Opis patentowy opublikowano: 89 08 31 144 347 Int.Cl.4A61K 9/22 A61K 47/00 C08L 1/26 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: FOREST LABORATORIES INC., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/ SP0S6B WYTWARZANIA TERAPEUTYCZNIE CZYNNEJ STAlEJ DAWKI JEDNOSTKOWEJ WYKAZUJACEJ REGULARNY I PRZEDLUZONY SYSTEM UWALNIANIA PRZY PODANIU Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania terapeutycznie czynnej stalej dawki jednostko¬ wej, wykazujacej regularny i przedluzony system uwalniania substancji czynnej przy podawaniu.Rozpuszczalne w wodzie niejonowe etery celulozy stosowane sa jako srodki wiazace, podloza lub podstawy nosnikowe w stalych jednostkowych postaciach preparatów o przedluzonym uwalnianiu, zawierajacych terapeutycznie czynne substancje; sostuje sie je w miare potrzeby, razem ze srodkami poslizgowymi, zarobkami i wypelniaczami. Najpowszechniej, jako niejonowe etery celulozy stosuje sie metyloceluloze i hydroksypropylometyloceluloze a zwlaszcza te ostatnia.Etery celulozy dostepne sa w handlu w róznych gatunkach pod róznymi nefewami handlo¬ wymi. Gatunki dostepne w obrebie danej nazwy handlowej opodwiadaja róznicom w skladzie i w masie czasteczkowej. Tak wiec, rozpuszczalna w wodzie metyloceluloza /Methocel A, po¬ przednio oznaczana jako Methocel MC, produkcji The Dow Chemical Co., USA i Metalose SM, produkcji Shin-Etsu, Ltd, Japonia/, ma zawartosc grup metoksylowych 27,5-31»% wagowych i dostepna jest w róznych stopniach lepkosci.Hydroksy-propylometyloceluloza stanowi w rzeczywistosci szereg zwiazków /Methocel E, F, J i K, wszystkie poprzednio oznaczone jako wersje Methocel KG, produkcji The Dow Chemical Co., USA i Metalose SH, produkcji Shin-Etsu, Ltd., Japonia/, z których kazdy aa inny sklad chemiczny z zawartoscia grup metoksylowych w zakresie 16,5-3096 wagowych i z zawartoscia grup hydroksypropoksylowych w zakresie 4-326 wagowych; kazda z nich dostepna jest w róznych stopniach lepkosci.2 144 3^7 Handlowe oznaczenia róznych eterów celulozy sa oparte na lepkosciach 296 wodnych roztworów w 20°C. Lepkosci wahaja sie w granicach 5-100 000 mPas i odpowiadaja masom czastecz¬ kowym liczbowo srednim w zakresie od ponizej 10 000 do ponad 150 000f jak obliczono z danych w "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" /The Dow Chemical Cof 1974/. Lowey i Sta¬ fford /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 870 790/ i Schor /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 226 849/ opisali uzyskiwanie tabletek o skutecznym przedlu¬ zonym uwalnianiu leku przez zastosowanie jako podstawowego materialu nosnikowego zmodyfikowa¬ nej hydroksypropylometylocelulozy o niskiej lepkosci, o zawartosci grup hydroksypropoksylo- wych ponizej 996 wagowych i o masie czasteczkowej liczbowo sredniej 23000 np. Methocel E50.Modyfikacje prowadzono przez poddawanie hydroksypropylometylocelulozy dzialaniu wysokiej wilgotnosci lub wilgoci i suszenie na powietrzu, co w efekcie powodowalo wzrost ilosci grup karboksylowych w polimerze.Schor, Nigalaye i Gaylord /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 369 172/ podali, ze mozna wytwarzac srodki terapeutyczne o skutecznym przedluzonym uwalnianiu leku, stosujac jako podstawowy material nosnikowy niemodyfikowana hydroksypropylometyloceluloze o.masie czasteczkowej liczbowo sredniej ponizej 50 000, gdy zawartosc grup hydroksypropoksylo- wych wynosi 9-1296 wagowych.Christenson i Dale /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 065 143/ oraz Huber, Dale i Christenson /J. Pharm. Sci., 55, 974 /1966/ opisali wytwarzanie tabletek o przedluzonym uwalnianiu leku, w których zastosowano hydroksypropylometyloceluloze o wysokiej lepkosci, czyli o wysokiej masie czasteczkowej, jako srodek wiazacy w ilosci co najmniej jednej trzeciej ciezaru tabletki. Srodki wiazace obejmowaly Methocel 60 HG, o lepkosci 4000 mPas, obecnie znana jako Methocel EHM, o zawartosci grup metoksylowych 28-3C06 wagowych, grup hydroksypropoksylowych 7.5-12% wagowych oraz o masie czasteczkowej liczbowo sredniej 93 000 oraz Methocel 90 HG, o lepkosciach 4000 mPas i 15 000 mPas, obecnie znana odpowiednio jako Methocel K 4M i Methocel K 15M, o zawartosci grup metoksylowych 19-2^6 wagowych i grup hydroksypropoksylowych 4-12% wagowych oraz o masie czasteczkowej liczbowo sredniej 89 000 i 124 000.Christenson i in. zaproponowali teorie, ze woda zostaje gwaltownie zaabsorbowana i tworzy bariere zelowa na powierzchni tabletki. Uwalnianie leku regulowane jest przez dyfuzje leku przez bariere i przez scieranie sie bariery zelowej.Lapidus / Dissertation, Rutgers Stale University, 1967/ oraz Lapidus i Lordi /j.Pharm.Sci., 55, 840, /1966/; 57, 1292 /196s/ badali zastosowanie metylocelulozy o wysokiej lepkosci /4000 mPas Methocel MC obecnie oznaczona jako Methocel A 4M/ i/lub hydroksypropylometylocelulo¬ zy o niskiej i wysokiej lepkosci /Methocel 90 HG o lepkosci 25 MPas i 15 000 mPas, obecnie ozna¬ czone jako Methocel K 25 i Methocel K 15M, odpowiednio/, w prasowanych tabletkach farmaceuty¬ cznych i potwierdzili zaproponowana przez Christensona i in. teorie, ze dyfuzja leku i scieranie sie uwodnionej warstwy determinuje predkosc uwalniania leku.Schor, Nigalaye i Gaylord opisali w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 389 393 stale jednostkowe postaci o przedluzonym uwalnianiu leku, w których podstawowy material nosnikowy stanowil mniej niz jedna trzecia ciezaru dawki jednostkowej i stanowil hydroksypropylometyloceluloze o lepkosci co najmniej 4000 mPas o zawartosci grup metoksylo¬ wych 16-1*06 wagowych, grup hydroksypropoksylowych 4-3256 wagowych i masie czasteczkowej licz¬ bowo sredniej co najmniej 50000, czyli Methocel J, Methocel K lub Metalose 90SH.Salomon, Doelker i Buri opisali w Pharm. Acta Helv., 54 /3/, 82 /1979/ zastosowanie Methocel 90 HG o lepkosci 15 000 mPas /obecnie nazywanego Methocel KI 5M/ w tabletkach zawie¬ rajacych chlorek potasu.Sheth i Tossuonian opisali w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr'4 126 672, 4 140 755 i 4 167 558 stale postaci Jednostkowe, zawierajace metyloceluloze lub hydroksypropylometyloceluloze o lekosci 4000 mPas w polaczeniu z róznymi dodatkami, obej¬ mujacymi zwiazki wydzielajace gazy np. weglan wapnia oraz obojetne materialy tluszczowe, tak144 347 3 aby byly one zrównowazone hydrodynamicznie i mialy ciezar objetosciowy ponizej jednosci przy kontakcie z plynem zoladkowym.Zastosowanie metylocelulozy Methocel A i hydroksypropylometylocelulozy Methocel E, Methocel F i Methocel K w stalych postaciach leków o przedluzonym uwalnianiu sa równiez opisane w biuletynie technicznym "Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" /The Dow Chemical Co., 1982/.Lowey opisal w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 259 314 zastoso¬ wanie hydroksypropylometylocelulozy o lepkosci w zakresie 50-4000 mPas i hydroksypropylo- celulozy do wytwarzania preparatów farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu.Niniejszy wynalazek ma na celu dalsze ulepszenie w dziedzinie podstawowych materia¬ lów nosnikowych, zawierajacych niejonowe etery celulozy, stosowanych do wytwarzania stalych jednostkowych dawek farmaceutycznych o przedluzonym uwalnianiu. Ulepszenie to wynika z obec¬ nosci anionowego srodka powierzchniowo czynnego.Dodanie 196 pewnych anionowych soli alkilosiarczanów, alkilosulfonianów lub alkilo- arylosulfonianów do ^% wodnych roztworów metylocelulozy /Methocel A/ lub hydroksypropyloce- luloz /Methocel E, Methocel F i Methocel K/ daje zwiekszenie lepkosci roztworu eteru celulozy /"Handbook on Methocel Cellulose Ether Products", The Dow Chemical CO. 1975/.Zwiekszenie predkosci rozpuszczania sie leku wynika z obecnosci anionowych srodków powierzchniowo czynnych, takich jak dioktylosulfobursztynian sodu i/lub laurylosiarczan so¬ dowy, w srodowisku rozpuszczajacym lub wprowadzonym do sprasowanych tabletek z lekiem, zawierajacych nierozpuszczalne w wodzie srodki wiazace, takie jak np. polietylen ^besai i in.J. Pharm. Sci, 54. 1459 /1965/, 55, 1224, 1230 /1966/A polichlorek winylu /besai i in.J. Pharm. Sci, 55, 1235 /1966/7 oraz wosk /Bakkuri i in. J.Pharm. Sci, 67, 354 /1978/; Chambliss, J. Pharm. Sci, 70, 1248 /1981/7* Obecnosc laurylosiarczanu sodowego w tabletkach siarczanu chininy zawierajacych poliamidowy srodek wiazacy obniza ta predkosc rozpuszczana leku przez pH«1,5f ale miala maly wplyw przy pH«7,5 /Choulis i in., Pharmazie, 30, 233 /^975/J'• Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie podstawowego materialu nosnikowego do wytwarzania romboidalnych pastylek i tabletek do podawania doustnego, policzkowego, pod- jezykowego itp», oraz czopków i innych stalych jednostkowych dawek, o regulowanym i przedlu¬ zonym systemie uwalniania absorbowalnych systemieznie substancji czynnych zawartych w nich.Dalszym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie podstawowego materialu nosniko¬ wego, który opóznia gwaltowne poczatkowe uwalnianie aktywnej substancji ze stalej postaci dawki jednostkowej» zawierajacej rozpuszczalne w wodzie niejonowe etery celulozy.Dalszym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie podstawowego materialu nosniko¬ wego wykazujacego bardziej przedluzone uwalnianie substancji czynnej z rozpuszczalnych w wodzie niejonowych eterów celulozy.Stwierdzono, ze ulepszenia te dotyczace podstawowego materialu nosnikowego, mozna uzyskac przez polaczenie anionowego srodka powierzchniowo czynnego oraz rozpuszczalnego, niejonowego eteru celulozy o wysokiej lepkosci.Stwierdzono, ze dzieki takiemu polaczeniu uzyskano bardzo istotne ulepszenia i ko¬ rzysci w stosunku do znanych produktów, zawierajacych rozpuszczalne w wodzie, niejonowe etery celulozy Jako podstawowe materialy nosnikowe.Niejonowe etery celulozy, wystepujace w niniejszym wynalazku obejmuja, lecz nie sa ograniczone do nich, handlowo dostepne gatunki metylocelulozy o wysokiej lepkosci, obej¬ mujace gatunki Methocel A i Metalose SM o lepkosci 1500 i 4000 mPas, oraz gatunki hydroksy¬ propylometylocelulozy o wysokiej lepkosci obejmujace Methocel E i Metalose 60 SH o lepkosci 4000 mPas, Methocel F i Metalose 65 SH o lepkosci 4000 mPas, Methocel J o lepkosciach 5000, 12 000 i 20 000 i 75 000 mPas, Methocel K o lepkosciach 4000, 15 000 i 100 000 mPas, oraz Metalose 90 SH o lepkosciach 4000, 15 000 i 39 000 mPas.u 144 347 Zastosowanie Jednego lub wiecej niejonowych eterów celulozy o wysokiej lepkosci jako podstawowych materialów nosnikowych w stalej jednostkowej dawce opisane bylo w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 065 143; 4 389 393 itp. oraz w róznych artykulach /loc.cit./. Pomimo, ze te stale dawki jednostkowe np. tabletki, charakteryzuja sie przedluzonym lub przetrzymanym uwalnianiem substancji czynnej, czesto uwalnianie sub¬ stancji czynnej podczas poczatkowego okresu po podaniu dawki jest znacznie szybsze niz w pózniejszych okresach. To szybkie uwalnianie oznacza szybkie wprowadzenie leku do prze¬ wodu pokarmowego, zwlaszcza jezeli nosnik obecny jest w niskich stezeniach. Daje to w efekcie zbyt duze poczatkowe stezenie leku i obniza ilosc leku do uwalniania w pózniejszych okresach, a wiec skraca calkowity czas uwalniania.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna uzyskac kontrolowane uwalnianie, z obnizona tendencja do szybkiego uwalniania substancji czynnej w pierwszym okresie uwalniania oraz przedluzone uwalnianie ze stalych dawek jednostkowych, w których podstawowy material nos¬ nikowy stanowi mieszanine anionowego srodka powierzchniowo czynnego i rozpuszczalnego w wodzie, niejonowego eteru celulozy takiego jak metyloceluloza lub hydroksypropylometylo- celuloza o masie czasteczkowej liczbowo sredniej co najmniej 50 000.Anionowe srodki powierzchniowo czynne stosowane w niniejszym wynalazku obejmuja siarczany metali alkalicznych prostych i rozgalezionych* alkoholi, etoksylowanych alkoholi, etoksylowanych alkilofenoli, etoksylowanych kwasów, etoksylowanych amidów, olejów, estrów tluszczowych itp., sole metali alkalicznych sulfomianów naftalenu, alkilonaftalenów, naftalenowych kondensatów, alkilo-podstawionych benzenów, pochodnych difenylu, oC -olefinf ropy naftowej, olejów, kwasów tluszczowych itp. oraz sole metali alkalicznych dialkile sulfobursztynianów.Reprezentatywne anionowe srodki powierzchniowo czynne obejmuja dodecylosiarczany sodu lub potasu, oktadecylosiarczan sodu, sole sodowe siarczanowanego oleju rycynowego, dodecylobenzenosulfonianu sodu, liniowe alkiiosulfoniany sodu, sole sodowe sulfonowanych olejów mineralnych, sole sodowe produktów sulfonowania ropy naftowej, kondensaty nafta- lenosulfonianów i formaldehydu, dioktylosulfobursztynian sodu itp.Stosunek wagowy anionowego srodka powierzchniowo czynnego do niejonowego eteru celulozy w stalej dawce jednostkowej moze wynosic 0,00551-3:1. Stale dawki jednostkowe moga zawierac 5-9906 wagowych niejonowego eteru celulozy.Niejonowe etery celulozy w niniejszym wynalazku moga byc stosowane ewentualnie po uprzednim zwilzeniu lub podobnej obróbce. Po zmieszaniu ich z anionowym srodkiem po¬ wierzchniowo czynnym i z substancja czynna mieszanina ma doskonala zdolnosc do prasowania.Otrzymane z niej tabletki sa trwale i geste, o malej kruchosci i wykazuja kontrolowane i przedluzone uwalnianie w ciagu dlugiego okresu czasu. Stale postaci leku zawierajace mieszanine anionowego srodka powierzchniowo czynnego i niejonowego eteru celulozy wedlug wynalazku sa trwale i predkosc uwalniania nie zmienia sie w ciagu dlugiego czasu skla¬ dowania.Niejonowy eter celulozy o masie czasteczkowej liczbowo sredniej co najmniej 50 000 mozna stosowac jako jedyny eter celulozy, w mieszaninie z anionowym srodkiem po¬ wierzchniowo czynnym w podstawowym materiale nosnikowym albo tez mozna stosowac go w mieszaninie w dowolnych stosunkach z innymi niejonowymi eterami celulozy o tej samej lub innej budowie i o masie czasteczkowej liczbowo sredniej co najmniej 50 000.Niejonowy eter celulozy stosowany w niniejszym wynalazku moze byc ewentualnie zmieszany z 0-3096 wagowych mieszaniny eteru celulozy o tej samej lub innej budowie i o masie czasteczkowej liczbowo sredniej ponizej 50 00Ó lub karboksymetylocelulozy sodu lub innego eteru celulozy.Substancja czynna moze byc dowolnego typu lekiem, który dziala miejscowo w ustach lub systemieznie, przy czym w tym ostatnim przypadku moze byc podana doustnie w celu przeniesienia leku do przewodu pokarmowego i do krwi, plynów i tkanek ciala bez wystepowania nadmiernych szczytowych stezen. Alternatywnie, substancja czynna moze byc dowolnego typu lekiem, który dziala przez tlanki policzka w ustach w celu przeniesienia144 347 5 substancji czynnej bezposrednio do obiegu krwi, w celu unikniecia przejscia przez meta¬ bolizm watroby i ominiecia plynów zoladkowych i jelitowych, które maja niekorzystne de- zaktywujace lub destrukcyjne dzialanie na wiele substancji czynnych, chyba ze sa one specjalnie chronione przed dzialaniem tych plynów np. przez powloki jelitowe itp. Substancja czynna moze byc* równiez typem leku, który mozna przenosic do obiegu krwi przez tkanke odbytnicza. Wynalazek wiec mozna stosowac do romboidalnych pastylek podjezykowych, tabletek policzkowych, czopków i prasowanych tabletek. Te ostatnie przeznaczone sa do polykania w postaci dawek jednostkowych i przy spozyciu ich wedlug przepisu daja kontrolowane i po¬ wolne uwalnianie aktywnego leku, bedac jednoczesnie zabezpieczona przeciw dezaktywacji przez plyny zoladkowe.Jako reprezentatywne leki mozna wymienic srodki zobojetniajace kwasy, substancje przeciw-zapalne, srodki rozszerzajace naczynia wiencowe, mózgowe, obwodowe, srodki prze- ciwinfekcyjne, psychotropowe, antymaniczne, pobudzajace, przeciw-histarninowe, przeczysz¬ czajace, zmniejszajace przekrwienie, witaminy, srodki uspakajajace zoladkowo-jelitowe, preparaty przeciwbiegunkowe, przec iw-ang inowe, przeciw-arytmii, przeciw nadcisnieniu, srod¬ ki zwezajace naczynia i srodki przeciw migrenie, antykoagulanty i leki antytrombinowe, srodki znieczulajace, srodki przeciwgoraczkowe, hipnotyczne, uspakajajace, przeciwwymiotne, przeciw nudnosciom, przeciw drgawkom, leki nerwowo-miesniowe, srodki przeciw przecukrze- niu i niedocukrzeniu, preparaty tarczycowe i antytarczycowe, moczopedne, przeciwkurczowe, rozluzniajace macice, dodatki mineralne i odzywcze, srodki przeciw otylosci, srodki na przemiane materii, wytwarzajace czerwone krwinki, przeciw astmie, wykrztusne, przeciw kasz¬ lowi, mukolityczne, przeciw nadmiarowi kwasu moczowego i inne leki lub substancje dzia¬ lajace miejscowo w ustach, takie jak srodki znieczulajace miejscowo itd.Mieszanina anionowego srodka powierzchniowo czynnego i niejonowego eteru celulozy o masie czasteczkowej liczbowo sredniej co najmniej 50 000 tworzy tak zwany dlugo dziala¬ jacy, powoli rozpuszczajacy sie nosnik, który ma dzialanie ochronne, lagodzace i buforujace w ciele i powoduje, ze lek czynny wywiera swoje optymalne dzialanie terapeutyczne natychmiast i w sposób zwiekszajacy sie w ciagu dlugiego okresu czasu, tak, ze Jest mozliwe uzyskanie pelnej korzysci terapeutycznej z calej lub zasadniczo calej ilosci podanego czynnego leku* Ten nieoczekiwanie wysoki stopien skutecznosci stanowi szczególny korzystny efekt wynalazku i zmniejsza dzialanie uboczne leku.Przy wytwarzaniu tabletek zawierajacych substancje czynna, nadajaca sie do poda¬ wania doustnego i absorbowalna systemicznie, taka jak jeden z wyzej wymienionych leków, niejonowy eter celulozy i anionowy srodek powierzchniowo czynny miesza aie dokladnie z le¬ kiem, który jest w postaci proszku, granulek lub roztworu i z dowolnym potrzebnym sklad¬ nikiem, stosowanym zwykle do tabletek jak np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, lakto¬ za, skrobia, krzemionka, uwodorniony olej roslinny i ogólnie srodki wiazace, wypelniajace, srodki ulatwiajace rozpad itp. Niejonowy eter celulozy i srodek powierzchniowo czyny moga byc zmieszane w wodzie, alkoholu lub innym znanym srodowisku i moga byc wysuszane do gra¬ nulek przed zmieszaniem ich z lekiem i innymi skladnikami. Alternatywnie, lek moze byc zgranulowany z niejonowym eterem celulozy i srodkiem powierzchniowo czynnym przed zmiesza¬ niem z innymi skladnikami.Kompletna mieszanine, w ilosci wystarczajacej do otrzymania jednolitej partii tabletek, np. 50 000, z których kazda zawiera skuteczna ilosc aktywnego leku, poddaje sie nastepnie tabletkowaniu w konwencjonalnych tabletkarkach pod cisnieniem 137,3 x 105 - 1098,3 x 105 Pa. Dzieki zastosowaniu specyficznego materialu nosnikowego wedlug wynalazku do produkcji tabletek, maja one zadana twardosc, niska kruchosc i z góry okreslone i kon¬ trolowane i przedluzone dzialanie oraz regularny opózniony system uwalniania, tak ze lek jest dostepny w ciagu 0,25-36 godz., w zaleznosci od dokladnego rozmiaru tabletki, twar¬ dosci i konkretnego skladu nosnika. W ten sposób mozna wytwarzac tabletki o kontrolowa¬ nym i powolnym, ciaglym uwalnianiu, w stosunkowo prosty i ekonomiczny sposób w skali handlowej. Stanowi to przeciwienstwo do bardziej pracochlonnych i wymagajacych wiecej materialów sposobów znanych dotychczas.6 144 347 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie dawke jednostkowa zawierajaca substancje terapeutycznie czynna lub ich mieszanine oraz rozpuszczalny w wodzie niejonowy eter celu¬ lozy, wybrany z grupy obejmujacej metyloceluloze i hydroksypropylometyloceluloze i majacy mase czasteczkowa liczbowo srednia co najmniej 50 000.Sposób ten polega na tym, ze nastawia sie zawartosc wilgoci eteru celulozy na 0, 1-1096, nastepnie miesza sie go z substancja terapeutycznie czynna oraz z anionowym srod¬ kiem powierzchniowo czynnym, którego dodanie stanowi istotna nowosc' sposobu, po czym mie¬ szanine prasuje sie i ksztaltuje pod cisnieniem 137,3 x 10^ - 1098,3 x 105 Pa.Jako anionowy srodek powierzchniowo czynny stosuje sie srodek wybrany z grupy obejmujacej sole metali alkalicznych siarczanów i sulfonianów organicznych. Dodaje sie go w takiej ilosci, aby stosunek jego do eteru celulozy wynosil 0,005:3:1.Korzystnie stosuje sie jako srodek powierzchniowo czynny sól metalu alkalicznego siarczanu organicznego wybranego z grupy obejmujacej siarczany alkoholi o 8-24 atomach wegla i siarczany zwiazków etoksylowanych lub sól metalu alkalicznego sulfonianu organicz¬ nego wybranego z grupy obejmujacej arylosulfoniany i dialkilosulfobursztyniany. W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac odpowiednie urzadzenia np. komory statyczne, konwekcyjne z wymuszonym obiegiem lub prózniowe lub inne znane urzadzenia.System uwalniania czynnego leku z nosnika wedlug wynalazku mozna kontrolowac w zaleznosci od rodzaju leku i zamierzonego dzialania. Dla podjezykowych romboidalnych pastylek lub tabletek systemy uwalniania mozna zmieniac od 0,25 do 4 godz. Dla tabletek policzkowych - 0,25 do 24 godz. Dla tabletek doustnych czas uwalniania moze byc 2-4 godz. 4-8 godz. 8-10 godz., 10-12 godz., 15-18 godz. 20-24 godz. itd. zaleznie od potrzeby.Dla czopków dopochwowych i doodbytniczych uwalnianie bywa 2-36 godz. albo moze byc dluzsze lub krótsze. Mozna zapewnic z góry okreslone systemy uwalniania o bardzo pewnych cha¬ rakterystykach. Wynalazek umozliwia bardzo szeroki zakres zastosowania dzieki duzej mozli¬ wosci zmian i adaptacji.Ponizsze przyklady blizej ilustruja wynalazek bez ograniczania jego zakresu.Wszelkie modyfikacje sa oczywiste dla fachowca.Przyklad I-II. Tabletki kwasu askorbinowego o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza sie z 9C$ granulowanego kwasu askorbinowego /9C$ kwasu askorbinowego, 9tf laktozy i 1% skrobi spozywczej/i hydroksypropylometylocelulozy o lepkosci 50 mPas /Methocel E50 o zawartosci 28-3056 wagowych grup metoksylowych, 7,5-1296 wagowych grup hydroksypropoksy- lpwych i o srednim ciezarze czasteczkowym 23.000/. Tabletki wytwarza sie w obecnosci i w nieobecnosci granulowanego dwuoktylosulfobutsztynianu sodu/ granulowany DSS-USP za¬ wierajacy 85# DSS i 15# benzoesanu sodu/.Tabletki 576 mg kwasu askorbinowego wytwarza sie z nastepujacych skladników: Skladniki 1• Kwas askorbinowy /9C# granulacja/ 2. Hydroksypropylometyloceluloza /Methocel E 50/ 3. Uwodorniony olej roslinny /Zubritab/ 4. Dwuoktylosulfobursz-tynian sodu /DSS granulowany-USP/ Przyklad I mg/tabletke 640 50 10 Przyklad II mg/tabletke 640 50 10 50 Skladniki 1 i 2 miesza sie, do mieszaniny dodaje sie skladnik 39 a nastepnie, po zmieszaniu, skladnik 4. Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut, po czym prasuje w tab- letkarce Parra, stosuje tlocznik 12,7 mm. Twardosc tabletek okresla sie na testerze twardosci Penwalt Stokes.144 347 7 Stopien uwalniania okresla sie za pomoca obrotowego bebnowego urzadzenia do rozpusz¬ czania opisanego w USP XX, str. 959. Beben obraca sie z predkoscia 100 obrotów na minute.Jako srodowisko rozpuszczania stosuje sie odpowietrzona wode destylowana, przez która prze¬ puszcza sie azot w czasie trwania testu w celu zapobiezenia utlenianiu sie kwasu askorbino¬ wego uwalnianego do srodowiska. Srodowisko utrzymuje sie w temperaturze 37 C Stezenie kwasu askorbinowego uwalnianego do wodnego srodowiska rozpuszczania o wartosci pH=7 oznacza sie jodometrycznie wedlug USP.Tabletki 576 mg kwasu askorbinowego maja nastepujace wlasciwosci: "——' DSS ciezar, mg grubosc, mm twardosc, kg — ==«== Stopien uwalniania godziny 1 2 3 SSBSSSSSSSSSSSSSSSS: "="~=M== » 76,8 14,2 9,0 SSBSSSBSBBSS :sss: % Przyklad I nieobecny 700 4,3 4,0 lacznie % 76,8 91,0 100,0 BSSSSSBSS3SBBBBB Przyklad II % obecny 750 4,5 . 5,0 lacznie % 53,2 53,2 34,4 87,6 9,7 97,3 isilSnnaBiBiteinssasssssoassss Obecnosc dwuoktylosulfobursztynianu sodu wyraznie zmniejsza ilosc kwasu askorbinowego wydzielanego w czasie pierwszej godziny, lecz ma maly wplyw na przedluzenie czasu uwalniania.Przyklady III-IV. Tabletki kwasu askorbinowego o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza sie z granulatu 90/10 kwasu askorbinowego /etylocelulozy i hydroksypropylometylo- celulozy o lepkosci 4000 mPas/Methocel E4M o zawartosci 28-30% wagowych grup metoksflowych, 7,5-1296 wagowych grup hydroksypropoksylowych i o srednim ciezarze czasteczkowym 93.000/.Tabletki wytwarza sie w nieobecnosci i w obecnosci soli sodowej produktu kondensacji kwasu naftalenosulfonowego i formaldehydu/Tamol N/.Tabletki 612 mg kwasu askorbinowego wytwarza sie z nastepujacych skladników: Skladniki Przyklad III rag/tabletke Przyklad IV mg/tabletke 1. Kwas askorbinowy 612 2. Etyloceluloza 68 3. Hydroksypropylometyloceluloza /MethocelE4M/ 63 4. Uwodorniony olej roslinny? 7 5. Sól sodowa produktu kondensacji kwasu naftalenosulfonowego i formaldehydu 0 612 68 63 7 Skladniki 1 12 granuluje sie w 95% wodnym izopropanolu. Granulat i skladnik 3 miesza sie, do mieszaniny dodaje sie skladnik 4, a nastepnie po zmieszaniu, skladnik 5. Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minutr, po czym prasuje w tabletkarce Parra, stosujac tlocznik 12,7 mm.Stopien uwalniania okresla sie stosujac obrotowe bebnowe urzadzenie do rozpuszczania z bebnem obracajacym sie z predkoscia 100 obrotów na minute. Jako srodowisko rozpuszczania stosuje sie wodny roztwór HCL o wartosci pH»1f5f o temperaturze 37°C.Tabletki 612 mg kwasu askorbinowego maja nastepujace wlasciwosci:144 347 Przyklad III Przyklad IV Taraol N ciezar, mg grubosc, mm twardosc, kg nieobecny 750 6,0 Stopien uwalniania godziny lacznie % obecny 757 4,5 ?.0 % lacznie % 95,3 2,1 95,3 97,4 55,6 22,7 11,1 5,5 2,1 55,6 78,3 89,4 94,9 97,4 Obecnosc soli sodowej produktu kondensacji kwasu naftalenosulfonowego i formaldehydu wplywa na znaczne zmniejszenie poczatkowej ilosci uwalnianego kwasu askorbinowego. Ponadto tabletka zawierajaca substancje powierzchniowo czynna pozostaje nienaruszona po uplywie 5 godzin, gdy zasadniczo caly lek juz wydzielil sie, podczas gdy tabletka nie zawierajaca sub¬ stancji powierzchniowo czynnej rozpada sie w czasie 2 godzin.Przyklady V-VI. Tabletki hematynowego siarczanu zelazawego o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza sie z bezwodnego siarczanu zelazawego i hydroksyprópylocelulozy /Methocel E4M/. Tabletki wytwarza sie w nieobecnosci i w obecnosci dodecylosiarczanu sodu /SDS/.Tabletki 250 mg siarczanu zelazawego wytwarza sie z nastepujacych skladników: Skladniki Przyklad V mg/tabletke Przyklad VI mg/tabletke 1• Siarczan zelazawy, bezwodny 2. Hydroksypropylometyloceluloza /Methocel E4M/ 3. Uwodorniony olej roslinny 4. Dodecylosiarczan sodu /99#/ /SDS/ 250 200 5 250 200 5 12,5 Skladniki miesza sie analogicznie jak w przykladach I-II. Mieszanine prasuje sie w tabletkarce Parra, stosujac tlocznik 9,525 mm• Stopien uwalniania okresla sie za pomoca obrotowego bebnowego urzadzenia do rozpusz¬ czania z bebnem obracajacym sie z predkoscia 100 obrotów na minute. Jako srodowisko rozpusz¬ czania stosuje sie wodny roztwór HCL o wartosci pH=1,5 o temperaturze 37°C.Tabletki 250 mg siarczanu zelazawego maja nastepujace wlasciwosci: Przyklad V Przyklad VI obecny 467,5 4,1 8,5 SDS ciezar, mg grubosc, mm twardosc, kg nieobecny 455 4,2 9,0 Stopien uwalniania godziny 1 2 3 4 5 6 48,5 20,8 34,1 lacznie % 48,5 69,3 103,4 % lacznie % 42,0 20,1 12,0 12,0 13,5 2,7 42,0 62,1 74,1 86,1 99,6 102,3144 347 9 Tabletka nie zawierajaca substancji powierzchniowo czynnych rozpada sie w trzeciej godzinie, podczas gdy tabletka zawierajaca substancje czynna jest jeszcze zasadniczo nie¬ naruszona, choc zdeformowana, po uplywie 6 godzin.Przyklady VII-VIII. Hematynowe tabletki o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza sie z bezwodnego siarczanu zelazowego i hydroksypropylometylocelulozy o lepkosci 4000 mPas /Methocel E4M/. Tabletki wytwarza sie w nieobecnosci i w obecnosci soli sodowej produktu kondensacji kwasu naftalenosulfonowego i formaldehydu /Taraol N/.Tabletki 250 mg siarczanu zelazawego wytwarza sie z nastepujacych skladników: Skladniki Przyklad VII mg/tabletke Przyklad VIII mg/tabletke 1? Siarczan zelazawy, bezwodny 2. Hydroksypropylometyloceluloza /Methocel. E4K/ 3. Uwodorniony olej roslinny 4. Sól sodowa produktu kondensacji kwasu naftalenosulfonowego i formaldehydu /Tamol N/ 250 225 5 250 225 5 25 Skladniki 1 i 2 miesza sie, dodaje sie skladnik 3, a nastepnie, po zmieszaniu, sklad¬ nik 4. Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut, po czym prasuje w tabletkarce Parra, stosujac tlocznik 9,525 mm.Stopien uwalniania oznacza sie w wodnym roztworze HC1 o wartosci pH=1,5, w tempera¬ turze 37°C w sposób opisany w przykladach V-VI.Tabletki 250 mg siarczanu zelazawego maja nastepujace wlasciwosci: Przyklad VII nieobecny 480 4.5 9,5 Przyklad VIII obecny 505 4,8 9,5 Tamol N ciezar, mg grubosc, mm twardos c, kg Stopien uwalniania godziny % lacznie % lacznie 1 2 3 4 5 6 37,5 13,7 43,1 - - - 37,5 51,2 94,3 - - - 34,5 16,3 25,3 10,6 5,8 4,6 34,5 50,8 76,1 86,7 92,5 97,1 Przyklady IX i X, Tabletki o. kontrolowanym uwalnianiu wytwarza sie z bez¬ wodnego siarczanu zelazawego i metylocelulozy o lepkosci 4.000 mPas /Methocel A4M o zawar¬ tosci 27,5-31,5# wagowych grup metoksylowych i srednim ciezarze wagowym 86.000/, Tabletki wytwarza sie pod nieobecnosc i w obecnosci liniowego alkilosulfonianu sodu /Ultrawet 40Ds, 40# roztwór wodny/.Tabletki o zawartosci 250 mg siarczanu zelazawego wytwarza sie z nastepujacych skladników:10 144 347 Qi*loHnlw Przyklad IX Przyklad X Skladniki mg/tabletke mg/tabletke 1. Bezwodny siarczan zelazawy 250 250 2. Metyloceluloza 210 210 3. Uwodorniony olejroslinny 5 5 4. Liniowy alkilosulfonian sodu /Ultrawet40DS/ 0 40 Skladniki 2 i 4 granuluje sie przez mieszanie 4^ wodnego roztworu skladnika 4 ze skladnikiem 2 i suszenie. Granulat albo skladnik 2 i skladnik 1 miesza sie i do mieszaniny dodaje sie skladnik 3, po czym miesza w czasie 20 minut. Mieszanine poddaje sie sprasowy- waniu w prasie Parra do wytwarzania tabletek i zastosowaniem matrycy 9*525 mm.Stopien uwalniania oceniano w wodnym roztworze HC1 o wartosci pH 1,5 w temperaturze 37°C w sposób analogiczny do opisanego w przykladach V-VI.Tabletki o zawartosci 250 mg siarczanu zelazawego maja nastepujace wlasciwosci: Ultrawet 40DS ciezar wagowy, mg grubosc, mm twardosc, kg stopien uwalniania Czas, h' 1 2 K u % 96,0 - bbssssbssbbbbbbbs Przyklad IX nieobecny 465 *.e 9,5 mulacyjny % % 96,0 69,5 32,2 ¦ IB ¦ llll mi || ¦! HIIIIH ¦ Przyklad X obecny 481 4,3 9,0 Kumulacyjny % 69,5 101,7 Tabletka nie zawierajaca substancji powierzchniowo czynnej rozpadala sie w czasie /30 minut.Przyklady XI i XII. Tabletki o kontrolowanym zwalnianiu wytwarza sie z bez¬ wodnego siarczanu zelazawego i hydroksypropylometylocelulozy /Methocel E4M/ o lepkosci 4000 mPas. Tabletki wytwarza sie pod nieobecnosc i w obecnosci dodecylobenzenosulfonianu sodu o wysokiej czystosci /SIponate DS-10/.Tabletki o zawartosci 250 mg siarczanu zelazawego wytwarza sie z nastepujacych skladników: Skladniki Przyklad XI Przyklad XII mg/tabletke mg/tabletke 1• Bezwodny siarczan zelazawy 250 250 2. Hydroksypropylometylo- celuloza /Methocel E4M/ 3. Uwodorniony olejroslinny 5 5 4. Dodecylobenzenosulfonian sodu /SiponateDS-10/ 0 50 Skladniki 2 14 granuluje sie w 95!£ wodnym roztworze izopropanolu. Granulat lub skladnik 2 i skladnik 1 miesza sie i dodaje do mieszaniny skladnik 3. Po mieszaniu w czasie 20 minut, mieszanine poddaje sie sprasowywaniu w prasie Parra do wytwarzania tabletek z zastosowaniem matrycy 9,525 mm.144 347 11 Stopien uwalniania oceniano w wodnym roztworze HC1 o wartosci pH 1,5 w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladach V-VI.Tabletki o zawartosci 250 mg siarczanu zelazawego mialy nastepujace wlasciwosci: Przyklad nr XI nieobecny 455 4.1 10,5 XII obecny 505 4,7 10,0 Siponate DS-10 ciezar wagowy, mg grubos c, mm twardosc, kg czas czas, h kumulacyjny kumulacyjny * % 1 2 3 4 5 6 47,5 10,8 13,4 13,2 11.5 - 47,5 58,3 71,7 84,9 96,4 - 35,0 15,8 14,2 13,7 4,1 13,2 35,0 50,8 65,0 78,7 82,8 •96,0 Przyklady XIII i XIV. Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu o zawartosci 300 mg teofiliny wytwarza sie z granulowanej, bezwodnej teofiliny i hydroksypropylometylocelulozy o 15 000 mPas /Methocel K15M o zawartosci 19-2*$ wagowych przy metoksylowych 1 o srednim ciezarze wagowym 124 000/. Tabletki wytwarza sie pod nieobecnosc i w obecnosci granulowanego dioktylosulfobursztynianu sodu /DSS granulki - USP zawierajace 89# DSS i 15% wagowych ben¬ zoesanu sodu.Tabletki o zawartosci 300 mg teofiliny wytwarza sie z nastepujacych skladników* Skladniki Bezwodna teofilina Kydroksymetyloceluloza /Methocel K15M/ Dioktylosulfoburszty- nian sodu /DSS gra- nulki-USP/ g 61,2 7,2 7,2 Przyklad XIII mg/tabletke 306 36 0 Przyklad XIV mg/tabletke 306 36 36 4. Krzemionka w postaci pylu /Cab-O-Sil-M-5/ 0,3 5* Kwas stearynowy 0,7 1.5 3,5 1,5 3,5 Skladniki 1 i 2 miesza sie i do mieszaniny dodaje sie skladnik 3, a po zmieszaniu skladniki 4 i 5. Mieszanine miesza sie w czasie 20 minut, po czym poddaje sprasowywaniu w urzadzeniu do wytwarzania tabletek posiadajacym stempel formy o wymiarach 13.84 x 7.62 mm pod cisnieniem /280 kg/cm2/ 274.586 x 102 kPa z wytworzeniem 200 tabletek w ksztalcie kapsulki przecietnej na polowe na jednej stronie.Stopien uwalniania oceniano w odpowietrzonej wodzie w temperaturze 37°C przy 100 obrotach na minute z zastosowaniem obrotowej aparatury lopatkowej przedstawionej w USPXXf na stronie 959.12 144 347 Tabletki o zawartosci 300 mg teofiliny maja nastepujace wlasciwosci: Przyklad nr DSS ciezar wagowy, mg stopien uwalniania czas, h XIII nieobecny 3^7 kumulacyjny XIV obecny 383 kumulacyjny 1 2 3 4 5 6 7 27,1 18,4 20,6 17,0 10,2 7,6 -. 27,1 45,5 66,1 83,1 93,3 100,9 - 17,2 13,6 16,6 23,2 17,9 8,7 4,6 17,2 30,8 47,4 70,6 88,5 97,2 101,8 Przyklady XV i XVI, Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu o zawartosci 160 mg propranololu wytwarza sie z chlorowodorku propranololu oraz hydroksypropylocelulozy o lep¬ kosci 4000 mPas /Methocel K4M zawierajacy 9-2454 wagowych grup rnetoksylowych i 4-1296 wagowych grup hydroksypropoksylowych i srednim ciezarze wagowym 89.000/. Tabletki wytwarza sie pod nieobecnosc i w obecnosci dodecylobenzenosulfonianu sodu /SDBS/.Tabletki o zawartosci 160 mg propranololu wytwarza sie z nastepujacych skladników: Przyklad nr Skladniki g 48 45 0 0,5 1.1 XV mg/tabletke 160 150 0 1.5 - 3,5 g 12,8 12 4 0,12 0,28 XVI mg/tabletke 160 150 50 1.5 3,5 1• Chlorowodorek propanolu 2. Hydroksypropylometyloceluloza /Methocel K4M/ 3. Dodecylobenzenosulfonian /SDBS/ 4. Krzemionka w postaci pylu /Cab-O-Sil-M-5/ 5. Kwas stearynowy Skladnik 3 rozpuszcza sie w 10 ml wody, dodaje jedna trzecia skladnika 2 i miesza do wytworzenia pasty. Nastepnie suszy sie w temperaturze 60°C w czasie 1 h i umieszcza na noc w eksykatorze. Granulat przesiewa sie przez sita o wymiarze oczka 420 m. Granulat miesza sie z pozostala iloscia skladnika 2, dodaje skladnik 1 i po mieszaniu skladniki 4 i 5.Mieszanine miesza sie w czasie 20 minut, po czym poddaje sprasowywaniu w urzadzeniu do wytwarzania tabletek o srednicy stempla formy wynoszacej 10,32 mm pod cisneniiem /280 kg/ca2/ 274,586 . 102 kPa z wytworzeniem 300 okraglych tabletek nie zawierajacych substancji powierzchniowo-czynnej i 80 okraglych talbetek zawierajacych substancje powierzchniowo- czynna.Stopien uwalniania oceniano w odpowietrzonej wodzie w temperaturze 37°C w sposób analogiczny do opisanego w przykladach XIII iXIV. . " • Tabletki o zawartosci 160 mg propranololu mialy nastepujace wlasciwosci:144 347 13 Przyklad nr XV XVI SDBS ciezar wagowy, rag stopien uwalniania czas, h nieobecny 315 kumulacyjny % % % obecny 363 kumulacyjny 96 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 14 16 18 :3aE«====«=»==.M====r=====r»s====. = =«= 13,1 15,8 12,9 10,3 13,1 9,7 6,8 7,7 9,7 - - - - s========»===z ' 13,1 28,9 41,8 52,1 65,2 74,9 81,7 89,4 99,1 - - - - :=*==«=»=== 11.2 8,5 7,7 5,7 6,3 3,7 *.1 5,2 12,0 5,4 5,1 . 5,6 1.2 s= =savsa=s s 11,2 19,7 27,4 33,1 39,4 43,1 47,2 52,4 64,4 69,8 74,9 80,5 81,7 K3S3H.SS: Powyzszy opis jest przykladem i ilustracja srodków i produktów wchodzacych w zakres wynalazku i nie nalezy go rozumiec jako ograniczenie, poniewaz wiele aktywnych leków róznego rodzaju mozna zastosowac w nowym nosniku o regulowanym i dlugim czasie uwalniania Jako takie, które sa absorbowalne w krwi lub komórkach zasadniczo z przewodu jelitowego, oraz innych powierzchni i ukladów ciala. Leki wskazane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 369 172 mozna zastosowac w praktyce wedlug wynalazki i sa one w niniejszym opisie wprowadzone na zasadzie odnosnika. Wynalazek obejmuje równiez inne postacie dawek lub postacie stosowane do kontrolowanego uwalniania skladników, takie jak czopki dopoch- wowe i doodbytnicze oraz tabletki policzkowe . Pastylki romboidalnego ksztaltu i sprasowane tabletki dzialaja doustnie, nosogardzielowo, gardlowo oraz jelitowo. Calkowita dawka zalezy od danego leku lub stanu pacjenta i jezeli odpowiednio duze dawki aktywnego leku wprowadzi sie do postaci jednostkowej, wówczas mozna otrzymac dzialanie systemiczne jak równiez lokal¬ ne podczas zwalczania lub leczenia stanów patologicznych lub zaburzen. PL PL PL PL PL PL PL