DK164549B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af acylerede furyl- eller thienylacrylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af acylerede furyl- eller thienylacrylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK164549B DK164549B DK374281A DK374281A DK164549B DK 164549 B DK164549 B DK 164549B DK 374281 A DK374281 A DK 374281A DK 374281 A DK374281 A DK 374281A DK 164549 B DK164549 B DK 164549B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- furyl
- lower alkyl
- hydrogen
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- MAABLZJEPOZZEJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C1=CC=CS1 MAABLZJEPOZZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- -1 acylated thienyl acrylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 5
- ZIFBQDDDTRMSDJ-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1=CC=CO1 ZIFBQDDDTRMSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 101710194180 Alcohol oxidase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102220347004 c.89G>A Human genes 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- LXZFMKLKTRIZDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C1=CC=CO1 LXZFMKLKTRIZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VXVSPRLFOVOSGA-FYWRMAATSA-N (e)-3-(5-dodecanoylfuran-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)O1 VXVSPRLFOVOSGA-FYWRMAATSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- XXCXRVNSUQAYMM-UHFFFAOYSA-N 3,7,11-trimethyldodecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(O)=O XXCXRVNSUQAYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GVXUATFYRLXXJI-BMRADRMJSA-N ethyl (e)-3-(5-dodecanoylfuran-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OCC)O1 GVXUATFYRLXXJI-BMRADRMJSA-N 0.000 description 2
- KMTZGMWJBYJUSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(furan-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C1=CC=CO1 KMTZGMWJBYJUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- XNYMEGZIZQYIEX-UHFFFAOYSA-N furan;prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=COC=1.OC(=O)C=C XNYMEGZIZQYIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZBTMXISMOMAE-AATRIKPKSA-N (E)-ethyl 3-(2-furyl)acrylate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CO1 MWZBTMXISMOMAE-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UMPBCSRPYBVSDM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(C1=CC=C(C=C(C)C([O-])=[S+]CCNC(C)=O)O1)=O Chemical group CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(C1=CC=C(C=C(C)C([O-])=[S+]CCNC(C)=O)O1)=O UMPBCSRPYBVSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNLIJCTCIWTKY-BMRADRMJSA-N CCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OC(C)C)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OC(C)C)O1 CVNLIJCTCIWTKY-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N octyldodecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- DTUPKODYGXNAEE-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoic acid;thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.OC(=O)C=C DTUPKODYGXNAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 164549 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, acylerede furyl- eller thienylacrylsyrederivater med formlen I
5 0 Y · A 0 3 „Ai π hvor X er oxygen eller et divalent svovlatom, 10 A er hydrogen eller lavere alkyl, B er hydrogen eller lavere alkyl, Y er ORj, NH2 eller -SCH2CH2NHCOR, hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl, og R er lavere alkyl, og Z er en alkylgruppe med 3-20 carbonatomer, 15 eller disses pharmaceutisk acceptable amin- eller metalsalte, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et furylacrylat eller et thienylacrylat med formlen A 0 X 1 " 20 ^ ^-C=C-C-0R2
B
hvori X, A og B har ovennævnte betydning, og R2 er en lavere alkylgruppe, acyleres i 5-stillingen med et blandet anhydrid 25 med formlen Z-CO-O-CO-CF3, hvori Z har ovennævnte betydning, fortrinsvis i nærværelse af katalytiske mængder perchlor-syre, til fremstilling af en forbindelse med formlen Y A ° Λ i i* Z-C-rf Vc=c-c-o-r,
30 o\J/ . B
hvori Z, X, A, B og R2 har den ovenfor angivne betydning, hvilken ester om ønsket a) omsættes med R3OH, hvor R3 er en lavere alkylgrup-35 pe, som er forskellig fra R2, til dannelse af en anden lavere alkylester, b) omdannes til syrechloridet, der omsættes med NH4OH eller HSCH2CH2NHCOR, hvori R har ovennævnte betydning, til
DK 164549 B
2 dannelse af det tilsvarende amid eller den tilsvarende thio-ester, eller c) omdannes til den frie syre, som eventuelt omdannes til en anden ester inden for rammerne af definitionen af R^, 5 eller til et pharmaceutisk acceptabelt amin- eller metalsalt deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beror på acylering af enten et furanacrylat eller et thiophenacrylat, hvorefter de således opnåede acrylerede derivater underkastes passende 10 valgfri afslutningstrin til fremstilling af de ønskede forbindelser.
De således ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes som hypolipidemiske midler, der er anvendelige til behandling af cardiovaskulære 15 sygdomstilstande, hvori et stort lipidindhold i blodet i reglen er impliceret.
Der kan af de véd fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede acylerede thiophenacrylater eller furanacrylater fremstilles pharmaceutiske præparater ved blanding med et 20 pharmaceutisk acceptabelt bærestof, der er egnet til enteral eller parenteral indgivelse.
Som anvendt her omfatter udtrykket "lavere alkyl" ligekædede og forgrenede alkylgrupper med op til 4 carbonato-mer, fortrinsvis methyl, men også omfattende ethyl, propyl, 25 isopropyl, n-butyl og tert.butyl. Alkylgruppen Z med 3-20 carbonatomer er f.eks. propyl, isopropyl, n-butyl, tert.butyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, 3,7-dimethyloctyl, 2,4-heptadecyl, octadecyl, 3-methyloctadecyl, nonadecyl og dide-cyl.
30 De pharmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I ovenfor er de ikke-toksiske carboxylsyresalte dannet med alle egnede uorganiske eller organiske baser. Eksempelvis omfatter disse salte sådanne salte af alkalimetaller som f.eks. natrium og kalium, jordalkalimetaller såsom 35 3
DK 164549 B
calcium og magnesium, lette metaller af det periodiske systems hovedgruppe 3, herunder aluminium, samt organiske primære, sekundære og tertiære aminer som f.eks. trialkylaminer herunder triethylamin, ethanolaminer, diethanolamin, triethanol-5 amin, N-methylglucamin, procain, dibenzylamin, 1-ethenamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, dihydroabietylamin, N-(lavere)-alkylpiperidin og yderligere aminer, der har været anvendt til dannelse af ikke-toksiske salte med benzylpenicillin.
Disse salte kan fremstilles på gængs måde såsom neutralise-10 ring af en opløsning af carboxylsyren i et polært opløsningsmiddel med en støkiometrisk mængde base.
Det fremgår af ovenstående formel I, at forbindelserne, hvor symbolet X er oxygen, er acylerede furylacrylater, og at forbindelserne er acylerede thienylacrylater, når 15 X er svovl, idet hver gruppe kan gengives ved følgende formler henholdsvis II og III: 0 „ A 0
II 0 ' " TT
0 ς A 0
no'" TTT
hvor Z, A, B og Y har den ovenfor anførte betydning.
De her omhandlede forbindelser fremstilles ved stan-30 dardteknik analogt med kendt teknik, hvor enten et tilsvarende furylacrylat eller et tilsvarende thienylacrylat underkastes en acyleringsreaktion til fremstilling af et 5-acy-leret-2-furylacrylat eller et 5-acyleret-2-thienylacrylat, som, når de underkastes valgfri afsluttende trin, giver de 35 ønskede forbindelser som gengivet ved formlerne I, II og III.
Mere specifikt fremstilles forbindelserne med formlen 4
DK 164549 B
I ved en række kemiske reaktioner, der indledes med en Frie-del-Crafts acylering, hvor et tilsvarende furylacrylat eller et tilsvarende thienylacrylat omsættes med et blandet an-hydrid af trifluoreddikesyre og syren som svarer til acyl-5 gruppen Z-co- i nærværelse af katalytiske mængder perchlor-syre til fremstilling af en ester af det tilsvarende 3-[5-acyl-2-furyl]-2-propenat eller en ester af det tilsvarende 3-[5-acryl-2-thienyl]-2-propenatf hvilke estere derefter kan underkastes basisk hydrolyse og derefter syrning til 10 fremstilling af den tilsvarende syre (dvs. Y er OH), hvilke syrer kan omdannes til estere (dvs. hvori Y er OR^, hvor er lavere alkyl) ved de til sådanne omdannelser anvendte standardmetoder.
Den indledende Friedel-Crafts-reaktion kan i kort-15 hed gengives ved følgende reaktionsskemas 0 0 o ZC00H + (CF3CO)2 -^ Z-C-O-C-CF3 + HOC-CF3
IV V VI VII
20 X A χ A O
71 + >C=C-C-0Et —^ Z-C-^ ^C=C-C-0Et
\-lf BO o\Jf B
• VIII IX
25 hvor symbolerne Z, X, A og B har de tidligere anførte betydninger .
Ved udførelse af denne acyleringsreaktion dannes et blandet anhydrid in situ ved at blande den tilsvarende mæt-30 tede ligekædede eller forgrenede monocarboxylsyre (IV) med trifluoreddikesyreanhydrid (V) ved stuetemperatur. Det blandede anhydrid omsættes derefter med acrylatet VIII i nærværelse af katalytiske mængder perchlorsyre. Friedel-Crafts--acyleringen sker ved at blande molækvivalente mængder af 35 reaktanterne ved temperaturer på ca. -40“C til ca. stuetemperatur i nærværelse af katalytiske mængder (op til 0,1 molær)
DK 164549B
5 perchlorsyre, fortrinsvis i form af en 70%'s vandig opløsning. Reaktionen kan gennemføres med eller uden et ikke-reak-tionsdygtigt opløsningsmiddel, der er standard ved denne type reaktion (f.eks. ether, methylenchlorid, benzen, nitro-5 benzen eller andre kendte Friedel-Crafts-opløsningsmidler).
De således fremstillede alkyl-3-[5-acyl-2-furyl]-2-propenater eller 3-[5-acyl-2-thienyl]-2-propenater omdannes derefter til deres frie syrer for videre omdannelse til disses salte eller estere i overensstemmelse med de på området kendte 10 metoder.
Eksempler på de valgfri afslutningstrin til opnåelse af de ønskede amider, estere og thioestere er: a) omdannelse af en fremstillet ester til det tilsvarende syrechlorid, der ved omsætning med N-acetylcysteamin i overensstemmelse 15 med standardmetoder giver de ønskede thioestere, b) omsætning af ovennævnte syrechlorid med stærkt ammoniumhydroxid i et ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydro-furan) giver det tilsvarende amid, og c) esterificering af syreformen (IX’) af forbindelsen (IX) med en passende alkohol 20 giver de ønskede estere. Sådanne reaktioner kan afbildes ved følgende reaktionsskemaer:
X A HSR" A O
* Ί11ΤΓ* ->,Ί&T" 25
XIII XIV
X ' x A
Z"""^ Arc=?-$-cl + nh4°h-> z-c-<r >c=c-c-nh2 0 '—S B O 0 \Li/ B 0
XIII XV
v A V A
X « Λ I
C: Z-C-fT N-c=c-c-oh + ir OH Z-C-fT 7>" C=C-C-ORi 35 o Vl-jy bo 0 '-1 B 0
IX’ XVII
6
DK 164549 B
hvor R" er -CH2CH2NHC-R, tt
O
Z, A, B og R har de tidligere anførte betydninger, og R1 er 5 lavere alkyl.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
10 Eksempel 1
Ethyl- (E)-3- [-5- (l-oxododecyl)-2-furyl]-2-propenat
En blanding af 11,8 g (0,0589 mol) laurinsyre og 14,8 g (0,0707 mol) trifluoreddikesyreanhydrid omrøres ved stuetemperatur i en halv time. Til denne ^landing tilsættes 15 10,0 g (0,060 mol) ethyl-2-furylacrylat, og blandingen afkøles til ca. -10°C. 1 ml 70%'s perchlorsyre tilsættes, og blandingen opvarmes til stuetemperatur og omrøres i en time. Blandingen fortyndes med 100 ml ether og behandles med mættet vandig Na2C03 indtil den er basisk. Lagene adskilles, og e-20 therlaget vaskes med mættet vandig Na2C03, vand, saltvand og inddampes derefter til tørhed. Remanensen destilleres ved 160-190°C (0,1 mm Hg), hvilket giver ethyl(E)-3-[5-(1-oxodo-decyl)-2-furyl]-2-propenat, smeltepunkt 50-51°C.
På lignende måde fremstilles der ved at erstatte 25 laurinsyren i dette eksempel med ækvivalente mængder af de følgende syrer og ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde det tilsvarende ethyl(E)-3-[2-furyl]-2-propenat, der er acyleret i 5-stilling med n-smørsyre, n-valerianesyre, iso-smørsyre, iso-valerianesyre, capronsyre, enantsyre, 30 caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre, undecansyre, tridecan-syre, myristinsyre, pentadecansyre, palmitinsyre, margarin-syre, stearinsyre, nonadecansyre og arachinsyre.
På lignende måde kan der ved erstatte ethyl-2-furyl-acrylatet med ækvivalente mængder af thienyl-forbindelsen 35 0g ved at omsætte denne reaktant med ækvivalente mængder af
O
7
DK 164549 B
alle de foregående syrer, idet man følger i det væsentlige den samme fremgangsmåde, fås det tilsvarende ethyl(E)3-[5--(l-oxo-Z)-2-thienyl]-2-propenat.
5 Eksempel 2 (E)-3- [5-(l-oxododecyl)-2-furyl]-2-propensyre
En blanding af 5,0 g (0,014 mol) ethyl(E)-3-[5-(1--oxododecyl)-2-furyl]-2-propenat og 108 ml ethanol opvarmes ved tilbagesvaling. Til denne blanding tilsættes 50 ml ίο in vandig natriumhydroxid, ethanolen afdestilleres og erstattes med vand, og den vandige opløsning afkøles til stuetemperatur og syrnes med 200 ml IN saltsyre. Det faste stof opsamles ved filtrering og tørres. Omkrystallisation ud fra methanol giver (E)-3-[5-(l-oxododecyl)-2-furyl]-2-propensyre, 15 smeltepunkt 122-127°C.
På lignende måde kan der ved anvendelse af ækvivalente mængder af alle de i eksempel 1 fremstillede estere og ved i det væsentlige af følge hydrolyse/syrnings-processen i dette eksempel fremstilles de tilsvarende 3-[5-(1-oxo-Z)-2-20 -furyl]-2-propensyrer og 3-[5-(1-oxo-Z)-2-thienyl]-2-pro-pensyrer.
Eksempel 3
Ethyl-2-methyl-3-[5-(l-oxo-3,7,ll-trimethyldodecyl)-2-furyl]-25 -2-propenat
En blanding af 24,2 g (0/1 mol) 3,7,11-trimethyldo-decansyre og 21,0 g (0,1 mol) trifluoreddikesyreanhydrid omrøres ved tilbagesvaling i 1/2 time. Blandingen afkøles, og der tilsættes 18,0 g (0,1 mol) ethyl-2-(2-furyl)-2-methyl-30 propenat. Blandingen afkøles til ca. 0°C, og der tilsættes 5 dråber 70%'s perchlorsyre. Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer, fortyndes derefter med vandfri ether og behandles med mættet vandig natriumcarbonatopløsning, indtil den er basisk. Lagene adskilles, og etherlaget vaskes med vand, saltvands-
OC
opløsning og inddampes til tørhed. Remanensen destilleres
O
8
DK 164549 B
ved formindsket tryk, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 4 S-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-methy1-3-[5—(3,7,11-trimethyl-l-oxo--dodecy1)-2-furyl]-2-propenthioat 1. del.
En blanding af 20,2 g (0,05 mol) ethyl-2-methy1-3-- [5- (l-oxo-3,7 ,ll-trimethyldodecyl)-2-furyl-2-propenat i 10 200 ml ethanol opvarmes ved tilbagesvaling, der tilsættes 100 ml IN vandig NaOH, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer, afkøles,fortyndes med vand, syrnes med 200 ml IN vandig saltsyre og ekstraheres med ether. Etherlaget inddampes til tørhed, hvilket giver 2-methy1-3-[5-(l-oxo-3,7,11-15 -trimethyldodecyl)-2-furyl]-2-propensyre.
2. del.
Den ovenstående syre tilsættes til en blanding af 6,9 g (0,6 mol) α,α-dichlormethylmethylether i 50 ml dichlor-methan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over, 2o inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk, hvilket giver det tilsvarende syrechlorid.
3. del.
En blanding af 15,0 g (0,038 mol) 2-methyl-3-[5-(1--oxo-3,7,ll-trimethyldodecyl)-2-furyl]-2-propenylchlorid og 25 4,8 g (0,04 mol) N-acetylcysteamin og 5,5 g kaliumcarbonat i 200 ml vandfri ether omrøres ved stuetemperatur natten over. Blandingen filtreres og filtratet inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
På lignende måde kan alle de syrer, der fremstilles 30 ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2, omdannes til det tilsvarende syrechlorid ved at følge 2. del af dette eksempel, og de således fremstillede syrechlorider kan derefter omdannes til den tilsvarende thioester ved at følge fremgangsmåden i 3. del af dette eksempel.
35 o 9
DK 164549 B
Eksempel 5
Isopropyl(E)-3-[5-(1-oxododecyl)-2-furyl]-2-propenat
En blanding af 5,0 g (0,0156 mol) (E)-3-[5-(1-oxodo-decyl)-2-furyl]-2-propensyre og 10 ml α,α-dichlormethyl 5 methylether opvarmes på dampbad i 2 timer, inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk, hvilket giver (E)-3-[5-(l--oxododecyl)-2-furyl]-2-propenylchlorid.
En blanding af 5,3 g af ovennævnte syrechlorid og 100 ml isopropanol omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, ind-10 dampes derefter til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 6
Kalium(E)-3-[5-(1-oxododecyl)-2-furyl3-2-propenat 15 En blanding af 5,0 g (0,0156 mol) (E)-3-[5-(1-oxo- dodecyl)-2-furyl]-2-propensyre, 1,0 g kaliumhydroxid og 100 ml methanol opvarmes under omrøring på dampbad i en time. Methanolen afdestilleres til 50 ml, og blandingen afkøles.
Det faste stof skilles fra ved filtrering, hvilket giver 2o den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 220-230°C (sønderdeling).
Eksempel 7 25 Ammonium(E)-3-[5-(1-oxododecyl)-2-furyl3-2-propenat
En blanding af 5,0 g (0,0156 mol) (E)-3-[5-(1-oxododecyl) -2-furyl]-2-propensyre og 200 ml vandfri ether omrøres ved stuetemperatur. Ovennævnte blanding mættes med ammoniakgas og henstår ved stuetemperatur natten over. Det 30 faste bundfald fraskilles ved filtrering og vaskes med ether, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
De her beskrevne forbindelser er nyttige hypolipi-demiske midler, idet de reducerer lipider i blodet, især cholesterol og triglycerider uden samtidig akkumulering af desmo-35 sterol. Disse forbindelser kan indgives til dyr, pattedyr, rotter, katte, hunde, kvæg, heste og mennesker og er nyttige o 10
DK 164549 B
ved behandling af hyperlipidemiske tilstande af den art, der ses hos patienter med cardiovaskulære lidelser, der kan resultere i hjertesvigt og slagtilfælde. Som anvendt her skal ordet patient betyde dyr og mennesker, der behandles.
Anvendeligheden af de her omhandlede forbindelser kan påvises på unge hanrotter af Wistar-stammen, der til at begynde med vejer ca. 175 g, og som har fri adgang til føde, der indeholder 0,15 vægtprocent prøveforbindelse, dvs. en forbindelse med formlen I. Denne føde tilberedes ved at blan-de prøveforbindelsen med det i handelen værende "Purina Chow'® (Ralston-Purina Company, St. Luois, Missouri). Dyregrupper gives denne kost i 4-10 dage. Kontrolgrupper på hver 6 rotter får "Purina Chow", hvortil der ikke er sat prøveforbindelse. Ved afslutningen af behandlingen årelades alle rotterne ved hjertepunktur, og plasmaet analyseres for chole- 10 sterol- og triglyceridindhold. Analogt kan forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen også afprøves ved anvendelse af Triton-mus.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen, kan indgives oralt eller parenteralt enten alene eller i form af pharmaceutiske præparater. Pharma-ceutiske præparater, der indeholder gængse pharmaceutiske bærestoffer og de omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel, kan anvendes i sådanne enhedsdoseringsformer som faststoffer, 25 f.eks. tabletter, kapsler og piller, eller i flydende opløsninger, suspensioner eller emulsioner til oral og parenteral indgivelse. Den indgivne dosisenhed kan være en hvilken som helst mængde, der er effektiv til sænkning af lipid.
Den indgive mængde forbindelse kan variere inden for et bredt 30 interval, der går fra ca. 0,5 mg/kg til ca. 150 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag og fortrinsvis fra ca. 10 mg/kg til 30 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag, til opnåelse af den ønskede virkning. Enhedsdoser kan indeholde fra ca. 50 mg til 1 g forbindelse, som her beskrevet, og kan indgives f.
35 eks. 1-5 gange daglig. Eksempler på pharmaceutiske præparater af de omhandlede forbindelser er anført nedenfor.
o 11
DK 164549 B
En eksempelvis sammensætning til tabletter er som følger: pr. tablet a) (E)-3-[5-(l-oxododecyl)-2-fu- ryl]-2-propensyre 100,0 mg
O
b) Hvedestivelse 15,0 mg (c)
Lactose 33,5 mg (d)
Magnesiumstearat 1,5 mg 10 En del af hvedestivelsen anvendes til fremstilling af en granuleret stivelsespasta, der sammen med resten af hve -destivelsen og lactosen granuleres, sigtes og blandes med det aktive stof (a) og magnesiumstearatet. Blandingen slås til tabletter, der vejer 150 mg hver.
15 En eksempelvis sammensætning beregnet til parente- ral injektion er som følger, hvor mængderne er på vægt/volu-menbasis.
Mængde a) (E)-3-[5-(l-oxododecyl)-2-fu- 2o ryl]-2-propensyre 100,0 mg b) Jordnøddeolie 1,0 ml
Det aktive stof suspenderes i olien, og til suspensionen sættes en passende mængde af et konserveringsmiddel så-25 som methylparaben eller propylparaben.
En eksempelvis sammensætning til hårde gelatinekapsler er som følger: Mængde a) (E)-3-[5-(l-oxododecyl)-2-fu- 30 ryl]-3-propensyre 200,0 mg b) Talkum 35,0 mg
Sammensætningen fremstilles ved at passere de tørre pulvere (a) og (b) gennem en finmasket sigte og blande dem godt. Derefter fyldes pulveret i hårde gelatinekapsler 35 nr. 10 med en netto fyldning på 235 mg pr. kapsel.
O
12
DK 164549 B
En eksempelvis sammensætning til piller er som følger: pr. pille a) (E)-3- [5- (l-oxododecyl)-2-fu- 5 ryl]-2-propensyre 200 mg b) Majsstivelse 130 mg c) flydende glucose 20 ml
Pillerne formes ved at blande det aktive stof (a) 10 og majsstivelsen og derefter tilsætte den flydende glucose under omhyggelig æltning, så at der dannes en plastisk masse, hvoraf pillerne afskæres og formes.
Som det gælder for de fleste typer terapeutisk effektive forbindelser, er der visse underklasser, der er me-15 re effektive end andre. I det foreliggende tilfælde foretrækkes sådanne forbindelser, hvor X er oxygen frem for disses svovlanaloge. En anden foretrukket undertype er sådanne forbindelser, hvor A og B er hydrogen. En anden foretrukket type er sådanne forbindelser, hvor Z er en alkylgruppe med 7-12 20 carbonatomer. En anden foretrukket klasse forbindelser er sådanne, hvor Y er 0^ eller -SCH2CH2NHCOR, hvori Rj og R har " den ovenfor angivne betydning.
25 30 35 13
DK 164549 B
I de følgende tabeller er der anført resultater, der illustrerer den hypolipidæmiske aktivitet af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, wistar-rotte-forsøget er omtalt ovenfor. Forsøget med cholesterol-5 fodrede rotter gennemføres ved metoden ifølge Day, Schnurr et al., "Atherosclerosis Drug Discovery", ed. C.E. Day (Plenum Publishing Corp., New York), side 215-249 (1976). Ved dette forsøg undersøges forbindelserne for hypocholesterol-æmisk aktivitet samt for deres effekt på heparinfældende β-10 lipoprotein (HPL). Ved cholesterolbestemmelserne måles den totale mængde heparinfældende β-lipoprotein (HPL) og højden-sitetslipoprotein (HDL) i blodet. Selvom høje blodniveauer af HPL er knyttet til hjertekarsygdomme, er forhøjede niveauer af HDL i forhold til niveauet af HPL beskyttende. Ved 15 forsøget undersøges forbindelserne for total hypocholeste-rolæmisk aktivitet samt for deres effekt på heparinfældende β-lipoprotein (HPL). Ved sammenligning af niveauerne af HPL og totalt cholesterol identificerer denne test forbindelser, som kan forhøje serum-højdensitetslipoproteiner, samt 20 forbindelser, der sænker serumcholesterol. Ved prøverne måles serumcholesterol og HPL og angives både som % reduktion i forhold til kontrol og som forholdet mellem deres numeriske værdier. I tabellen viser en reduktion af HPL/cholesterolforholdet til under 0,9 et forhøjet niveau af HDL, hvilket er 25 særdeles ønskeligt.
14
DK 164549 B
!vxv! ? z-cY Vty
- H
Aktivitet af forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen, forsøg med cholesterolfodrede rotter.
Dosis P.O. % Reduk- % Reduk- Forhold X 2 Y mg/kg tion cho- tion HPL/cho- Λ lesterol HPL lesterol "δ n-CgHi9 OH 400 48 65 0.67 "3 n-CgH-jg OH 400 22 48 0.82 "o n-CgHig OH 200 24 48 (L68 "1 n-CnH23 OH 400 4 19 ΊΓ n-Ci 1H23 ONa 400 48 56 0.85 "o" n-CnH23 ONa 400 31 51 0.71 O n-CnH23 ONa 200 54 71 0.63 O n-CnH23 OC2H5 400 56 74 0.59 ” n-CiiH23 OC2H5 200 58 81 045 O n*CnH23 OC2H5 50 38 60 0.65 O n-CiiH23 OC2H5 25 37 43 0.90 O n-CiiH23 . OC2H$ 10 29 30 0.99 O n-CiiH23 QC2H5 5 14 14__- O n-CiiH23 SC2H4NHAC 400 23 33 0.87 ~ n-CnH23 ~SC2H4NHaT 400 16 26 515 O n-CnH23 SC2H4NHAc 200 18 25 ~ 0.91 O n-CnH23 NH2 400 " 32 53 0.69 O η<ιιΗ23 ΝΗ2 400 ' 25 41 0.81 O n-CnH23 ' NH2 200 26 40 0.81 O n<i3H27 OH 400 21 28 0-91 0 n’c13H27 OH 200 29 39 0-86 O n-fisHn OH 400 4 iq 15
DK 164549 B
0 A °
1 I II
Z-C—1| N—C = C-C-Y
B
Aktivitet af forbindelser fremstillet ved frem-gangsmdåen ifølge opfindelsen, Wistar-rotte-forsøg.
Dosis P.O. % Reduk- % Reduk-λ 4 ' :ng/kg/dag tion chq- tion T.G.
lesterol Ό n-C9Hi9 OH HM 144 lil 5Ϊ1 "S n-CiiH23 OH HJH 141 51 51 0 ™rvc7iH23 OH H,H 124 23.4 60.0 ΊΓ n-CiiH23 SC2H4NHAC hTh 139 ΪΙ5 515 "o n-c13H27 oh hTh Τϋ 164 551
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af acylerede furyl- eller thienylacrylsyrederivater med formlen I DK 164549 B 16 C 0 y A O => „ X I Π “ijr'-r hvor X er oxygen eller et divalent svovlatom, 10. er hydrogen eller lavere alkyl, B er hydrogen eller lavere alkyl, Y er 0Rlf NH2 eller -SCH2CH2NHCOR, hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl, og R er lavere alkyl, og Z er en alkylgruppe med 3-20 carbonatomer, 15 eller disses pharmaceutisk acceptable amin- eller metalsalte, kendetegnet ved, at et furylacrylat eller et thienylacrylat med formlen A O X 1 " 20 ff 'Vc=c-c-or2 B hvori X, A og B har ovennævnte betydning, og R2 er en lavere alkylgruppe, acyleres i 5-stillingen med et blandet anhydrid 25 med formlen Z-C0-0-C0-CF3, hvori Z har ovennævnte betydning, fortrinsvis i nærværelse af katalytiske mængder perchlor-syre, til fremstilling af en forbindelse med formlen v A O X ' Z-C-ff >-C=C-C-0R_ 30 οΛ-!/ i 2 hvori Z, X, A, B og R2 har den ovenfor angivne betydning, hvilken ester om ønsket a) omsættes med R30H, hvor R3 er en lavere alkylgrup-35 pe, der er forskellig fra R2, til dannelse af en anden lavere alkylester, b) omdannes til syrechloridet, der omsættes med NH40H eller HSCH2CH2NHCOR, hvori R har ovennævnte betydning, til DK 164549 B 17 dannelse af det tilsvarende amid eller den tilsvarende thio-ester, eller c) omdannes til den frie syre, som eventuelt omdannes til en anden ester inden for rammerne af definitionen af R^, 5 eller til et pharmaceutisk acceptabelt amin- eller metalsalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er oxygen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at X er et divalent svovlatom.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, Y er OR^, hvori R^ har den i krav 1 angivne betydning.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Y er -SCH2CH2NHCOR, hvori R har den i krav 1 angivne 15 betydning.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Z er n-C1;LH23, A og B er hver hydrogen, og Y er OH, idet den fremstillede forbindelse er (E)-3-[5-(l-oxododecyl)- 2-fury1]-2-propensyre. 20
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Z er n-C1:LH23' A og B hver er hydrogen, og Y er 0-ethyl, idet den fremstillede forbindelse er ethyl-(E)—3—[5— (1-oxododecy1)-2-fury1]-2-propenat. 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18191780A | 1980-08-27 | 1980-08-27 | |
| US18191780 | 1980-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK374281A DK374281A (da) | 1982-02-28 |
| DK164549B true DK164549B (da) | 1992-07-13 |
| DK164549C DK164549C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=22666349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK374281A DK164549C (da) | 1980-08-27 | 1981-08-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af acylerede furyl- eller thienylacrylsyrederivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0046595B1 (da) |
| JP (1) | JPS5775979A (da) |
| AT (1) | ATE10000T1 (da) |
| AU (1) | AU546507B2 (da) |
| CA (1) | CA1169431A (da) |
| DE (1) | DE3166849D1 (da) |
| DK (1) | DK164549C (da) |
| ES (1) | ES504915A0 (da) |
| IE (1) | IE51573B1 (da) |
| IL (1) | IL63632A (da) |
| NO (1) | NO812904L (da) |
| NZ (1) | NZ198145A (da) |
| PH (1) | PH19421A (da) |
| ZA (1) | ZA815959B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005117827A1 (fr) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Laboratoires Expanscience | Utilisation d’alkyle furannes pour le traitement cosmetique de la cellulite |
| FR2870742B1 (fr) * | 2004-05-28 | 2008-03-14 | Expanscience Laboratoires Sa | Utilisation d'alkyle furannes pour la preparation d'un medicament destine au traitement du diabete, de l'obesite et pour le traitement cosmetique de la cellulite et de la surcharge ponderale |
| ATE462431T1 (de) | 2004-05-28 | 2010-04-15 | Expanscience Lab | Verwendung von furanalkylen zur herstellung eines arzneimittels für die behandlung von adipositas sowie kosmetische behandlung von übergewicht |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2632010A (en) * | 1951-04-19 | 1953-03-17 | Parke Davis & Co | N-alkyl thiopheneacrylamides |
| IL56517A0 (en) * | 1978-02-02 | 1979-03-12 | American Cyanamid Co | Novel 4-(cycloalkyl or cyclalkenyl substituted) amino, alkylamino or alkenylamino benzoic acids, salts and derivatives |
-
1981
- 1981-08-21 CA CA000384343A patent/CA1169431A/en not_active Expired
- 1981-08-21 IL IL63632A patent/IL63632A/xx unknown
- 1981-08-24 JP JP56131654A patent/JPS5775979A/ja active Granted
- 1981-08-24 ES ES504915A patent/ES504915A0/es active Granted
- 1981-08-24 NZ NZ198145A patent/NZ198145A/en unknown
- 1981-08-24 DK DK374281A patent/DK164549C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 DE DE8181106594T patent/DE3166849D1/de not_active Expired
- 1981-08-25 EP EP81106594A patent/EP0046595B1/en not_active Expired
- 1981-08-25 AU AU74608/81A patent/AU546507B2/en not_active Ceased
- 1981-08-25 IE IE1950/81A patent/IE51573B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 AT AT81106594T patent/ATE10000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 NO NO812904A patent/NO812904L/no unknown
- 1981-08-27 PH PH26111A patent/PH19421A/en unknown
- 1981-08-27 ZA ZA815959A patent/ZA815959B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA815959B (en) | 1982-09-29 |
| IE811950L (en) | 1982-02-27 |
| AU546507B2 (en) | 1985-09-05 |
| IL63632A (en) | 1986-02-28 |
| NO812904L (no) | 1982-03-01 |
| ES8300328A1 (es) | 1982-11-01 |
| JPS5775979A (en) | 1982-05-12 |
| DK374281A (da) | 1982-02-28 |
| DE3166849D1 (en) | 1984-11-29 |
| CA1169431A (en) | 1984-06-19 |
| EP0046595A1 (en) | 1982-03-03 |
| IL63632A0 (en) | 1981-11-30 |
| IE51573B1 (en) | 1987-01-21 |
| JPH0371427B2 (da) | 1991-11-13 |
| PH19421A (en) | 1986-04-15 |
| ATE10000T1 (de) | 1984-11-15 |
| ES504915A0 (es) | 1982-11-01 |
| AU7460881A (en) | 1982-03-04 |
| DK164549C (da) | 1992-11-30 |
| EP0046595B1 (en) | 1984-10-24 |
| NZ198145A (en) | 1984-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68904083T2 (de) | Hmg-coa-reduktaseinhibitoren. | |
| EP0080934B1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
| US4146623A (en) | Hypolipidemic composition and method of use | |
| EP0005848A1 (de) | N-Alkylierte Aminoalkohole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| KR870001027B1 (ko) | 카르복시이미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0239815B1 (de) | Substituierte Thiazole und Oxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| GB2090253A (en) | Bis (carboxamide) derivative | |
| EP0317845A2 (de) | Substituierte Hydroxylamine | |
| EP0008645A1 (de) | Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| DE69015787T2 (de) | Thiophenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DK164549B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af acylerede furyl- eller thienylacrylsyrederivater | |
| DE69402004T2 (de) | Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen | |
| DK165005B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylsyrederivater eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
| DE3782702T2 (de) | Vorlaeufer von antihypercholesterinaemischen verbindungen. | |
| US4335098A (en) | Acylated furanyl and thienyl acrylic acids | |
| US4242343A (en) | Phenylpiperazine derivatives | |
| CA1210392A (fr) | Procede pour la preparation d'amides n-substitues, et les amides ainsi obtenus | |
| DD298786A5 (de) | Thiophene | |
| US4011333A (en) | Substituted thiophenecarboxylic acid and esters as hypolipidemic agents | |
| DE3242477A1 (de) | Heterocyclisch substituierte nitrile, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| US3282964A (en) | New alpha-substituted carboxylic acid derivatives | |
| DE69714303T2 (de) | N,n-disubstituierte carbonsaureamid-derivate | |
| AT388162B (de) | 4(r)-substituierte 6(s)-phenoxymethyl-, 6(s)-beta-phenylaethyl- und 6(s)-beta-styryltetrahydropyran-2-one, ein hochstereoselektives verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen | |
| DE2825855A1 (de) | 15-substituierte- omega -pentanorprostaglandin-derivate | |
| US4694019A (en) | Therapeutical compositions containing derivatives of, acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |