JPS60218329A - 水溶性非イオンセルロースエーテルと陰イオン界面活性剤との混合物を用いた制御解放性固体薬剤投薬フオーム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１蛮１１ （１）発明の分野 本発明は、治療上有効な薬物と混合されかつ投薬時に薬
物の制御的・持続的漸増解放を有する固体成形ユニット
投薬フオームに形成されるべき担体ベース材料に関する
。特に、本発明は、制御解放性治療組成物に用いるため
に適した水溶性非イオンセルロースエーテルと陰イオン
界面活性剤との混合物に関する。

（２）先行技術の説明 水溶性非イオンセルロースエーテルは、有効薬物を含み
、必要に応じて滑沢剤や賦形充填剤を伴う持続的解放固
体投薬フオーム中の結合剤またはマトリックスまたは担
体ベースとして用いられている。非イオンセルロースエ
ーテルの中ではメチルセルロースおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、特に後者がこの方法で最も広く
用いられている。

セルロースエーテルは、幾つかの商品名で、種々のグレ
ードのものが市販されている。１つの特定の商品面で売
られている複数のグレードは組成および分子量の違いを
示す。かくして、水溶性メチルセルロース〔米国のダウ
・ケミカル社（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）の
従来メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）　Ｍ　Ｃと呼ばれ
ていたメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）　Ａおよび日本
の信越株式会社メクローズ（Ｍｅｔａｌｏｓｅ　）　Ｓ
　Ｍ　）は、メトキシル含量が２７、５−３１．５重量
％であり、種々の粘度グレードで市販されている。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースは一連の化合物〔米国
のダウ・ケミカル社（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ
、　）の、以前はすべてがメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ
　）　ＨＧ型と呼ばれていたメトセルＥ、Ｆ、Ｊ、にお
よび日本の信越株式会社のメクローズ（Ｍｅｔａｌｏｓ
ｅ　）、　Ｓ　Ｈ）であり、おのおのが異なる化学組成
を有し、メトキシル含量が１６．５−３０重量％の範囲
内であり、ヒドロキシプロポキシル含量が４−３２重量
％の範囲内であり、そのおのおのが種々の粘度グレード
で市販されている。

種々のセルロースエーテルの商品名称は２０℃に於ける
２％水溶液の粘度を基礎としている。粘度は５−１００
．０００ｃｐｓの範囲であり、“ハントフック・オブ・
メトセル・セルロース・エーテル・プロダクツ（）ｌａ
ｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＭｅｔｈｏｃｅｌＣｅｌｌｕｌｏ
ｓｅ　Ｂｔｈｅｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　）″〔ダウ・ケ
ミカル社、１９７４）中のデータから計算すると１０．
０００−１５０，０００の範囲の数平均分子量を示す。

クリステンノン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ　）とディル
（Ｄａ、ｌｅ）　（米国特許第３．　Ｏ６５，１４３号
）およびツーバー（Ｈｕｂｅｒ）とディル（Ｄａｌｅ）
とクリステン７　ン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ）　（Ｊ
、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、５５　、９７４（１９６６）
）は、高粘度グレードすなわち高分子量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが錠剤重量の少なくとも３分の
１の範囲まで結合剤として存在する持続的解放薬剤錠剤
の製造を開示している。結合剤は、メトキシル含量２８
−３０重量％、ヒドロキシプロポキシル含量７．５−１
２重量％、数平均分子量９３．０００の、現在メトセル
Ｅ４Ｍとして知られている４　０００ｃｐｓ粘度グレ−
ドのメトセル６０８Ｇならびにメトキシル含量１９−２
４重量％、ヒドロキシプロポキシル含量４−１２重量％
、数平均分子量がそれぞれ８９．０００および１２４．
０００である現在それぞれメトセルに４Ｍ１よびメトセ
ルに１５Ｍとして知られている４　０００ｃｐｓおよび
１５．０００ｃｐｓの粘度グレードのメトセル９０８Ｇ
を含んでいた。

クリステンノン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ　）と共同研
究者は錠剤表面に水が速かに吸収されてゲル障壁を形成
すると提案した。薬剤解放はゲル障壁からの薬剤の拡散
およびゲル障壁の摩損によって制御された。

クリステンノンとツーバー（米国特許第３、５９０．１
１７号）は、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースも高粘度グレードすなわち１５．０００ｃ
ｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースも受容でき
る長期持続性のトローチを作らないと報告している。

ラピダス（Ｌａｐｉｄｕｓ）　〔学位論文、ルトガーズ
（Ｒｕｔｇｅｒｓ）州立大学、１９６７＞３およびラピ
ダス（Ｌａｐｉｄｕｓ）とロルジ（Ｌｏｒｄｉ）　［：
Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、。

」Ｌ旦、８４０　（１９６６）；ユニ、１２９２（１９
６８））は、圧縮医薬品錠剤中に於ける高粘度グレード
のメチルセルロース（４０００ｃｐｓ粘度グレードのメ
トセルＭＣ（現在名称メトセルＡ４Ｍ））および（また
は）低粘度および高粘度グレードのヒドロキシプロピル
メチルセルロース［２５ｃｐｓおよび１５．０００ｃｐ
ｓ粘度グレードのメトセル９０８Ｇ（現在名称はそれぞ
れメトセルＫ　２．５およびメトセルに１５Ｍ））の使
用を研究し、水和層の薬剤拡散および摩損が薬剤解放率
を決定するというクリステンノン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓ
ｏｎ　）らの提案を確証した。

サロモン（Ｓａｌｏｍｏｎ）とドエルカ−（Ｄｏｅｌｋ
ｅｒ）とブ　リ　（Ｂｕｒｉ）　（Ｐｈａｒｍ、Ａｃｔ
ａ　１ｌｅｌｖ、、　５　４１、　〔３）、　８２（１
９７９））は塩化カリウム含有錠剤中に於ける１５．０
０　Ｑｃｐｓ粘度グレードのメトセル９０ＨＧ（現在名
称メトセルに１５Ｍ）の使用を開示した。

シェス（Ｓｈｅｔｈ）とトサウニア７　（Ｔｏｓｓｏｕ
ｎｉａｎ）（米国特許第４．１２６．６７２号；第４．
１４０．７５５号；第４．４６７．５５８号）は、流体
力学的にバランスさせ、胃液と接触して１未満の嵩密度
を有するように、ガス生成性化合物、例えば炭酸カルシ
ウム、および不活性脂肪物質を含む種々の添加剤と組合
わせて、４０００ｃｐｓ粘度グレードのメチルセルロー
スマタはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固
体投薬フオームを開示した。

ショー　（Ｓｃｈｏｒ）とニアブレイエ（Ｎｉａｇｌａ
ｙｅ　）とゲイロード（Ｇａｙｌｏｒｄ）　Ｃ米国特許
第４．３８９．３９３号）は、担体ベース材料が投薬フ
オーム重量の３分の１でありかつ粘度グレードが少なく
とも４０００ｃｐｓで、メトキシル含量が１６−２４重
量％、ヒドロキシプロポキシル含量が４−３２重量％、
数平均分子量が少なくとも５０．　ＯＯＯであるヒドロ
キシプロピルメチルセルロースすなわちメトセルＪおよ
びメトセルＫまたはメクローズ９０ＳＨからなる持続的
解放固体ユニット投薬フオームを開示した。

高粘度グレードのメチルセルロース、メトセルＡならび
にヒドロキシプロピルメチルセルロースメトセルＥ１メ
トセルＦおよびメートセルにの持続的解放固体薬剤投薬
フオーム中に於ける使用は、技術冊子“メトセルを用い
る持続的解放薬剤製品の調合（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ
　５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ＲｅｌｅａｓｅＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ）”〔ダウ・ケミカル社、１９８２〕中にも
記載されている。

引用した先行技術は、種々の化学組成のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの高粘度グレードが持続的解放固
体薬剤投薬フオームに有用であることを開示している。

しかし、ショー（Ｓｃｈｏｒ）とニガレイｘ　（Ｎｉｇ
ａｌａｙｅ　）とゲイロード（Ｇａｙｌｏｒｄ）（米国
特許第４．３６９．１７２号）は、ヒドロキシプロポキ
シル含量が９−１２重量％でかつ数平均分子量が５０．
０００未満の低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを担体ベース材料として用いることによっ
て有効な長期的解放治療組成物が製造されることを開示
した。

ローウェイ（Ｌｏｗｅｙ）とスタフオード（Ｓｔａｆｆ
ｏｒｄ　）（米国特許第３．８７０．７９０号）および
ショー（Ｓｃｈｏｒ）　（米国特許第４．２２６．８４
９号）は、ヒドロキシプロポキシル含量が９重量％未満
で、数平均分子量が２３．０００の修正低粘度グレード
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばメトセル
Ｅ５０を担体ベース材料として用いることによって有効
な持続的解放錠剤が製造されることを開示した。修正は
、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高湿
度すなわち高水分に曝露しかつ空気中で乾燥し、ポリマ
ーのカルボキシル含量を増加させることによって行われ
た。

ローウェイ（Ｌｏｗｅｙ）　（米国特許第４．２５９．
３１４号）は、制御的解放性製剤組成物の製造に粘度範
囲５Ｏ−４０ＧＯｃｐｓ　のヒドロキシプロピルメチル
セルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの混合物
の使用を開示した。

本発明は、長期的解放固体製剤ユニット投薬フオームの
製造に於ける使用のための非イオンセルロースエーテル
含有担体ベース材料の改良に関する。これらの改良は陰
イオン界面活性剤の存在によって得られる。

メチルセルロース（メトセルＡ）またはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（メトセルＥ１メトセルＦ１メト
セルＫ）の１％水溶液へある種の陰イオン性アルキル硫
酸塩またはアルキルスルホン酸塩またはアルキルアリー
ルスルホン酸塩の１％を添加するとセルロースエーテル
溶液の粘度の増加が生じる〔“メトセルセルロースニー
ｆル’Ｍ品に関するハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　
ｏｎ　ＭｅｔｈｏｃｅｌＣｅｌｌｕｌｏｓｅ　Ｅｔｈｅ
ｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）”、ダウ・ケミカル社、１９７
５）。

溶解媒質中で、あるいはポリエチレン〔プサイ（Ｄｅｓ
ａｉ）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　、５４．１４５
９（１９６５）；５５い１２２４．１２３０（ｉ９６６
））、ポリ塩化ビニル〔プサイ（Ｄｅｓａｉ）ら、Ｊ、
　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉ１．」ヨｊ、１２３５（１９６
６））、蝋〔ダックリ　（Ｄａｋｋｕｒｉ）ら、Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍ、５ｃｉ０．　６ユ、３５４　（１９７８）；
チャ、ンブリス（Ｃｈａｍｂｌｉｓｓ）　、Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｓｃｉ、　、ユニ、１２４８　（１９８１）
）を含む水不溶性結合剤を含有する圧縮薬剤錠剤中に混
合されて、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよび
（または）ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン界
面活性剤が存在すると薬剤の溶解速度の増加が生じる。

ポリアミド結合剤を含有する硫酸キニーネ錠剤中にラウ
リル硫酸ナトリウムが存在するとｐＨ１，５に於ては薬
剤の溶解速度を減少させるが、ｐＨ７，５に於てはほと
んど影響がなかった〔チャウリス（（：ｈｏｕｌｉｓ）
ら、ファルマジ−（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）、３０．２３
３　（１９７５））。

発明の要約 本発明の目的は、全身吸収性の薬物またはその中に含ま
れる有効成分の制御・長期的解放パターンを有し、経口
・口腔、舌下などで投与されるトローチおよび錠剤なら
びに坐薬および他の固体ユニット投薬フオームの製造に
用いるための担体ベース材料を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、水溶性非イオンセルロース
エーテル含有固体投薬フオームからの有効薬物の急な初
期解放を遅らせる担体ベース材料を提供することである
。

本発明のさらにもう１つの目的は、水溶性非イオンセル
ロースエーテルからのより長期的な有効薬物解放パター
ンを有する担体ベース材料を提供することである。

本発明者らは、今回、担体材料に於けるこれらの改良が
陰イオン界面活性剤と高粘度グレード水溶性非イオンセ
ルロースエーテルとの混合物によって達成され得ること
を発見した。

本発明の詳細な説Ｈ 本発明によれば、水溶性非イオンセルロースエーテルを
担体ベース材料として含有する先行技術の生成物を超え
る重要な利点および改良が、陰イオン界面活性剤と高粘
度グレード非イオンセルロースエーテルとの混合物によ
って得られ得る。

本発明の有効な非イオンセルロースエーテルには、メト
セルＡおよびメクローズＳＭの１５００ふよび４０００
ｃｐｓ粘度グレードを含む高粘度グレードのメチルセル
ロース、ならびにメトセルＥおよびメクローズ６０ＳＨ
の４０００ｃｐｓ粘度グレード、メトセルＦおよびメク
ローズ６５ＳＨの４、００　Ｑｃｐｓ粘度グレード、メ
トセルＪの５，０００；１２，０００　；２０．０００
　；７５．０００ｃｐｓ粘度グレード、メトセルにの４
．０００；１５．００Ｃ；１００、　ＯＯ０ｃｐｓ粘度
グレード、メクローズ９０ＳＨの４．　ＯＯＯ；１５．
０００　；　３９．０００ｃｐｓ　粘度グレードを含む
高粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース
が含まれるが、これらに限定されるものではない。

固体ユニット投薬フオーム中に於ける担体ベース材料と
しての１種以上の非イオンセルロースエーテルの高粘度
グレードの使用は米国特許第３、０６５．１４３号、第
４．３８９．３９３号などならびに種々の論文（上掲）
中に開示されている。これらの固体投薬フオーム例えば
錠剤は有効薬物の長期的または持続的解放を特徴とする
が、投薬フオームの投与後の初期期間中しばしば薬物解
放がその後の期間に於けるよりも明らかにより迅速であ
る。この迅速な解放は、特に担体が低濃度で存在すると
き、胃腸管中への薬物の急速解放（ｄｕｍｐ−ｉｎｇ）
を示す。この結果、薬物の過度の初期濃度を生じ、その
後の期間中の解放のために有効な薬物量も減少し、すな
わち全解放時間が短くなる。

驚くべきことには、初期解放期間中に於ける有効薬物の
急速解放の傾向を減少させる制御解放ならびに長期的解
放が、担体ベースが少なくとも５０、０００の数平均分
子量を有するメチルセルロースマタはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースのような水溶性非イオンセルロース
エーテルと陰イオン界面活性剤との混合物からなる固体
投薬フオームから得られることができた。

本発明に有効な陰イオン界面活性剤には、直鎖オヨヒ分
枝鎮アルコール、エトキシル化アルコール、エトキシル
化アルキルフェノール、エトキシル化酸、エトキシル化
アミド、油脂肪エステルなどのアルカリ金属硫酸塩；ナ
フタレン、アルキルナフタレン、ナフタレン縮合物、ア
ルキル置換ベンゼン、ジフェニル誘導体、α−オレフィ
ン、石油、油、脂肪酸などのスルホン酸のアルカリ金属
塩；ならびにスルホコハク酸ジアルキルのアルカリ金属
塩が含まれる。

代表的な陰イオン界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリ
ウムまたはカリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、硫
酸化ヒマシ油ナトリウム、ドデシルブンゼンスルホン酸
ナトリウム、直鎖アルキレートスルホン酸−ナトリウム
、スルホン化鉱油ナトリウム、石油スルホン酸ナトリウ
ム、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物のナ
トリウム塩、スルホコハク酸！オクチルナトリウムなど
が含まれる。

固体投薬フオーム中に於ける陰イオン界面活性剤：非イ
オンセルロースエーテルの重量比は０、００５　／　１
〜３／１であることができる。固体投薬フオームは５〜
９５重量％の非イオンセルロースエーテルを含有するこ
とができる。

本発明の非イオンセルロースエーテルは、予備湿潤処理
または同様な処理を行っであるいは行わずに用いること
ができ、陰イオン界面活性剤および有効薬物と混合され
るとき、混合物は優れた圧縮性を有しかつそれから作ら
れた錠剤は固くて稠密であり、摩損度が低くかつ長期間
にわたる制御・長期的解放を与える。

本発明の陰イオン界面活性剤と非イオンセルロースエー
テルとの混合物を含有する固体薬剤フオームは安定であ
りかつ解放率は長い貯蔵期間にわたって変化しない。

少なくとも５０．０００の数平均分子量を有する非イオ
ンセルロースエーテルを、唯一のセルロースエーテルと
して、陰イオン界面活性剤と混合して担体ベース材料中
で使用することができ、あるいは同じまたは異なる構造
を有し、少なくとも５０、０００の数平均分子量を有す
る他の非イオンセルロースエーテルとのあらゆる比率で
の混合物で使用してもよい。

本発明の非イオンセルロースニーテルハ、随意に、混合
物の約０−３０重量％の同じまたは異なる構造と５０．
０００未満の数平均分子量とを有するセルロースエーテ
ルとまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムまた
は他のセルロースエーテルと混合することができる。

有効成分は、日中で局所的に作用するかあるいは全身的
に作用す、るどんな投薬の型のものでもよく、後者の場
合には、経口的に投与して有効薬物を、胃腸管中へ、そ
して血液、体液および体組織中へ、過度のピーク濃度を
起こすことなく送ることができる。別法では、有効成分
は、口の口腔組織を通して作用して有効成分を直接血流
中へ送ることにより肝臓の新陳代謝を避けそして胃液お
よび腸液をバイパスすることのできるような投薬型であ
ればどんなものでもよい。これは、有効成分が腸溶コー
ティングなどによってそのような体液に対して特に保護
されていないならば、そのような体液が多くの有効成分
を不活性化したり破壊したりするからである。有効薬物
は、直腸組織を通して血液循環中へ送ることができる任
意の投薬型のものでよい。かくして、本発明は舌下トロ
ーチ、バッカル錠剤、生薬、圧縮錠剤に適用可能である
。

後者はユニット投薬フオームでの喋下を意図し、処方に
従って摂取すると、不活性化性胃液から保護されている
間、有効薬物をゆっくりと制御して解放していく。

代表的な有効薬物には、制酸剤、消炎性物質、冠状動脈
拡散剤、大脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、
向精神剤、抗繰病薬、興奮剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤
、充血除去剤、ビタミン、胃腸鎮痙薬、側流製剤、抗ア
ンギナ薬、不整脈治療薬、抗高血圧薬、血管収縮剤およ
び片頭痛治療剤、抗凝固剤および抗血栓症薬、鎮痛剤、
解熱剤、熟眠剤、鎮静剤、鎮吐薬、抗吐剤、抗痙ψ剤、
神経筋山薬、過血糖症および低血糖症薬、甲状腺および
抗甲状腺製剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛緩剤、ミネラル
および栄養添加物、抗肥満薬、同化作用薬（ａｎａｂｏ
ｌｉｃ　ｄｒｕｇｓ）　、赤血球造血薬、喘息防止剤、
去痰剤、咳止め、粘液溶解剤、抗尿酸血症薬、および局
所鎮痛剤、局所麻酔剤などのような口内で局所的に作用
する他の薬剤または物質が含まれる。

陰イオン界面活性剤と少なくとも５０．０００の数平均
分子量を有する非イオンセルロースエーテルとの混合物
は、体内で保護・鎮痛・緩和作用を有しかつ有効成分を
して即座にかつ長期間増分的にその最高治療効果を上げ
させ、その結果、投与した有効薬物の全量またはほぼ全
量を完全に治療に利用できるような性質の長期作用・緩
徐溶解性担体と呼ばれる担体を形成する。この予想外に
高度な効率は本発明の特別な利益であり、投薬の副作用
を最少にする。

上掲の薬物の１つのような経口投与可能な全身吸収性有
効成分を含有する粉剤の製造に於いては、非イオンセル
ロースエーテルと陰イオン界面活性剤とを、粉末状また
は粒状または溶液状の薬物、ならびに錠剤製造に通常用
いられるステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、乳
糖、殿粉、煙霧状シリカ、水素化植物油、および一般に
結合剤、充填剤、崩壊剤などのような任意の他の所要成
分と十分に混合する。非イオンセルロースエーテルと界
面活性剤とは、薬物および他の成分と混合する前に、水
またはアルコールまたは当業界で公知の他の媒質中で混
合しかつ乾燥して顆粒にすることができる。別法では、
薬物を非イオンセルロースエーテルおよび界面活性剤と
共に顆粒状にした後、他の成分と混合することができる
。

おのおのが有効薬物の有効量を含有する錠剤の均一なバ
ッチ、例えば５０．０００錠を作るのに十分な量の完全
な混合物を、次に通常の錠剤機で、１４０−１１２５Ｋ
ｇ／Ｃｕｔの圧縮圧力で錠剤化する。

錠剤製造に本発明の特殊な担体材料を用いているので、
正確な錠剤サイズ、硬度、特別な担体組成によって異な
るが、薬物が０．２５−３６時間にわたって有効なよう
な所定の制御・長期的作用および規則的な遅延解放パタ
ーンと所望の硬度と低いレベルの摩損度とを有する錠剤
が得られる。この方法で、従来用いられまたは提案され
ている手の込んだ、複雑な材料および操作に比べて比較
的簡単でかつ経済的な方法で、商業的規模で、制御・緩
徐連続解放性錠剤を製造することができる。

本発明の制御解放性錠剤の製造に用いる担体の含水量は
０．１−１０％の範囲であることができる。

水分に敏感な薬物を用いる場合には上記範囲の下限が好
ましい。含水量がこの範囲外である場合には、静止、対
流、強制通風または真空室あるいは当業者に公知の他の
装置を含む適当な装置を用いて、包囲温度または高温の
、乾燥または湿潤空気の使用により上記範囲内の含水量
にすることができる。錠剤化中の担体の含水量は与えら
れた圧縮圧力下で得られる錠剤の一体性に影響を与える
。

しかし、含水量は、担体の組成およびその濃度よりは制
御解放特性への影響が小さい。

本発明の担体からの有効薬物の解放パターンは、特別な
投薬および意図する治療効果によって制御することがで
きる。舌下トローチまたは錠剤のためには、解放パター
ンは０．２５時間から４時間まで変えることができる。

バッカル錠剤では、解放期間は０．２５〜２４時間であ
ることができる。経口投与錠剤では、解放時間は、所望
に応じて２−４時間、４−８時間、８−１０時間、１０
−１２時間、１５−１８時間、２０−２４時間などにす
ることができる。膣および直腸生薬では、解放パターン
は２〜３６時間の範囲であり、指示される場合にはより
多くまたは少なくすることができる。

異常に信頼できる特性の所定解放パターンが保証される
。本発明は極めて多用性かつ適応性であり、広範囲の適
用および最終使用を与える。

次に、本発明の詳細な説明のための実施例を示すが、こ
れらの実施例は限定的なものではなく、種々の変化は当
業者には明らかであろう。

実施例１−２ ９０％粒状アスコルビン酸（アスコルビン酸９０％、乳
糖９％、食物殿粉１％）と５０ｃｐｓ粘度グレードのヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル含量２
８−３０重量％、ヒドロキシプロポキシル含量７．５−
１２重量％、数平均分子量２３．０００のメトセルＥ’
　５０　）とから制御解放性アスコルビン酸錠剤を製造
した。錠剤は、粒状スルホコハク酸ジオクチルナトリウ
ム（８５％のＤＳＳと１５％の安息香酸ナトリウムとを
含む口ＳＳ粒状−［ＪＳＰ）の不在下または存在下で製
造された。

下記の成分から５７６ｍｇアスコルビン酸錠剤を製造し
た。

ム ２ 成　分　ｍｇ／’１錠　ｍｇ／１錠 １、アスコルビン酸く９０％、粒状）６４０　６４０２
、ヒドロキシプロピルメチル セルロース（メトセルＥ５０）　５０　５０３、水素化
植物油 〔バブリング（Ｌｕｂｒｉｔａｂ）　１０　１０４、ス
ルホコハク酸ジオクチル ナトリウム（口ＳＳ粒状−１１ｓＰ）　０　５０成分１
と２を混合し、この混合物に成分３を加え、混合後、成
分４を添加した。混合物を２０分子ｌＪｉ混合し、パル
（Ｐａｒｒ、）ペレットプレスで、１２．７１Ｔ１ｍの
ダイを用いて圧縮した。錠剤の硬度は、ペンウォルトー
ストークス（Ｐｅｎｎｗａｌｔ　５ｔａｋｅｓ）硬度テ
スターで測定した。

解放率は、ｕ、ｓ　Ｐ　ＸＸ、　９５９ページに記載さ
れている回転バスケット溶解装置を用いて測定した。バ
スケットの回転速度は１０　Ｑｒｐｍであった。

溶解媒質は脱気した蒸留水であり、試験期間中ずっと窒
素をバブリングして媒質中へ解放されたアスコルビン酸
の酸化を防いだ。媒質を３７℃に保った。ｐ）Ｉ？の水
性溶解媒質中へ解放されるアスコルビン酸の濃度をＪＳ
Ｐ法によってヨウ素滴定で測定した。

５．７６ｍｇの錠剤は下記の性質を有していた。

１２ ＤＳＳ　無　有 重量、ｍｇ　７００　７５０ 厚さ、ｍｍ　’　４・３４°５ 硬度、にｇ　４．０　５．０ 解放率　積算　積算 時間　％　％　％　％ １　、７６．８　’７６．８　５３．２　５３．２２　
、　１４．２　９１．０　３４．４　Ｂ７．６３　９．
０１００．０　９．７　９７．３スルホコハク酸ジオク
チルナトリウムが存在すると、最初の１時間中のアスコ
ルビン酸の急速解放量が明瞭に減少したが、解放時間の
長期化にはほとんど影響がなかった。

２二１ ９０／１０アスコルビン酸／工チルセルロース顆粒と４
０００ａｐｓ粘度グレードのヒドロキシプロピルメチル
セルロース（メトキシル含１２８−３０重量％、ヒドロ
キシプロポキシル含量７．５−１２重量％、数平均分子
量９３．０００のメトセルＥ４Ｍ）とから制御解放性ア
スコルビン酸錠剤を製造した。錠剤の製造は、ナフタレ
ンスルホン酸塩−ホルムアルデヒド縮合物のナトリウム
塩〔メチル（Ｔａｍｏｌ）　Ｎ　）の不在下および存在
下に於て行った。

下記の成分から６１２ｍｇアスコルビン酸錠剤を製造し
た。

４ 成　分　ｍｇ　ｉ’　１錠　ｍｇ／１錠１、アスコルビ
ン酸　６１２　６１２ ２、エチルセルロース　６８　６８ ３、ヒドロキシプロピルメチル セルロース（メトセル８４Ｍ）　６：ｊ　６３４、水素
化植物油　７７ ５、ナフタレンスルホン酸− ホルムアルデヒド縮合物の ナトリウム塩（メチルＮ）　０　７ 成分１と２を９５％インプロパツール水溶液で顆粒化し
、この顆粒と成分３とを混合し、その混合物に成分４を
加え、混合後、成分５を加えた。

混合物を２０分間混合した後、パル（Ｐａｒｒ　）ペレ
ットプレスで、１２．７ｍｍのダイを用いて圧縮した。

解放率は、回転バスケット溶解装置を用い、バスケット
の回転速度は１００ｒｐｍで測定した。溶解媒質はｐＨ
１，５のＨＣ１水溶液であり、３７℃に保った。

６１２ｍｇのアスコルビン酸錠剤の性質は下記の通りで
あった。

メチルＮ　無　有 重量、ｍｇ　７５０　７５７ 厚さ、ｍ・　４・５４°５ １”　’　９５Ｊ　９５Ｊ　５５．６　５５．６２　２
．１　９７．４　２２．７　７８．３３　−−　１１．
１８９．４ ４　−　−　５．５９４．９ ５　−　−　２，１　９７．４ ナフタレンスルホン酸−ホルムアルデヒド縮合物のナト
リウム塩が存在すると、アスコルビン酸の初期解放率が
非常に減少した。さらに、界面活性剤含有錠剤は、はぼ
全部の薬物が既に解放されてしまった５時間後もそのま
ま残っていたが、界面活性剤を含まない錠剤は２時間以
内に崩壊した。

実施例５−６ 無水硫酸第一鉄と４０００ｃｐｓ粘度グレードのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ４Ｍ）とか
ら制御解放性造血性硫酸第一鉄錠剤を製造した。錠剤の
製造は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の不在下力
よび存在下で行った。

下記の成分から２５０ｍｇ硫酸第一鉄錠痢を製造した。

６ 成　分　ｍｇ／１錠　ｍｇ／１錠 １、無水硫酸第一鉄　２５０　２５０ ２、ヒドロキシプロピルメチル セルロース（メトセル８４Ｍ）　２００　２００３、水
素化植物油　５５ ４、ドデシル硫酸ナトリウム （９９％）、（ＳＤＳ）　、　０　１２．５上記酸分を
実施例１−２と同じ方法で混合した。

この混合物を、パル（Ｐａｒｒ　）ペレットプレスで、
９．５２５ｉｎｍのダイを用いて圧縮した。

解放率は、バスケットの回転速度は１００ｒｐｍの回転
バスケット溶解装置を用いて測定した。

溶解媒質はｐＨ１，５のＨＣβ水溶液であり、３７℃に
保った。　１ ２５０ｍｇの硫酸第一鉄錠剤の性質は下記の通りであっ
た。

６ ＳＤＳ　無　有 重量、ｍｇ　４５５　４６７．５ 厚さ、ｍ＋＋＋　４．２　４．１ 硬度、Ｋｇ　９．０　８．５ 解放率　積算　積算 時間　％　％　％　％ １　４８．５　４８．５　４２．０　４２．０２　２０
．８　６９Ｊ　２０．１　６２．１３　３４．１１０３
．４　１２．０　？４．１４　−　−　１２．０８６．
１ ５　−　−　１３．５９９．６ 厚面活性剤を含まない錠剤は３時間後に崩壊したが、界
面活性剤含有錠剤は６時間後に変形はしたが依然として
ほぼそのま＼であった。

実施例７−８ 無水硫酸第一鉄と４０００ｃｐｓ粘度グレードのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ４Ｍ）とか
ら制御解放性造血性錠剤を製造した。

錠剤の製造は、ナフタレンスルポン酸−ホルムアルデヒ
ド縮合物のナトリウム塩（メチルＮ）の不在下および存
在下で行った。

下記の成分から２５０ｍｇ硫酸第一鉄錠剤を製造した。

７８ 成　分　ｍｇ／１錠　ｍｇ／、１錠 １、硫酸第一鉄、無水　２５０　２５０２、ヒドロキシ
プロピルメチル セルロース（メトセルＩ（４Ｍ）　２２５　２２５３、
水素化植物油　５５ ４、ナフタレンスルホン酸− ホルムアルデヒド縮合物の ナトリウム塩（メチルＮ）　Ｏ２５ 成分１および２を混合し、成分３を添加し、混合後、成
分４を添加した。混合物を２０分間混合シタ後、パル（
Ｐａｒｒ　）ペレットプレスで、９．５２５ｍｍのダイ
を用いて圧縮した。

解放率は、実施例５−６と同じ方法で、ｐＨ１，５のＨ
Ｃ１水溶液中で、３７℃に於て測定した。

２５０ｍｇの硫酸第一鉄錠剤の性質は下記の通りであっ
た。

８ メチルＮ　無　有 重量、ｍｇ　４８０　５０５ 厚さ、ｍｍ　４．５　４．８ 硬度、Ｋｇ　９．５　９．５ 解放率　積算　積算 時間　％　％　％　％ １　３７．５　３７．５　３４．５　３４．５２　１３
．７　５１．２　１６．３　５０．８３　４３．１　９
４Ｊ　２５．３　７６．１４　−　−　１０．６８６．
７ ５　−　−　５．．８９２．５ ｉｔ佐ユニ二［１ 無水硫酸第一鉄と４０００ｃｐｓ粘度グレードのメチル
セルロース（メトキシルｋｍ　２７．５−３１．５重量
％、数平均分子量８６．０００のメトセルＡ４Ｍ）とか
ら制御解放性錠剤を製造した。錠剤の製造は、直鎮アル
キレートスルホン酸ナトリウム〔ウルトラウェット（Ｌ
ｌｌｔｒａｗｅｔ　）　４０　Ｄ　Ｓ　、　４０％水溶
液〕の不在下および存在下で行った。

下記の成分から２５０ｍｇ硫酸第一鉄錠剤を製造した。

９　１０ 成　分　ｍｇ／１錠　ｍｇ／１錠 １、硫酸第一鉄、無水　２５０　２５０２、メチルセル
ロース （メトセルＡ４Ｍ）　２１０　２１０ ３、水素化植物油　５５ ４、直鎮アルキレートスルホン 酸ナトリウム（ウルトラ ウ　エラ　ト　（口Ｉｔｒａｗｅｔ　）４０口Ｓ）　０
　４０成分４の４０％水溶液と成分２とを混合し、乾燥
することによって成分２と４とを顆粒化した。

この顆粒または成分２と成分１とを混合し、この混合物
に成分３を添加し、２０分間混合後、混合物をパル（Ｐ
ａｒｒ）ペレットプレスで、９．５２５ｍｍのダイを用
いて圧縮した。

解放率は、実施例５−６と同じ方法で、３７℃に於て、
ｐ＋＋　ｉ、　５のＨＣ１水溶液中で測定した。

２５０ｍｇの硫酸第一鉄錠剤の性質は下記の通りであっ
た。

９　１０ ウルトラウェット４０ＤＳ　無　有 重量、ｍｇ　４６５　４８１ 厚さ、ｍｍ　４．８　４．３ 硬度、Ｋｇ９．５　９．０ 解放率　積算　積算 時間　％　％　％　％ １　９６．０　９６．．０　６９．５　６９．５２　−
　−　３２．２１Ｑ１．７ 厚面活性剤を含まない錠剤は３０分間で崩壊した。

実施例１１−１２ 無水硫酸第一鉄と４０００ｃｐｓ粘度グレードのヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（メトセルＥ４Ｍ）とか
ら制御解放性錠剤を製造した。錠剤の製造は、高純度ド
デシルベンゼンスルホン酸ナトリウム〔シボネー）　（
Ｓｉｐｏｎａｔｅ　）　Ｄ　Ｓ　−１０）の不在下およ
び存在下で行った。

下記の成分から２５０ｍｇ硫酸第一鉄錠剤を製造した。

ム １１　１２ 或　分　ＬＬＩｇ／１錠ｍｇ／１錠 １、硫酸第一鉄、無水　２５０　２５０２、ヒドロキシ
プロピルメチル セルロース（メトセル８４Ｍ）　２００　２００３、水
素化植物油　５５ ４、ドデシルベンゼンスルホン酸 ナトリウム（シボネートＯ３−１０＞　０　５（１成分
２と４とを、９５％イソプロノ〈ノール水溶液で顆粒化
した。この顆粒または成分２と１戊分１とを混合し、得
られた混合物に成分３を加え、２０分間混合後、混合物
を、〕（ル（Ｐａｒｒ　）ペレ・ノドプレスで、９．５
２５ｍｍのダイを用（、Ｎで圧縮した。

解放率は、実施例５−６と同じ方法で、ｐｆｌｌ、５の
ＨＣｌ水溶液中で測定した。

２５　Ｏｎ＋ｇの硫酸第一鉄錠剤の性質は下記の通りで
あった０ １１　１２ シポネー）　Ｏ３−１０無　有 重量、ｍｇ　４５５　５０５ 厚さ、ｍｍ　４．１　４．７ 硬度、にｇ　１０．５　１０．０ 解放率　積算　積算 時間　％　％　％　％ １　４７．５　４Ｔ、５　３５．０　３５．０２　１０
．８　５Ｂ、３　１５．８　５０，８３　１３．４　７
１．７　１４．２　６５．０４／　１３．２　８４．９
　１３．７　７８．７５　１１．５　９６．４　４．１
　８２．８レードのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（メトキシル含量１９−２４重量％、ヒドロキシプロ
ポキシル含量４−１２重量％、数平均分子量１２４．０
００のメトセルに１５Ｍ）とから制御解放性３００ｍｇ
テオフィリン錠剤を製造した。錠剤の製造は、顆粒状ス
ルホコノ飄り酸ジオクチルシナトリウム（８５％のＤＳ
Ｓと１５％の安息香酸ナトリウムとを含有するＤＳＳ顆
粒状−ＬＩＳＰ）の不在下および存在下で行った。

下記の成分から３００ｍｇテオフィリン錠剤を製造した
。

成分１と２を混合し、この混合物に成分３を加え混合し
た後、成分４および５を添加した。この混合物を２０分
間混合した後、１３．８４　Ｘ　７．６２ｍｍのパンチ
を有する錠剤機で、２８０Ｋｇ／Ｃｄの圧縮圧力下で圧
縮して、三等分したカプセル形錠剤２００錠を製造した
。

解放率は、ＬＩＳＰＸＸ９５９ページに記載されている
回転パドル装置を用い、脱気水中で、３７℃、１００ｒ
ｐｍで測定した。

３００ｍｇテオフィリン錠剤の性質は下記の通りであっ
た。

１３　１４ ＤＳＳ　無　有 重量、ｍｇ　３４７　３８３ 解放率　積算　積算 時間　％　％　％　％ １　２７．１　２７．１　１７．２　１７．２２　１８
．４　４５．５　１３．６　３０．８３　２０．６　６
６．１　１６，６　４７．４４　１７．０　Ｂ３．１　
２３．２　７０．６５、　１０．２　９３．３　１７．
９　８Ｂ、５６　７．６１００．９　８．７’　９７．
２７　４．６１０１．８ プロプラノロール塩酸塩と４０００ｃｐｓ粘度グレード
のヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル含
量１９．−２４重量％、ヒドロキシプロポキシル含量４
−１２重量％、数平均分子量８９、０００のメトセルに
４Ｍ）と少ら制御解放性１６０ｍｇプロプラノロール錠
剤を製造した。錠剤の製造は、ドデシルベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）の不在下および存在下で行
った。

下記の成分から１’６０ｍｇのプロプラノロール錠剤を
製造した。

成分３を水ｌ　Ｑｍｊ！に溶解し、成分２の１７３を添
加し、混合してペーストにし、このペーストを６０℃に
於て１時間乾燥し、デシケータ−中に１晩中放置した。

得られた顆粒を粉砕し、４０メツシユの篩を通した。こ
の顆粒を成分２の残りと−混合し、成分１を添加し、混
合した後、成分４および５を添加した。混合物を２０分
間混合した後直径１０．３２ｍｍの丸形パンチを有する
錠剤機で、２８０Ｋｇ／ｃｄの圧縮圧力で圧縮して界面
活性剤無しの丸形錠剤３００錠と界面活性剤含有丸形錠
剤８０錠を製造した。

解放率は、実施例１３−１４と同じ方法で、脱気水中、
３７℃で測定した。

１６０ｍｇプロプラノロール錠剤の性質は下記の通りで
あった。

１５　１６ １　’　１３．１　１３．１　１１．２　１１ｙ２２　
１５．８　２８．９　Ｂ、５　１９．７３　１２．９　
４１．８　７．７　２７．４４　１０．３　５２．１　
５．７　３３．１５　１３．１　６５．２　６，３　３
９．４６　９．７　７４．９　３．’７　４３．１？　
、　６．８　８１．７　４．１　４７．２８　７．７　
ｇ９．４　５．２　５２．４１　０　９．７　９９．１
　１２．０　６４．４１２　−　−　５．４６９．８ １４　５．１　７４．９ １６　−　−　’５．６８０．５ １８　１．２　８１．７ 以上は本発明の組成物および生成物の模範的および説明
のための例であるが、これらは、種々の型の多くの有効
薬物が一般的な腸管および他の体表面および領域から血
中または組織中へ吸収可能である限り、これら有効薬物
を本発明の新規の制御・長期持続性担体中で使用するこ
とができるので限定的でないことは当然である。本出願
人らの米国特許第４．３６９．１７２号に記載°の薬物
は本発明の実施に於て使用することができるので、該特
許の記載は参照文として本明細書に含まれるものとする
。本発明は膣生薬、直腸生薬、バッカル錠剤のような制
御解放成分の適用のための他の投薬フオームをもカバー
することを意図している。トローチおよび圧縮錠剤は、
特に口腔領域、口腔咽頭領域、咽頭領域、腸領域で作用
する。全投薬量は通常の医学的考慮または医師の指示に
よって支配されるが、ユニット投薬フオーム中に十分多
量の有効薬物を含有させる場合には、治療すべき病理学
的症状や障害を克服または抑制するための全身的ならび
に局所的作用が得られる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療上有効な薬物と混合されかつ投薬時に制御持
   続的解放パターンを有する固体ユニット投薬フオームへ
   成形・圧縮される担体ベース材料であって、該ペース材
   料が１種以上の水溶性非イオンセルロースエーテルと陰
   イオン界面活性剤との混合物でありかつ少なくとも１種
   の該セルロースエーテルが少なくとも５０．０００の数
   平均分子量を有するメチルセルロースまたはヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースである該担体ベース材料。
2. （２）非イオンセルロースエーテルがメチルセルロース
   である特許請求の範囲第（０項記載の組成物。
3. （３）　非イオンセルロースエーテルがヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロースである特許請求の範囲第（１）項
   記載の組成物。
4. （４）陰イオン界面活性剤が有機硫酸アルカリ金属塩で
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
5. （５）有機硫酸塩がＣ１ｌ　Ｃ２４アルコール硫酸塩か
   らなる群から選ばれる特許請求の範囲第（４）項記載の
   組成物。
6. （６）有機硫酸塩がエトキシル化化合物の硫酸塩である
   特許請求の範囲第（４）項記載の組成物。
7. （７）陰イオン界面活性剤が有機スルホン酸アルカリ金
   属塩である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
8. （８）有機スルホン酸塩がアリールスルホン酸塩である
   特許請求の範囲第（７）項記載の組成物。
9. （９）有機スルホン酸塩がスルホコハク酸ジアルキル塩
   である特許請求の範囲第（７）項記載の組成物。 αｒＪ　１種以上の水溶性非イオンセルロースエーテル
   と陰イオン界面活性剤との混合物からなる担体ベース材
   料と治療上有効な薬物との混合物を圧縮・成形すること
   からなり、かつ少なくとも１種のセルロースエーテルが
   少なくとも５０．０００の数平均分子量を有するメチル
   セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
   である、投薬時に制御・持続的解放パターンを有する治
   療上有効な固体ユニット投薬フオームの製造法。