DK164409B - Lhrh-antagonister og ikke-toksiske salte deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse - Google Patents
Lhrh-antagonister og ikke-toksiske salte deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK164409B DK164409B DK567084A DK567084A DK164409B DK 164409 B DK164409 B DK 164409B DK 567084 A DK567084 A DK 567084A DK 567084 A DK567084 A DK 567084A DK 164409 B DK164409 B DK 164409B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- arg
- peptide
- phe
- 2nal
- peptides
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 title claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 65
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 claims abstract description 7
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- 230000025160 regulation of secretion Effects 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 26
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002849 D-tyrosine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 abstract 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 abstract 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 abstract 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 23
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 6
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N Histidine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 164409 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte LHRH-analoge peptider og deres ikke-toksiske salte, som hos pattedyr, herunder mennesker, inhiberer hypofysens frigørelse af gonadotro-piner. Den foreliggende opfindelse angår nærmere bestemt pep-5 tider, som inhiberer gonadalfunktion og frigørelsen af steroidhormonerne, progesteron og testosteron. Opfindelsen angår også et farmaceutisk middel indeholdende peptiderne eller deres salte.
10 Et af de hypothalamiske hormoner virker som en faktor, som udløser frigørelsen af de gonadotrope hormoner, især LH, og dette hormon betegnes heri som LHRH eller GnHR, selv om det også er blevet betegnet som LRF. GnRH er blevet isoleret og karakteriseret som et decapeptid med følgende opbygning: 15 p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Peptider er forbindelser, der indeholder to eller flere aminosyrer, og hvor den ene syres carboxylgruppe er forbundet med 20 den anden syres aminogruppe. Den ovenfor anførte formel for GnRH er i overensstemmelse med sædvanlig angivelse af peptider, hvor aminogruppen findes til venstre og carboxylgruppen til højre. Aminosyrerestens stilling er vist ved nummerering af aminosyreresterne fra venstre mod højre. I forbindelse med 25 GnRH er hydroxyldelen af glycins carboxylgruppe blevet erstattet af en aminogruppe (NH2). Forkortelserne for de ovennævnte enkete aminosyrerester er sædvanlige og er baserede på amino-syrens trivialnavn, f.eks. er p-Glu pyroglutaminsyre. His histi din, Trp tryptophan, Ser serin, Tyr tyrosin, Gly glycin, 30 Leu leucin, Arg arginin, Pro prolin, Phe phenylalanin og Ala alanin. Disse aminosyrer sammen med valin, isoleucin, threo-nin, lysin, asparaginsyre, asparagin, glutamin, cystein, me-thionin, phenylalanin og prolin antages almindeligvis at være de almindelige, naturligt forekommende eller protein-afledte 35 aminosyrer. Bortset fra glycin, har aminosyrerne af peptiderne ifølge opfindelsen L-konfiguration med mindre andet er anført.
DK 164409 B
2
Den en grunde til at ønske at hindre ovulation i hun-pattedyr, og indgift af GnRH-analoge, som er antagonistiske til GnRH's normal funktion, er blevet anvendt til at hindre ovulation. Af denne grund er analoge til GnRH, som er antagonistiske til 5 GnRH, blevet undersøgt med henblik på deres mulige anvendelse til antikonception eller til regulering af konceptionsperioder. Sådanne antagonister har også vist sig anvendelige til at regulere sekretion af gonadotropiner i hanpattedyr og kan med henblik på antikonception anvendes til hanner. Det er ønske-10 ligt at tilvejebringe peptider, som er kraftigt antagonistiske over for endogent GnRH, og som hindrer sekretion af LH og pattedyrs kønskirtlers frigørelse af steroider.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 81.877 kendes en række 15 LHRH-analoge peptider med LHRH-antagonistisk virkning. Disse LHRH-antagonister har L-tyrosin i 5-sti11 ingen, og D-Arg, D-His eller D-Lys eller lignende i 6-stillingen. Skønt disse analoger har antiovulatoriske egenskaber, har de vist sig uacceptable, fordi de fremkalder frigivelse af store mængder hi-20 stamin, som kan give anledning til ødem. Fra DK patentskrifterne nr. 150.206 og 151.033 kendes tilsvarende LHRH-antago-nister, der har tyrosin i 5-stillingen. Disse forbindelsers antiovulatoriske virkning er imidlertid begrænset, idet der behøves doser på mindst 10 mikrogram pr. rotte, svarende til 25 40 mikrogram pr. kg legemsvægt, for at sådanne forbindelser skal være effektive.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer peptider, som inhi-berer frigørelsen af gonadotropiner i pattedyr, herunder men-30 nesker. De forbedrede GnRH-analoge er agonistiske til GnRH og har en hæmmende virkning på pattedyrs reproduktionsprocesser. Disse analoge kan anvendes til at inhibere dannelsen af gonadotropiner og kønshormoner under forskellige omstændigheder, herunder tidligt udviklet pubertet, hormonbetinget vævsnydan-35 nelse, menstruationsbesvær og endometriosis.
Ifølge den foreliggende opfindelse er der generelt blevet syntetiseret peptider, som kraftigt inhiberer pattedyrs, herunder
DK 164409 B
3 menneskers, hypofyses sekretion af gonadotropiner, og/eller inhiberer kønskirtlernes frigørelse af steroider. Disse peptider er analoge til GnRH, hvori der er en 1-stilling susbti tution, såsom β-(2-naphthy1) D-alanin (i det følgende 0-D-2NAL), 5 en 3 stilling substitution, såsom D-Trp, en 5-stilling substitution med Arg eller D-Arg i stedet for Tyr, en 6-stilling D-isomer substitution, som det er almindeligt kendt i teknikken, og en specifik substituent i 2-sti11 ingen. 1-stilling er sub-stituenten modificeret således, at dens α-aminogruppe indehol-10 der acetyl(Ac). Modificeret D-Phe findes i 2-stillingen og giver forøget antagonistisk aktivitet som et resultat af de specifikke modifikationer, som findes i benzenringen, specielt når α-carbonatomet også er methyleret. En enkelt substitution af hydrogen foretages i 4-sti11 i ngen, idet chlor og fluor fo-15 retrækkes. En dobbelt substitution i resten foretrækkes, dvs. ét på α-carbonatomet og fet i benzenringen, f.eks. Ca-Me-4C-D-Phe. D-Tyr eller D-Arg findes fortrinsvis i 6 — stilli ngen. Substitutionerne i stillingerne 7 og 10 er valgfri.
20 På grund af at disse peptider er kraftigt virkende med hensyn til at inhibere frigørelse af LH, betegnes de ofte som GnRH-antagonister. Peptiderne inhiberer ovulation hos hunpattedyr, når de indgives i meget små mængder før oestrus, og bevirker også resorption af befrugtede æg, hvis de indgives kort tid 25 efter konception. Disse peptider er også effektive til opnåelse af antikonception ved behandling af hanpattedyr.
Peptiderne ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved at de har følgende formel: 30
Ac-Ri-R2“R3-Ser-R5-R6-Leu-Arg-Pro-Rio hvori Ri er 0-D-2NAL, dehydro-Pro eller 4C1-D-Phe, R2 er 4C1-D-Phe, 4F-D-Phe eller CaMe-4Cl-D-Phe, R3 er D-Trp eller /3-D-35 2NAL, R5 er Arg eller D-Arg, R6 er D-Tyr, /3-D-2NAL eller D-Arg og Rio er Gly-NH2 eller D-Ala-NH2 indbefattet ikke-toksiske salte deraf.
DK 164409 B
4 t
Med β-D-Nal menes D-isomeren af alanin, som er substitueret med naphthyl på jS-carbonatomet, hvi lket også kan betegnes 3-D-NAL. /3-D-2NAL anvendes fortrinsvis, hvilket betyder, at β-carbonatomet er bundet til naphthalenet ved 2-stillingen på 5 ringstrukturen. /3-D-1NAL betragte imidlertid som værende en ækvivalent.
Peptiderne ifølge den foreliggende opfindelse kan syntetiseres ved hjælp af klassiske opløsningssynteser eller ved hjælp af 10 en fastfaseteknik under anvendelse af en chlormethyleret harpiks, en methylbenzydrylaminharpiks (MBHA) eller en benzydryl-aminharpiks (BHA). Fastfasesyntesen gennemføres på en sådan måde, at man trinvis tilføjer aminosyrerne i kæden på den måde, som er angivet detaljeret i US patentskrift nr. 4.211.693.
15 Sidekædebeskyttelsesgrupper, som er velkendte i teknikken, sættes fortrinsvis til Ser, Tyr og Arg og kan eventuelt sættes til Trp, før disse aminosyrer kobles til kæden, der opbygges på harpiksen. En sådan fremgangsmåde giver det fuldstændigt beskyttede peptidoharpiksmellemprodukt.
20
Mellemprodukterne kan angives som: xl-R1-R2-R3(X2)-Ser(X3)-R5(X5)-R6(X4 eller X5)-Len-Arg(x5)-Pro-X6 25 hvori χΐ er en α-aminobeskyttelsesgruppe af den type, som man i teknikken ved er velegnet til brug ved den trinvise syntese af polypeptider, og når X i den ønskede peptidsammensætning er en særlig acylgruppe, kan denne gruppe anvendes som beskyttel-30 sesgruppen. Blandt de typer af a-aminobeskyttelsesgrupper, der omfattes af χΐ, er (1) beskyttelsesgrupper af acyltypen, såsom formyl (For), trif1uoracety1, phthalyl, p-toluensulfony1 (Tos), benzoyl (Bz), benzensulfony1, o-nitrophenylsul feny1 (Nps), trilylsulfenyl, o-nitrophenoxyacetyl, acrylyl (Acr), 35 chloroacetyl, acetyl (Ac) og γ-ch1orobutyryl, (2) aromatiske beskyttelsesgrupper af urethantypen, f.eks. benzyloxycarbonyl (Z) og substitueret benzyloxycarbonyl, såsom p-chlorobenzyl-
DK 164409 B
5 oxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzy1oxycarbo-nyl og p-methoxybenzyloxycabrony 1, (3) alifatiske urethanbe- skyttelsesgrupper, såsom tert.-butyloxycarbonyl (Boc), diiso-propylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, ethoxycarbony1 og 5 allyloxycarbonyl, (4) beskyttelsesgrupper af cykloalkylureth- antypen, såsom cyklopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl og cyklohexyloxycarbonyl, (5) beskyttelsesgrupper af thiourethan-typen, såsom phenylthiocarbonyl, (6) beskyttelsesgrupper af alkyltypen, såsom ally! (Aly), triphenylmethy1 (trityl) og 10 benzyl (Bzl), og (7) trialkylsilangrupper, såsom trimethyl- silan. Foretrukne α-aminobeskyttelsesgrupper er Boc, når X er hydrogen.
χ2 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for indo!nitroge-15 net, såsom formyl eller benzyl. I mange synteser er det imid-lerti unødvendigt at beskytte Trp.
X3 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for Ser's alkoholiske hydroxylgruppe og er valgt fra gruppen bestående af ace-20 tyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, tert.-butyl, trityl, benzyl og 2,6-dichlorobenzyl. Benzyl foretrækkes.
X* er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for Tyr's phenoli-ske hydroxylgruppe valgt fra gruppen bestående af tetrahydro-25 pyranyl, tert.-butyl, trityl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 4- brombenzyloxycarbonyl og 2,6-dich1orobenzy1. 2,6-dichloroben zyl foretrækkes.
X5 er en beskyttelsesgruppe for Arg's nitrogenatomer og er 30 valgt fra gruppen bestående af nitro, Tos, benzyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl og Boc. X5 kan alternativt være hydrogen, hvilket betyder, at der ikke er nogen beskyttelsesgrupper på arginins sidekædenitrogenatomer. Tos foretrækkes. 1 X6 er valgt fra gruppen bestående af Gly-0-CH2-[harpiksbærer], 0-CH2-[harpiksbærer], D-Ala-0-CH2-[harpiksbærer], Gly-NH-[har-piksbærer], D-Ala-NH-[hpariksbærer], og OH, ester, amid og hy-drazid af enten Gly eller D-Ala eller bundet direkte til Pro.
DK 164409 B
6
Kriteriet for valget af s idekædebeskyttelsesgrupper for X2-X5 er, at beskyttelsesgruppen skal være stabil i nærværelse af reagenset under de valgte reaktionsbetingelser til fjernelse af α-aminobeskyttelsesgruppen ved hvert af syntesens trin. Be-5 skyttelsesgruppen må ikke blive afspaltet under koblingsbetingelserne, og beskyttelsesgruppen skal kunne fjernes efter endt syntese af den ønskede aminsyresekvens under reaktionsbetingelser, som ikke vil ændre peptidkæden.
10 Når X6-gruppen er Gly-0-CH2~[harpikskæder], D-Ala-0-CH2~[harpiksbærer] eller 0-CH2-[harpiksbærer], præsenteres esterdelen af én af de mange funktionelle grupper af polystyrenharpiks-bæreren. Når X6-gruppen er Gly-NH-[harpiksbærer] eller D-Ala-NH-[harpiksbærer], forbinder en amidbinding Gly eller D-Ala 15 til BHA-harpiks eller til en BMHA-harpiks.
Gruppen Ac i den endelige formel kan tjene som Xl-beskyttel-sesgruppen for D-NAL's α-aminogruppe ved at tilsætte den før koblingen af denne sidstnævnte aminosyre til peptidkæden. En 20 reaktion gennemføres imidlertid fortrinsvis med pept i det på harpiksen (efter afbeskytte!se af α-aminogruppen medens side-kædegrupperne forbliver beskyttede) f.eks. ved omsætning med eddikesyre i nærværelse af dicyklohexylcarbodiimid (DCC) eller fortrinsvis med eddikesyreanhydrid eller med en anden egnet i 25 teknikken kendt reaktion.
Det fuldstændigt beskyttede peptid kan spaltes fra en chloro-methyleret harpiksbærer ved hjælp af ammonolyse, således som det er velkendt i teknikken, til dannelse af det fuldstændigt 30 beskyttede amidmellemprodukt. Afbeskyttelse af peptidet, såvel som spaltning af peptidet fra en benzhydrylaminharpiks, kan finde sted ved 0°C med hydrogenf 1uoridsyre (HF). Anisol sættes fortrinsvis til peptidet før behandling med HF. Efter fjernelsen af HF, under vakuum, bliver det spaltede, afbeskyttede 35 peptid hensigtsmæssigt behandlet med ether, dekanteret, optaget i fortyndet eddikesyre og lyofiliseret.
DK 164409B
7
Rensning af peptidet sker ved hjælp af ionbytterkromatografi på en CMC-kolonne, efterfulgt af fordelingskromatografi under anvendelse af elueringssystemet: n-butanol, 0,1N eddikesyre (lige volumendele) på en kolonne pakket med Sephadex 6-25 el-5 ler ved anvendelse af højtryksvæskekromatografi (HPLC), således som det er kendt i teknikken.
Peptiderne ifølge opfindelsen er effektive i mængder på under 100 mikrogram pr kg legemsvægt, når de indgives omkring kl 12 10 dagen før oestrus, for at hindre ovulation i hunrotter. Til langtids undertrykkelse af ovulation kan det være nødvendigt at anvende dosismængder i intervallet fra ca. 0,1 til ca. 2,5 mg pr kg legemsvægt. Disse antagonister er også effektive som antikonceptionsmidler, når de gives til han-dyr regelmæssigt.
15 Da disse forbindelser vil reducere testosteronmængden (en uønsket konsekvens på den normale, seksuelt aktive han) kan det være rimeligt at give erstatningsdoser af testosteron sammen med GnRH-antagonisten. Disse antagonister kan også som tidligere anført anvendes til med andre formål at regulere produk-20 tionen af gonadotropiner og kønshormoner.
Det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav 10's kendetegnende del anførte.
25 Eksempel
Peptider, som de i tabel 1 anførte, med formlen:
Ac-Ri-R2"R3-Ser-Arg-R6-Leu-Arg-Pro-Rio 30 fremstilles ved den ovennævnte fastfasemetode.
35
DK 164409 B
8
Tabel I
R1 r2 r3 r6 r1Q
1 0-D-2NAL CaMe4Cl-D-Phe D-Trp D-Arg D-Ala-NH2 2 " « " D-Tyr "
53" " " 0-D-2NAL
12 dehydroPro 4-F-D-Phe £-D-2NAL /3-D-2NAL G1y-NH2 13 /3-D-2NAL 4C1-D-Phe D-Trp " D-Ala-NH2 (D-Arg5) 14 " " " D-Arg D-Ala-NH2
10 15 4C1-D-Phe " " /3-0-2NAL
Som et eksempel er der i det følgende angivet en repræsentativ fastfasesyntese af det ovennævnte peptid nr. 1, som er angivet som [Ac-3-D“2NAL1, CaMe-4Cl-D-Phe2, D-Trp3f Arg5, D-6 10
Arg , D-Ala ]-GnRH. Dette peptid har følgende formel: 15 Ac-j3-D-2NAL-C-Me-4Cl“D“Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Arg-Leu-Arg-Pro- D-Ala-NH2
Der anvendes en BHA-harpiks, og Boc-beskyttet D-Ala kobles til harpiksen i løbet af 2 timer i CI^C^ under anvendelse af 3-dobbelt overskud af Boc-derivat og DCC som et aktive-20 rende reagens. Alaninresten bindes til BHA-resten ved hjælp af en amidbinding.
Efter koblingen af hver aminosyrerest gennemføres vaskning, afbeskyttelse og kobling af den næste aminosyrerest i overensstemmelse med følgende plan under anvendelse af en auto-25 matiseret maskine, og idet man begynder med ca. 5 g harpiks:
DK 164409 B
9 TRIN_REAGENSER OG OPERATIONER BLANDINGSTIDER MIN.
1 CH2C12 vask 80 ml (2 gange) 3 2 Methanol(MeOH) vask 30 ml (2 gange) 3 5 3 CH2C12 vask 80 ml (3 gange) 3 4 50% TFA + 5% 1,2-ethandithiol i CH2C12 70 ml (2 gange) 10 5 CH2Cl2 vask 80 ml (2 gange) 3 6 TEA 12,5% i CH2C12 70 ml (2 gange) 5 10 7 MeOH vask 40 ml (2 gange) 2 8 CH2C12 vask 80 ml (3 gange) 3 9 Boc-aminosyre (10 mmol) i 30 ml af enten DMF eller CH2C12, afhængigt af opløseligheden af den specielt beskyttede aminosyre (1 gang) plus DCC (10 mmol) i 15 ch2c12 30-300 10 MeOH vask 40 ml (2 gange) 3 11 TEA 12,5% i CH2C12 70 ml (1 gang) 3 12 MeOH vask 30 ml (2 gange) 3 13 CH2C12 vask 80 ml (2 gange) 3 20
Efter trin 13 udtages, hvis syntesen gennemføres manuelt, en prøve til en ninhydrintest. Hvis testen er negativ, går man tilbage til trin 1 til kobling af den næste aminosyre.
Hvis testen er positiv eller svagt positiv, går man tilbage 2 5 og gentager trinene 9-13.
Den ovennævnte plan anvendes til kobling af hver af aminosy-rerne i peptidet ifølge opfindelsen, efter at den første a-minosyre er blevet vedføjet. NaBoc-beskyttelse anvendes for hver af de resterende aminosyrer under syntesen. NaBoc-/3-D-2NAL fremstilles ved hjælp af en i teknikken kendt metode, f.eks. som beskrevet detaljeret i US-PS 4.234.571. Arg's sidekæde er beskyttet med Tos. OBzl anvendes som en sidekædebe- skyttelsesgruppe for Ser's hydroxyl gruppe, og 2-6 dichloro- 3 5 benzyl anvendes som sidekædebeskyttelsesgruppe for D-Tyrs hydroxylgruppe ved syntetisering af peptid nr. 2. Trp holdes ubeskyttet. NaBoc-/3-D-2NAL indføres som den sidste aminosyre. Boc-Arg(Tos) og Boc-D-Trp, som har lav opløselighed i CH2C12, kobles under anvendelse af DMF:CH2Cl2-blandinger.
10
DK 164409 B
Efter afbeskyttelse af α-aminogruppen ved N-terminalen, opnås acetylering under anvendelse af et stort overskud af ed-dikesyreanhydrid i dichlormethan. Spaltningen af peptidet fra harpiksen og fuldstændig afbeskyttelse af sidekæderne 5 sker meget let ved 0°C med HF. Anisol tilsættes som rense middel før HF-behandling. Efter HF-fjernelse under vakuum ekstraheres harpiksen med 50% eddikesyre, og vaskevæskerne lyofiliseres til opnåelse af et råt peptidpulver.
10 Rensning af peptidet gennemføres derpå ved ionbytterkromato- grafi på CMC (Whatman CM 32, under anvendelse af en gradient af 0,05-0,3M NH^OAc i 50/50 methanol/vand) efterfulgt af fordelingskromatografi i en gelfiltreringskolonne under anvendelse af elueringssystemet: n-Butanol, 0,1N eddikesyre (1:1 15 - volumenforhold).
Det bedømmes om peptidet er homogent ved anvendelse af tyndt-lagskromatografi og flere forskellige opløsningsmiddelsystemer, såvel som ved anvendelse af omvendtfase højtryksvæske-20 kromatografi og en vandig triethylammoniumphosphatopløsning plus acetonitril. Aminosyreanalyse af det resulterende, rensede peptid stemmer overens med formlen for den fremstillede struktur, hvilket viser i alt væsentligt hele-talsværdier for hver aminosyre i kæden. Den optiske drejning måles på 25 et fotoelektrisk polarimeter, som [α]ρ^=-2,2°+1(σ=1, 50% ed dikesyre) .
De ovenfor beskrevne peptider undersøges in vivo til bestemmelse af deres effektivitet med hensyn til at hindre ovula-30 tion i hunrotter. I dette forsøg indsprøjtes der i en række fuldt udviklede Sprague-Dawley hunrotter, dvs. ti, hver med en legemsvægt fra 225-250 g', 10 mikrogram peptid i majsolie omkring klokken 12 på dagen før oestrus (pro-oestrus). Prooestrus er eftermiddagen før oestrus (ovulation). En særlig 35 gruppe hunrotter anvendes som kontrol, der ikke indgives pep tid. Hver af kontrol-hunrotterne har ovulation ved oestrus.
DK 164409 B
11
Ingen af de behandlede rotter har ovulation. Peptidet anses derfor som værende signifikant effektivt til at hindre ovulation hos hunrotter i en meget ringe dosis, og peptidet anses for at være fuldstændigt effektivt i en dosis på ca. 10 5 mikrogram. Yderligere afprøvning kan også gennemføres ved lavere eller højere doser, idet resultaterne er anført i den efterfølgende tabel II.
TABEL II
10
Peptid in vivo
Nr. Dosis (pg) Antal med ovulation • 1. -2,21 2,5 0/8 U _1_9/10 2. -9,91 2,5 0/8 _1_9/10 3. -13,51 2,5 5/10 1 6/6 20 .................. .......... ................. ...
12. -77,9° 7,5 0/10 •_2^5_6/10 13. -24,71_7J3_6/10_ 14. -31,0’ 251 0/6 25 5Ϊ-Hl- 15. -37,21 7,5 4/10 _2^5_9/10_ indsprøjtet i saltvand 30
Alle peptiderne anses for at være effektive til at hindre ovulation hos hunpattedyr i meget lave doser. Disse peptider kan indgives i form af farmaceutisk acceptable ikke-toksi-ske salte, såsom syreadditionssalte eller metalkomplekser, 35 f.eks. med zink, barium, calcium, magnesium, aluminium eller lignende (hvilket anses for at være additionssalte), eller kombinationer af disse to. Eksempler på sådanne syreadditionssalte er hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, phos- 12
DK 164409 B
phater, nitrater, oxalater, fumarater, gluconater, tannater, maleater, acetater, citrater, benzoater, succinater, algina-ter, maleater, ascorbater, tartrater og lignende. Hvis den aktive bestanddel skal indgives i tabletform, kan tabletten 5 indeholde et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, som omfatter et bindemiddel, såsom tragant, majsstivelse eller gelatine, et desintegrationsmiddel, såsom alginsyre, og et smøremiddel, såsom magnesiumstearat. Hvis man ønsker at indgive det i flydende fom, kan der anvendes sødestoffer og/-10 eller aromastoffer som en del af det farmaceutisk acceptab le fortyndingsmiddel, og intravenøs indgift i isotonisk saltvand, phosphatpufferopløsninger eller lignende kan gennemføres .
15 De farmaceutiske midler vil sædvanligvis indeholde peptidet sammen med en sædvanlig farmaceutisk acceptabel bærer. Dosen vil sædvanligvis være fra ca. 1 til ca. 100 mikrogram af peptidet per kg af værtens legemsvægt, når der anvendes intravenøs indgift. Orale doser vil være højere. Overalt gennem-20 føres behandlingen af patienter med disse peptider alminde ligvis på samme måde, som den kliniske behandling, med andre antagonister af GnRH.
Disse peptider kan gives intravenøst, subkutant, intramus-25 kulært, oralt, intranasalt eller intravaginalt til pattedyr for at opnå frugtbarhedsinhibering og/eller regulering, og ligeledes vil anvendelser, som kræver reversibel undertrykkelse af kønskirtelaktivitet, f.eks. til styring af tidligt udviklet pubertet eller under strålings- eller kemoterapi.
30 Effektive doser vil variere med indgivelsesformen og af hvil ken type pattedyr, der behandles. Et eksempel på en typisk dosisform er en fysiologisk saltvandopløsning indeholdende peptidet, hvilken opløsning indgives til frembringelse af en dosis i intervallet fra ca. 0,1 til 2,5 mg/kg legemsvægt. 35 Oral indgift af peptidet kan ske i enten fast form eller fly dende form.
Claims (10)
1. LHRH-analogt peptid eller et ikke-toksisk salt deraf, 5 kendetegnet ved, at peptidet har formlen: Ac-R1-R2-R3-Ser-R5-R6-Leu-Arg-Pro-R10 I hvori Rj er β-Ο-2-NAL, dehydroPro eller 4C1-D-Phe, R2 4C1-D-10 Phe, 4F-D-Phe eller CaMe-4Cl-D-Phe, R3 er D-Trp eller /S-D-2NAL, R5 er Arg eller D-Arg, Rg er D-Tyr, J3-D-2NAL eller D-Arg og R^g er Gly~NH2 eller D-Ala-NH2.
2. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R5 er
15 Arg.
3. Peptid ifølge ethvert af kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at Rj er ØrD-2NAL og R3 er D-Trp.
4. Peptid ifølge ethvert af kravene 1, 2 og 3, kende tegnet ved, at R2 er CaMe-4-Cl-D-Phe.
5. Peptid ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Rg er D-Arg. 25
6. Peptid ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Rg er D-Tyr.
7. Peptid ifølge ethvert af kravene 1, 2 og 3, kende-30 tegnet ved, at Rg er β-0-2ΝΑΙ-.
8. Peptid ifølge ethvert af kravene 1-8, kendetegnet ved, at Rjo er D-Ala-NH2. 1
9. Peptid ifølge krav l, kendetegnet ved, at det har en specifik sammensætning som angivet i tabel I, side 8 i beskrivelsen. DK 164409 B
10. Farmaceutisk middel til regulering af sekret i onen af gona-dotropiner, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af et peptid, som defineret i krav 1, sammen med en størstedel af et ikke-toksisk 5 farmaceutisk, acceptabelt fortyndingsmiddel. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55614883 | 1983-11-29 | ||
| US06/556,148 US4547370A (en) | 1983-11-29 | 1983-11-29 | GnRH Antagonists |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK567084D0 DK567084D0 (da) | 1984-11-29 |
| DK567084A DK567084A (da) | 1985-05-30 |
| DK164409B true DK164409B (da) | 1992-06-22 |
| DK164409C DK164409C (da) | 1992-11-09 |
Family
ID=24220086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK567084A DK164409C (da) | 1983-11-29 | 1984-11-29 | Lhrh-antagonister og ikke-toksiske salte deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4547370A (da) |
| EP (1) | EP0143573B1 (da) |
| JP (1) | JPH0689037B2 (da) |
| KR (1) | KR900007083B1 (da) |
| AT (1) | ATE39701T1 (da) |
| AU (1) | AU571595B2 (da) |
| CA (1) | CA1262399A (da) |
| DD (1) | DD235874A5 (da) |
| DE (1) | DE3475910D1 (da) |
| DK (1) | DK164409C (da) |
| ES (1) | ES8604265A1 (da) |
| GR (1) | GR81042B (da) |
| HU (1) | HU200785B (da) |
| IE (1) | IE57910B1 (da) |
| IL (1) | IL73364A0 (da) |
| PH (1) | PH19971A (da) |
| PT (1) | PT79473A (da) |
| ZA (1) | ZA848305B (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL70888A0 (en) * | 1983-03-10 | 1984-05-31 | Salk Inst For Biological Studi | Gn rh antagonist peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| US4740500A (en) * | 1985-01-31 | 1988-04-26 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists VIII |
| US4677193A (en) * | 1985-02-22 | 1987-06-30 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides containing an aliphatic-aromatic ketone side chain |
| EP0378533A4 (en) * | 1987-03-10 | 1990-12-05 | Eastern Virginia Medical Authority | Method and kit for contraception with gnrh-antagonist and progestin |
| US4851385A (en) * | 1987-07-15 | 1989-07-25 | Indiana University Foundation | LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| DE68928278T2 (de) * | 1988-02-10 | 1998-03-12 | Tap Pharmaceuticals Inc | Lhrh-analog |
| US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| US5656727A (en) * | 1992-09-15 | 1997-08-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
| US5480969A (en) * | 1992-09-15 | 1996-01-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
| US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
| US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
| US5981489A (en) * | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US5925730A (en) * | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
| US6217844B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-17 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for detecting lesions in dense breast tissue using LHRH antagonists |
| US6455499B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-09-24 | Indiana University Foundation | Methods for treating disorders associated with LHRH activity |
| US6598784B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-29 | Meadwestvaco Packaging Syatens, Llc | Beverage carton with strap type carrying handle |
| WO2002056903A2 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators |
| GB0320806D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| AU2004313245B2 (en) | 2003-12-30 | 2011-04-14 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of active agents, preferably a GNRH |
| AU2007327707B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-07-12 | Allergan pharmaceuticals International Ltd. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| EP3600373A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale | A gnrh antagonist for use in the treatment of a women affected with polycystic ovary syndrome |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ188987A (en) * | 1977-11-30 | 1982-02-23 | Salk Inst For Biological Studi | Peptide analogues of luteinizing hormone releasing factor |
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4317815A (en) * | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| US4253997A (en) * | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| US4409208A (en) * | 1980-04-15 | 1983-10-11 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists |
| NZ196558A (en) * | 1980-04-15 | 1984-10-19 | Salk Inst For Biological Studi | Lrf antagonists and pharmaceutical compositions |
| ATE8988T1 (de) * | 1980-06-02 | 1984-09-15 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonisten. |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| AU9102582A (en) * | 1981-12-10 | 1983-06-16 | David Howard Coy | Lh-rh antagonists |
| FI832053L (fi) * | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande |
| US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
| IL70888A0 (en) * | 1983-03-10 | 1984-05-31 | Salk Inst For Biological Studi | Gn rh antagonist peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
-
1983
- 1983-11-29 US US06/556,148 patent/US4547370A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-24 ZA ZA848305A patent/ZA848305B/xx unknown
- 1984-10-26 AU AU34724/84A patent/AU571595B2/en not_active Ceased
- 1984-10-30 IL IL73364A patent/IL73364A0/xx unknown
- 1984-11-05 DE DE8484307625T patent/DE3475910D1/de not_active Expired
- 1984-11-05 AT AT84307625T patent/ATE39701T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 EP EP84307625A patent/EP0143573B1/en not_active Expired
- 1984-11-08 PT PT79473A patent/PT79473A/pt unknown
- 1984-11-15 CA CA000467930A patent/CA1262399A/en not_active Expired
- 1984-11-26 GR GR81042A patent/GR81042B/el unknown
- 1984-11-27 PH PH31496A patent/PH19971A/en unknown
- 1984-11-27 DD DD84269937A patent/DD235874A5/de unknown
- 1984-11-28 KR KR1019840007446A patent/KR900007083B1/ko not_active Expired
- 1984-11-28 ES ES538035A patent/ES8604265A1/es not_active Expired
- 1984-11-28 HU HU844393A patent/HU200785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-28 IE IE3043/84A patent/IE57910B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 JP JP59252800A patent/JPH0689037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-29 DK DK567084A patent/DK164409C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-30 US US06/771,517 patent/US4689396A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4689396A (en) | 1987-08-25 |
| JPH0689037B2 (ja) | 1994-11-09 |
| DK567084A (da) | 1985-05-30 |
| JPS60136598A (ja) | 1985-07-20 |
| DK164409C (da) | 1992-11-09 |
| US4547370A (en) | 1985-10-15 |
| CA1262399A (en) | 1989-10-17 |
| KR850004113A (ko) | 1985-07-01 |
| PT79473A (en) | 1984-12-01 |
| ES8604265A1 (es) | 1986-01-16 |
| EP0143573A1 (en) | 1985-06-05 |
| ZA848305B (en) | 1985-06-26 |
| EP0143573B1 (en) | 1989-01-04 |
| ATE39701T1 (de) | 1989-01-15 |
| PH19971A (en) | 1986-08-26 |
| DK567084D0 (da) | 1984-11-29 |
| GR81042B (en) | 1985-03-27 |
| ES538035A0 (es) | 1986-01-16 |
| AU571595B2 (en) | 1988-04-21 |
| HUT36143A (en) | 1985-08-28 |
| AU3472484A (en) | 1985-06-06 |
| KR900007083B1 (ko) | 1990-09-28 |
| IL73364A0 (en) | 1985-01-31 |
| DD235874A5 (de) | 1986-05-21 |
| HU200785B (en) | 1990-08-28 |
| DE3475910D1 (en) | 1989-02-09 |
| IE57910B1 (en) | 1993-05-05 |
| IE843043L (en) | 1985-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164409B (da) | Lhrh-antagonister og ikke-toksiske salte deraf samt farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| CA1263500A (en) | Gnrh antagonists ii | |
| US4565804A (en) | GnRH Antagonists VI | |
| NO324991B1 (no) | GnRH antagonistpeptid samt farmasoytisk preparat inneholdende det samme. | |
| EP0162575B1 (en) | Gnrh antagonists vii | |
| EP0063423B1 (en) | Gnrh antagonists | |
| US4292313A (en) | LRF Antagonists | |
| US4619914A (en) | GNRH antagonists IIIB | |
| US4740500A (en) | GnRH antagonists VIII | |
| NO840880L (no) | Peptid og fremgangsmaate for dets fremstilling | |
| EP0038135B1 (en) | Lrf antagonists | |
| US4386074A (en) | LRF Antagonists | |
| IE58287B1 (en) | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications | |
| JPS59186948A (ja) | ＧｎＲＨ「きつ」抗物質 | |
| HU189504B (en) | Process for preparing decapeptide derivatives inhibiting the release of luteinizing hormone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |