DK164499B - Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse - Google Patents

Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK164499B
DK164499B DK100684A DK100684A DK164499B DK 164499 B DK164499 B DK 164499B DK 100684 A DK100684 A DK 100684A DK 100684 A DK100684 A DK 100684A DK 164499 B DK164499 B DK 164499B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
reaction
halogen
phenyl
compound
Prior art date
Application number
DK100684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164499C (da
DK100684D0 (da
DK100684A (da
Inventor
Francis Thomas Boyle
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of DK100684D0 publication Critical patent/DK100684D0/da
Publication of DK100684A publication Critical patent/DK100684A/da
Publication of DK164499B publication Critical patent/DK164499B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164499C publication Critical patent/DK164499C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

DK 164499 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte antifungale triazolylpropa-nolderivater, en fremgangsmåde til fremstilling af dem, samt farmaceutiske og veterinære nn dier indeholdende dem.
5 Europæisk patentansøgning nr. 82302146.6 (svarende til EP-offentliggorelsesskrift nr. 44.605) redegcr for azolylpropa-nolderivater med formlen:
A*.CH2. CR(OH ).CH2A2 I
10 hvori R er alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, der hver eventuelt kan være substitueret, og A^· og A^ er imidazolyl-eller 1,2,4-triazol-l-ylradikaler, cg deres syreadditionssalte, metalkomplekser, ethere og estere, og beskriver anven-15 delsen af sådanne forbindelser som farmaceutiske og landbrugsmæssige antifungale midler og som plantevækstregulerende midler.
Britisk patentansøgning nr. 2.09S.318A beskriver specielt for-20 bindeisen med formlen I, hvori R er et 2,4-dif1uorpheny1 rad i -kal, og dets farmaceutiske og veterinære antifungale anvende-1 i ghed.
Ved sammenligning med en af de bedste kendte forbindelser, som 25 sælges under handelsnavnet "f1uconazol", og som kendes fra GB-patentansøgning nr. 2.099.818 udviser forbindelserne ifølge opfindelsen højere sikkerhedsmarginer.
Ved et forsøg med gravide rotter i en for moderen toksisk do-30 sis, som i det tidligste trin indikeres ved forringelse af moderens væg tfcroge1 se, forårsagede fluconazol signifikante, teratogen e virkninger på fostrene. Med en typ'sk forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse (eksempel 34 nedenfor) sås der ikke nogen teratogene virkninger hos fostrene ved en do-35 sis, som var fem gange så stor som den mindste toksiske dosis for moderen.
DK 164499 B
2
Ved behandling af en patient med en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse ville fremkomsten af toksicitet for moderen således være en indikation for at ophore behandling med forbindelsen, for nogen terstogen skade var blevet påført 5 fostret. I tilfælde af fluconazol kunne der allerede være sket skade på fostret, før forekomsten af nogen advarende indikator i form af toksicitet for moderen.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fcrbin-10 delse med formlen:
N - N-CH2-CR1-(OH)-CH2-N - N
II
15 hvori Ri er et phenyl radikal, som bærer en eller to substitu-enter valgt blandt trif1uormethyl og halogen, og R5 er et phe-nylradikal eller styrylradikal , som bærer en eller to substi-tuenter valgt blandt trifluormethyl og halogen.
20
Det må forstås,' at da carbonatomet, der bærer substi tuenterne Ri og hydroxy, er asymmetrisk substitueret, vil forbindelserne ifølge opfindelsen eksistere i racemiske meso- eller optisk aktive former. Det er almen viden på dette område, hvorledes 25 sådanne former kan separeres og isoleres, og deres antifungale egenskaber bestemmes.
En særlig foretrukken undergruppe inden for den ovenfor foretrukne gruppe udgøres af de forbindelser, hvori Ri er et 4-30 trifluormethyl - , 2,4-dif1uor-, 2,4-dichlor- eller 2-fluor-4- t r i f 1 uormet hy 1 -phe.ny 1 r ad i ka 1 , og r5 er et 4 -1 r i f 1 uormethy 1 - , 4-fluor-, 2,4-difluor- eller 4-chlorphenyl - eller -styrylradi-ka 1 .
35 Forbindelserne med formlen II kar. fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, som er almindelige kendte til fremstillingen af lignende forbindelser.
Opfindelsen angår således også følgende fremgangsmåder, hvori
Ri og R5 har de ovenfor angivne betydninger, som er ejendom melige ved : 3
DK 164499 B
5 (a) reaktionen af et epoxid med formlen: 0 Λ.
CH2 — CR*-CH2-N - N
enten per se eller dannet in situ, med en triazol med formlen:
15 N - NH
L> i nærværelse af en stærk base, eller 20 (b) reaktionen af et epoxid med formlen: N - N-CHo-CR1^ i.) ~~ enten per se eller dannet in situ, med en triazol med formlen:
30 HN - H
nærværelse af en stærk base, eller 35 (c) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen:
DK 164499 B
4
ZCH2.CR1(0H)CH2Z eller VIIA
N - N-CH2.CR1(OH).CH2Z
O
hvori Z er et halogen, fortrinsvis brom eller jod, med en triazol med formlen VI, eller 10 (d) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen:
ZCH2.CR1(0H).CH2 - N - N
/ \ r5 15 hvori Z har ovennsvnte betydning med en triazol med formlen IV, (e) reaktionen af en keton med formlen: 20
N - N - CHo.CO.CHo - N - N
S \ / v 25 med et Gr ignard-reagens, R1MgHal, hvori Hal er et halogen, eller med et pheny 11 i thi umder ivat, Rl|_i, (f) reaktionen af en keton med formlen: 30 Ri CO.CHo - N - N eller N - N - CH2.C0Rl x.x. o
x XI
5 med et Wi 11 i g -re a g e ns henholdsvis med formlen: 5
DK 164499 B
N - N - CHo-Q eller Q-CH? - N - N
O <Λ,. '
XII XIII
5 hvori Q er et tripnenylphosphinhalogenid (HaT.pH3P+6-) eller ‘ trialkylphosphit (R50)2PO-, (hvori R6 er l-6C-lavere alkyl} radikal, hvilket Wittig-reagens kan være dannet forud eller dannes in s i tu.
10
Epoxidet med formlen III, der blev anvendt som udgangsmateriale ved ovennævnte proces, kan opnås ved at omsætte et nitril R^CN (XIV) med f.eks. ethanol i nærværelse af en syre til dannelse af en imi do-ester XV, som derpå omsættes med formohydra-15 z i d, NH2.NH.CHC, til dannelse af en triazol XVI. Triazolen XVI behandles derpå med en α-bromketon XVII, opnået ved bromering af en keton XVIII, til dannelse af en azolylketon, som ved reaktion med dimethy1su1fon iummethy1 id eller dimethyloxosu1fon i -ummethylid giver et triazo1epoxidudgangsmater i a 1e med formlen 20 III.
25 30 35 6
DK 164499 B
I ,
R5CN
XIV
Ψ r5-c=nh R co.ch3 OEt
XV XVIII
V
HN— N R CO.CH, Br.
kK*
XN XVII
XV!
V
R CO. CH0 - S-N
4 X.
N R X
N'
III
DK 164499 B
7
Epoxidet (ned formlen V, der blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte proces, kan opnås ved brcmerfng af en methyl-keton XXVIII, behandling af den således opnåede bromketon XXIX med 1,2,4-triazol i nærværelse af en stærk base til dannelse 5 af triazolketcnen XXX, og omsætning af triazolketonen XXX med et Wittig-reagens med formlen XXXI, hvori Q har den ovenfor anførte betydning. Den således opnåede olefin XXXII epoxideres derpå, f.eks. med m-ch1orperfcenzoesyre, til dannelse af det krævede epoxidudgangsmateriale V.
10 1 1 R COCH^ -R COCH Br
XXVIII XXIX
15 V 1
H,CH. Q N— N-CH COR
O 2
XXXI N
20 XXX
Y
,N N-CH .CR :CH0 O '
N
XXXII
i η / \ K \
V VII
35 Alternativt kan epoxidet III eller epoxidet V dannes in situ i reaktionen ud - r a den tilsvarende keton cg dimethylsulfcnium-jodid eller dimethylsulfoniumjodid.
DK 164499 B
8
Ha 1ogenforb inde1 sen med formlen VII, der blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte proces, kan opnås ved omsætning af en olefin XXXII med en hypohalogensyre på sædvanlig måde.
5
Halogenforbindelsen med formlen VIII, der blev anvendt som udgangsmateriale i ovennævnte proces, kan opnås på tilsvarende måde som VII, under anvendelse af en passende keton i stedet for methyl ketonen XXVIII, og omsætning af bromketonen svarende 10 til XXIX med en passende substitueret 1,2,4-triazol.
Ketonerne med formlen IX og XI, der blev anvendt som udgangsmaterialer i ovennævnte proces, kan fremstilles ved hjælp af den samme almene fremgangsmåde, som er beskrevet ovenfor 15 i forbindelse med fremstillingen af ketonen X.
Wittig-reagenserne med formlerne XII og XIII, der blev anvendt som udgangsmaterialer i ovennævnte proces, kan fremstilles ved omsætning af 1-chlormethyl-l,2,4-triazol med enten tri-20 phenylphosphin, som beskrevet i europæisk patent-publikation nr. 60222, eller med kaliumdiethylphosphit.
Som angivet ovenfor besidder forbindelserne ifølge opfindelsen antifungale egenskaber, som gør dem nyttige ved behand-25 lingen af candidosis og dermatophytinfektioner hos mennesker.
Denne antifungale virkning mod Candida albicans, en svamp, der forårsager candidosis, og Trichophyton mentagrophytes, var. quinkeanum, en svamp, som forårsager ringorm, blev på-30 vist på følgende måde:
Hunmus, der vejede ca. 30 g,injiceredes sub-cutant en fredag med 0,5 mg østradiolbenzoat. Den følgende mandag (dag 0) klippes de på ryggen og doseres derpå oralt med testforbindelser.
De podes derpå med Candida albicans i vagina og Trichophyton 3 6 mentagrophytes var. quinkeanum på ryggen, og gives derpå en anden dosis af den samme forbindelse. Doseringen gentages én gang dagligt på dagene 1-4. Dag 7 vurderes hudlæsioner
DK 164499 B
9 visuelt, og vaginalprøver udtages til dyrkning på agar. Grupper på 5 nus anvendes, og forbindelser doseres i begyndelsen ved en koncentration på 250 mg/kg. Dosen reduceres derpå trinvis, indtil der findes en minimum effektiv dosis (MED). MED for 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-[5-(4-chlorstyryl)-1,2,4-triazol-5 1-yl]-l-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol var f.eks. i denne test 5 mg/kg, og der blev ikke påvist nogen åbenbar toksicitet ved denne MED.
Opfindelsen angår således også et farmaceutisk eller veteri-1° nært antisvampemiddel, som omfatter en antifungal· effektiv mængde af en forbindelse med formlen II sammen med et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
15 Midlet ifølge opfindelsen kan have en konventionel farmaceutisk form, som er velegnet til oral administration, f.eks. en tablet, en kapsel, en emulsion eller en vandig eller olieagtig opløsning eller suspension, eller velegnet til topisk applikation, f.eks. en creme, salve eller gel. Midlet kan 20 indeholde konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer og kan fremstilles ved hjælp af konventionelle farmaceutiske teknikker.
Foretrukne farmaceutiske eller veterinære midler ifølge op-25 findelsen er midler, som er velegnede til oral administration, og specielt tabletter og kapsler indeholdende fra 1 til 100, fortrinsvis 5 til 50 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen.
3ø Opfindelsen belyses, men begrænses ikke af følgende eksempler. Eksempel 1.
En blanding af 2,4-dichlor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon 35 (1,5 g), trimethylsulfoxoniumjodid (1,6 g), 3-(4-chlorstyryl)- 1,2,4-triazol (1,4 g) og kaliumhydroxid (0,8 g) i tert.-butyl-alkohol (15 ml) blev omrørt og opvarmet til 70°C i 16 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og gummiresten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget 10
DK 164499 B
sulfat og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Gummiresten blev underkastet middeltrykvæskekromatografi (MPLC) på K60 silica under anvendelse af chloroform/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) 75/25 vol/vol, derefter chloroform og 5 derefter methanol/chloroform 2/98 vol/vol som elueringsmid-ler til opnåelse af 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-[3-(4-chlorsty-ryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl) ethanol, smeltepunkt 155-157°C og 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-[5-(4-chlor-styryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)etha-iq nol, smeltepunkt 193-196°C.
3- (4-chlorstyryl)-l,2,4-triazolet, der blev anvendt som udgangsmateriale i det ovennævnte eksempel, kan fremstilles på følgende måde: 1 5
4- chlorcinnamonitril (5 g) blev opløst i en blanding af di-ethylether (10 ml) og absolut ethanol (5 ml) og omrørt ved 0°C. Hydrogenchloridgas blev ledt i opløsningen i 1 time, og den resulterende opløsning fik lov til at henstå ved 5°C
1 16 timer.
20
De resulterende hvide krystaller blev filtreret fra og vasket med ether til opnåelse af et hvidt fast stof, som blev opløst igen i ethanol (50 ml). Denne opløsning blev behandlet successivt med triethylamin (5 ml), og en opløsning af formohydra- 2 5 zid (2 g) i ethanol (15 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derpå inddampet til tørhed. Resten blev fordelt mellem ethylacetat og vand, ethylacetatlaget blev derpå tørret med vandfrit magnesiumsulfat og filtreret, 3 0 u og filtratet blev inddampet til tørhed. Gummiresten blev underkastet middeltrykkromatografi på K60 silica under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 3—(4 — chlorstyryl)-1,2,4-triazol, smeltepunkt 178-182°C.
2,4-dichlorphenyl-a-(1,2,4-triazol-l-ylacetophenonen, der blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte proces, kan fremstilles på følgende måde: •5 5 11
Ly iv ιυττ»/ν w α,2,4-trichloracetophenon (20 g) blev opløst i acetonitril (25 ml) og tilsat dråbevis til en tilbagesvalende opløsning af 1,2,4-triazol (6,2 g) og kaliumcarbonat (13,4 g) i acetonitril (25 ml). Efter endt tilsætning fik opløsningen lov 5 til at afkøle og blev omrørt i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget blev skilt fra, vasket to gange med vand og to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret 10 tryk, og resten blev kromatograferet på en K60 silicasøjle, idet der blev elueret med ethylacetat, til opnåelse af 2,4-dichlor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)-acetophenon, som efter krystallisation fra ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), havde smeltepunktet 116-117°C.
15
Eksempel 2.
Den i første del af eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det passende substituerede tri-20 azol i stedet for 3-(4-chlorstyryl)-1,2,4-triazol, til opnåelse af følgende forbindelse :
N-N-CH -C(OH)-CH -N-N
25 ^ i
C1f I
Cl - ---------- 5 ,
Nr. R §£Ρ· I
- —— - ““ j 2 3-trifluormethylstyryl 136-139 j 3 £ ____________-i 12
DK 164499 B
Den substituerede triazol, der blev anvendt som udgangsmater i -aler ved fremstillingen af forbindelsen i eksempel 2, fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden, der er beskrevet i anden del af eksempel 1, under anvendelse af det passende nitril i 5 stedet for 4-ch1 ore innamonitri 1:
HN - N
/ ^ r5 10 ---.-T—_
Triazol til R® Smp.
eksempel nr, °c 2 3-trifluormethylstyryl 134-138 15 --
Eksempler 3-18.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i første del af eksempel 20 1, blev gentaget under anvendelse af den passende substitu erede triazol i stedet for 3-(4-chlorstyryl)-l,2,4-triazol, til dannelse af forbindelserne, der er angivet i den efterfølgende *tabel: 25
N-N—CH,-C(OH) — CHo — N-N
V...A
30 I
35 R9 13 ' ~~ ~ - - --- . .
Nr. R® Smp ^ 3 Cl H 4-chlorphenyl 151-154 4 Cl H 4-f1uorstyry 1 177-180 5 5 Cl H 2,4-dichlorstyryl 190-200 5 F F 4-trifluormethylphenyl 163-166 7 F F 4-fluorstyryl 142-145 8 F F 4-trifluormethylstyryl 104-107 9 CF3 H 4-f1uor-a-methy1 s tyry 1 69-70 10 10 CF3 H 4-f1uorpheny1 128-130 11 CF3 H 4-chlorpheny 1 133-135 12 F F 4-ch1orstyry1 105-107 13 F F 4-f1uorphenyl 165-167 14 CF3 H 4-f1uorstyry1 234-236 15 15 CF3 H 3,4-difluorphenyl 134-136 16 F F 2,4-dif1uorpheny1 144-147 17 F F 2,4-dichlorstyryl 181-183 18 CF3 H 4-trifluorphenyl 182-184 20 De følgende substituerede triazoler, der blev anvendt som udgangsmaterialer til fremstillingen af forbindelserne ifølge eksemplerne 3-8, 10, 11 og 13-18, blev fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden, der er beskrevet i anden del af eksempel 1, under anvendelse af den passende nitril i stedet for 4-chlor-25 cinnamonitri 1, men idet den hydrogench1 or idgassede opløsning fik lov til at henstå ved 5°C i 48 timer i stedet for 16 timer, og gummi resten blev opvarmet til 120 0 C i 1 time for med i -umtrykkromatografi:
30 HN - N
35 14
DK 164499 B
Tr i a zo1 t i 1
eksempel nr. __Smp · ° C
3, 11 4-ch1 orpheny1 185-189 4, 7, 14 4-fluorstyryl 140-143 5 8 4-trif1uormethylstyryl 141-143 10, 13 4-f1uorphenyl 163-164 15 3,4-dif1uorphenyl 147-148 16 2,4-difluorphenyl 131-132 5,17 2,4-dichlorstyryl 211-213 10 6, 18 4-trifluormethylphenyl 182-184
Fremgangsmåden, der er beskrevet i tredje del af eksempel 1, blev gentaget under anvendelse af den passende acetophenon i stedet for a,2,4-tn'chloracetophenon, til fremstilling af de 15 følgende triazolacetophenoner til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremstillingen af forbindelserne ifølge eksemplerne 3-17: -
- COCH2N7 I
\^-*N
R3 25 Triazolacetophenon ] R® Smp.
til eksempel nr. oc 3r 4, 5 H Cl 151-152 (a) 6-8, 12, 13, 16, 17 f F 106-109 (b) 30 i 9-11, 14, 15 H CF3 126-129 (c) ! __ ' (a) Natriumhybrid anvendt i stedet for kaliumcarbonat.
35 (b) Reaktionen tilbagesvalet i 45 minutter efter blanding af reagenser og derpå oparbejdet straks.
(c) Reagenser blandet ved 0°C, omrørt ved 0°C i 2 timer og derpå ved stuetemperatur i 2 timer.

Claims (4)

1. Triazolylpropanforbindelse, k e n d e t e g n e t ved 5 formlen: N - N-CHo-CRI(OH)-CHo-N - N ((", 10 hvori R* er et phenylradikal, som bærer en eller to substitu-enter valgt blandt trif1uormethy1 og halogen, og R5 er et phenylradikal eller styrylradikal, som bærer en eller to substi-tuenter valgt blandt trif1uormethyl og halogen. 15
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er et 4-trifluormethyl-, 2,4-difluor-, 2,4-dichlor- eller 2-f1uor-4-trifluormethy1 phenylradika1, og R^ er et 4-trifluor-methyl-4-fluor-, 2,4-difluor- eller 4-chlorphenyl- eller 20 -styrylradikal.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 25 (a) Reaktionen af et epoxid med formlen: 0 Λ, CH2 — CR1-CH2-N - N ( X5 N ' XR5 enten som sådant eller dannet in situ, med en triazol med formlen: 35 16 DK 164499 B N - NK < > IV ' x N 5. nærværelse af en stærk base, eller (b) reaktionen af et epoxid med formlen: 0
10 N - N-CHo-CR1 / // \ " —ch2 V \ N ' enten som sådant eller dannet in situ, med en triazol med 15 formlen: HN - N / V 20 i nærværelse af en stærk base, eller (c) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen:
25 ZCH2.Cr1(0H)CH2Z VIIA eller N - N-CHo.CRl(OH).CHoZ 30 hvori Z er et halogen, fortrinsvis brom eller jod, med en triazol med formlen VI, eller (d) reaktionen af en halogenforbindelse med formlen: 35 17 ZC.H2.CR1 (OH) .CH2 - N - N / \ vin N R5 ^ori Z har ovennævnte betydning, med en t r i azo1 med formlen IV, (6) reaktionen af en keton med formlen: 10 N - N - CHo·CO.CH2 - N - N / \ / V ^ed et Gr ignard-reagens, R1MgHal, hvori Hal er et halogen, el-15. ' 'ec med et phenyl 1 i thi umderivat, R^-Li, (Ή reaktionen af en keton med formlen: ,n R1C0.CH2 - N - N eller N - N - CH2.C0r1 O, O X XI ^ Hed et Wittig-reagens henholdsvis med formlen: XII XIII 30 hvori Q er et tripheny1phosphinha 1 ogenid (Ha 1~.ρΗ2Ρ + “) elle-trialkylphosphit (R60)2P0-, hvilket Wi ttig-reagens kan være dannet forud eller dannes in s i tu, 35 hvori Ri og har de i krav 1 anførte betydninger, og R® er et 1-5C lavere alkylradikal. 18 DK 164499 B
4. Farmaceutisk eller veterinært anti s vampem idde 1 , k e n -d e t e g n e t ved, at det omfatter en antifungal effektiv mængde af en forbindelses ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt fcrtyndingsmiddel eller 5 bærestof. 10 15 20 25 30 35
DK100684A 1983-03-08 1984-02-24 Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse DK164499C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838306351A GB8306351D0 (en) 1983-03-08 1983-03-08 Azole fungicides
GB8306351 1983-03-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK100684D0 DK100684D0 (da) 1984-02-24
DK100684A DK100684A (da) 1984-09-09
DK164499B true DK164499B (da) 1992-07-06
DK164499C DK164499C (da) 1992-11-16

Family

ID=10539169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK100684A DK164499C (da) 1983-03-08 1984-02-24 Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4625036A (da)
EP (1) EP0122693B1 (da)
JP (1) JPS59175475A (da)
AT (1) ATE28194T1 (da)
AU (1) AU563978B2 (da)
DE (1) DE3464605D1 (da)
DK (1) DK164499C (da)
ES (2) ES8601973A1 (da)
FI (1) FI78692C (da)
GB (1) GB8306351D0 (da)
GR (1) GR79780B (da)
HU (1) HU191258B (da)
IE (1) IE56905B1 (da)
IL (1) IL71128A (da)
NO (1) NO162719C (da)
NZ (1) NZ207412A (da)
PT (1) PT78206B (da)
YU (2) YU43666B (da)
ZA (1) ZA841307B (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
GB8614712D0 (en) * 1986-06-17 1986-07-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3869167D1 (de) * 1987-03-27 1992-04-23 Kumiai Chemical Industry Co Phenyltriazol-derivate und insectizid.
DE3730871A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Bayer Ag Bisazolyl-hydroxyalkyl-derivate
DE3737984A1 (de) * 1987-11-09 1989-08-03 Bayer Ag 3-cyano-4-phenyl-pyrrole
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
DK105189A (da) * 1988-03-04 1989-09-05 Sankyo Co Triazolderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt fungicide midler indeholdende derivaterne
US5212194A (en) * 1988-07-29 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft Phenoxyalkyl-substituted heteroaromatics and a method for controlling pests
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
ES2024332A6 (es) * 1990-10-08 1992-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas.
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (da) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
DE4302703C2 (de) * 1993-02-01 1997-02-13 Schulman A Gmbh Flammfeste, halogenfreie Polyamidmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2062941B1 (es) * 1993-03-15 1995-10-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de azol activos por via oral.
JPH06340636A (ja) * 1993-05-31 1994-12-13 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
TW297813B (da) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
TW318841B (da) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
RU2322440C1 (ru) * 2006-09-21 2008-04-20 Российский химико-технологический университет (РХТУ им. Д.И. Менделеева) Замещенные омега-азолилалкананилиды, способ их получения и применение в качестве антиагрегантов
US20110237633A1 (en) * 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
BR112013009823A2 (pt) 2010-10-22 2016-07-05 Bayer Ip Gmbh novos compostos heterocíclicos como pesticidas
CN117069697A (zh) * 2022-05-16 2023-11-17 上海济煜医药科技有限公司 一类含杂环结构化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038404A (en) * 1972-09-26 1977-07-26 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof
DE2324424A1 (de) * 1973-05-15 1974-12-05 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
GB2104065B (en) * 1981-06-04 1985-11-06 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-substituted mandelic acid compounds and mandelonitriles and their use for combating microorganisms
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
FI834141A7 (fi) * 1982-11-16 1984-05-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya arylfenyleterderivat.
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3319845A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ207412A (en) 1987-01-23
FI78692C (fi) 1989-09-11
EP0122693A1 (en) 1984-10-24
IE840393L (en) 1984-09-08
FI78692B (fi) 1989-05-31
YU43599B (en) 1989-08-31
ATE28194T1 (de) 1987-07-15
DK164499C (da) 1992-11-16
FI840892L (fi) 1984-09-09
JPS59175475A (ja) 1984-10-04
NO162719B (no) 1989-10-30
IL71128A (en) 1988-12-30
YU41284A (en) 1986-12-31
IE56905B1 (en) 1992-01-29
ES537182A0 (es) 1985-12-16
DE3464605D1 (de) 1987-08-13
NO840861L (no) 1984-09-10
GR79780B (da) 1984-10-31
ES8603470A1 (es) 1985-12-16
HUT34169A (en) 1985-02-28
JPH0542434B2 (da) 1993-06-28
NO162719C (no) 1990-02-07
DK100684D0 (da) 1984-02-24
PT78206A (en) 1984-04-01
ZA841307B (en) 1984-11-28
ES530414A0 (es) 1985-11-16
YU57086A (en) 1986-12-31
YU43666B (en) 1989-10-31
HU191258B (en) 1987-01-28
PT78206B (en) 1986-08-05
IL71128A0 (en) 1984-06-29
AU2507684A (en) 1984-09-13
DK100684A (da) 1984-09-09
AU563978B2 (en) 1987-07-30
US4625036A (en) 1986-11-25
ES8601973A1 (es) 1985-11-16
EP0122693B1 (en) 1987-07-08
GB8306351D0 (en) 1983-04-13
FI840892A0 (fi) 1984-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164499B (da) Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse
EP0069442B1 (en) Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AU688455B2 (en) Watersoluble azole antifungals
FI86177C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar.
HU194839B (en) Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds
GB2099818A (en) Triazoles
CA1249827A (en) 1-(2-substituted-2-hydroxyethyl)-1h-1,2,4-triazole
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
IE57100B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
JPH0533702B2 (da)
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
JPS59176266A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌薬
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
DK164362B (da) Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK161455B (da) 1,2,4-triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske fungicide praeprarater indeholdende disse
CS228949B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed