DK164661B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkadien-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkadien-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK164661B DK164661B DK218083A DK218083A DK164661B DK 164661 B DK164661 B DK 164661B DK 218083 A DK218083 A DK 218083A DK 218083 A DK218083 A DK 218083A DK 164661 B DK164661 B DK 164661B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- gaba
- amino
- acid
- allenyl
- hepta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DK 164661 B
Den foreliggende opfindelse angår"en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmaceutisk anvendelige aminoalkadien-derivater (R,S)-4-amino-hepta--5,6-diensyre, (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre eller far-5 maceutisk acceptable salte deraf, der er in vivo-inhibi-torer for gamma-aminosmørsyre-transaminase (GABA-T).
Bio-omdannelsen af gamma-aminosmørsyre (GABA) til rav-syre-semialdehyd, som katalyseres af enzymet GABA-transamina-se (GABA-T), er den primære reaktion, som er ansvarlig for 10 katabolismen af GABA, en inhibitorisk neurotransmitter i centralnervesystemet. Det er kendt, at lave niveauer af endogent GABA er knyttet til anfalds-forstyrrelser (såsom de, der er involveret i epilepsi, alkoholabstinens eller barbituratabstinens), forstyrrelser, der involverer ufrivillige 15 bevægelser (såsom de, der forårsages af ekstrapyramidale virkninger af lægemidler, f.eks. tardiv dyskinesi), visse psykiatriske forstyrrelser (såsom skizofreni' og depression) og muskel-spasticitet. Blokering af omdannelsen af GABA til ravsyresemialdehyd, f.eks. ved irreversibel inhibering af 20 GABA-T, kan forhøje GABA-niveauerne i centralnervesystemet (CNS) og udgør således en metode til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet, der er knyttet til lave GABA--niveauer.
Visse forbindelser er kendte for at være irreversible 25 inhibitorer for GABA-T og derved forhøje hjerne-niveauerne af GABA. Eksempler er 4-aminohex-5-ensyre ("Vinyl-GABA") og 4-aminohex-5-ynsyre ("acetylenisk GABA"), jf. US-patent-skrift nr. 3.960.927 og nr. 3.959.356? tippert et al., Eur.
J. Biochem., 21/ 441 (1977)? Lippert et al., Brain Research 30 Bulletin, _5/ Suppl. 2, 375 (1980)? Jung et al., Journal of
Neurochemistry, 28 717 (1977)? Palfreyman et al., GABA-Neuro--transmitter, Alfred Benzon Symposium 12? Larsen et al.,
Editors, Munksgaard, Copenhagen, 1979, side 432-446? Jung et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 35 62, 301 (1975)? og Palfreyman et al., Biochemical Pharmaco logy, _30/ 817 (1981). Et yderligere eksempel er 1-acetylen--1,4-butandiamin ("acetylenisk putrescin"), jf. US-patent-skrift nr. 4.139.563.
DK 164661 B
2
Det har nu overraskende vist sig, at (S)-4-aminohep-ta-5,6-diensyre og (R,S)-4-aminohepta-5,6-diensyre, som adskiller sig fra det ovennævnte kendte "vinyl-GABA" og '•acetylenisk GABA" ved at indeholde en allenylgruppe i stedet 5 for en vinyl - hhv. ethynylgruppe, er betydelig mere virksomme inhibitorer end de nævnte kendte forbindelser.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af (S)-4-aminohepta-5,6-diensyre, (R,S)-4--amino-hepta-5,6-diensyre eller farmaceutisk acceptable 10 salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Navnene "(S)-allenyl-GABA" og " (R,S)-allenyl-GABA", der anvendes i den foreliggende beskrivelse, refererer til hhv. (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre og (R1S)-4-amino-hepta-15 -5,6-diensyre.
Illustrerende eksempler på farmaceutisk acceptable salte af de her omhandlede forbindelser omfatter ugiftige syreadditionssalte dannet med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, eller 20 med organiske syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. salicylsyre, maleinsyre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyre,.og organiske sulfonsyrer, f.eks. methansulf onsyre, og ugiftige salte dannet med uorganiske eller organiske baser, såsom hydroxider af alkalimetaller, f.eks. natrium, kalium 25 og lithium, jordalkalimetaller, f.eks. calcium og magnesium, letmetaller fra gruppe III A, f.eks. aluminium, organiske aminer, såsom primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethylamin, methylamino-ethanolamin og piperidin. Saltene fremstilles på gængs måde.
30 (S)-Allenyl-GABA og (R*S)-allenyl-GABA fremkalder in vivo en irreversibel inhibering af GABA-T kan forhøje GABA--niveauerne væsentligt i CNS ved oral eller parenteral indgivelse til varmblodede dyr. Derfor er (S)-allenyl-GABA og (R,S)-allenyl-GABA anvendelige til behandling af forstyr-35 reiser hos varmblodede dyr, der er forbundet med lave niveauer af GABA i CNS. Især er forbindelserne anvendelige som an-ti-konvulsive midler til behandling af anfald involveret i
O
DK 164661 B
3 epilepsi. Den anti-konvulsive virkning kan påvises ved standard-forsøgsmetoder hos laboratoriedyr med eksperimentelt fremkaldte anfald. Por eksempel kan (S)-allenyl-GABA og (R,S)-allenyl-GABA beskytte mus mod kloniske anfald fremkaldt af bicucullin, når de behandles ved proceduren iføl-ge W. Buckett (Br. J. Pharm., 68, 177 (1980) og Journal of Pharmacological Methods, 35 (1981)). Forbindelserne kan også beskytte mus og rotter mod anfald fremkaldt af metra-zol (kloniske og toniske), maksimalt elektrochok (toniske) og/eller 3-mercaptopropionsyre (kloniske og toniske).
Ud over de anti-konvulsive anvendelser er (S)-allenyl-GABA og (R,S)-allenyl-GABA anvendelige til behandling af CNS-forstyrrelser, der involverer ufrivillige bevægelser, især tardiv dyskinesi, til behandling af psykiatriske for-1 styrrelser, f.eks. skizofreni eller depression, og/eller til behandling af muskelspasticitet. Desuden kan forbindelserne fremkalde hypotermi, muskelrelaksation, anoreksi, sedation og/eller analgesi, når de indgives systemisk.
Doseringen af (S)-allenyl-GABA og (R,S)-alleny1-2Q -GABA hos varmblodede dyr vil afhænge af arten, der behandles, den særlige forbindelse, der anvendes, sværhedsgraden af tilstanden, der behandles, og indgivelsesmåden. I almindelighed kan en effektiv dosering, der er i stand til at give en fysiologisk nyttig forhøjelse af GABA-niveauerne i 25 CNS, opnås hos varmblodede dyr ved en dosis på fra ca. 1 til ca. 500 mg/kg (legemsvægt) pr. dag indgivet oralt eller parenteralt. Til større dyr (ca. 70 kg) kan der anvendes en dosering på ca. 5 til ca. 100 mg/kg pr. dag. Behandlingen bør påbegyndes med lavere doser, idet doseringen der-3Q efter forhøjes i meget små trin, indtil den ønskede virkning opnås.
Den GABA-T-inhiberende virkning af forbindelserne kan påvises hos laboratoriedyr in vivo ved metoderne ifølge M. Jung et al., J. Neurochem., 28, 717 (1977). Hos men-35 nesker kan GABA-T-inhibering måles efter systemisk lægemiddelindgivelse ved bestemmelse af forhøjede GABA-, homocarno-sin- og beta-alanin-niveauer i cerebrospinalvæsken (CSF),
DK 164661B
4 0 da der er en kendt korrelation mellem GABA-, homocarnosin-og beta-alanin-niveauerne i hjernen og i CSF.
Biologisk afprøvning af (R) -allenyl-GABA, enantio-meren af (S)-allenyl-GABA, har vist, at (R)-allenyl-GABA ikke er en irreversibel inhibitor for GABA-T. Det vil for- 5 stås, at til inhibering af GABA-T og til forhøjelse af hjer-ne-GABA-niveauerne som ovenfor beskrevet, kan (S)-allenyl--GABA enten anvendes i det væsentlige frit for (R)-allenyl--GABA eller i fysisk blanding med (R)-allenyl-GABA, såsom racematet, dvs. (R,S)-allenyl-GABA.
10 Det antages, at (S)-allenisk GABA og (R,S)-allenisk GABA er "substrat-inducerede irreversible inhibitorer" for GABA-T. Sådanne inhibitorer er også kendt som "enzym-aktiverede irreversible inhibitorer", "selvmords-enzym-inhibitorer", "K .-inhibitorer" eller "mekanisme-baserede inhibitorer".
15 Cau
For at en forbindelse skal være en substrat-induceret irreversibel enzyminhibitor, skal forbindelsen være et substrat for det pågældende enzym, og forbindelsen skal indeholde en latent reaktionsdygtig gruppe, der kan frigøres som resultat af den normale katalytiske virkning af enzymet. Frigørelsen 20 af den latent reaktionsdygtige gruppe ved indvirkning af enzymet skaber en reaktionsdygtig funktion, der alkylerer en nukleofil rest, som er til stede ved enzymets aktive sæde.
Der dannes således en covalent binding mellem inhibitoren og enzymet ved det aktive sæde, hvilket medfører irreversibel 25 inaktivering af enzymet. Sådanne inhibitorer er yderst specifikke, da inhibitoren skal være et substrat for det pågældende enzym, og da der kræves bio-omdannelse af inhibitoren ved hjælp af enzymet, før enzymet inaktiveres. Selv om det antages, at (S)-allenyl-GABA og (R,S)-allenyl-GABA 30 i almindelighed udøver deres virkning ved hjælp af en substrat-indiceret mekanisme, kan der forekomme inhibering ved andre mekanismer, såsom ved kompetitiv inhibering.
(S)-Allenyl-GABA og (R,S)-allenyl-GABA kan indgives på forskellige måder til opnåelse af den ønskede virkning.
Forbindelserne kan indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, idet andelen og naturen af disse bestemmes af opløseligheden 35
DK 164661 B
5
O
og de kemiske egenskaber af den valgte forbindelse, den valgte indgivelsesvej og sædvanlig farmaceutisk praksis. Forbindelserne kan indgives oralt i faste dosisformer, f.eks. kapsler, tabletter eller pulvere, eller i flydende former, f.eks.
5 opløsninger eller suspensioner. Forbindelserne kan også injiceres parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner. Faste orale indgivelsesformer kan indeholde gængse ekcipienser, f.eks. lactose, saccharose, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Flydende orale indgivel-10 sesformer kan indeholde forskellige smagsstoffer, farvestoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, suspenderings- eller solubiliseringsmidler. Parenterale præparater er sterile, vandige eller ikke-vandige opløsninger eller suspensioner, der kan indeholde forskellige konserveringsmidler, stabilisa-15 torer, puffere, solubiliserings- eller suspenderingsmidler.
Om ønsket kan der tilsættes additiver, såsom saltopløsning eller glucose, for at gøre opløsningerne isotoniske.
Den indgivne mængde af her orahandlet forbindelse vil variere og kan være enhver effektiv mængde. Enhedsdoser af 20 disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca. 100 til 500 mg af forbindelserne og kan indgives en eller flere gange dagligt, f.eks. fra 1 til 4 gange dagligt.
Som anvendt i den foreliggende beskrivelse skal der ved betegnelsen patient forstås varmblodede dyr, såsom men-25 nesker og andre pattedyr, f.eks. katte, hunde, rotter, mus, marsvin, får, heste og kreaturer.
Udtrykket "enhedsdosisform" anvendes i den foreliggende beskrivelse om en enkelt eller flerdobbelt dosisform indeholdende en vis mængde af den aktive besta:icdel i blan-30 ding med eller på anden måde sammen med fortyndingsmidlet eller bærestoffet, idet den nævnte mængde er af en sådan størrelse, at der normalt kræves en eller flere forudbestemte enheder til en enkelt terapeutisk indgivelse. Når der er tale om flerdobbelte dosisformer, såsom væsker eller tablet- ter med delekærv, vil den nævnte forudbestemte enhed være en brøkdel, såsom 5 ml (en teskefuld) af en væske eller halv- qc 6
DK 164661 B
delen eller fjerdedelen af en tablet med delekærv, af den flerdobbelte dosisform.
Farmaceutiske præparater, som er den form, i hvilken de her omhandlede aktive forbindelser normalt vil blive 5 anvendt, fremstilles på i og for sig velkendt måde og omfatter sædvanligvis mindst én her omhandlet aktiv forbindelse i blanding med eller på anden måde sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel derfor. Til fremstilling af disse præparater blandes den aktive bestand-10 del sædvanligvis med en bærer eller fortyndes med et fortyndingsmiddel eller indesluttes eller indkapsles i en kapsel, pose, oblatkapsel, papir eller en anden beholder. Bærestoffet eller fortyndingsmidlet kan være et fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som bærestof, ekcipiens eller 15 medium for den aktive bestanddel. Egnede fortyndingsmidler eller bærestoffer er i sig selv velkendte.
De farmaceutiske præparater kan være tilpasset til enteral eller parenteral anvendelse og kan indgives til patienten i form af tabletter, kapsler, suppositorier, opløs-20 ninger, suspensioner eller lignende.
I udførelseseksemplerne nedenfor beskrives illustrerende eksempler på egnede farmaceutiske præparater.
(S)-Allenisk GABA og (R,S)-allenisk GABA kan fremstilles ud fra et amino-beskyttet derivat af den tilsvarende 25 (S)- eller (R,S)-form af aminoalkyn-forbindelsen med form
len I
HC=C - CH (CH2)2 C02R (I) nh9 30 hvori R betyder C^_^-alkyl, ved omdannelse på i og for sig kendt måde af ethynylgruppen til en allenylgruppe, påfølgende frigørelse af aminogruppen og omdannelse af esterfunktionen til en carboxylgruppe.
35
DK 164661 B
7
O
Forbindelserne med formlen I er kendte, jf. f.eks. US-patentskrift nr. 3.959.356 og nr. 4.139.563, eller kan fremstilles analogt med kendte metoder.
Den aminobeskyttende gruppe vil blive valgt under 5 hensyntagen til naturen af den pågældende omsætning og den lethed, hvormed den kan fjernes til frigørelse af aminogrup-pen. Beskyttelsesgruppen kan vælges blandt f.eks. acyl, f.eks. lavere alkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl, trifluor-acetyl og lign., aroyl, f.eks. benzoyl, toluyl og lign., 10 lavere alkoxycarbonyl, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl (BOC) og lign., carbobenzoxy, benzensul-fonyl og tosyl. Begge amino-hydrogenatomer kan substitueres med en enkelt beskyttelsesgruppe, som f.eks. phthalyl. Den i øjeblikket foretrukne beskyttelsesgruppe er tert.butoxy-15 carbonyl (BOC). Beskyttelsesgrupperne indføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning af aminen med lavere alkanoyl- eller aroylchlorid, anhydrid eller sulfonylchlo-rid. Til indføring af BOC-gruppen kan forbindelsen med formlen I behandles med tert.butoxycarbonyloxyimino-2-phenyl-20 -acetonitril (BOC-ON), di-tert.butyldicarbonat ((BOC^O) eller tert.butoxycarbonylchlorid.
Fjernelsen af beskyttelsesgruppen efter afslutning af den ønskede omsætning kan gennemføres på en måde, der er i og for sig kendt for den pågældende beskyttelsesgruppe.
25 Sædvanligvis vil fjernelsen ske ved hydrolytisk spaltning under anvendelse af en stærk organisk eller uorganisk syre, f.eks. trifluoreddikesyre, saltsyre og lignende syrer, eller ved hjælp af hydrogenchloridgas under vandfri betingelser. De anvendte opløsningsmidler vil blive valgt afhængigt 30 af betingelserne ved fjernelsen af beskyttelsesgruppen. For eksempel kan der anvendes ethere, såsom diethylether, til spaltning under anvendelse af hydrogenchloridgas.
Omdannelsen af ethynylgruppen til den ønskede alleny lgruppe kan gennemføres ved den generelle metode beskre-35 vet af P. Crabbé et al., J.C.S. Chem. Comm. 1979, 859-860, og H. Fillion et al., Tet. Letters 1980, 929-930, for alle- o
DK 164661 B
8 nisk alkohol. Ved denne metode opvarmes det aminobeskyttede derivat af en forbindelse med formlen I med formaldehyd og en sekundær amin med et hydrogenatom ved α-carbonatomet i et organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af et uorganisk 5 salt. Opvarmningen sker fortrinsvis under tilbagesvalings-betingelser. Den foretrukne amin er diisopropylamin, og det foretrukne uorganiske salt er et kobbersalt, især cuprobro-mid eller cuprichlorid. Egnede opløsningsmidler omfatter dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, benzen, aceto-10 nitril og/eller toluen.
Omdannelsen antages at ske via det tilsvarende aminobeskyttede derivat af den sekundære aminopropynylforbindel-se, især diisopropylamino-propynylforbindelsen med formlen II
15 ch(ch3)2 n - ch2 - c = c-ch-(ch2)2co2r (II) CH(CH3)2 NH2 hvori R har den samme betydning som i formel I.
20 (S)rAllenyl-GABA kan også fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved adskillelse af (R,S)-allenisk GABA under anvendelse af en chiral syre, såsom (+)- eller (-)-binaphthylphosphorsyresalt ved metoden beskrevet af R. Viterbo et al. i Tetrahedron Letters 48^, 4617-4620 (1971)·, 25 og i US-patentskrift nr. 3.848.030 eller (+)-campher-10-sul-fonsyre.
(S)-4-Amino-hex-5-yn-syre kan fremstilles på i og for sig kendt måde ved adskillelse af (R,S)-4-amino-hex- -5-yn-syre under anvendelse af f.eks. en chiral syre, for- 30 trinsvis (+)- eller (-)-binaphthylphosphorsyre ved metoden ifølge Viterbo (se ovenfor). Anvendelsen af (+)-binaphthyl- phosphorsyre er foretrukket.
Forbindelserne, der er fremstillet ved de ovennævnte metoder, kan enten isoleres i fri form eller som salte, sæd-35 vanligvis syreadditionssalte.
O
DK 164661 B
9
Syreadditionssaltene er fortrinsvis farmaceutisk acceptable, ugiftige additionssalte med egnede syrer, såsom de, der er nævnt tidligere i den foreliggende beskrivelse.
Ud over farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er andre 5 syreadditionssalte, f.eks. salte med picrinsyre eller oxalsyre anvendelige. De kan f.eks. anvendes som mellemstadier ved rensning af de her omhandlede forbindelser eller ved fremstilling af andre farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller er anvendelige til identifikation eller karak-10 terisering af baserne.
Et fremstillet syreadditionssalt kan omdannes til den frie forbindelse ifølge kendte metoder, f.eks. ved behandling med et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -alkoxid, med et alkalimetal- eller jordalkalimetal-15 carbonat eller -hydrogencarbonat, med trialkylamin eller med en anionbytterharpiks.
Et fremstillet syreadditionssalte kan også omdannes til et andet syreadditionssalt ifølge kendte metoder.
For eksempel kan et salt med en uorganisk syre behandles 20 med et metalsalt, f.eks. et natrium-, barium- eller sølvsalt, af en syre i et egnet fortyndingsmiddel, hvori det dannede uorganiske salt er uopløseligt og således fjernes fra reaktionsmediet. Et syreadditionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt ved behandling med et anion-25 bytterpræparat.
Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler. Eksempel 1 30 (R,S)-4-Amino-hepta-5,6-diensyre
CH2=C=CH-CH-CH2-CH2-C02H
nh2 A) Fremstilling af (R,S)-methyl-4-(N-tert.butoxycarbonyl- amino)-hex-5-ynat.
ch=c-ch-ch2-ch2-co2ch3 NHC02C(CH3)3 35 10
DK 164661 B
o
En opløsning af 12,7 g (0,1 mol) (R,S)-4-amino-hex--5-yn-syre (fremstillet som beskrevet i US-patentskrift nr. 3.959.356) i tør methanol mættes med tør hydrogenchloridgas og henstilles natten over ved stuetemperatur. Opløsningen 5 inddampes under formindsket tryk, hvorved det rå (R,S)-methyl--4-amino-hex-5-ynat-hydrochlorid fås som remanens. Denne remanens suspenderes i en opløsning af 60 g (0,1 mol) ditert.-butyldicarbonat i 100 ml chloroform. Suspensionen afkøles til 0°C, og der tilsættes dråbevis 14 ml (0,1 mol) triethyl-10 amin. Den fremkomne klare opløsning opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling, koncentreres under formindsket tryk, fortyndes med 200 ml diethylether og vaskes med 5 x 50 ml vand.
Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås 20 g (80%) af den rå titelforbindelse.
15 Råproduktet renses ved krystallisation i diethylether/pentan.
B) Fremstilling af (R,S)-methyl-4-(N-tert.butoxycarbonyl-amino)-hepta-5,6-dienat.
ch2=c=ch-ch-ch2-ch2-co2ch3 20 NHC02C(CH3)3
En opløsning af 4,8 g (0,02 mol) råt (R,S)-methyl--4-(N-tert.butoxycarbonylamino)-hex-5-ynat fremstillet som 1 trin A), 2,7 ml 37%'s vandig formaldehydopløsning (0,036 25 mol), 3,2 ml (0,025 mol) diisopropylamin og 1 g (0,006 mol) cuprobromid i 50 ml dioxan opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. 50 ml IN vandig eddikesyre sættes til opløsningen, og den ekstraheres med diethylether. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket 30 tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af diethylether/petroleumsether (50:50) som elueringsmiddel, hvorved der fås 2,2 g af titelforbindelsen.
35
DK 164661 B
11 o C) Fremstilling af (R,S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre-hydro-chlorid.
En opløsning af 1,275 g (0,005 mol) (R,S)-methyl--4-(N-tert.butoxycarbonylamino)-hepta-5,6-dienat fremstillet 5 som i trin B) og 0,12 g (0,005 mol) lithiumhydroxid i 10 ml dimethoxyethan og 3 ml vand henstilles ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningen fortyndes med diethylether og vand, og det vandige lag gøres surt med 0,01N vandig saltsyre, mættes med natriumchlorid og ekstraheres med diethylether. Det frem-10 komne organiske lag tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra ether/pentan, hvorved der fås 1,1 g (R,S)-4-(N--tert.butoxycarbonylamino)-hepta-5,6-diensyre. Denne syre sættes til en mættet opløsning af tørt hydrogenchlorid i 15 20 ml tør diethylether og henstilles natten over ved stue temperatur. Hydrochloridet dannes direkte som krystaller, der frafiltreres, vaskes med diethylether og tørres, hvorved den rene titelforbindelse fås i næsten kvantitativt udbytte (0,7 g, snip. 112°C) .
20 D) Fremstilling af (R,S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre.
(R,S)-4-Amino-hepta—5,6-diensyre-hydrochlorid fremstillet som i trin C ovenfor neutraliseres med 1 ækvivalent triethylamin i ethanol. Efter koncentrering under forminds-25 ket tryk optages remanensen med chloroform. Det uopløselige materiale omkrystalliseres fra ethanol/vand.
Eksempel 2 (S)-4-Amino-hepta-5,6-diensyre ΛΛ
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra (S)-4-amino-hex-5-ynsyre, hvorved der fås (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre (smp. 170°C, [α]β = +44°, c = 0,25 i vand) via mellemproduktet (S)-4-(N-tert.butoxycarbonylamino)-hepta-5 , 6-diensyre (smp. 79°C, [a]D =-61,2°, c = 0,25 i chloro-35 form).
O
12
DK 164661 B
På lignende måde fremstilles R-isomeren (smp. 169°C, [a]D = -38°, c = 0,25 i vand) ud fra (R)-4-amino-hex-5“ -ynsyre via mellemproduktet (R)-4-(N-tert.butoxycarbonylami-no)-hepta-5,6-diensyre (smp. 69°C, [a]D = +68,80°, c = 0,25 5 i chloroform).
Ved biokemiske forsøg viser (S)(+)-isomeren sig at være en irreversibel inhibitor for GABA-T. (R)(-)-isomeren er ikke aktiv.
10 Eksempel 3
Evnen af (S)-alleny1-GABA og (R,S)-alleny1-GABA til at inhibere GABA-T-enzym og til at forhøje GABA-niveauerne i hjernen kan demonstreres ved følgende forsøgsprocedurer med mus.
15 Albino-CDl-mus af hankøn med en vægt på ca. 34 g hver ved forsøgets begyndelse modtager en intraperitoneal injektion af den undersøgte forbindelse i vandig opløsning dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Halvdelen af dyrene aflives ved dekapitation 24 timer efter den sidste dosis af 20 den undersøgte forbindelse. Resten af dyrene observeres i op til 12 dage for toksicitet (som viser sig ved vægttab og dødsfald). Kontroldyrene modtager kun injektion af bærestoffet.
Hjernerne fjernes fra de døde mus og deles i to dele 25 ved sagittalt snit. Den ene halvdel anvendes til måling af GABA-T-aktivitet, medens den anden halvdel anvendes til måling af GABA-indhold. GABA-T-aktiviteten måles ved anvendelse af kendte metoder som beskrevet af M. Jung et al., J. Neurochem. 28, 717 (1977) , og 2j), 797 (1977) . GABA-indholdet 30 måles på perchlorsyre- eller trichloreddikesyreekstrakter, idet der anvendes en aminosyreanalysator udstyret med en fluorescensdetektor.
Ved undersøgelse som ovenfor beskrevet giver (R,S)--alleny1-GABA resultaterne, der er anført i tabel I neden-35 for.
DK 164661 B
13
O
Tabel I
Daglig dosis GABA-T- GABA-
Forbindelse (mg/kg)_ -aktivitet -niveau 5 (R,S)-Allenyl-GABA 50* 55 130 (R,S)-Allenyl-GABA 100* 74 180 *) Ingen klare tegn på toksicitet, intet vægttab og ingen klare adfærdsmæssige forandringer ved doser af alleny1-10 -GABA på 50 og 100 mg/kg/dag.
+) Beregnet som procent inhibering.
++) Beregnet som procent af kontrol.
Eksempel 4 15 A. Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, idet der anvendes en enkelt intraperitoneal dosis af den undersøgte forbindelse, og musene aflives 6 timer efter den intraperi-toneale injektion. Resultaterne for (S)-alleny1-GABA ("S") og (R,S)-alleny1-GABA ("R,s") er anført i tabel II nedenfor.
20
Tabel II
_ , m GABA—
Dosis GABA-T- + ++
Forbindelse mM/kg (mg/kg) -aktivitet -niveau^ 25 (R,S) 1,55 273,5 76 470 3,10 547,2 89 530 6,2 1094,3 96 770 (S) 0,77 135,9 79 540 1,55 273,5 92 670 30 3,10 547,2 96 730 +) Beregnet som procent inhibering.
++) Beregnet som procent af kontrol.
35 Resultaterne i tabel II viser, at (S)-allenyl-GABA
er dobbelt så virksomt som (R,S)-allenyl-GABA til forhøjelse af GABA-niveauer.
DK 164661 B
O
14 B. Der gås frem som under A, idét der både anvendes orale og intraperitoneale doser af (R,S)-allenyl-GABA. Resultaterne er anført i tabel III nedenfor.
5 Tabel III
Indgivelses- Dosis GABA-T- + GABA ++ måde_ mM/kg (mg/kg) -aktivitet -niveau i.p. 0,77 135,9 64 ' 310 10 1,94 342,4 84 490 3.87 683,1 88 600 oral 0,77 135,9 69 330 1,94 342,4 81 434 3.87 £>83,1 86 530 15 +) Beregnet som procent inhibering.
++) Beregnet som procent af kontrol.
Resultaterne i tabel III viser, at inden for mindre 20 forskelle, der skyldes biologiske variationer, er (R,S)--allenyl-GABA og (S)-allenyl-GABA lige virksomme ved oral og intraperitoneal indgivelse.
Eksempel 5 25 a. Giftigheden af (S)-allenyl-GABA og (R,S)-alleny1- -GABA bestemmes efter intraperitoneal indgivelse til hanmus. Musene observeres i op til 8 dage efter injektionen. Forbindelsernes giftighed (anført som antallet af døde dyr pr. gruppe) er anført nedenfor.
30 35
DK 164661B
O
15
Antal døde dyr Dosis Dag
Forbindelse (mg/kg) 1 2_ 3_ 4_ 8_ 5 (R, S) -a 1 leny 1-GABA 500 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 750 3/5 3/5 3/5 3/5 3/5 1000 2/5 4/5 5/5 1500 5/5 - (S)-allenyl-GABA 250 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 10 375 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 500 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 750 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5
Resultaterne viser, at (S)-allenyl-GABA er ugiftigt 15 efter intraperitoneal indgivelse af meget store doser svarende til maksimale biologiske effekter. (R,S)-Allenyl-GABA er imidlertid giftigt i doser, der er omkring 4-5 gange højere end den laveste biokemisk effektive dosis.
B. Giftigheden af (S)-allenyl-GABA ("S") og (R,S)-al- 20 lenyl-GABA ("R,S") bestemmes som under A ovenfor efter både oral og intraperitoneal indgivelse. Giftigheden af forbindelserne på den 4. dag efter injektionen (anført som antallet af døde dyr pr. gruppe) er anført nedenfor.
25 30 35 16
DK 164661 B
Dosis Antal døde dyr
Forbin- Indgivelses- delse måde_ (mg/kg) Dag 4 5 (R,S) i.p. 500 0/5 750 3/5 1000 . 5/5 1500. " 5/5 10 (R,S) oral 500 0/5 750 0/5 1000 0/5 1500 0/5 15 (S) oral 500 0/5 750 1/5
Resultaterne viser, at (R,S)-alleny1-GABA ikke udviser toksicitet ved oral indgivelse op til en dosis på 20 1500 mg/kg. Resultaterne viser også, at (S)-alleny1-GABA er ugiftigt ved oral indgivelse.
Eksempel 6 25 Evnen af (R,S)-alleny1-GABA til at beskytte mus mod anfald og død fremkaldt af mercaptopropionsyre demonstreres på følgende måde:
Mus modtager en enkelt intraperitoneal injektion af den undersøgte forbindelse. Seks timer senere modtager dyrene 30 mercaptopropionsyre i en dosis på 53 mg/kg intraperitonealt. Dyrene observeres for forekomst af kloniske toksiske anfald og død. Resultaterne af forsøget er anført nedenfor.
35
O
17
DK 164661 B
Dosis Antal døde (mmol/kq) dyr_ Antal dyr med anfald 0 3/5 5/5 0,39 3/5 5/5 5 0,77 2/5 5/5 1.9 0/5 3/5 3.9 0/5 3/5
Selv om (R,S)-alleny1-GABA ikke beskytter fuldstæn-10 dig mod anfald ved dette forsøg, nedsættes antallet af døde dyr væsentligt.
Eksempel 7
En illustrerende sammensætning til hårde gelatine-15 kapsler er følgende: a) (S)- eller (R,S)-alleny1-GABA 200 mg b) talkum 35 mg
Formuleringen fremstilles ved at føre de tørre pulvere af a) og b) gennem en finmasket sigte og blande dem ΛΛ godt. Pulveret fyldes derefter i hårde gelatinekapsler i en nettomængde på 235 mg pr. kapsel.
Eksempel 8
En illustrerende sammensætning til tabletter er 25 følgende: a) (S)- eller (R,S)-alleny1-GABA 100 mg b) hvedestivelse 15 mg c) lactose 33,5 mg d) magnesiumstearat 1,5 mg 30
En portion af hvedestivelsen anvendes til fremstilling af et granulat, som sammen med resten af hvedestivelsen og lactosen granuleres, tørres, sigtes og blandes med den aktive forbindelse a) og magnesiumstearat. Blandingen komprimeres til tabletter med en vægt på 150 mg hver.
35 18
DK 164661 B
o
Eksempel 9
En illustrerende sammensætning til parenteral injektion er følgende, hvori mængderne er på vægt/volumen--basis: 5 Mængde a) (S)- eller (R,S)-allenyl-GABA 100,0 mg b) natriumchlorid q.s.
c) vand til injektion op til 20 ml
Præparatet fremstilles ved opløsning i vand til in- 10 jektionsbrug af den aktive bestanddel a) og tilstrækkeligt natriumchlorid til at gøre opløsningen isotonisk. Præparatet kan anbringes i en enkelt ampul indeholdende 100 mg af den aktive bestanddel til flerdobbelt dosering eller i 20 ampuller, som hver indeholder 5 mg af den aktive bestanddel, 15 til en enkelt dosering.
Eksempel 10 mg/suppositorie (S)- eller (R,S)-allenyl-GABA 200 20 kakaosmør 800
Medikamentet pulveriseres og passeres gennem en B.S. Nr. 100-sigte og udrives med smeltet kakaosmør ved 45°C til dannelse af en glat suspension. Blandingen omrøres godt og udhældes i forme med en nominel kapacitet på 1 g 25 hver til dannelse af suppositorier.
30 35
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (R,S)--4-amino-hepta-5,6-diensyre, (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre 5 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at ethynylgruppen i et aminobeskyttet derivat af en (S)- eller (R,S)-aminoalkyn-forbindelse med den almene formel I HC=C - CH (CH2)2 C02R (I) 10 nh2 hvori R betyder C1_4~alkyl, på i og for sig kendt måde omdannes til en allenylgruppe, hvorefter aminogruppen frigøres, og esterfunktionen omdannes til en carboxylgruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at omdannelsen af ethynylgruppen gennemføres ved opvarmning af det amino-beskyttede derivat med formaldehyd og en sekundær amin med et hydrogenatom ved a-car-bonatomet i et organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af 20 et uorganisk salt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den sekundære amin er diisopropylamin, og det uorganiske salt er et kobbersalt.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, 25 kendetegnet ved, at reaktanten med formlen I er (S)-isomeren, og produktet er (S)-4-amino-hepta-5,6-diensyre eller et salt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at reaktanten med formlen I er 30 (R,S)-racematet, og den fremkomne (R,S)-4-amino-hepta-5,6--diensyre eller et salt deraf adskilles optisk til dannelse af (S)-isomeren. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8214290 | 1982-05-17 | ||
| GB8214290 | 1982-05-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK218083D0 DK218083D0 (da) | 1983-05-16 |
| DK218083A DK218083A (da) | 1983-11-18 |
| DK164661B true DK164661B (da) | 1992-07-27 |
| DK164661C DK164661C (da) | 1992-12-14 |
Family
ID=10530399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK218083A DK164661C (da) | 1982-05-17 | 1983-05-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkadien-derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4454156A (da) |
| EP (1) | EP0094886B1 (da) |
| JP (1) | JPS58208255A (da) |
| KR (1) | KR900006127B1 (da) |
| AT (1) | ATE14216T1 (da) |
| AU (1) | AU555635B2 (da) |
| CA (1) | CA1196656A (da) |
| DE (1) | DE3360386D1 (da) |
| DK (1) | DK164661C (da) |
| ES (1) | ES522436A0 (da) |
| GB (1) | GB2120244B (da) |
| GR (1) | GR77487B (da) |
| IE (1) | IE54819B1 (da) |
| IL (1) | IL68525A (da) |
| NO (1) | NO164021C (da) |
| NZ (1) | NZ204017A (da) |
| PH (1) | PH22652A (da) |
| ZA (1) | ZA833012B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8311804D0 (en) * | 1983-04-29 | 1983-06-02 | Merrell Toraude & Co | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
| JPS6036448A (ja) * | 1983-07-07 | 1985-02-25 | シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド | γ―アレル―γ―アミノ酪酸類 |
| EP0134561B1 (en) * | 1983-08-17 | 1987-07-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Alpha-allenic-alpha-amino acids |
| US5196450A (en) * | 1985-12-19 | 1993-03-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting protozoal growth |
| JPS62148462A (ja) * | 1985-12-19 | 1987-07-02 | メレルダウフア−マス−テイカルズ インコ−ポレ−テツド | 原生動物の生長を抑制する新規な方法 |
| AU644919B2 (en) * | 1990-12-17 | 1993-12-23 | Aventisub Ii Inc. | Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba |
| US5208345A (en) * | 1990-12-17 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba |
| US5316944A (en) * | 1992-07-17 | 1994-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Enzymatic resolution of a racemic mixture of gamma-amino acids using penicillin acylase |
| ATE161822T1 (de) * | 1993-06-23 | 1998-01-15 | Merrell Pharma Inc | Verfahren zur herstellung von (s)-4-aminohepta- 5,6-diencarbon-säure und intermediate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| US4326071A (en) * | 1977-09-28 | 1982-04-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds |
| US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
-
1983
- 1983-04-25 GB GB08311234A patent/GB2120244B/en not_active Expired
- 1983-04-26 IE IE960/83A patent/IE54819B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 NZ NZ204017A patent/NZ204017A/en unknown
- 1983-04-28 CA CA000426934A patent/CA1196656A/en not_active Expired
- 1983-04-28 ZA ZA833012A patent/ZA833012B/xx unknown
- 1983-04-29 IL IL68525A patent/IL68525A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-29 PH PH28830A patent/PH22652A/en unknown
- 1983-05-04 AU AU14230/83A patent/AU555635B2/en not_active Expired
- 1983-05-09 US US06/492,986 patent/US4454156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-13 AT AT83400973T patent/ATE14216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-13 DE DE8383400973T patent/DE3360386D1/de not_active Expired
- 1983-05-13 EP EP83400973A patent/EP0094886B1/en not_active Expired
- 1983-05-16 JP JP58084290A patent/JPS58208255A/ja active Granted
- 1983-05-16 KR KR1019830002131A patent/KR900006127B1/ko not_active Expired
- 1983-05-16 DK DK218083A patent/DK164661C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 NO NO831743A patent/NO164021C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 ES ES522436A patent/ES522436A0/es active Granted
- 1983-05-17 GR GR71366A patent/GR77487B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK218083D0 (da) | 1983-05-16 |
| NZ204017A (en) | 1985-03-20 |
| CA1196656A (en) | 1985-11-12 |
| ATE14216T1 (de) | 1985-07-15 |
| EP0094886B1 (en) | 1985-07-10 |
| GR77487B (da) | 1984-09-24 |
| NO164021C (no) | 1990-08-22 |
| PH22652A (en) | 1988-10-28 |
| NO831743L (no) | 1983-11-18 |
| GB8311234D0 (en) | 1983-06-02 |
| ZA833012B (en) | 1984-01-25 |
| DK218083A (da) | 1983-11-18 |
| IL68525A (en) | 1986-07-31 |
| ES8406415A1 (es) | 1984-08-16 |
| AU1423083A (en) | 1983-11-24 |
| NO164021B (no) | 1990-05-14 |
| IE830960L (en) | 1983-11-17 |
| GB2120244B (en) | 1985-05-01 |
| JPH0465056B2 (da) | 1992-10-16 |
| GB2120244A (en) | 1983-11-30 |
| KR840005070A (ko) | 1984-11-03 |
| ES522436A0 (es) | 1984-08-16 |
| IL68525A0 (en) | 1983-07-31 |
| IE54819B1 (en) | 1990-02-14 |
| DK164661C (da) | 1992-12-14 |
| AU555635B2 (en) | 1986-10-02 |
| KR900006127B1 (ko) | 1990-08-24 |
| JPS58208255A (ja) | 1983-12-03 |
| US4454156A (en) | 1984-06-12 |
| EP0094886A1 (en) | 1983-11-23 |
| DE3360386D1 (de) | 1985-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2500450A1 (fr) | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| DK161887B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en r-isomer af en 3-aryloxy-3-phenylpropylamin og farmaceutisk accetable salte heraf | |
| US4812590A (en) | Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma | |
| MC1639A1 (fr) | Derives de la glycerine | |
| DK160711B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af chirale 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionyl)amino-1-alkanolderivater eller chirale 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionyl)amino-4-methylthiosmoersyrer eller farmaceutisk acceptable kationsalte af syrerne | |
| US5095039A (en) | Diphenylsulfide compound and use | |
| US4454156A (en) | 4-Amino-hepta-5,6-dienoic acid | |
| CZ302291B6 (cs) | Arylsulfonylaminokyselinová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující | |
| HUP0105282A2 (hu) | A TNF-alfa-konvertáló enzimet gátló acetilénes szulfonamid-tiol vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| DK165741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider | |
| US4886898A (en) | Intermediates for circulation-active substituted aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxy-acetic acids | |
| US4870091A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| AU600149B2 (en) | A thiophene derivative and process for preparing the same | |
| US4285935A (en) | Dehydropeptide compounds, their production and their medical use | |
| GB2069480A (en) | Process for the separation of the two optical isomers of moprolol and pharmaceutical compositions of the levorotatory antipode thereof | |
| EP0475214A1 (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS58116477A (ja) | 抗高血圧剤としてのパ−ヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オンおよびパ−ヒドロ−１，４−チアゾシン−５−オン誘導体 | |
| AU636192B2 (en) | Indolylpropanols and preparations containing them | |
| EP0072761B1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| JP2000516615A (ja) | 薬学的に活性な化合物及びその使用方法 | |
| NO172576B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive beta-(fluoralkylen)-5-hydroxytryptofan-derivater | |
| SK3795A3 (en) | Derivatives of branched aminooxyaminoalkane inhibiting the orniting decarboxylasts, pharmaceutical agent containing them and method of their production | |
| FR2727413A1 (fr) | Derives de 5-(1h-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-(phenylsulfonamino)- pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| IE67059B1 (en) | A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative namely (-)-2-{[2-(aminoethoxy)ethoxy]methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its salts | |
| EP1172359A1 (en) | N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |