DK164484B - Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen - Google Patents
Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen Download PDFInfo
- Publication number
- DK164484B DK164484B DK136385A DK136385A DK164484B DK 164484 B DK164484 B DK 164484B DK 136385 A DK136385 A DK 136385A DK 136385 A DK136385 A DK 136385A DK 164484 B DK164484 B DK 164484B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dosage form
- tablets
- preparation
- drug
- methocel
- Prior art date
Links
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 title claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 48
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 34
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 16
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004028 organic sulfates Chemical class 0.000 claims 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 75
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 34
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 24
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 16
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 13
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 12
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 9
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 8
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 7
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 6
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- NVVZQXQBYZPMLJ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 NVVZQXQBYZPMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920003108 Methocel™ A4M Polymers 0.000 description 2
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008232 de-aerated water Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011365 complex material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N hematein Chemical compound C12=CC=C(O)C(O)=C2OCC2(O)C1=C1C=C(O)C(=O)C=C1C2 HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M potassium lauryl sulfate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940043672 thyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 164484 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en fast lægemiddeldoseringsform baseret på et celluloseetherholdigt bærergrundmateriale kombineret med et terapeutisk aktivt medikament og formet til en fast, formet enhedsdoseringsform med et reguleret og for-5 ' længet afgivelsesmønster efter indgift samt en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan enhedsdoseringsform.
Vandopløselige ikke-ionogene cel 1uloseethere er blevet anvendt som bindemidler eller bærere i faste doseringsformer med for-10 sinket afgivelse, som indeholder aktive medikamenter sammen med smøringsmidler og hjælpefyldstoffer efter behov. Methyl-cellulose og hydroxypropylmethylcellulose, især sidstnævnte, er blandt de ikke-ionogene celluloseethere, som i størst udstrækning er blevet anvendt på denne måde.
15
Cel 1uloseethrene kan almindeligvis fås i forskellige kvaliteter under forskellige handelsbetegnelser. Kvaliteterne som fås med en bestemt handelsbetegnelse, varierer med hensyn til sammensætning og molekylvægt. Vandopløselig methylcellulose (Me-20 thocel® A, der tidligere blev betegnet Methocel® MC, fra The Dow Chemical Co., U.S.A. og Metalose SM fra Shin-Etsu, Ltd., Japan) har således et methoxy1 indhold på 27,5 - 31,5 vægt% og findes i forskellige viskositetskvaliteter. Hydroxypropylme-thylcellulose er i virkeligheden en række forbindelser (Metho-25 cel® E, F, J og K, der alle tidligere blev betegnet som versioner af Methocel® HG, fra The Dow Chemical Co., U.S.A. og Metalose SH fra Shin-Etsu, Ltd., Japan) som hver har en anden kemisk smamensætning med et methoxylindhold mellem 16,5 og 30 vægt%, et hydroxypropy1 indhold mellem 4 og 32 vægt%, og som 30 hver eksisterer i forskellige viskositetskvaliteter.
Handelsbetegnelser for de forskellige celluloseethere er baseret på viskositeterne af 2% vandige opløsninger ved 20eC.
35 2
DK 164484 B
Vi skos iteterne ligger fra 5 cP til 100.000 cP og repræsenterer gennemsnitsmolekylvægte efter antal varierede fra under 10.000 til over 150.000 som beregnet ud fra dataene i "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 5 1974).
Christenson og Dale (US patent nr. 3.065.143) og Huber, Dale og Christenson (J. Pharm. Sci., 55, 974 (1966) beskriver fremstilling af en lægemiddel tablet med forsinket afgivelse, hvori 10 hydroxypropylmethylcellulose med høj viskositetskvalitet, dvs. høj molekylvægt, fandtes som bindemiddel i en udstrækning på mindst en tredjedel af tabletvægten. Bindemidlerne omfattede 4.000 cP viskositetskvalitet Methocel® 60HG, nu kendt som Methocel® E4M, med et methoxyl indhold på 28 - 30 vægt%, et hy- 15 droxypropoxylindhold på 7,5 - 12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 93.000, såvel som 4.000 cP og 15.000 cP viskositetskvaliteter Methocel® 90HG, nu kendt som henholdsvis Methocel® K4M og Methocel® K15M, med et methoxylind-hold på 19 - 24 vægt%, et hydroxypropoxy 1 indhold på 4 - 12 20 vægt% og gennensnitsmolekylvægte efter antal på henholdsvis 89.000 og 124.000.
Christenson og medarbejdere antog, at vand blev absorberet hurtigt og dannede en gelbarriere på tabletoverfladen. Læge-25 middelafgivelse blev reguleret ved lægemiddeldiffusion fra og afslidning af gelbarrieren.
Christenson og Huber (US patent nr. 3.590.117) rapporterede, at hverken hydroxypropy1 methyl cel 1u1 ose af lav viskositets-30 kvalitet eller hydroxypropylmethylcellulose af høj viskositetskvalitet, dvs. 15.000 cP, gav acceptable pastiller, der holdt længe.
Lapidus (Dissertation, Rutgers State University, 1967) og La-35 pidus og Lordi (J. Pharm. Sci., 55, 840 (1966); 57, 1292, 3
DK 164484B
(1968) studerede anvendelsen af methylcellulose af høj viskositetskvalitet (4.000 cP viskositetskvalitet Methocel® MC, nu betegnet som Methocel® A4M) og/eller hydroxypropyImethylcel -lulose af lav eller høj viskositetskvalitet (25 cP og 15.000 5 cP viskositetskvalitet Methocel® 90HG, nu betegnet som henholdsvis Methocel® K25 og Methocel® K15M) i komprimerede farmaceutiske tabletter og bekræftede Christensom et al.'s formodning om, at lægemiddeldiffusion og afslidning af det hydra-tiserede lag bestemte lægemiddelafgivelseshastigheden.
10
Salomon, Doelker og Buri (Pharm. Acta Helv., 54 (3) 82 (1979) angav anvendelsen af 15.000 cP viskositetskvalitet Methocel® 90HG (nu betegnet som Methocel® K15M) i en kaliumchloridholdig tablet.
15
Seth og Tossounian (US patent nr. 4.126.762, 4.140.755 og 4.167.558) angav faste doser ingsformer, som indeholdt 4.000 cP viskositetskvalitet methylcel!ulose eller hydroxypropylmethyl-cellulose i kombination med forskellige additiver, herunder 20 gasdannende forbindelser, f.eks. calciumcarbonat og inaktive fedtstoffer, for at forblive hydrodynamisk afbalanceret, således at de har en bulkdensitet på under en i kontakt med mavesaft .
25 Schor, Niaglaye og Gaylord (US patent nr. 4.389.393) beskriver faste enhedsdoseringsformer med forsinket afgivelse, i hvilke bærergrundmaterialet udgør under en tredjedel af doseringsformens vægt og består af hydroxypropylmethylcel1ulose med en viskositetskvalitet på mindst 4.000 cP og med et metho-30 xylindhold på 16 - 24 vægt%, et hydroxypropoxy1 indhold på 4 -32 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000, dvs. Methocel® J og Methocel® K eller Metalose 90SH.
Anvendelsen af høje viskositetskvaliteter af methylcellulose 35 Methocel® A og hydroxypropy1 methylce11u1 ose Methocel® E, Methocel® F og Methocel® K i faste lægemiddeldoseringsformer med forsinket afgivelse er også beskrevet i et teknisk skrift 4
DK 164484 B
"Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" (The Dow Chemical Co., 1982).
Den nævnte kendte teknik beskriver, at høje viskositetskvali-5 teter af hydroxypropylmethylcel lulose af varierende kemisk sammensætning er velegnede ved fremstillingen af faste lægemiddeldoseringsformer med forsinket afgivelse. Schor, Nigalaye og Gaylord (US patent nr. 4.369.172) angiver imidlertid at effektive terapeutiske midler med langvarig afgivelse blev 10 fremstillet ved som bærergrundmateriale at anvende en hydroxy-propylmethylcellulose med lav viskositetskvalitet med et hy-droxypropoxy1 indhold på 9 - 12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på under 50.000.
15 Lowey og Stafford (US patent nr. 3.870.790) og Schor (US patent nr. 4.226.849) angiver, at effektive tabletter med forsinket afgivelse blev fremstillet ved som bærergrundmateriale at anvende en modificeret lavviskositetskvalitet hydroxypropylmethylcel lulose med et hydroxypropoxy1 indhold på under 9% 20 og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 23.000, f.eks. Methocel® E50. Modifikationen blev gennemført ved at udsætte den lavmolekylære hydroxypropylmethylcellulose for stor fugtighed eller fugt og tørre i luft, hvilket resulterer i en forøgelse af polymerens carboxyl indhold.
25
Lowey (US patent nr. 4.259.314) beskriver anvendelsen af en blanding af hydroxypropylmethylcellulose med en viskositet mellem 50 og 4.000 cP og hydroxypropylcel1ulose ved fremstillingen af et farmaceutisk middel med reguleret afgivelse.
30
Den foreliggende opfindelse er baseret på yderligere forbedringer af bærergrundmaterialer, som indeholder ikke-ionogene celluloseethere, til brug ved fremstillingen af faste farmaceutiske enhedsdoseringsformer med langvarig afgivelse. Disse 35 forbedringer skyldes tilstedeværelsen af et anionaktivt overfladeaktivt middel.
DK 164484 B
5
Tilsætningen af 1% af nogle anionaktive salte af alkylsulfa-ter, alkylsulfonater eller alkylarylsulfonater til 1% vandige opløsninger af methylcellulose (Methocel® A) eller hydroxy-propylmethylcellulose (Methocel® E, Methocel® F og Methocel® 5 K) resulterer i en forøgelse af celluloseetheropløsningens viskositet ("Handbook on Methocel Cellulose Ether Products", The Dow Chemical Co., 1975).
En forøgelse af opløsningshastigheden for et lægemiddel skyl-10 des tilstedeværelsen af anionaktive overfladeaktive midler, såsom dioctylnatriumsulfosuccinat og/eller natriumlaurylsul-fat, i opløsningsmediet eller inkorporeret i komprimerede lægemiddeltabletter indeholdende i vand uopløselige bindemidler, herunder polyethylen (Desai et al., J. Pharm. Sci., 54, 1459, 15 (1965); 55, 1224, 1230 (1966), po1yvi ny 1ch1 or id (Desai et al., J. Pharm. Sci., 55, 1235 (1966) og voks (Dakkuri et al., J.
Pharm., Sci., 67, 354 (1978); Chambliss, J. Pharm. Sci., 70, 1248 (1981). Tilstedeværelsen af natriumlaurylsu1fat i en qui-ninsulfattablet, som indeholder et polyamidbindemiddel, redu-20 cerede lægemidlets opløsningshastighed ved pH 1,5, men havde ringe indvirkning ved pH 7,5 (Choulis et al., Pharmazie, 30, 233 (1975).
Endvidere har Daly, Davis og Kennedy (Int. J. Pharm. 18, 201 25 (1984) omtalt, at tilstedeværelsen af et anionisk overfladeak tivt middel i blanding med en hydroxypropylmethylcellulose med lav viskositet, der er modificeret som omhandlet i US patentskrift nr. 4.226.849, forøgede frigørelsestiden for chlorphe-niraminmaleat i en fast lægemiddeldoseringsform.
30
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fast lægemiddeldoseringsform, f.eks. oralt, bukkalt, sub-linqualt etc. administrerede pastiller og tabletter, såvel som stikpiller, som har et reguleret og langvarigt afgivelsesmøn-35 ster for et systemisk absorberbart medikament eller en aktiv bestanddel, og som er baseret på et bærergrundmateriale, som i begyndelsen hæmmer den hurtige afgivelse af det aktive medika-
DK 164484B
$ ment fra faste doseringsformer, som indeholder vandopløselige ikke-ionogene celluloseethere.
Det har nu vist sig, at disse forbedringer i et bærergrundma-5 teriale kan opnås ved blanding af et anionaktivt overfladeaktivt middel og en vandopløselig ikke-ionogen celluloseether af høj viskositetskvalitet.
Den faste lægemiddeldosisform ifølge opfindelsen er derfor 10 ejendommelig ved det, der er angivet i den kendetegnende del af krav 1.
De ikke-ionogene celluloseethere, som er virksomme i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter i handelen væ-15 rende højviskose kvaliteter af methylcellulose inklusive 1.500 og 4.000 cP viskositetskvaliteter af Methocel® A og Metalose SM, såvel som højviskositetskvaliteter af hydroxypropylmethyl-cellulose inklusive 4.000 cP viskositetskvaliteterne af Methocel® E og Metalose 60SH, 4.000 cP viskositetskvaliteterne af 20 Methocel® F og Metalose 65SH, 5.000, 12.000, 20.000 og 75.000 cP viskositetskvaliteterne af Methocel® J og 4.000, 15.000, 100.000 cP viskositetskvaliteterne af Methocel® K og 4.000, 15.000 og 39.000 cP vi skos itetskva1 itererne af Metalose 90SH.
25 Anvendelsen af højviskose kvaliteter af en eller flere ikke-ionogene celluloseethere som bærergrundmaterialet i en fast enhedsdoseringsform er blevet beskrevet i US patent nr. 3.065.143, US patent nr. 4.389.393, etc. og adskillige artikler (loc. cit.): Selv om disse faste doseringsformer, f.eks.
30 tabletter, udmærker sig ved forlænget eller forsinket frigivelse af det aktive medikament, er medikamentafgivelsen i begyndelsesperioden efter indgift af doseringsformen hyppigt signifikant hurtigere end i efterfølgende perioder. Denne hurtige afgivelse repræsenterer en dumping af medikamentet i ma-35 vetarmkanalen, især når bæreren forefindes i lave koncentrationer. Dette resulterer i en alt for stor begyndelseskoncentration af medikamentet og reducerer også medikamentmængden 7
DK 164484 B
som er tilgængelig for afgivelse i efterfølgende perioder, dvs. den samlede afgivelsestid afkortes.
Det har overraskende vist sig, at reguleret afgivelse med 5 en formindsket tendens til dumping af det aktive medikament i begyndelsesafgivelsesperioden såvel som forlænget afgivelse, kan opnås med faste doseringsformer,i hvilke bærergrundmaterialet består af en blanding af et anionaktivt overfladeaktivt middel og en vandopløselig ikke-ionogen celluloseether, såsom 10 methylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000 og et me-thoxylindhold mellem 16,5 og 31,5 vægt%.
De anionaktive overfladeaktive midler, som er virksomme i 15 forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter alka-limetalsulfater af lineære og forgrenede alkoholer, ethoxy-lerede alkoholer, ethoxylerede alkylphenoler, ethoxylerede syrer, ethoxylerede amider, olier, fedtestere , alkali metalsalte af sulfonater af naphthalen, alkylnaphthalener, 20 naphthalenkondensater, alkyl-substituerede benzener, diphe-nylderivater, α-olefiner, jordolie, olier, fedtsyrer , såvel som alkalimetalsaltene af dialkylsulfosuccinater.
Repræsentative anionaktive overfladeaktive midler omfatter 25 natrium- eller kaliumdodecylsulfat, natriumoctadecylsulfat, natrium-sulfateret-ricinusolie , natriumdodecylbenzensulfonat, natrium-lineær-alkylatsulfonat, natrium-sulfoneret mineralolie, natriumpetroleumsulfonat, natriumsalt af naphthalensulfonsyre-formaldehyd-kondensat og dioctylnatriumsulfosuccinat.
30 Vægtforholdet mellem anionaktivt overfladeaktivt middel og ikke-ionogen celluloseether i de faste doseringsformer skal være fra 0,005/1 til 3/1. De faste doseringsformer skal indeholde fra 5 til 95 vægt% af den ikke-ionogene celluloseether.
35 8
DK 164484 B
De ikke-ionogene cel 1u1oseethere kan anvendes med eller uden forudgående befugtning eller lignende behandling, og blandet med det anionaktive overfladeaktive middel og et aktivt medikament har blandingen fremragende sammenpresse 1 ighed, og de 5 deraf fremstillede tabletter er hårde og tætte, har lav tendens til at smuldre og giver reguleret og langvarig afgivelse over et forlænget tidsrum.
Faste doseringsformer, som indeholder blandingen af anionak-10 tivt overfladeaktivt middel og ikke-ionogen celluloseether ifølge den foreliggende opfindelse/er stabile/og afgivelseshastigheden ændres ikke i løbet af en forlænget lagringsperiode .
15 En ikke-ionogen celluloseether med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000 kan anvendes som den eneste celluloseether i blanding med et anionaktivt overfladeaktivt middel i bærergrundmaterialet eller kan anvendes i blanding i alle forhold med andre ikke-ionogene celluloseethere med 20 den samme eller en anden struktur med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000.
En i kke-i onogen celluloseether kan eventuelt blandes med ca. 0 - 30 vægt% af blandingen af en celluloseether med den samme 25 eller en anden struktur og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på under 50.000 eller natriumcarboxymethy1 cel 1 u 1 ose eller anden celluloseether.
Den aktive bestanddel kan være en hvilken som helst medikament-30 type, der virker lokalt i munden eller systemisk, og som i sidstnævnte tilfælde kan indgives oralt for at overføre det aktive medikament til mavetarmkanalen og til blodet og legemsvæskerne og vævet/uden at der optræder overdrevne maksimalkoncentrationer. Den aktive bestanddel kan alternativt være 35 af en hvilken som helst medikamenttype, der virker gennem 9
DK 164484 B
mundens kindvæv ved at overføre den aktive bestanddel direkte i blodstrømmen og således undgår først at passere levermetabolismen og fører uden om mave- og tarmvæskerne, som har en inaktiverende eller nedbrydende virkning på mange aktive be-5 standdele,med mindre de er specielt beskyttet mod sådanne væsker ved hjælp af et enterisk overtræk eller lignende. Det aktive medikament kan også være en medikamenttype, der kan overføres til blodstrømmen gennem rektalvævene. Opfindelsen kan således anvendes til sublingualpastiller, bukaltabletter, 10 stikpiller og sammenpresssede tabletter. Sidstnævnte er beregnet til at siuges i enhedsdoseringsform og giver efter indtagelse i overensstemmelse med en foreskrevet diæt reguleret og langsom afgivelse af det aktive medikament, medens dette er beskyttet mod inaktiverende mavesaft.
15
Repræsentative aktive medikamenter omfatter antacidier, anti-inflammatoriske stoffer, koronare vasodilatorer, cerebrale va-sodilatorer, perifere vasodilatorer, antiinfektionsmidler, psykotrope midler, antimanimidler, stimulerende midler, anti-20 histaminer, laxativer, dekongestanter, vitaminer, gastrointe- stinale sedativer, antidiarre-præparater, antianginale lægemidler, antiarrythmika, antihypertensive lægemidler, vasokonstrik-torer og migrænebehandlinger, antikoaguleringsmidler og anti-trombotiske lægemidler, analgetika, feberstillende midler, 2 5 hypnotiske midler, sedativer, midler mod opkastning, midler mod kvalme, antikrampemidler, neuromuskularmidler, hyper- og hypo-glykæmiske midler, thyroid- og antithyroidpræparater, duireti-ka, antispasmodiske midler, uterinafslappelsesmidler, mineral-og ernæringsadditiver, antiobesitetslægemidler, analboliske 30 lægemidler, erythropoietiske lægemidler, antiastmatiske midler, slimdrivende midler, hostedæmpende midler, mucolytiske midler, antiurikæmiske lægemidler og andre lægemidler eller stoffer, der virker lokalt i munden, såsom topiske smertestillende midler, lokalbedøvelsesmidler etc.
35 10
DK 164484 B
Blandingen af anionaktivt overfladeaktivt middel og ikke-ionogen celluloseether med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000 danner,hvad der kaldes en langtids-virkende, langsomt opløsende bærer af en sådan karakter, at 5 den har en beskyttende,lindrende og pufrende virkning i legemet og får det aktive medikament til at udøve sin optimale terapeutiske virkning straks og gradvist voksende i et længere tidsrum, således at man kan opnå fuld terapeutisk fordel af hele den indgivne eller i alt væsentligt hele den 10 indgivne mængde aktive medikament. Denne uventet høje effektivitetsgrad er en særlig fordel ved opfindelsen og formindsker bivirkningerne ved medikamentindgivelsen.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af 15 den omhandlede faste doseringsform. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det, der er angivet i den kendetegnende del af krav 10.
Ved tilberedningen af tabletter,som indeholder en oralt 20 administrerbar systemisk absorberbar aktiv komponent, såsom et af de førnævnte medikamenter,blandes den ikke-ionogene celluloseether og det anionaktive overfladeaktive middel om-hyggeligt med medikamentet, som har pulverform eller granu-lær form eller er opløst,og eventuelle andre nødvendige be-25 standdele, som er konventionelle ved tabletfremstilling, såsom magnesiumstearat, stearinsyre, lactose, stivelse, røget silica, hydrogeneret vegetabilsk olie og i almindelighed bindemidler, fyldstoffer, desintegrationsmidler og lignende.
Den ikke-ionogene celluloseether og det overfladeaktive mid-30 del kan blandes i vand, alkohol eller andre i teknikken kendte mider og tørres til fremstilling af korn før blanding med medikamentet og andre bestanddele. Alternativt kan medikamentet granuleres med ikke-ionogen celluloseether og overfladeaktivt middel før blanding med de andre bestanddele.
Hele blandingen i en mængde, som er tilstrækkelig til at fremstille en ensartet portion af tabletter, f.eks. 50.000, 35 11
DK 164484 B
o hvoraf hver indeholder en effektiv mængde af det aktive medikament underkastes derpå tablettering i en konventionel tabletteringsmaskine ved tryk på 140-1125 kg pr. cm og, på grund af anvendelsen af det specifikke bærermateriale 5 ved fremstillingen af tabletterne, opnås der et produkt, som har den ønskede hårdhed, ringe tendens til at smuldre og forudbestemt reguleret og langvarig virkning og et regelmæssigt forsinket afgivelsesmønster, således at medikamentet er tilgængeligt i et tidsrum på 0,25-36 timer, 10 · afhængigt af den nøjagtige tabletstørrelse, hårdhed og den særlige bærersammensætning. På denne måde er det muligt at fremstille tabletter med reguleret og langsom vedvarende afgivelse på forholdsvis simpel og økonomisk måde i kommerciel målestok i modsætning til de mere arbejdskrævende og mere kom-15 plekse materialer og fremgangsmåder, der hidtil er blevet an vendt eller foreslået.
Fugtighedsindholdet i bæreren, som blev anvendt ved fremstillingen af tabletterne med reguleret afgivelse, kan være 20 fra 0,1 til 10%, idet den mindste værdi foretrækkes, når der anvendes fugtfølsomme medikamenter. Hvis fugtighedsindholdet ligger uden for dette interval, kan det bringes inden for intervallet ved anvendelse af omgivende eller varm, tør eller våd luft under anvendelse af passende udstyr, herunder statisk, 25 konvektion, trykluft eller vacuumkamre eller andet udstyr, som er velkendt for fagfolk på området. Bærerens fugtigheds-indhold under tablettering indvirker på den opnåede tablet-holdbarhed under et givet kompressionstryk. Fugtighedsindholdet har imidlertid mindre indvirkning på den regulerede 30 afgivelses karakter end sammensætningen af bæreren og dens koncentration.
Afgivelsesmønsteret for det aktive medikament fra bæreren ifølge den foreliggende opfindelsen kan reguleres i overensstem-35 melse med det særlige medikament og dets tilstræbte terapeutiske effekt. For en sublingual- pastil eller -tablet kan afgivelses-
O
DK 164484B
12 mønsteret variere fra 0,25 til 4 timer. For bukaltabletter kan afgivelsesperioden være 0,25-24 timer. For tabletter, der gives oralt,kan afgivelsestiden være 2-4 timer, 4-8 timer, 8-10 timer, 10-12 timer, 15-18 timer, 20-24 timer etc. efter 5 ønske. For vaginal- og rektalstikpiller kan afgivelsesmøn steret ligge fra 2 til 36 timer,og det kan være mere eller mindre, hvor det behøves. Forudbestemte afgivelsesmønstre af usædvanligt pålidelige egenskaber kan sikres. Opfindelsen har en meget alsidig og regulerbar karakter, som giver den en 10 meget bred anvendelighed og slutanvendelse.
De efterfølgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse, 15
Eksempler 1-2.
Ascorbinsyretabletter med reguleret afgivelse blev fremstil-20 let af 90% ascorbinsyregranulat (90% ascorbinsyre, 9% lactose og 1% spiselig stivelse) og 50 cps viskositetskvalitet hydro-xypropylmethylcellulose (Methocel E50 med et methoxylindhold på 28-30 vægt%, et hydroxypropoxylindhold på 7,5-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 23.000). Tabletter-25 ne blev fremstillet i fraværelse og i nærværelse af dioctyl- natriumsulfosuccinatgranulat (DSS korn - USP indeholdende 85% DSS og 15% natriumbenzoat).
Ascorbinsyretabletterne på 576 mg blev fremstillet af føl-30 gende bestanddele: 35
O
DK 164484 B
13
Eksempel nr._ __1_2_
Bestanddele___mg/tablet_mg/tab let 5
1. Ascorbinsyre (90S
granulat) 640 640 2. Hydroxypropylmethyl- cellulose (Methocel E50) 50 50 3. Hydrogeneret vegetabilsk 10 olie (Lubritab) 10 10 4. Dioctylnatriumsulfosuc- cinat (DSS korn - USP) 0 50 15 Bestanddelene 1 og 2 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev sat til blandingen og efterfulgtes efter blanding af bestanddel 4. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en Parr tabletpresse under anvendelse af en 12,7 mm matrise. Tabletternes hårdhed blev bestemt på en Pennwalt Sto-20 kes hårdhedsprøveapparat.
Afgivelseshastigheden blev bestemt ved anvendelse af opløsnings apparatet med roterende kurv, der er beskrevet i USP XX, side 959. Kurven blev roteret med en hastighed på 100 25 omdrejninger pr. minut. Opløsningsmediet var afluftet destilleret vand, hvorigennem der i forsøgsperioden blev boblet nitrogen for at hindre oxidation af den til mediet afgivne ascorbinsyre. Mediet blev holdt ved 37°C. Koncentrationen af ascorbinsyre, som blev afgivet til det vandige opløsnings-30 medium med pH-værdi 7, blev bestemt iodometrisk i overensstemmelse med USP-metoden.
Ascorbinsyretabletterne på 576 mg havde følgende egenskaber: 35
O
DK 164484 B
14 _Eksempel nr._ _1_2_ DSS fraværende nærværende 5 Vægt, mg 700 750
Tykkelse, mm 4,3 4,5 Hårdhed, kg 4,0 5,0 10
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 1 76,8 76,8 53,2 53,2 2 14,2 91,0 34,4 87,6 15 3 9,0 100,0 9,7 97,3 Nærværelsen af dioctylnatriumsulfosuccinatet reducerede helt klart den mængde aseorbinsyre, der blev dumpet i 2o løbet af den første time, men havde ringe indvirkning på forlængelse af afgivelsestiden.
Eksempler 3-4.
25 Asdorbinsyretabletter med reguleret afgivelse blev fremstil let af et 90/10 ascorbinsyre/ethylcellulose-granulat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (methocel E4M med et methoxylindhold på 28-30 vægt%, et hydroxypropoxyl-indhold på 7,5-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter 30 antal på 93.000). Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumslatet af et naphthalensulfonsyre-formal-dehyd-kondensat (Tamol N).
Ascorbinsyretabletterne på 612 mg blev fremstillet af følgen-35 de bestanddele:
O
15
DK 164484 B
_Eksempel nr._ ___3_4
Bestanddele_mg/tablet__mg/tablet 5 1. Ascorbinsyre 612 612 2. Ethylcellulose 68 68 3. Hydroxypropylmethylcel- lulose (Methocel E4M) 63 63 4. Hydrogeneret vegetabilsk olie 7 7 10 5. Natriuxnsalt af naphtha- lensulfonsyre-formaldehyd-kondensat (Tamol N) 0 7 15 Bestanddelene 1 og 2 blev granuleret i 95% vandig isopropa- nol. Granulatet og bestanddel 3 blev sammenblandet, bestanddel 4 blev tilsat til blandingen, og efter blandingen tilsattes derpå bestanddel 5. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en Parr tabletpresse under 20 anvendelse af en 12,7 mm matrise.
Afgivelseshastigheden blev bestemt ved anvendelse af opløsnings apparatet med roterende kurv, idet kurven roterede med 100 omdrejninger pr. minut. Opløsningsmediet var en vandig 25 HCl-opløsning med pH-værdi 1,5, som blev holdt ved 37°C.
Ascorbinsyretabletterne på 612 mg havde følgende egenskaber: __Eksempel nr._ 30__3_4
Tamol N fraværende nærværende Vægt, mg 750 757
Tykkelse, mm 4,5 4,5 Hårdhed, kg 6,0 6,0 35
DK 164484B
16 0 skema, fortsat fra side 15
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 1 95,3 95,3 55,6 55,6 5 2 2,1 97,4 22,7 78,3 3 - 11,1 89,4 4 - - 5,5 94,-9 5 2,1 97,4 10 Nærværelsen af natriumsaltet af napthtalensulfonsyre- formaldehyd-kondensatet resulterede i en meget reduceret afgivelseshastighed for as.corbinsyre i begyndelsen. Medens tabletten, som indeholder det overfladeaktive middel,forblev 15 intakt efter 5 timers forløb, når i alt væsentlig al medikamentet allerede var blevet afgivet, blev tabletten, som ikke indeholdt noget overfladeaktivt middel,nedbrudt i løbet af 2 timer.
20
Eksempler 5-6.
Hæmatiniske ferrosulfattabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Methocel 25 E4M). Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumdodecylsulfat (SDS).
Ferrosulfattabletter på 250 mg blev fremstillet af følgende bestanddele: 30 35
O
17
DK 164484 B
Eksempel nr._ __5__6_
Bestanddele__mg/tablet_mg/tablet 5 1. Ferrosulfat,vandfrit 250 250 2. Hydroxypropylmethyl- cellulose (Methocel E4M) 200 200 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Natriumdodecylsulfat 10 (99%) (SDS) 0 12,5
Bestanddelen blev blandet på sammen måde som i eksemplerne 1-2. Blandingen blev komprimeret i en Parr tabletpresse = under anvendelse af 9r525 mm matrise.
15
Afgivelseshastigheden blev bestemt ved anvendelse af opløsnings apparatet med roterende kurv, idet:kurven roterede med 100 omdrejninger pr. minut. Opløsningsmediet var en 20 vandig HCl-opløsning med pH-værdi 1,5, som blev holdt ved 37°C.
Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber: 25 _Eksempel nr._ ____5_6_ SDS fraværende nærværende
Vagt, mg 455 467,5
Tykkelse, mm 4,2 4,1 3° Hårdhed, kg 9,0 8,5 35
O
DK 164484 B
18 skema, fortsat fra side 17
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 5 1 48,5 48,5 42,0 42,0 2 20,8 69,3 20,1 62,1 3 34,1 103,4 12,0 74,1 4 - - 12,0 86,1 5 - 13,5 99,6 10 6 - - 2,7 102,3
Tabletten, som ikke indeholder noget overfladeaktivt middel, blev nedbrudt i den tredje time, medens tabletten, som in-15 deholdt det overfladeaktive middel, fortsat i alt væsentligt var intakt, selv om den var deformeret efter den sjette time.
Eksempler 7-8.
20 Hæmatiniske tabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M). Tabletter blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumsaltet af napht-25 halensulfonsyre-formaldehyd-kondensat (Tamol N).
Ferrosulfattabletterne på 250 mg blev fremstillet af følgende bestanddele: 30 _Eksempel nr.__ _7___8_
Bestanddele__mg/tablet_mg/tablet 1. Ferrosulfat, vandfrit 250 250 2. Hydroxypropylmethyl- 35 cellulose (Methocel E4M) 225 225 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Natriumsalt af naphtha- lensulfonsyre-formaldehyd-kondensat (Tamol N) 0 25
O
DK 164484 B
19
Bestanddelene 1 og 2 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev tilsag og efter blanding tilsattes bestanddel 4. Balndin-gen blev efter blanding i 20 minutter komprimeret i en Parr tabletpresse under anvendelse af en 9,525 mm matrise.
5
Afgivelseshastigheden blev bestemt i vandig HC1 med en pH-værdi på 1,5 ved 37°C på samme måde måde som beskrevet i eksemplerne 5-6.
10 Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber: _Eksempel nr._ __7_8_
Tamol N fraværende nærværende 15 Vægt, mg 480 505
Tykkelse, mm 4,5 4,8 Hårdhed, kg 9,5 9,5
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 2Q time % % % % 1 37,5 37,5 34,5 34,5 2 13,7 51,2 16,3 50,8 3 43,1 94,3 25,3 76,1 4 - 10,6 86,7 25 5 5,8 92,5 6 4,6 97,1
Eksempler 9-10.
30
Tabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet methylcel-lulose (Methocel A4M med et methoxylindhold på 27,5-31,5 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 86.000).
35 Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af et lineært natriumalkylatsulfonat (Ultrawet 40 DS, en 40% vandig opløsning).
O
DK 164484 B
20
Ferrosulfattabletterne på 250 mg blev fremstillet af føl--gende bestanddele: _Eksempel nr._ 5__9___10_
Bestanddele_mg/tablet_mg/tablet 1. Ferrosulfat, vandfrit 250 250 2. Methylcellulose (Methocel A4M) 210 210 10 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Lineært natriumalkyl- sulfonat (Ultrawet 40DS) 0 40 15 Bestanddelene 2 og 4 blev granuleret ved sammenblanding af den 40% vandige opløsning af bestanddel 4 med bestanddel 2 og tørring. Granulatet eller bestanddel 2 og bestanddel 1 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev sat til blandingen, og blandingen blev efter blanding i 20 minutter komprimeret i 20 en Parr tabletpresse under anvendelse af 9,525 mm matrise.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i vandig HCl med pH-værdi 1,5 ved 37°C på samme måde som beskrevet i eksemplerne 5-6.
25
Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber: _Eksempel nr._ _9_10_
Ultrawet 40DS fraværende nærværende 30 Vægt, mg 465 481
Tykkelse, mm 4,8 4,3 Hårdhed, kg 9,5 9,0
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 35 time % % % % 1 96,0 96,0 69,5 69,6 2 - - 32,2 101,7 21
DK 164484 B
o
Tabletterne uden indhold af overfladeaktivt middel blev nedbrudt på 30 minutter.
Eksempler 11-12.
5
Tabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxy-propylmethylcellulose (Methocel E4M). Tabletter blev fremstillet i fravær og i nærværelse af meget rent natriumdode-10 cylbenzensulfonat (Siponate DS-10).
Ferrosulfattabletter på 250 mg blev fremstillet af følgende bestanddele: 15 _Eksempel nr._ ___11__12_
Bestanddele_mg/tablet__mg/tablet 1. Ferrosulfat, vandfrit 250 250 2. Hydroxypropylmethyl- 20 cellulose (Methocel E4M) 200 200 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Natriumdodecylbenzensul- fonat (Siponate DS-10) 0 50 25
Bestanddelene 2 og 4 blev granuleret i 95% vandig isopro-panol. Granulatet eller bestanddel 2 og bestanddel 1 blev sammenblandet,og bestanddel 3 blev sat til blandingen. Efter blanding i 20 minutter blev blandingen komprimeret i en 30 Parr tabletpresse under anvendelse af en 9,525 mm matrise.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i vandig HCl med pH-værdi på 1,5 på samme måde som beskrevet i eksemplerne 5-6.
35 Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber:
DK 164484B
O
22 __Eksempel nr._ __11__12
Siponate DS-10 fraværende nærværende 5 Vægt, mg 455 505
Tykkelse, mm 4,1 4,7 Hårdhed, kg 10,5 10,0
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 10 time % % % % 1 47,5 47,5 35,0 35,0 2 10,8 58,3 15,8 50,8 3 13,4 71,7 14,2 65,0 4 13,2 84,9 13,7 78,7 15 5 11,5 96,4 4,1 82,8 6 - 13,2 96,0
Eksempler 13-14.
20 300 mg theophyllintabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit theophyllingranulat og 15.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15M med et methoxylindhold på 19-24 vægt%, et hydroxyprop-25 oxylindhold på 4-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt ef ter antal på 124.000). Tabletter blev fremstillet i fravær og i nærværelse af dioctylnatriumsulfosuccinat (DSS-korn -USP indeholdende 85% DSS og 15% natriumbenzoat).
30 Theophyllintabletterne på 300 mg blev fremstillet af føl gende bestanddele: 35 23
O
DK 164484 B
_Eksempel nr.___ _____13_14
Bestanddele_gram mg/tablet_mq/tablet 5 1. Theophyllin, vandfrit 61,2 306 306 2. Hydroxypropyl-methylcellulose (Methocel K15M) 7,2 36 36 3. Dioctylnatriumsul- 10 fosuccinat (DSS- korn - USP) 7,2 0 36 4. Røget silica (Cab-O-Sil M-5) 0,3 1,5 1,5 5. Stearinsyre 0,7 3,5 3,5 15
Bestanddelen 1 Og 2 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev sat til blandingen og derpå fulgte efter blanding bestanddelen 4 og 5. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en tabletmaskine med et 13,84 x 7,62 mm 2 20 hulstempel under et kompressionstryk på 280 kg/cm til fremstilling af 200 kapselformede tabletter, der er gennemskåret på den ene side.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i afluftet vand ved 37°C 25 og 100 omdrejninger pr. minut under anvendelse af det appa rat med roterende paddel, der er beskrevet i USP XX, side 959.
Theophyllintabletterne på 300 mg havde følgende egenskaber: 30 __Eksempel nr._ __13_14 DSS fraværende nærværende Vægt, mg 347 383 35
O
DK 164484 B
24 skema, fortsat fra side 23
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 5 1 27,1 27,1 17,2 17,2 2 18,4 45,5 13,6 30,8 3 20,6 66,1 16,6 47,4 4 17,0 83,1 23,2 70,6 10 5 10,2 93,3 17,9 88,5 6 7,6 100,9 8,7 97,2 7 4,6 101,8
Eksempler 15-16.
15 160 mg propranololtabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af propranololhydrochlorid og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Metho-cel K4M med et methoxylindhold på 19-24 vægt% et hydroxy-20 propoxylindhold på 4-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 89.000). Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumdodecylbenzensulfonat (SDBS).
Propranololtabletterne på 160 mg blev fremstillet af følgen-25 de bestanddele: _Eksempel nr._ __' _15__16_
Bestanddele_gram mg/tablet gram mg/tablet 30 1. Propranolol hydr- chlorid 48 160 12,8 160 2. Hydroxypropylmethylcellulose (tfethocel K4M) 45 150 .12 150 3. Natriumdodecylbenzensulfonat (SDBS) 0 0 4 50 35 4. Sublimeret silica (Cab-O-Sil M-5) 0,5 1,5 0,12 1,5 5. Stearinsyre 1,1 3,5 0,28 3,5
O
DK 164484 B
25
Bestanddel 3 blev opløst i 10 ml vand og en tredjedel af . bestanddel 2 blev tilsat og blandet til dannelse af en pasta. Sidstnævnte blev tørret ved 60°C i en time og anbragt i en eksicator natten over. Granulatet blev formalet således, at 5 det kunne passere gennem en 40 mesh sigte. Granulatet blev blandet med resten af bestanddel 2 efterfulgt af bestanddel 1 og efter blanding efterfulgt af bestanddelene 4 og 5. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en tabletteringsmaskine med et hulstempel med en diameter på 2 10 10, 32 mm under et kompressionstryk på 280 kg/cm til frem stilling af 300 runde tabletter uden overfladeaktivt middel og 80 runde tabletter med indhold af overfladeaktivt middel.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i afluftet vand ved 37°C 15 på samme måde som beskrevet i eksemplerne 13-14.
Propranololtabletterne på 160 mg havde følgende egenskaber: __Eksempel nr.__ 20__15__16 SDBS fraværende nærværende Vægt, mg 315 365
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 25 time % % % % 1 13,1 13,1 11,2 11,2 2 15,8 28,9 8,5 19,7 3 12,9 41,8 7,7 27,4 4 10,3 52,1 5,7 33,1 30 5 13,1 65,2 6,3 39,4 6 9,7 74,9 3,7 43,1 7 6,8 81,7 4,1 47,2 8 7,7 89,4 5,2 52,4 10 9,7 99,1 12,0 64,4 12 - 5,4 69,8 14 - - 5,1 74,9 16 - - 5,6 80,5 18 - - 1,2 81,7
Claims (6)
- 3. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at den ikke-ionogene celluloseether er hydroxypro-pylmethy1 cel!ulose. DK 164484 B
- 4. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anionaktive overfladeaktive middel er et alkalimetalsalt af et organisk sulfat. 5 5. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 4, kendeteg net ved, at det organiske sulfat er valgt fra gruppen bestående af Cg-C24 alkoholsulfater.
- 6. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 4, kendeteg-10 net ved, at det organiske sulfat er sulfatet af en ethoxy- leret forbindelse.
- 7. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det anionaktive overfladeaktive middel er et IS alkalimetalsalt af et organisk sulfonat.
- 8. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det organiske sulfonat er et arylsul fonat. 20 9. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 7, kendeteg- n e t ved, at det organiske sulfonat er et di al kyl sul fos uc-ci nat.
- 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk aktiv, 25 fast enhedsdoseringsform med et reguleret og langvarigt af givelsesmønster efter indgift, kendetegnet ved, at man komprimerer og former af en blanding af et terapeutisk aktivt medikament og et bærergrundmateriale bestående af en blanding af en eller flere vandopløselige ikke-ioniske cellu-30 loseethere og et anionaktivt overfladeaktivt middel, hvor mindst en af cel 1uloseethrene er methylcellulose eller hydro-xypropylmethylcellulose, som har en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000, et methoxylindhold mellem 16,5 og 31,5 vægt% og udgør 5 til 95 vægt% af doseringsformens 35 samlede vægt, og hvor vægtforholdet mellem anionisk overflade aktivt middel og ikke-ioniske celluloseethere i doseringsformen er fra 0,005:1 til 3:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/592,570 US4795327A (en) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
| US59257084 | 1984-03-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK136385D0 DK136385D0 (da) | 1985-03-26 |
| DK136385A DK136385A (da) | 1985-09-27 |
| DK164484B true DK164484B (da) | 1992-07-06 |
| DK164484C DK164484C (da) | 1992-11-16 |
Family
ID=24371220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK136385A DK164484C (da) | 1984-03-26 | 1985-03-26 | Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4795327A (da) |
| EP (1) | EP0157695B1 (da) |
| JP (1) | JPS60218329A (da) |
| CA (1) | CA1240925A (da) |
| DE (1) | DE3583694D1 (da) |
| DK (1) | DK164484C (da) |
| ES (1) | ES8607009A1 (da) |
| PL (1) | PL144347B1 (da) |
| YU (1) | YU45915B (da) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2585246A1 (fr) * | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
| EP0297866A3 (en) * | 1987-07-01 | 1989-12-13 | The Boots Company PLC | Therapeutic agents |
| US4996061A (en) * | 1987-10-07 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination |
| US5096714A (en) * | 1988-06-28 | 1992-03-17 | Hauser-Kuhrts, Inc. | Prolonged release drug tablet formulations |
| HU201869B (en) * | 1988-12-30 | 1991-01-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing microcapsules of quick dissolving active component |
| CA2064882A1 (en) * | 1989-08-25 | 1991-02-26 | William H. Lee | Pharmaceutical compositions and a device for administering the same |
| FR2656525A1 (fr) * | 1989-12-29 | 1991-07-05 | Delalande Sa | Formes d'administration de medicament a liberation controlee et leur procede de fabrication. |
| SE466134B (sv) * | 1990-11-22 | 1992-01-07 | Kabi Pharmacia Ab | Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner |
| SE466130B (sv) * | 1990-11-22 | 1992-01-07 | Kabi Pharmacia Ab | Gelbildande flytande dietfiberkomposition |
| SE9003904D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US5993860A (en) * | 1993-06-17 | 1999-11-30 | Venture Lending | NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants |
| US5895664A (en) * | 1993-09-10 | 1999-04-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US5948437A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US7179486B1 (en) * | 1997-04-01 | 2007-02-20 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing sustained release tablets |
| CA2216215A1 (en) | 1997-04-05 | 1998-10-05 | Isa Odidi | Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity |
| PT1009387E (pt) | 1997-07-02 | 2006-08-31 | Euro Celtique Sa | Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol |
| FR2766708B1 (fr) | 1997-07-30 | 2000-05-05 | Galenix Dev | Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention |
| FR2766707A1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-02-05 | Galenix Dev | Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethyl-cellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention |
| US5948440A (en) * | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin |
| US6214381B1 (en) | 1998-09-08 | 2001-04-10 | Effcon, Inc. | Methazolamide composition and method of use |
| JP2002531491A (ja) | 1998-12-11 | 2002-09-24 | ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | ヒドロコロイドおよびセルロースエーテルを含む持続放出性錠剤 |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| CA2479350A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| US7815934B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-10-19 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| WO2004067039A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| US8802139B2 (en) | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| JP5457830B2 (ja) * | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ，イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| SI2719378T1 (sl) * | 2006-06-19 | 2016-11-30 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Farmacevtski sestavki |
| WO2008063301A2 (en) * | 2006-10-11 | 2008-05-29 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US20100172991A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-07-08 | Henry Joseph Horacek | Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation |
| AU2008261957A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Addrenex Pharmaceuticals, Inc. | Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation |
| EP2224808A4 (en) * | 2007-12-17 | 2013-11-27 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| US8623418B2 (en) * | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| US20090196890A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions |
| CA2718416C (en) * | 2008-03-13 | 2018-01-02 | Mallinckrodt Inc. | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| US9464227B2 (en) * | 2014-03-24 | 2016-10-11 | Lamberti Spa | Moisturizing agents |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| US9980946B1 (en) | 2017-01-25 | 2018-05-29 | Effcon Laboratories, Inc. | Extended release methazolamide formulation |
| MX384155B (es) * | 2017-04-13 | 2025-03-14 | Procter & Gamble | Método para preparar una composición de producto que comprende una partícula discreta y una composición base acuosa. |
| WO2020014738A1 (en) * | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Ferromedica Pty Ltd | Ferrous sulphate formulations and uses thereof |
| WO2020018974A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| US11931441B2 (en) | 2018-10-10 | 2024-03-19 | The Procter & Gamble Company | Personal care product customized by discrete particles and method of apply thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2732335C2 (de) * | 1976-07-27 | 1983-01-20 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Tablette zur enteralen Verabreichung von Indolyloxyalkanolamin-Derivaten |
| FR2377196A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Lipha | Composition medicamenteuse a usage oral |
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| JPS542316A (en) * | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Solid pharmaceutical composition containing nifedipene |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
-
1984
- 1984-03-26 US US06/592,570 patent/US4795327A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-21 CA CA000477093A patent/CA1240925A/en not_active Expired
- 1985-03-22 DE DE8585400555T patent/DE3583694D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-22 ES ES541503A patent/ES8607009A1/es not_active Expired
- 1985-03-22 EP EP85400555A patent/EP0157695B1/en not_active Expired
- 1985-03-26 JP JP60061744A patent/JPS60218329A/ja active Pending
- 1985-03-26 YU YU49585A patent/YU45915B/sh unknown
- 1985-03-26 DK DK136385A patent/DK164484C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 PL PL1985252614A patent/PL144347B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60218329A (ja) | 1985-11-01 |
| US4795327A (en) | 1989-01-03 |
| EP0157695A2 (en) | 1985-10-09 |
| PL144347B1 (en) | 1988-05-31 |
| ES8607009A1 (es) | 1986-05-16 |
| YU49585A (en) | 1990-12-31 |
| CA1240925A (en) | 1988-08-23 |
| DE3583694D1 (de) | 1991-09-12 |
| DK136385D0 (da) | 1985-03-26 |
| ES541503A0 (es) | 1986-05-16 |
| EP0157695A3 (en) | 1987-05-13 |
| EP0157695B1 (en) | 1991-08-07 |
| DK164484C (da) | 1992-11-16 |
| PL252614A1 (en) | 1985-12-17 |
| DK136385A (da) | 1985-09-27 |
| YU45915B (sh) | 1992-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164484B (da) | Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen | |
| US4540566A (en) | Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose | |
| US4849229A (en) | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants | |
| JPH0791183B2 (ja) | ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物 | |
| FI90310C (fi) | Lääkeaineille tarkoitettuja kantajakoostumuksia, jotka sisältävät hydroksipropyyliselluloosaeettereitä | |
| US6210710B1 (en) | Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications | |
| EP0251459B1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| CA1188614A (en) | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose | |
| US4756911A (en) | Controlled release formulation | |
| US4792452A (en) | Controlled release formulation | |
| CN100544705C (zh) | 含有活性成分的质地遮蔽颗粒 | |
| AU772891B2 (en) | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether | |
| HU193717B (en) | Base suitable for the preparation of pharmaceutics releasing the active substance permanently, as well as process for preparing pharmaceutics with regulated and stable action and suitable for oral dosage | |
| EP0689429B1 (en) | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets | |
| TW200410684A (en) | 5HT4 partial agonist pharmaceutical compositions | |
| US5651984A (en) | Controlled release potassium tablet | |
| JPH0513132B2 (da) | ||
| EP0284849B1 (en) | Sustained release tablets on the basis of high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose and a process for their manufacture | |
| US5985323A (en) | Microcrystalline cellulose/alginate wet granulation excipient/binder | |
| NZ310138A (en) | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations | |
| AU609234B2 (en) | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates | |
| Khan | THE ROLE OF DISINTEGRANTS IN SOLID ORAL DOSAGE MANUFACTURING | |
| PL160686B1 (pl) | Sposób wytwarzania terapeutycznie aktywnej stałej postaci leku o kontrolowanym I przedłużonym systemie uwalniania | |
| JP2004155657A (ja) | 崩壊剤 | |
| HRP920377A2 (en) | Process for the preparatin of a carrier base material for drug dosage forms with an extended release of active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |