COOH)2 113.1 106 n-C.H. - 5 E .(COOH). 114.0 15 8 17 2 107 n-C6H13- 4 E .(COOH)2 93.0 108 n-C6H13- " 5 E+Z ,(COOH)2 108.1 109 n-C3H7- 3 E .11/2 (COOH)2 117.4 11® C6H5_CiI2~ 5 E .base 73.0 20 111 n_C8H17" 3 E .(COOH)2 106.7 112 (3-pyridinyl)(CH3)2C- 3-.2 (COOH)2 121.9 113 (3-pyridinyl)(CH3)2C- 5 - .11/2 (COOH)2 139.6 114 1" (c6H5 1 -n-hep ty 1 5 E+Z .base 90.4 .................—...----- 25
Eksempel 20
En blanding af 7,4 dele (E+2)-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluor-methyl)phenyl]methylen]amino]oxy]pentansyre, 2,16 dele svovlsyre, 80 dele methanol og 21,3 dele 2,2-dimethoxypropan omrørtes i 1 time ved 30 tilbagesvalingstemperatur. Efter koncentrering sattes knust is til koncentratet efterfulgt af tilsætning af ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og aceto-35 nitril (80:20 og 85:15 på volumenbasis) som elueringsmidler. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 4,7 dele (61%) methyl -(E)-5-[[[(3-pyridinyl) [3-(tri fluormethyl)phenylJ- 26
DK 164159 B
methylen]amino]oxy]pentanoat som en remanens (forbindelse 115).
Eksempel 21
En blanding af 2,6 dele ethyl -(E+Z)-5-[[[[3-(dimeth<jxymethyl)-5 phenyl]-(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentanoat, 15 dele af en 1 N saltsyreopløsning og 13,5 dele tetrahydrofuran omrørtes i 2 dage ved stuetemperatur (exoterm reaktion: temperaturen steg til 40°C). En anden portion af 15 dele af en 1 N saltsyreopløsning og 13,5 dele tetrahydrofuran tilsattes. Efter reaktionens afslutning tilsattes 30 dele af 10 en 1 N natriumhydroxidopløsning og dernæst afdampedes tetrahydrofuran-laget. Den vandige fase ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som elueringsmiddel. De rene 15 fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen fik lov til at krystallisere ved stuetemperatur. Produktet optoges i en blanding af ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 60°C, hvilket gav 0,55 dele (26,3%) (E+Z)-5-[[[(3-formylphenyl)(3-pyridinyl)methylen]amino]-20 oxy]pentansyre, smp. 111,4°C (forbindelse 116).
Eksempel 22
En blanding af 5,7 dele ethyl-(E+Z)-5-[[[(4-nitrophenyl)-(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentanoat, 13 dele natriumdithionit, 80 25 dele ethanol og 65 dele vand omrørtes i 7 timer ved stuetemperatur (let exotermisk reaktion). Blandingen fik lov til at henstå natten over.
Efter inddampning tilsattes vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en 30 blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 1,7 dele (33,1%) ethyl-(E+Z)-5-[[[(4-aminophenyl)(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentanoat som en remanens (forbindelse 118).
35
DK 164159B
27
Eksempel 23
Til en omrørt opløsning af 1,7 dele (E+Z)-5-[[[(4-aminophenyl)(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentansyre i 22,5 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis ved stuetemperatur 0,56 dele eddikesyreanhydrid. Efter 5 endt tilsætning fortsattes omrøring i 2,5 timer ved stuetemperatur.
Blandingen fik lov til at henstå weekenden over ved stuetemperatur.
Efter inddampning rensedes remanensen ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner op-10 samledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i 100 dele af en blanding af methylbenzen og 2,2,-oxybispropan (25:75 volumen).
Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2/-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 1,2 dele (67,5%) (E+Z)-5-[[[[4-(acetylamino)phenyl]-(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentansyre, smp. 112,9°C (forbindelse 119).
15
Eksempel 24
En blanding af 7,6 dele ethyl -(E+Z)-6-[[[2-phenyl-1-(3-pyridinyl)-propyliden]amino]oxy]hexanoat og 100 dele af en 3 N natriumhydroxidopløsning omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 20 neutraliseredes med en 3 N saltsyreopløsning til pH 5,5. Reaktionsblandingen koncentreredes og koncentratet opløstes i 2-propanon. De uorganiske salte frafiltreredes og filtratet tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og ethyl acetat (95:5 på 25 volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i en opløsning af 0,56 dele natrium i methanol. Efter inddampning til tørhed suspenderedes remanensen i Ι,Γ-oxybisethan i løbet af 1 time. Produktet frafiltre-redes og tørredes i vakuum, hvilket gav 2,8 dele (38%) natrium-(E+Z)-6-30 [[[2-phenyl-l-(3-pyridinyl)propyliden]amino]oxy]hexanoat, smp. 190,7°C (forbindelse 120).
Eksempel 25
Til en omrørt opløsning af 1 del (E)-5-[[[(3-pyridinyl)-[3-35 (trifluormethyl)phenyl]methylen]amino]oxy]pentansyre i 40 dele methanol sattes 2,94 dele af en natriummethoxidopløsning i methanol. Reaktionsblandingen inddampedes. Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes
DK 164159 B
28 ved 60°C, hvilket gav 0,6 dele (56,5%) natrium-(E)-5-[[[(3-pyridinyl)-[3-(tri f1uormethyl)phenyl]methylen]ami no]oxy]pentanoat, smp. 215,9°C (forbindelse 121).
På lignende måde fremstilledes også: 5 natrium-(E)-5-[[[phenyl(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentanoat, smp. 153,4°C (forbindelse 122), og natri um-(E)-5-[[[(1-naphthalenyl)-(3-pyridi nyl)methylen]ami no]-oxy]pentanoat, smp. 172,0°C (forbindelse 123).
10 Eksempel 26
Til en omrørt opløsning af 1 del (E)-5-[[[(l-naphthalenyl)(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]pentansyre i 75 dele trichlormethan sattes portionsvis ved 0-5°C 0,625 dele 3-chlorbenzencarboperoxosyre. Efter endt tilsætning fik reaktionsblandingen lov til at antage stuetemperatur 15 natten over. Efter inddampning krystalliseredes remanensen to gange fra ethyl acetat. Produktet frafiltreredes, vaskedes med ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 50°C, hvilket gav 0,64 dele (61,1%) (E)-5-[[[(1-naphthalenyl)(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]-pentansyre,N-oxid, smp. 165,6°C (forbindelse 125).
20 C. Farmakologiske eksempler Eksempel 27
Bl odpiademalondialdehyd (HDA) -produktion 25 Blodpladers MDA-produktion i plasma som indikator for thromboxan A« biosyntese bestemtes spektrofluometrisk. 0,4 ml citratbehandlet blod-c 3 pladerigt plasma (250 x 10 bl odpi ader//xl) i nærvær af et opløsningsmiddel (0,2% dimethyl sul foxid) eller opløst forbindelse præ-inkuberedes i 10 minutter ved 37°C og dernæst tilsattes 50 /il CaCl2 til en slutkon-30 centration på 1 mM og 50 μΐ thrombin til en si utkoncentration på 20 N.I.H. U/ml. Efter 30 minutter ved 37°C afsluttedes reaktionen ved tilsætning af 1 ml 10% (vægt/volumen) trichloreddikesyre. Efter isolering af supernatanten ved centrifugering ved 320 g i 20 minutter udførtes thiobarbitursyrereaktionen for MDA under anvendelse af syre-35 hydrolyseret 1,1,3,3-tetramethoxypropan som standard. Prøvernes fluorescens ved 553 nm efter excitation ved 510 nm måltes. Resultaterne
Q
beregnedes som nM MDA/10 blodplader/30 minutter og blev udtrykt som den
DK 164159B
29 af forbindelserne frembragte procentvise inhibering i forhold til MDA-dannelse efter thrombinstimulering i opløsningsmidlet. Ved in vitro forsøg anvendtes humane blodplader i plasma. Den procentvise inhibering beregnedes i forhold til opløsningsmiddelværdien. IC5Q-værdier bestemtes 5 som de doser i μΜ, der forårsagede 50% inhibering.
Ved in vivo forsøg underkastedes Wistar-hanrotter faste natten over. 2 timer før udtagning af blodprøver behandledes rotterne med testforbindelseopløsning/suspension eller opløsningsmidlet. En 50% inhibering i forhold til MDA-værdierne, der opnåedes med opløsnings-10 midlet, blev anset for at være kriteriet på inhi bitori sk aktivitet. EDgg-værdier bestemtes ved probitanalyse. IC5Q- og EDgg-værdierne af en række forbindelser med formel (I) er vist i tabellen nedenfor.
DK 164159 B
30
Forbindelse MDA-produktion MDA-produktion nr. in vitro in vivo ICso-værdier i μΜ ED5ø-værdier i mg/kg legemsvægt 4 0.10 0.059 9 <0.1 65 0.066 0.045 68 0.075 1.0 69 0.1 0.17 70 0.18 1.2 72 0.12 0.041 63 0.022 0.012 73 0.30 0.20 74 0.023 0.023 76 0.12 0.068 78 0.24 0.044 82 0.11 0.056 84 0.11 0.17 - 86 0.063 " >0.16 87 0.024 >0.16 122 0.081 <0.16 89 0.043 0.02 90 0.024 0.013 92 0.033 0.01 116 0.1 93 0.010 0.014 r 94 0.032.
123 0.018 - - .
121 ' '/o^ol4IJ®S^#·-0·01? ' 31 D. Præparatekseropler
De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen på enhedsdosisform, hvilket præparater er egnet til systemisk indgivelse til dyr og mennesker.
5 "Aktiv bestanddel" (A.I.), som anvendes i eksemplerne betyder en forbindelse med formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditions-salte deraf.
Eksempel 28 10 Orale dråber 500 g A.I. opløstes ved 60-80°C i 0,5 1 2-hydroxypropansyre og 1,5 1 polyethylenglycol. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 1 poly-ethylenglycol og blandingen omrørtes grundigt. Dernæst tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand og under omrø-15 ring tilsattes 2,5 1 kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 1, hvilket gav en oral dråbeopløsning, der indeholdt 10 mg A.I. per ml. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
Eksempel 29 20 Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og dernæst 20 g A.I. Sidstnævnte opløsning kombineredes med resten af førstnævnte opløsning og hertil 25 sattes 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70% sorbitolopløsning. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 1 vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte opløsning kombineredes med førstnævnte og vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 1, hvilket gav en oral opløsning, der indeholdt 20 mg aktiv bestanddel per teskefuld (5 30 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
Eksempel 30 Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsul fat, 56 g stivelse, 56 g 1 aktose, 35 0,8 g kolloidt si 1iciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat sammenblandedes under kraftig omrøring. Den resulterende blanding fyldtes dernæst i 1000 egnede hærdede gelatinekapsler, der hver indeholdt 20 mg aktiv ingre- 32
DK 164159 B
diens.
Eksempel 31
Filmovertrukne tabletter 5 En blanding af 100 g A.I., 570 g 1 aktose og 200 g stivelse blande des grundigt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natriumdode- p cylsulfat og 10 g polyvinyl pyrrol idin ("Kollidon K 90 ") i ca. 200 ml vand. Den fugtige pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen.
p
Dernæst tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel ") og 15 g p 10 hydrogeneret vegetabilsk olie ("Sterotex "). Det hele blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver indeholdt 10 mg aktiv bestanddel.
Overtrakning 15 Til en opløsning af 10 g methylcellulose ("Methocel 60 HGR") i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellulose p ("Ethocel 22 cps ") i 150 ml dichlormethan. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes 20 til førstnævnte og dernæst tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K- p 1-2109 ") og det hele homogeniseredes.
Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
25
Eksempel 32 Injicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca.
30 50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propyl englycol og 4 g A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 1 volumen, hvilket gav en opløsning af 4 mg A.I. per ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fyldtes på sterile beholdere.
35 33
Eksempel 33 Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel ("SPAN**") og
D
5 triglycerider ("Witepsol 555 ") q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg aktiv bestanddel .

Claims (8)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at [[(3-pyridinyl)- methyl en]amino]oxy- og -C00R*-grupperne er adskilt af mindst 3 og højst 6 carbonatomer.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R er Ar eller Ar(C14alkyl).
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at R1 er hydrogen og R er phenyl eller naphthalenyl, hvori phenyl eventuelt er substitueret med indtil 2 substituenter valgt blandt Clgalkyl, Clgalkyloxy, di(Cl galkyloxy)methyl, formyl, halogen og trifluormethyl.
  4. 5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (E)-5-30 [[[(3-pyridi nyl)[3-(tri f1uormethyl)phenyl]methylen]ami no]oxy]pentansyre.
  5. 6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er (E)-5-[[[(3-methyl phenyl)(3-pyridinyl)methyl en]amino]oxy]pentansyre.
  6. 7. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer og en effektiv mængde af et [[[(3-pyridinyl)- 35 methylen]amino]oxy]alkansyrederivat ifølge krav 1.
  7. 8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at R er Ar eller Ar(C14alkyl). 35
  8. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af et [EC(3-pyridinylJmethylen]-amino]oxy]alkansyrederivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man a) i et reaktionsinert opløsningsmiddel O-alkylerer en oxim med formlen α CsN~OH (ID I R eller et N-oxid eller alkaimetalsalt deraf, med et mellemprodukt med 10 formlen W-Alk-COOR1 (III) hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, 15 b) i et reaktionsinert opløsningsmiddel omsætter et aldehyd eller en keton med formlen L y_C-R (IV) O 20 eller et N-oxid deraf, med en (amino)oxysyre eller -ester med formlen 0 HgN-O-Alk-C-O-R1 (V) 25 eller c) i et reaktionsinert opløsningsmiddel omsætter et aldehyd eller en keton med formel (IV) eller et N-oxid deraf med en oxim med formlen Rl 30 /C-N-0-A1 k-COOR1 (VI) R1 2/ 3 2 hvori R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj_galkyl, i hvilke formler (II)-(VI) R, R1 og Alk har de i krav 1 angivne betyd-35 ninger, hvorefter man eventuelt omdanner en forbindelse med formel (I) til en anden forbindelse med formel (I), og om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et N-oxid deraf ved behandling med et DK 164159 B 36 peroxid, fortrinsvis i et reaktionsinert opløsningsmiddel, og yderligere om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke-toxisk syreadditions- eller alkalimetal- eller ammoniumsalt deraf ved behandling med en passende syre eller base, eller omvendt 5 omdanner et syreadditionssalt til den fri base med alkali eller omdanner et alkalimetal- eller ammoniumsalt til den fri syreform med en syre,, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 10 15 20
DK524686A 1985-11-04 1986-11-03 Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK164159C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79499985A 1985-11-04 1985-11-04
US79499985 1985-11-04
US88867086 1986-07-23
US06/888,670 US4746671A (en) 1985-11-04 1986-07-23 Pharmaceutical use of [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK524686D0 DK524686D0 (da) 1986-11-03
DK524686A DK524686A (da) 1987-05-05
DK164159B true DK164159B (da) 1992-05-18
DK164159C DK164159C (da) 1992-10-19

Family

ID=27121572

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK524686A DK164159C (da) 1985-11-04 1986-11-03 Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK115491A DK169517B1 (da) 1985-11-04 1991-06-14 [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK115491A DK169517B1 (da) 1985-11-04 1991-06-14 [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4746671A (da)
EP (1) EP0221601B1 (da)
JP (1) JPH0670014B2 (da)
AT (1) ATE86613T1 (da)
AU (1) AU587873B2 (da)
CA (2) CA1298580C (da)
CS (1) CS382391A3 (da)
CY (1) CY1864A (da)
DE (1) DE3687945T2 (da)
DK (2) DK164159C (da)
ES (1) ES2002015A6 (da)
FI (1) FI85372C (da)
GR (1) GR862634B (da)
HK (1) HK114595A (da)
IE (1) IE59775B1 (da)
IL (1) IL80467A (da)
LV (1) LV5768B4 (da)
NO (1) NO170974C (da)
NZ (1) NZ218121A (da)
PT (1) PT83667B (da)
SG (1) SG119194G (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820578D0 (en) * 1988-08-31 1988-09-28 Glaxo Group Ltd Chemical compositions
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
AU5397496A (en) * 1995-03-28 1996-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Low dose ridogrel formulations and their use for the treatme nt of inflammatory bowel diseases
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
EA027433B1 (ru) * 2012-10-08 2017-07-31 Дафот Энтерпраизес Лимитед Производное оксима бензоилпиридина, обладающее противосудорожной активностью
CN121005380B (zh) * 2025-10-23 2026-01-06 浙江锦华新材料股份有限公司 一种基于高纯丁酮肟与电子级酸合成电子级羟胺盐的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003734A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl-acetamides, -ureas and urea derivatives and herbicidal compositions and methods containing said compounds
DE2415063A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-16 Bayer Ag Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH616406A5 (en) * 1975-06-27 1980-03-31 Siegfried Ag Process for the preparation of novel oxime derivatives
US4092419A (en) * 1976-06-15 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use
US4297359A (en) * 1978-07-25 1981-10-27 Acf Chemiefarma Nv Anti-ulcer compositions containing certain pyridyl oxime ethers
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
GB8311003D0 (en) * 1983-04-22 1983-05-25 Shell Int Research Aniline compounds
JPS6078966A (ja) * 1983-10-04 1985-05-04 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk トリクロルアクリロイルオキシム誘導体，その製法及び農業用殺菌剤
IT1175720B (it) * 1984-09-13 1987-07-15 Baldacci Lab Spa Composti derivati dell'acido beta-ossimino-propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
CA1319151C (en) 1993-06-15
FI85372B (fi) 1991-12-31
FI85372C (fi) 1992-04-10
CS382391A3 (en) 1992-04-15
CA1298580C (en) 1992-04-07
JPH0368556A (ja) 1991-03-25
DK524686D0 (da) 1986-11-03
IL80467A0 (en) 1987-01-30
NO170974C (no) 1993-01-06
AU6482586A (en) 1987-05-07
DK169517B1 (da) 1994-11-21
SG119194G (en) 1994-11-25
CY1864A (en) 1996-04-05
AU587873B2 (en) 1989-08-31
DK524686A (da) 1987-05-05
DE3687945T2 (de) 1993-07-01
LV5768A4 (lv) 1996-12-20
NO864379D0 (no) 1986-11-03
GR862634B (en) 1987-03-03
DE3687945D1 (de) 1993-04-15
PT83667B (pt) 1989-03-30
EP0221601B1 (en) 1993-03-10
NO170974B (no) 1992-09-28
ATE86613T1 (de) 1993-03-15
HK114595A (en) 1995-07-21
DK115491D0 (da) 1991-06-14
IL80467A (en) 1990-11-05
IE862888L (en) 1987-05-04
NZ218121A (en) 1989-08-29
FI864461A7 (fi) 1987-05-05
LV5768B4 (lv) 1997-06-20
JPH0670014B2 (ja) 1994-09-07
IE59775B1 (en) 1994-04-06
EP0221601A1 (en) 1987-05-13
FI864461A0 (fi) 1986-11-03
ES2002015A6 (es) 1988-07-01
PT83667A (en) 1986-12-01
DK115491A (da) 1991-06-14
DK164159C (da) 1992-10-19
US4746671A (en) 1988-05-24
NO864379L (no) 1987-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000825B1 (ko) [[비스(아릴)메틸렌]-1-피페리디닐]알킬-피리미딘온의 제조방법
CA2667966C (en) Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
US4701459A (en) 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
AU2001266900A1 (en) Thrombin receptor antagonists
CZ130999A3 (cs) Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
EP1294714A2 (en) Thrombin receptor antagonists
JP3449620B2 (ja) トロンビンレセプターアンタゴニスト
DK165370B (da) Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5482943A (en) (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl-alkyl-(2,9-disubstituted-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one) derivatives
KR870000824B1 (ko) 5,6,7,7a-테트라하이드로-4H-티에노 [3,2-c]-피리딘-2-온 유도체의 제조방법
AU2008282032A1 (en) Novel heterocyclic compounds as mGlu5 antagonists
DK164159B (da) Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
JPH11507322A (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害剤
US4845113A (en) 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
KR920002129B1 (ko) 티아나프텐 유도체의 제조방법
JP2620298B2 (ja) １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体
US4997843A (en) 2,4-disubstituted derivatives of tetrahydrofuran useful for the treatment of PAF mediated illnesses
JP3406689B2 (ja) ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
NZ266541A (en) Imidazole derivatives, intermediate compounds and pharmaceutical compositions
DK162982B (da) 1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4963573A (en) [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4749702A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
JPH05239065A (ja) 三環性複素環類、その製造法及び剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK