DK161455B - 1,2,4-triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske fungicide praeprarater indeholdende disse - Google Patents

1,2,4-triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske fungicide praeprarater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK161455B
DK161455B DK383184A DK383184A DK161455B DK 161455 B DK161455 B DK 161455B DK 383184 A DK383184 A DK 383184A DK 383184 A DK383184 A DK 383184A DK 161455 B DK161455 B DK 161455B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
difluorophenyl
Prior art date
Application number
DK383184A
Other languages
English (en)
Other versions
DK383184D0 (da
DK383184A (da
DK161455C (da
Inventor
Kenneth Richardson
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838321527A external-priority patent/GB8321527D0/en
Priority claimed from GB848403279A external-priority patent/GB8403279D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK383184D0 publication Critical patent/DK383184D0/da
Publication of DK383184A publication Critical patent/DK383184A/da
Publication of DK161455B publication Critical patent/DK161455B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161455C publication Critical patent/DK161455C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 161455 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 1,2,4-triazolforbindel-ser med den i krav 1 angivne almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf, som har antifungal aktivitet og er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos 5 dyr, herunder mennesker.
Opfindelsen angår også forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse inden for lægevidenskaben, især til behandling af svampeinfek-10 tioner hos dyr, herunder mennesker.
Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf 15 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel bærer.
Desuden angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk 20 acceptable salte deraf, som er angivet i krav 9.
R i formlen I er fortrinsvis phenyl med 1 eller 2 substi-tuenter, som hver for sig er valgt blandt F og Cl.
25 R er især 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-fluorphenyl, 2.3- dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphe-nyl, 2,5-difluorphenyl eller 2,4,6-trifluorphenyl.
R er mest foretrukket 2,4-difluorphenyl, 2,4-dichlorphe-30 nyl, 4-chlorphenyl eller 4-fluorphenyl.
2 "n" er fortrinsvis 1 eller 2. R er fortrinsvis H, CHg eller ¢2^.
35 En foretrukken individuel forbindelse er den, hvori R er 2.4- difluorphenyl og R^ er -C(0H)(CH2)C2Fg.
2
DK 161455 B
Hydroxyketonerne med formlen I kan fremstilles ad den følgende almene reaktionsvej:
rr OK
5 ^ I
N N-CHo-C-C0.Q CF_(CF„)
Uj / i __o / n NR ^ 10 (II) OK o I Ιΐ N N-CK„-C—C~(CF ) CF, 15 W_/ 2 i
---N R
CIA) 20 hvori R og n har den i krav 1 angivne betydning, og Q er en afgående gruppe, fortrinsvis (C-^-C^Jalkoxy.
Q
25 Anionen CFøCCF^)n leveres fortrinsvis ved anvendelse af Grignard-reagenset CF^CCF^)nMgI eller CF^(CF^)nMgBr, typisk som en blanding deraf, som kan fremstilles ud fra CFg(CF2)nI og methylmagnesiumbromid. Således omsættes ved en typisk reaktion iodidet CFg(CF2)nI i et egnet op-30 løsningsmiddel, f.eks. tør ether, med methylmagnesiumbromid ved en temperatur på f.eks. fra -65 til -70 °C. Efter omrøring ved denne temperatur i omkring en halv time tilsættes forbindelsen (II) i f.eks. tør ether, medens temperaturen holdes ved -65 °C eller derunder. Efter omrø-35 ring ved denne temperatur i omkring 1 time får blandingen lov at opvarmes langsomt til omkring -25 °C. Derpå tilsættes vandig ammoniumchloridopløsning, og det fraskilte 3
DK 161455 B
etherlag vaskes med vand. Det vandige lag ekstraheres med ether. De kombinerede etherekstrakter tørres derpå (MgSO^), inddampes, og remanensen kromatograferes på si-liciumdioxid på konventionel måde til opnåelse af forbin-5 delsen ifølge opfindelsen.
Udgangsmaterialerne med formlen II kan fremstilles konventionelt , f.eks.: 10
0 OH
KMgBrV Br.CH?CC00(C1~C4 alkyl) —^ Br.0^-1-000((^-(^ alkyl)
eller f “ I
RLi ) _ R _ 15 ' 1,2,4- triazol, K9C03, DMF, 20 ν' 50-60° C.
OH
i W N-CH^-C-COOCC.-C, alkyl).
\ / 1I
V==N r 25 'ΊΙ) 30
Herved foretrækkes det at anvende ethylesteren.
Diolerne med formlen I, hvori R er H, kan fremstilles ved reduktion af ketonerne med formlen IA på konventionel 35 måde. Det foretrækkes at anvende natriumborhydrid som reduktionsmiddel .
2 4
DK 161455 B
Diolerne med formlen I, hvori R er H, kan fremstilles ved reduktion af ketonerne med formlen IA på konventionel måde. Det foretrækkes at anvende natriumborhydrid som reduktionsmiddel .
5 2
Diolerne med formlen I, hvori R er (C^-C^)alkyl, kan fremstilles ved omsætning af ketonerne IA med et reagens med formlen (-C^)alkyl.X, hvor X er MgBr, Mgl eller Li, på konventionel måde.
10
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder enten 1 eller 2 optiske centre. I forbindelser, som indeholder 1 optisk center, inkluderer opfindelsen både de enkelte isomere og de racemiske blandinger. I forbindelser, som 15 indeholder 2 optiske centre, inkluderer forbindelsen både de enkelte isomere og diastereomerblandinger.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er sådanne dannet ud fra stærke sy-20 rer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og me-thansulfonsyre.
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, 25 f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvimolæ-re mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
30 Opfindelsen omfatter også alkalimetalsaltene, som kan fremstilles konventionelt.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til be-35 kæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af bl.a. arter af 5
DK 161455 B
Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske 5 svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidio-ides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale akti-10 vitet kan gennemføres ved bestemmelse af den minimale in-hiberende koncentration (MIC), som er den koncentration af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilken der ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis podes en række agarplader, som hver indeholder prøvefor-15 bindeisen i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derpå for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som kan 20 anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides im-mitis og Torulopsis glabrata.
25 In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseret på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter døden af 30 en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagelse.
Det dosisniveau, hvorved forbindelsen giver 50% beskyttelse mod infektionens dødelige virkning, noteres.
Til human anvendelse kan de antifungale forbindelser med 35 formlen I indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farma-
DK 161455B
6 ceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af 5 eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. til-10 strækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til oral og parenteral indgivning til menneskelige patienter vil det daglige doseringsniveau af de antifungale 15 forbindelser med formlen I være 0,1-5 mg/kg (i opdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den fak-20 tiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemt patients alder, vægt og reaktion. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde, der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere do-25 seringsområder kan være af værdi.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen I indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, 30 creme, salve eller et pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethy-lenglycoler eller flydende paraffin; eller de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10% i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød paraffinbase sam-35 men med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler som måtte være nødvendige.
7
DK 161455 B
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
EKSEMPEL 1 5 A. Fremstilling af l-(ethoxycarbonyl)-l-(4-fluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanol
m 0 OH
J~\ · i Εγ 7«gBr + BrCH2CC00Et -> Br. CH2-C-C00Et ---(A) o - F — ^ 1,2,4-triazol, K CO ·
V
OH
20 1 a N-CH_-C-COOEt W 0
F
25 p-Fluorbrombenzen (50 g, 0,29 mol) blev behandlet med magnesiumspåner (10 g, 0,42 mol) i tør ether (200 ml) til dannelse af Grignard-derivatet. Den resulterende opløsning af Grignard-reagenset sattes til en opløsning af 30 ethylbrompyruvat (46,4 g, 0,24 mol) i tør ether (300 ml), og opløsningen holdtes mellem -70 og -65 °C i omkring 2 timer. Blandingen blev derpå omrørt ved -70 "C i en halv time og fik derefter lov at opvarmes til -30 °C i løbet af en halv time. Medens temperaturen holdtes under 0 °C 35 tilsattes ammoniumchlorid (100 g) i vand (300 ml), og opløsningen fik lov at opvarmes til stuetemperatur (20 °C). Etherlaget blev skilt fra, og det vandige lag blev eks-
DK 161455 B
8 traheret med ether (2 x 500 ml). De kombinerede ether-fraktioner blev tørret (MgSO^) og inddampet. Det resulterende rå mellemprodukt (A) blev omsat med 1,2,4-triazol (50 g, 0,72 mol) og vandfrit kaliumcarbonat (100 g, 0,72 5 mol) i tørt dimethylformamid (300 ml) ved 50-60 °C i omkring 4 timer. Blandingen fik derpå lov at afkøles til stuetemperatur (20 °C), og der tilsattes ether (500 ml). Etherlaget blev vasket med vand (500 ml), og det vandige lag blev ekstraheret med ether (2 x 500 ml). De kombine-10 rede etherfraktioner blev vasket med vand (3 x 200 ml), tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af den rå i overskriften angivne forbindelse. Kromatografi på silici-umdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37-62 jim) under eluering med ethylacetat efterfulgt af udriv-15 ning med benzin (60-80 °C) gav den i overskriften angivne forbindelse (20 g, 30% udbytte). En lille prøve blev karakteriseret som methansulfonatsaltet, smp. 142-144 °C, der blev fremstillet ved omsætning med methansulfonsyre i tør ether efterfulgt af omkrystallisation fra ethylace-20 tat.
Analyse, %:
Fundet: C 45,1, H 4,9, N 11,1 25 Beregnet for C^H^FN^.CHgSOgH: C 44,8, H 4,8, N 11,2.
30 35
DK 161455 B
9 B. Fremstilling af 2-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-4,4,5,5,5-pentafluor-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-pentan-3-on OH 0 xpv I f li 5 N ^ N-CHo-C-C00Et C^l/CH.MgBr, ir N-CH„-C —C-CF2CF3 \ / ^ I J \ / *· -1
\=ff ether'. ^ ’-'N
F F
10
Gasformigt pentafluorethyliodid (5 g, 0,02 mol) sendtes ind i en kolbe indeholdende tør ether (40 ml) ved -70 °C og forsynet med en tøris-kondensator. Derpå tilsattes en 3 M opløsning af methylmagnesiumbromid (5,8 ml, 0,017 15 mol) i løbet af 5 minutter, medens temperaturen holdtes mellem -70 og -65 °C. Blandingen blev omrørt ved -70 °C i en halv time. Derpå tilsattes l-ethoxycarbonyl-l-(4-fluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanol (1,3 g, 0,0047 mol) i tør ether (10 ml) i løbet af 10 minutter, 20 medens temperaturen holdtes ved -65 °C eller derunder. Blandingen blev omrørt ved -70 °C i 1 time og fik derpå lov at opvarmes til -25 °C i løbet af 1 1/2 time. Derefter tilsattes en opløsning af ammoniumchlorid (5 g) i vand (30 ml). Etherlaget blev skilt fra, og det vandige 25 lag blev ekstraheret yderligere med ether (2 x 40 ml). Etherlagene blev kombineret, tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af den rå i overskriften angivne forbindelse som en olie. Olien blev renset ved kromatografi på sili-ciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37-30 62 nm) under eluering med ethylacetat/benzin (destilla tionsområde 60-80 °C) i volumenforholdet 4:1, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, 1,2 g (55% udbytte). Forbindelsen blev omkrystalliseret fra cy-clohexan, snip. (efter omkrystallisationen) 128-132 °C.
35
DK 161455 B
xo
Analyse, %:
Fundet: C 44,3, H 2,6, N 11,7
Beregnet for C^HgFgNC^: C 44,2, H 2,6, N 11,9.
5 EKSEMPEL 2“5
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 1, del A og B, udfra de passende ud-1 o gangsmaterialer:
OH
I 1
fr N-CH„-C-R
\ /
»=-N R
15 __
Eksem- ^ R1 Analyse, % (teoretisk i
Pe^ parentes)
ηΓ* C K H
20 Λ 9 2 -C(CF9)2CF3 130-133 41,6 2,2 10,4 (41,7 2,25 10,4)
F
o 25 3 I -(!:CF2CF3 147-150 42,0 2,2 11,1 (42,1 2,2 11,3) A,, 0 4 j| -CCF2CF3 151-3 38,9 2,1 10,5 30 (38,6 2,0 10,4) __C1___ 1 ο 5 I -iiCF„CF^ 100-1 42,0 2,4 11,4
II ζ J I
! (42,2 2,45 11,4) ;
35 ϊι_ Cl ____I
11
DK 161455 B
Esterudgangsmaterialerne fremstillet i det første trin (del A) blev karakteriseret som følger:
?H
5 H hl-CH -C-COOEt W i 10 R Smp .(°C) Analyse % (teoretisk i parentes)
C Η N
rVF
15 [ 117-9 42,45 4,3 10,6 P (42,75 4,4 10,7) (karakteriseret som methansulfonatsalt) 20 I Cl * 126-128 I 47,1 4,0 12,8 (47.3 4,0 12,7) 25 '
Cl 30 50-52 53,8 5.2 14,0 (52,8 4,8 14,2)
Cl 35 * fremstillet under anvendelse af 2,4-dichloriodbenzen.
EKSEMPEL 6 12
DK 161455 B
Fremstilling af 2-(4-fluorphenyl)-4,4,5,5,5-pentafluor-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-pentan-2,3-diol 5
OH 0 OH OH
^ 1 II a I I
N N-CH -C- C-CFCF NaBH, N N-CH -C—CH-CF.CF- u 0 —? w ·φ
F _ F
2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-4,4,5,5,5-pentafluor-l-(1H-15 l,2,4-triazol-l-yl)pentan-3-on (0,2 g, 0,00057 mol) blev opløst i isopropylalkohol (10 ml), og den resulterende opløsning blev afkølet i is. Derpå tilsattes natriumbor-hydrid (0,2 g, 0,005 mol), og blandingen blev omrørt i 1 time medens den blev afkølet i et isbad. Derefter tilsat-20 tes saltsyre (2 N, 10 ml). Isopropylalkoholen blev afdam-pet, den resterende opløsning blev behandlet med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning til neutralitet, og blandingen blev ekstraheret med methylenchlorid (3 x 10 ml). De kombinerede methylenchloridekstrakter 25 blev tørret (MgSO^) og inddampet. Kromatografi af remanensen på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37-62 urn) under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel gav den rene i overskriften angivne forbindelse, 0,09 g, som blev omkrystalliseret fra ethylace-30 tat/benzin (destillationsområde 60-80 °C), smp. (efter omkrystallisationen) 165-168 °C.
Analyse, %: 35 Fundet: C 44,2, H 3,1, N 11,9
Beregnet for ci3iiiiFgN3<^2: C ^3,95, H 3,1, N 11,8.
EKSEMPEL 7-9 13
DK 161455 B
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 6 ved natriumborhydridreduktion af den 5 tilsvarende keton:
OH
\_ / I
10 l=N a , 1 ~ Analyse, % (teoretisk i
Eksempel R R Smp parentes, 15 ΠΓ· ( C)
10 C Η N
OH
ArF f 7 Ij T -CHCF2CF3 197-199 41,9 2,5 11,2 20 T (41,8 2,7 11,3) ; _______j
1 OH
A 1 .8 ff ] -CH(CF,),CF- 145-148 41,4 2,7 10,3 V1 2 - 3 25 I I I (41,5 2,7 10,4) i_1 F 1_ !__ 1 i i 1 1 i • ; OH i I I ci j I i j 9 Π -CHCF7CF3 200-203 I 38,4 2,5 10,2 j 30 ! \ ! ] S (38,4 2,5 10,35) i CX f i 35 EKSEMPEL 10 14
DK 161455 B
Fremstilling af 2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-4,4,5,5,5-pentafluor-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pentan-2,3-diol 5
I — N OH O y i ' N OH O H
/ \ I II \ I t N^NCH2C-CCF9CF3 MeMsBr y tfCipC —CCF2CF3
F F ‘ CH
p p F - " ‘ --p- 2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-4,4,5,5,5-pentafluor-l- 15 (1H-1,2,4-triazol-l-yl)pentan-3-on (0,5 g, 0,00135 mol) 3 blev opløst i natriumtørret diethylether (50 cm ), og der 3 tilsattes methylmagnesiumbromid (1,35 cm af en 3M opløsning i ether, 0,00405 mol). Derpå tilsattes tørt tetrahy-3 drofuran (15 cm ). Blandingen blev opvarmet til tilbage- 20 svaling i 2 timer, afkølet, og tilsat 5% vandig ammonium- chloridopløsning (50 cm3), efterfulgt af ethylacetat (100 3 cm ). Faserne blev adskilt, og den organiske fase blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynsøjlekromatografi på siliciumdioxid med partikelstør- 25 relse svarende til maskevidde 37-62 μΐη under eluering med 3 ethylacetat/diethylamin (95:5, 500 cm ). To diastereomere blev udvundet ved opsamling og inddampning af passende fraktioner. Den første diastereomer, som blev elueret, blev kaldt diastereomer I.
30
Diastereomer I:
Udbytte: 123 mg Smeltepunkt: 148-150 °C.
35
DK 161455 B
15
Analyse, %:
Fundet: C 43,7, H 3,15, N 10,7
Beregnet for C14H12F7N302: C 43,4, H 3,1, N 10,8.
5
Diastereomer II:
Udbytte: 60 mg Smeltepunkt: 127-129 °C.
10
Analyse, %:
Fundet: C 43,5, H 3,1, N 10,8
Beregnet for C14H12F7N3°2: c 43'4' H 3,3., N 10/8- 15
Det totale udbytte var 183 mg (35%).
EKSEMPEL 11-13 20 De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 10 udfra den passende keton og enten MeMgBr eller EtMgBr:
OH OH
25 i * N-OT-C -C —C0Fc \ / 2 I l2 25 '-N R ir 30 35
DK 161455 B
16 j i '
Eksempel 2 ni. R R Smp. Analyse, % (teoretisk i (°C) parentes)
C Η N
5 11 fS CH^ Diastereomer I: 45,5 3,65 11,4 207-209 T (45,5 3,55 11,4)
F
10 Diastereomer II: 45,7 3,55 11,4 173- 174 (45,5 3,55 11,4) 15 12 lT”j Diastereomer I:' 43,6 3,4 10,9 184-185 (43,8 3,5 11,0)
Cl
Diastereomer II: 43,5 3,4 10,9 20 174- 176 (43,8 3,5 11,0) 13 fpY C?H5 Diastereomer I: 45,35 3,6 10,2 25 I 110-112 (44,9 3,5 10,5)
F
Diastereomer II: . 43,1 3,3 9,9 I 174-176 (som (42,9 3,3 10,0) i 30 i monohydrat) :
! I
L_I_:_I
35
DK 161455 B
17
Under anvendelse af den tidligere beskrevne prøvningsmetode blev PDg0-værdierne (p.o.; 48 timer) for de i eksemplerne fremstillede forbindelser overfor Candida albicans hos mus bestemt som følger: 5
Produkt fra PD50 eksempel nr. (p.o., mg/kg) 1 (B) 0,7 io 2 i'4 3 <1,0 4 <1,0 5 <1,0 6 <1,0 15 7 <1,0 8 3,1 9 <1,0 10 diastereomer I <1,0 diastereomer II <1,0 20 11 diastereomer I <1,0 diastereomer II <1,0 12 diastereomer I <1,0 diastereomer II <1,0 13 diastereomer I 1,3 25 diastereomer II <1,0 30 35

Claims (10)

18 DK 161455 B Patentkrav : 1. 1,2,4-Triazolforbindelser med den almene formel 5 OH —R1 ---(1) w i 10 hvori R betyder en phenylgruppe med 1-3 substituenter valgt blandt F og Cl, og RI betyder
15. OH i i -C-(CF2)nCF3 eller -C-(CF2)nCF3 I 2 2 2q hvor n er 0, 1, 2 eller 3, og R betyder H eller (C^-C^)-alkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-fluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-fluor~4-chlorphe-nyl, 2,5-difluorphenyl eller 2,4,6-trifluorphenyl.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er 4-chlorphenyl, 4-fluorphenyl, 2,4-dichlor- ^ phenyl eller 2,4-difluorphenyl.
4. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 2 kendetegnet ved, at n er 1 eller 2, og R er H, CH3 eller C^. 35 DK 161455 B
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet 2 ved, at R er H eller CHg.
6. Forbindelse og salte deraf ifølge krav 1, kende-5 tegnet ved, at R er 2,4-difluorphenyl, og R^ er -C(OH)(CH3)C2Fg.
7. Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af de forudgående krav til 10 anvendelse inden for lægevidenskaben, især til behandling af svampeinfektioner hos mennesker.
8. Farmaceutisk fungicidt præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) el- 15 ler et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-7 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel bærer.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,4-triazolforbin-20 delser eller farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen OH
25. I N N-CH--C — CO .Q ---(II) W 2l 30 hvori R har den i krav 1 angivne betydning, og Q er en afgående gruppe, omsættes med en anion med formlen Θ CF3(CF2)n , hvor n har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R1 er 35 DK 161455 B 0 -C-(CF2)nCF3 5 og denne forbindelse, om ønsket, reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R er -CH(OH)(CF0)_CF,, eller, om ønsket, omsættes med en for-z π o 21 o * bindelse med formlen R .X, hvori R er (C^-C^)alkyl, og X er MgBr, Mgl eller Li, til dannelse af en forbindelse 10 med formlen (I), hvori R1 er -C(OH)(R2)(CF2)nCF3, hvor R2 er (C^-C^)alkyl, hvorpå, om ønsket, den dannede forbindelse omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at Q er (C^-C^)alkoxy, og at anionen leveres ved anvendelse af CF3(CF2)nMgI, CF3(CF2)nMgBr eller en blanding deraf. 25 30 35
DK383184A 1983-08-10 1984-08-09 1,2,4-triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske fungicide praeprarater indeholdende disse DK161455C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838321527A GB8321527D0 (en) 1983-08-10 1983-08-10 Triazole antifungal agents
GB8321527 1983-08-10
GB848403279A GB8403279D0 (en) 1984-02-08 1984-02-08 Triazole antifungal agents
GB8403279 1984-02-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK383184D0 DK383184D0 (da) 1984-08-09
DK383184A DK383184A (da) 1985-02-11
DK161455B true DK161455B (da) 1991-07-08
DK161455C DK161455C (da) 1991-12-16

Family

ID=26286753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK383184A DK161455C (da) 1983-08-10 1984-08-09 1,2,4-triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske fungicide praeprarater indeholdende disse

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4584307A (da)
EP (1) EP0133805B1 (da)
KR (1) KR870001380B1 (da)
AU (1) AU548109B2 (da)
CA (1) CA1249828A (da)
DD (1) DD224589A5 (da)
DE (1) DE3474141D1 (da)
DK (1) DK161455C (da)
ES (2) ES8601158A1 (da)
FI (1) FI83777C (da)
GR (1) GR80051B (da)
HU (1) HU190877B (da)
IE (1) IE57692B1 (da)
IL (1) IL72615A (da)
NO (1) NO843198L (da)
NZ (1) NZ209144A (da)
PH (1) PH19555A (da)
PL (1) PL138491B1 (da)
PT (1) PT79032A (da)
YU (1) YU139184A (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7582781B2 (en) * 2003-07-18 2009-09-01 Kaneka Corporation Optically active halohydrin derivative and process for producing optically active epoxy alcohol derivative from the same
CN104557746B (zh) * 2015-01-19 2016-09-07 苏州信恩医药科技有限公司 一种艾氟康唑中间体的合成方法
WO2021182530A1 (ja) 2020-03-10 2021-09-16 株式会社クレハ アゾール誘導体の製造方法、ブロモヒドリン誘導体およびブロモヒドリン誘導体の製造方法、ならびに１－クロロ－３－（４－クロロフェノキシ）ベンゼンの製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2242454A1 (de) * 1972-08-29 1974-03-07 Bayer Ag 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2335020C3 (de) * 1973-07-10 1981-10-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
DE2347057A1 (de) * 1973-09-19 1975-04-03 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2350121A1 (de) * 1973-10-05 1975-04-10 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
GB2104065B (en) * 1981-06-04 1985-11-06 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-substituted mandelic acid compounds and mandelonitriles and their use for combating microorganisms
EP0099165A1 (en) * 1982-03-23 1984-01-25 Imperial Chemical Industries Plc Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis
US4616027A (en) * 1982-08-14 1986-10-07 Pfizer Inc. Antifungal 1-aryl-1-fluoroalkyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanols
PH19709A (en) * 1982-11-23 1986-06-16 Ciba Geigy Ag Microbicidal 1-carbonyl-1-phenoxyphenyl-2-azolylethanol derivatives
GB8301678D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU190877B (en) 1986-11-28
NO843198L (no) 1985-02-11
ES8700244A1 (es) 1986-10-16
PL138491B1 (en) 1986-09-30
EP0133805B1 (en) 1988-09-21
HUT34735A (en) 1985-04-28
IE842046L (en) 1985-02-10
PT79032A (en) 1984-09-01
NZ209144A (en) 1986-10-08
FI843126A7 (fi) 1985-02-11
DK383184D0 (da) 1984-08-09
PH19555A (en) 1986-05-21
IE57692B1 (en) 1993-03-10
ES543136A0 (es) 1986-10-16
DK383184A (da) 1985-02-11
YU139184A (en) 1986-06-30
KR870001380B1 (ko) 1987-07-24
DD224589A5 (de) 1985-07-10
IL72615A0 (en) 1984-11-30
KR850001734A (ko) 1985-04-01
EP0133805A2 (en) 1985-03-06
IL72615A (en) 1988-02-29
AU3174684A (en) 1985-02-14
US4584307A (en) 1986-04-22
FI83777B (fi) 1991-05-15
AU548109B2 (en) 1985-11-21
ES534951A0 (es) 1985-11-01
CA1249828A (en) 1989-02-07
PL249122A1 (en) 1985-04-24
GR80051B (en) 1984-12-10
FI843126A0 (fi) 1984-08-08
DK161455C (da) 1991-12-16
ES8601158A1 (es) 1985-11-01
DE3474141D1 (en) 1988-10-27
FI83777C (fi) 1991-08-26
EP0133805A3 (en) 1986-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
DK164499B (da) Triazolylpropanolforbindelser, der virker mod svampe, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
JPS59193877A (ja) トリアゾ−ル抗真菌剤
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0097014A2 (en) Triazole antifungal agents
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
IE56786B1 (en) Triazole antifungal agents
US4560697A (en) 1,3-Bis-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-perfluoro-alkylpropan-2-ol antifungal agents
JPS59176266A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌薬
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
DK157998B (da) 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(5-trifluormethylimidazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmaessigt acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat og landbrugsfungicid indeholdende disse
DK164362B (da) Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK161517B (da) 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
JPS6345676B2 (da)
JPH047742B2 (da)
EP0153803A2 (en) Triazole antifungal agents
CS246097B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed