JPS58208255A - アミノアルカジエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はガンマ−アミノ酪酸アミノ基転移酵素（ＧＡＢ
Ａ−Ｔ）の生体内阻害剤である新規な製薬上有用なアミ
ノアルカジエン紡導体に関する。本発明は化合物それ自
体、上記化合物からなる製薬組成物、上記化合物を使用
する医学治療方法、及び上記化合物の製造法を提供する
。

酵素ＧＡＢＡ−アきノ基転移酵累（ＧＡＢＡ−Ｔ）によ
って触媒されるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のコハ
ク酸牛アルデヒドへの生物変換は、中枢神経系の阻止性
神続伝達物であるＧＡＢＡの異化作用を行う主要な反応
である。内因性ＧＡＢＡの低い水準は（てんかん、アル
ー−ル禁断、バルビッールＪ智断に伴うものの様な）急
発作の障害、（医薬の錐体外路への影醤例えば晩発性の
運動障害によって起こされるものの様な）不随意運動を
・伴う障害、（精神分裂病と抑曽症の様な）ある精神病
障害及び、筋肉痙暖性と関連していることが知られてい
る。

ＧＡＢムーＴの非可逆的阻害などによるＧＡＢＡのコハ
ク酸半アルデヒドへの変換の速断は中枢神経系統（ＣＮ
８　）中のＧＡＢム水準を上昇させ、かぐして低ＧＡＢ
Ａ水準と関連した中枢神経系統の障害の、治療に対する
手段を与える。

ある化合物はＧＡＢＡ　−Ｔの非可逆性阻止剤であって
それによってＧＡＢＡの脳水準を上昇させることが知ら
れている。例えに４−アミンヘキセ−５−エン酸（ビニ
ールＧＡＢＡ　）及び４−アミノヘキシ−５−イン酸（
アセチレニツクＧＡＢＡ　）　［アメリカ合衆国特許３
９６０９２７号と３９５９３５６号；リッパート等（Ｌ
ｉｐｐｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ、　）、Ｆｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏ
　Ｃｈｅｍ、、７４．４４１　（１９７７）　ｌリツパ
ート等０、プレイン　リサーチブリティア　（Ｂｒａｉ
ｎ　ｌ’ｔａａｅａｒｃｈ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　、　５
．５ｕｐｐｌｅ。

２．３７５　（１９８０）　ｒユング等（Ｊｕｎｇ　ａ
ｔ　ａｌ、　）、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎ１１１ｕｒ
ＯＯｈθｍ１ａｔｒｙ、　２８７］７　（１９７７）　
ＩパルフレイＹ７等（Ｐａｌｆｒａｙｍａｎ　ａｔ　ａ
ｌ、、ＧＡＢムーｌＪｅｕｒｏ−ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅ
　、アルフレッドベンゾンシンポジウム（ム１ｆｒｅａ
　Ｂｅｎｚｏｎ　８ｙｎｐｏｓｉｕｍ　１２　；　７　
ルセン等（Ｌａｒｓｅｎ　ａｔ　ａｌ、　）　ｍ％者’
Ｔ７クスガード（Ｍｕｎｋａ　３（）ａａｒａ　）　コ
ペンハーゲン、１９７９．４３２〜４４６頁ユングｆ％
Ｉ　（Ｊｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ、　）　Ｂｉｏ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏ　ｐｈｙａｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ　　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、５７．３
０１（１９７５）ｉ及びパルフレイマｙ　岬（Ｐａｌｆ
ｒｅｙｍａｎ　ｅｔａｌ、）ＢｉｏＣｈｅｍｉｃａｌ　
ｐＨａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３Ｑ、８１７（１９８１）
）。

別の例は１−アセチトン−１，４−ブタンジアミン（ア
セチレニツク　プトレシン、（Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ　
ｐｕｔｒｅ　−５ｃｉｎｅ　）　（アメリカ合衆国％Ｆ
Ｆ４１３９５６３参照）。

本発明は（８１−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン
酸（Ｒ，８）−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸
及びそれらの薬学上認容できる塩に関する。

本明細書中で使用される名称の（８）−アレニルＧＡＢ
Ａ及び（Ｒｅ　８）−アレニルはそれぞれ（ｓ）　−４
−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸及び（Ｒ，８）−
４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸のことである。

本発明の化合物の薬学上認容できる塩の例示的なものに
は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸の様々無機酸、又は
有機カルボン酸例えばサリチル酸、マレイン酸、マロン
酸、酒石酸、クエン酸、及びアスコルビン酸、有機スル
ホン酸例えばメタンスルホン酸、ガどの肩機酸と生成し
た無毒の酸付加塩、例えはナトリウム、カリウム及びリ
チウムの様なアルカリ金属の水酸化物例えばカルシウム
、やマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、
例えばアル１ニウムの様な１■ム族の軽金属の水酸化物
、第一級、第二級又は第三級のアミン例えばシクロヘキ
シルアきン、エチルアミン、メチルアミノ−エタノール
アミン及びピペリジンの様な有機アミンなど無機又は有
機の塩基と生成せしめられた無毒の塩が含着れる。塩は
慣用の手段によってつくられる。

（８）−アレニルＧＡＢＡと（１’　Ｉ　Ｂ）−アレニ
ルＧＡＢＡは温血動物に経口的又は非経口的に投与され
る時生体内でＧＡＢムーＴの非可逆的阻止を生じＣＮＳ
中で著しく　ＧＡＢＡ水準を高めることができる。従っ
て（８）−アレニルＧＡＢＡと（１’ｌ、Ｅｌ）−アレ
ニルＧＡＢＡはＣ１１Ｂ中のＧＡＢＡの低い水準と関連
した温血動物中の障害を治療するのに有用である。特に
この化合物はてんかんに関係している急発作の制御に対
する鎮痙剤として有用である。鎮痙剤活性は実験的に誘
発されたてんかんに対して実験動物中で標準試験手順に
よって実証できる。例えば（８）−丁しニルＧＡＢムと
　５− （Ｒ，Ｓ）−アレニルＧＡＢＡはダブリュ、パケット（
Ｗ。

Ｂｕｃｋｅｔｔ　）の手順［Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　
、　６８１７７　（１９８０）とＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｐｈａｒｍａｏｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、
５３５（１９８１））によって処理された時ビクークリ
ンによって誘引された間代性のてんかんにから二十日ね
ずみを保護できる。化合物は又メトラゾール（間代性と
緊張性）、最大の電撃ショック（間代性）、及び／又ｔ
′ｉ３−メルカゾトプロビオン酸（間代性と緊張性）に
よって誘発されたてんかんについても二十日ねずみとね
ずみを保護できる。

鎮痙剤用途の外Ｋ　（８）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，
８）−アレニルＧＡＢＡは不随意運動特に晩発性の運動
障害を含むＣＮ１３の障害の治療、精神分裂症及び抑曹
病などの精神病宇土の障害を治療するのに及び又は筋肉
の痙暖性を治療するのに有用である。その上化合物は全
身的に投与される時温度低下、筋弛緩、食欲欠乏、鎮静
及び／又は抗有害受容性を生ずることができる。

温血動物中の（８）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，８）−
アレニルＧＡＢＡの適量は治療されている種、使用され
る　６− 個々の化合物治療されている条件の苛酷さ及び投与の様
式による。一般にＣ’ＮＢ中のＧＡＢＡ水準の生理学上
有用な上列を与えることのできる有効ガ適量は一日当り
（体重）ユ蟲り、経口的又は非経口的に投与された約１
から約５００■の適量で温血動物中で達成できる。よ・
り大きい動物（約７０ユ）には−日当りゆ当り約５乃至
約１００■の投与蓋が使用される。治療はより低い適量
で開始されるべきで、その後の投与ｉｔは所望の効果が
達成される迄極めて小さい増分で増加される。

化合物のＧ、ＡＢＡ−Ｔ阻止活性はエム、ヤング等（Ｍ
。

Ｊｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ　）の方法、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏ　
Ｃｈｅｍ、、鋤、７１７（１９７７）によって生体内で
実験動物中で実証できる。人間の被験者に於いては、脳
中と脳を髄液（ＣＥＩＦ　）中のＧＡＢＡ　、ホモカル
ノシン及びベーターアラニン水準の間に既知の相関々係
があるからＣａＦ中の上昇せしめられたＧＡＢＡ、ホモ
カルノシン及びベーターアラニン水準を決定することに
よって全身的医薬投与［ＧＡＢＡ−Ｔ［止を測定するこ
とができる。

（Ｒ１−アレニルＧＡＢＡ、即ち（８）−アレニルＧＡ
ＢＡのエナンチオマーの生−学的試験は（Ｒ）−アレニ
ルＧＡＢＡがＧＡＢムーＴの非可逆的阻止剤でないこと
を決定している。ＧＡＢＡ　−Ｔの阻止と上記脳ＧＡＢ
Ａ水準を上昇させることには、（８）−アレニルＧＡＢ
Ａは実質的Ｋ（Ｒ）−アレニルＧＡＢＡなしで、又はラ
セミ形の、（Ｒ，８）−アレニルＧＡＢＡの様な（Ｒ）
−アレニルＧＡＢＡとの物理的混合物として使用されう
ろことが理解されるであろう。

（８１−アレニックＧＡＢＡと（Ｒ，８）−アレニック
ＧＡＢＡはＧＡＢＡ　−Ｔの基質−誘導非可逆性阻害剤
であると考えられる。その様な阻害剤は当技術で酵素−
活性化非可逆的阻害剤、自殺酵素阻害剤、Ｋｃａｔ阻害
剤又は機構に基う〈阻害剤として知られている。

化合物にとって基質誘導非可逆的酵素阻害剤であるため
には、化合物は標的酵素に対して基質で々〈てはならな
い。そして化合物は酵素の正常な触媒作用の結果アンマ
スクキングされ易い潜在反応基を含まねばならない。酵
素の作用による潜在反応基のアンマスキングは酵素の活
性点に存在する求核的残基をアルキル化する反応性官能
基を発生する。かくして阻害剤と酵素の間に活性点で共
有結合が形成され、酵素の非可逆的不活性化が生ずる。

その様な阻害剤は、阻害剤が標的酵素に対する基質でな
ければならず且つ標的酵素による阻害剤の生物学的変換
が酵素が不活性化される前に要求されるので、極めて特
異的である。（８）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，Ｓ）−
アレニルＧＡＢＡは概してそれらの作用を基質誘導機構
傾よって及はすと考えられるが、阻害は競争的阻害によ
るなど他の機構によって起るかも知れ々い。

（Ｂ）−アレニルＧＡＢＡと（Ｒ，８）−アレニルＧＡ
ＢＡは所望の効果を達成するのに種々のやり方で投与さ
れうる。化合物は単独又は製薬掌上認容できる担体又は
稀釈剤との組合わせとして投与されうるがこれらの割合
と性質は選ばれる化合物の溶解度と化学的性質、選ばれ
た投与経路、及び標準の製薬上の実施法によって決めら
れる。化合物は固体の投与形例えばカプセル剤、錠剤、
粉剤、又は液体形例えば溶液又は懸濁液として経口的に
投与されう　９− る。化合物ね又殺菌溶液又は懸濁液の形で非経口的に注
射されうる。固体の経口形は例えば乳糖、蔗糖、ステア
リン酸マグネシウム、樹脂及び類似物質の様な慣用の賦
形剤を含みうる。液体の経口形は種々の香味剤、着色剤
、保存剤、安定剤、可溶化剤、又は懸濁剤を含みうる。

非経口製剤は種種の保存剤、安定剤、緩衝剤、可溶化剤
又は懸濁剤を含みうる殺菌、水溶液、非水性溶液又は懸
濁液である。望まれるならば塩水やグルコースなどの添
加物を加えて溶液を等張にすることが出来る。

投与される新規化合物の量は変り、且つ任意の有効な蓋
でありうる。これらの化合物の単位適量は例えば化合物
約１００１Ｎｉから５００ｒＩＩｇ迄を含み得、１日１
回又はそれ以上の回数例えば毎日１から４回投与されう
る。

本明細誉で使用される患者という言葉は人間と他の咄乳
類例えは猫、犬、鼠、二十鼠、モルモット、羊、馬及び
牛の様な温血動物を意味する。

用語の１単位投与量形」は本明細書中では稀釈剤又は担
体と混合物又は他の方法で組合せだある１０− 量の活性成分を含んでいる単−又は複数の適量形を意味
する様に使用され、上記の量は１個又はそれ以上の予め
決められた単位が単一の治療上の投与に対りて通常要求
される様なものである。液体又は刻み目付き錠剤の様な
多重の適量形の場合上記予め決められた単位は５　ｔｘ
ｌ　（茶さじ）量の液体又は刻み目付き錠剤の半分又は
Ｈの様な複数適量形の一分数であろう。

発明の組成物の面で、製薬処方が提供され、その形体中
で本発明の化合物が通常利用されている。

その様な処方はそれ自体製薬技術に於いてよく知られて
いるやり方でつくられ、通常本発明の少なくと、も−個
の活性化合物を製薬学士認容できる活性化合物のための
担体又は稀釈剤との混合物又は混合物以外のやり方で組
合せたものからなっている。これらの処方剤をつくるに
は通常活性成分を担体と混合するか稀釈剤で稀釈するか
、カプセル、サシニー、カシェ−１紙又は他の容器中に
包み込むか被嚢する。担体又は稀釈剤は賦形薬（使薬）
賦形剤（補形薬）又は活性成分に対する媒体としての役
目をする固体、半固体又は液状物質でありうる。適当な
稀釈剤又は担体はそれ自体よく知られている。

本発明の処方剤は経腸又は非経口用途に適合され患者に
錠剤、カプセル剤、生薬、溶液、懸濁液などの形式で投
与される。

以下に含まれる特定実施例中で適当な製薬処方剤の例が
記される。

（８）−アレニックＧＡＢムと（Ｒ，Ｓ）−アレニック
ＧＡＢＡは式Ｉ ＨＣミＣ−ＣＨ（ＣＨ，）、Ｇｏ、Ｒ式■Ｈ８ （式中Ｒ１１ｉＣ１−０４アルキルである。）のアミノ
アルキン化合物の対応している（８）−又は（Ｒ，８）
−形のアミノ−保ｍｆＩ導体からエチニル基をアレニル
基へのそれ自体知られているやり方で変換し、次いでア
ミノ基を遊離させ、エステル伽能基をカルボキシル基に
変換することによってつくられる。

式Ｉの化合物はそれ自体知られているか（例えばアメリ
カ合衆国特許番号３９５９３５６と４１３９５６３を参
照）既知の方法に類似した方法でつくられる。

アきノ保賎基は関連反応の性質とアミノ基を遊離させる
除去の容易さを考慮して選ばれる。保護基は例えばアシ
ル、例えば低級アルカノイル、例えばアセチル、プロピ
オニル、トリフルオロアセチルなど；、アロイル例えば
ベンゾイル、トルオイルなど；低級アルコキシカルボニ
ル例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第
三−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）など；カルボベンゾ
キシ、ペンセンスルホニル及びトシルから選ばれる。両
方のアミン水素原子は例えばフタリルの様な単一の保護
基によって置換されつる。目下のところ好ましい保護基
は第三−ブトキノ力 である。保護基はそれ自体知られた方法によって例えば
アミンの低級アルカノイル又はアロイルクロライド、無
水物又はスルフォニルクロライドとの反応によって導入
される。ＢＯＣ基を導入するのに式１の化合物をターチ
オブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニル−ア
セトンニトリル１３− （ＢＯＣ−ＯＮ　）、リーターチオブチルジカルボネー
）　（（ＢＯＣ）２０　）　　又はターチオブトキシカ
ルボニルクロライドで処理できる。

所要反応が完了した後の保護基の除去は関連保護基に対
してそれ自体既知のやり方で実行されうる。通常上記の
除去は例えばトリフルオロ、酢酸、塩酸及び類似の酸の
様々強有機又は鉱酸又は無水条件下、で塩化水素ガスを
使用する加水分解開鋏によるであろう。使用溶媒は保護
基除去の条件によって選ばれるであろう。、例えばジエ
チルエーテルの様なエーテルが塩化水素ガスを使用する
開裂に使用されうる。

エチニル基の所要アレニイル基への変換はアレニックア
ルコールに対してピー、クラベ等（Ｐ。

Ｃｒａｂｂｅ　ａｔ　ａｌ　）　（Ｊ、Ｃ，８，Ｃｈａ
ｍ、　Ｃｏｍｍ、　１９７９．８５９〜８６０）とエッ
チ、フイリオン等（Ｈ，Ｆｉｌｌｉｏｎθｔａｌ　）　
（Ｔｅｔ、Ｌａｔｔｅｒｓ　、１９８Ｑ、９２９〜９３
０　）によって記載された一般的な方法によって実行さ
れうる。

この方法で式Ｉの化合物のアミノ−保ｉＩ！誘導体を有
機溶媒中、無機塩の存在下でホルムアルデヒド１４− 及びα−炭素原子上に水素原子を有する第二級アミンと
加熱する。加熱を還流条件下で行うのが好ましい。好ま
しいアミンはジ−イソプロピルアミンで好ましい無機塩
は銅塩特に臭化第一鉄又は塩化第一鉄である。適当な溶
媒にはジオキサン、テトラヒドロフラン、】、２−ジメ
トキシエタン、ベンゼン、アセトニトリル及び／又はト
ルエンが含まれる。

変換は第二アミノプロピニル化合物％に次の式■のジイ
ソプロピルアミノプロビニル化合物の対応しているアミ
ノ保１Ｉｋｎ導体を経由して進行すると考えられる。

ＣＨ（ＣＩ、）。

曇 式中Ｒは式■との関連で定義された通りである。

（８）−アレニルＧＡＢムも例えはアール、ビテルボ等
（Ｒ，Ｖｉｔｅｒｂｏ　）　ａｔ　ａｌによる１°ｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌａｔｔｅｒｓ４Ｂ、４６１７−４
６２０　（１９７１）及びアメリカ合衆国特許３，８４
８，０３０に記載された方法による（＋）又は（→ビナ
フチル燐酸塩の様なキラール酸又は（＋）カンファー　
１０−スルホン［［！５　（Ｒ，Ｓ）−アレニックＧＡ
Ｂムの分割などによりそれ自体既知のやり方で得られる
。

（８１−４−アンノーへキス−５−イン酸は例えばキラ
ール酸好普しくは（＋）又は（→ビナフチル燐酸を使用
する上記ピデルボの方法による（Ｒ，８）−４−アミノ
−へキス−５−イン酸の分割によってそれ自体知られて
いる方法で得られる。（→−ビナフチル燐酸の使用が好
ましい。

上記の方法によってつくられる化合物はそれ自体、又は
その塩、通常は酸付加塩と【７て単離される。

酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様な適当な
酸との製薬学士認容できる無毒な酸付加塩であることが
好ましい。製薬学士認容できる酸付加塩とは別に例えば
ピクリン酸又は蓚酸との塩の様な他の＃伺加塩も有用で
ある。これらｉ本発明の化合物の精製に於いて又は例え
は製薬学士認容できる酸付加塩の様な他のものの製造に
於いて中間体としての役目をするか又は塩基の同定又は
特徴付けに有用である。

生ずる酸付加塩は既知の方法例えにそれをアルカリ又は
アルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシドで、又はア
ルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水素炭酸塩で、
又はトリアルキルアミンで、又はアニオン交換樹脂で処
理することによって遊離の化合瞼に変換される。

また生ずる酸付加塩は既知の方法によって他の酸付加塩
に変換される。例えば無機酸との塩は適当な稀釈剤中の
酸の金ｌｊ４塩、例えばす）　ＩＪウム、バリウム又は
銅塩で処理されるが上記稀釈剤は中で生じる無機酸が不
溶で従って反応媒体から除去できるようなもの中ある。

酸付加塩も又アニオン交換製剤で処理することによって
他の酸付加塩に変換されうる。

本発明は次の非限定的な実施例によって例示される。

１７− 実施例Ｉ ＣＨミＣ−ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ２−Ｇｏ２ＣＨ５ＮＨＣ
Ｏ８Ｃ（ＣＭ、）。

乾燥メタノール中の、（アメリカ合衆国特許番号３９５
９３５６号中に記載された様にしてらくられた）（Ｒ，
８）−４−アンノーへキス−５−イン酸（１２，７？、
０．１モル）の溶液を乾燥塩化水素で飽和し、室温で一
夜放置する。溶液を減圧下で蒸発“させて残渣として粗
製の（Ｒ，Ｅ３）メチル４−アミノ−へキス−５−イノ
エート塩酸塩を得る。°この残ｉｔ−クロロフォルム（
１００ｓ＊ｌ）中のジターチオプチルジカルポネートＣ
６０ｆ、０．１モル）の溶１１中に懸濁させる。懸濁液
を０°Ｃに冷却し、トリエチルアミン（１４ｓＩｇ、０
．１モル）を簡加する。生じた透明な溶液を還流下に２
時間加熱し、減圧下に濃１８− 縮シ、ジエチルエーテル（２００ｘｉ　）で稀釈し、水
（５回Ｘ　５０　ｄ　）で洗滌する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮して粗製の表題化合物（２Ｏ
ｒ、８０チ）を得る。粗製物はジエチルエーテル／ペン
タン中で結晶化によりｎ製する。

Ｂ）　　（Ｒ，８’）−メチル４−（Ｎ−ターチオブト
キシカルボニルアミノ）−ヘプタ−５，６−ジニノエー
１・の詞製ＣＨ，＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ〜ＣＨ，−ＣＨ，−
ＣＯ□ＣＨ。

ＮＨＣＯ□Ｃ（ＣＨａ）ａ 段階Ａに於ける様にしてつくった粗＃（ｔ’ｔ、ｓ）−
メチル−４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ
）−へキス−５−イノエート（４，８ｒ。

０．０２モル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）２
．７１．０．０３６モル）、ジイソゾロビルアミン（３
，２１，０，０２５モル）、及び臭化第一銅（Ｉ？、０
．００６モル）のジオキサン（５０ｍ）中の溶液を還流
下で２時間加熱する。溶液をＩＮ酢酸水溶液（団１）で
急冷しジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。

残溜物を溶離液としてジエチルエーテル：石油ニー　チ
ル（５０：５０　）を使うシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィによって精製して表題化合物（２，２１）を
得る。

ｃ）　　（ＲＩＢ）−４−アンノーへブタ−５，６−ジ
エン酸塩酸塩の製造 段階Ｂに於ける様にしてつくられた（　Ｒ＊　８）−メ
チル４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ）−
へブタ−５，６−：）エノエート（１，２７５ｒ。

０．００５モル）と水酸化リチウム（０，１２ｒ、０．
００５モル）のジメトキシエタン（１０ｒｔｔｌ　）と
水（３Ｋｌ）中の溶液を室温で３時間放置させる。溶液
をジエチルエーテルと水で稀釈し、有機層を０．Ｏｆ　
Ｎの塩酸水で酸性に１２、塩化ナトＩＪウムで飽和し、
ジエチルエーテルで抽出する。生じた有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残溜物をエーテ
ル／ペンタンから再結晶させて（Ｒ，８）−４−（Ｎ−
ターチオブトキシカルボニルアミノ）へブタ−５，６−
ジエン酸（１，１ｆ　）を生ずる。この酸を乾燥ジエチ
ルエーテル（２０，ｄ）中の乾燥塩化水素の飽和清液に
加え、室温で一夜放置する。

塩酸塩が直接結晶として生成され、濾過され、ジエチル
エーテルで洗われ、乾燥されて純粋な表題化合物を定量
的に近い収率で（０，７ｆ、融点１１２°Ｃ）与える。

Ｄ）　　（Ｒ，Ｅｌ）−４−アミノ−へブタ−５，６−
ジエン酸の製造 上記の段階Ｃの様にして得られた（Ｒ，８）−４−アミ
ノ−へブタ−５，６−：）エン酸塩酸塩をエタノール中
のトリエチルアミノ１当量で中和する。減圧下に＃縮し
た彼、残溜物をクロロフォルムで取り上げる。不溶解物
質をエタノール：水から再結晶する。

実施例２ （８１−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸実施例
１０手順を（８１−４−アミノ−へキシ−５−イン酸か
ら出妬して繰返しくＥ３）　−４−アミノ−へブタ−５
，６−ジエン酸（融点１７０°Ｃ１〔α］Ｄ＝＋４４°
、Ｃ＝　０．２５　／　ｆｌｇｏ　）を中間体（８）−
４−（Ｎ−ターチオブトキシカルボニルアミノ）−へブ
タ−５，６−ジエン酸を経て生ずる。（融点７９°Ｃ〔
α’）Ｄ−−６１，２”、２１− Ｃ＝　０．２５　／　ＣＨＣＬｓ　） 同様にＲ−異性体（融点１６９°Ｃ，（α〕９−一あ°
、Ｃ＝０．２５／ＨａＯ）が（均一４−アミノ−へキシ
−５−イン酸から中間体（Ｂ１−４−（ＩＪ−ターチオ
ブトキシカルボニルアｉ］）へブタ−５，６−ジエン酸
を経てつくられる。（１１１点６９°Ｃ１〔α）Ｄ＝＋
６８．８０゜Ｃ＝　０．２５　／　ＣＨＣｌ５　） 生化学試験に於いて（８１ｆ＋１異性体がＧＡＢムーＴ
の非可逆阻害剤であることが見付けられた。

（刊（→−異性体は活性でなかった。

実施例３ （８）−アレニルＧＡＢムと（ＲＩＢ）−アレニルｑム
ＢムのＧＡＢムーＴ酵木を阻害し脳中のＧＡＢム水準を
増加する能力は二十日鼠中での次の試験子１餉で実証さ
れうる。

試験の始めに於いて各々約３４ｔの重さの雄のアルピノ
（ａｌｂｉｎｏ　）　ＣＤ　ｌ二十日鼠続けて７日間毎
日試験化合物の水溶液の腹腔内注射を与える。試験化合
物の最後の族１量のか時間後断頭によって動物の半分を
殺す。動物の他の半分は（重さのそう失２２− と死亡によって示される）毒性に対して１２日迄の間観
察される。対照動物は賦形薬注射のみを受ける。

脳を死んだ二十日鼠から除き縦の切断によって２つの部
分に分ける。一つの半分はＧＡＢＡ　−Ｔ活性の測定に
対して使われ、一方他の方はＧＡＢム含量を測定するた
めに使われる。ＧＡＢムーＴ活性はエム。

ユンク等（Ｍ、Ｊｕｎｇａｔ　ａｌ　）　、Ｔ、Ｎｅｕ
ｒｏ　Ｃｈｅｍ　、　’；５３．７１７（１９７’ｌ　
）と匝、７９７　（１９７７）によって記載されている
様に既知の方法を使って測定される。ＧＡＢＡ含量は螢
光検出器を具えているアミノ酸アナライザーを使って過
塩素酸又はトリクロル酢酸抽出によって測定される。

上記の様にして試験される時、（Ｒ，８）−アレニルＧ
ＡＢＡは下の表１に述べられる結果を与えた。

表　　　　　１ （Ｒ，５）−７レニルＧＡＢＡ　　　　　　５０”　　
　　　　　５５　　　　　１３０（Ｒ，８）−７し＝ル
ＧＡＢｈ　　　　　１００”　　　　　　　７４　　　
　１８０昔　アレニルＧＡＢＡの関文はｘｏｏｌｌｖ／
ｋｐ／日の投与量で毒性の明瞭な徴候なく、重さの損失
なく、大きな挙動上の変化もない。

十　パーセント阻止として１算。

十干　対照のパーセントとして計算。

実施例４ Ａ、試験化合物の単一の腹腔内投与量を使い、腹腔内注
射の６時間後に二十日鼠を殺して実施例３の手順を繰返
す。（８）−アレニルＧＡＢＡ（８”）と（Ｒ，Ｅｌ）
−アレニルＧＡＢＡ　（’Ｒ，Ｓ”）に対する結果が下
の表２に記載されている。

表　　　２ （Ｒ，Ｓ　）　　　１．５５　　　２７３．５　　　７
６　　　４７０３．１（１５４７，２８９５３０ ６，２１０９４，３９６７７０ （８）　　　０．７７　　　１３５．９　　　７９　　
　５４０１．５５　　　２７３．５　　　９２　　　６
７０３．１０　　　５４７．２　　　９６　　　７３０
＋／ソーセント阻止として計算されたもの十十　対照の
パーセントとして計算されたもの表２中の結果はＧＡＢ
Ａ水準の上昇に対して（８）−アレニルＧＡＢＡけ（Ｒ
，８）−アレニルＧＡＢＡの２倍の効力をもつことを示
す。

Ｂ、　　（Ｒ，Ｓ）−アレニルＧＡＢＡの経口及び腹腔
内投与量の両方を使ってム部の手順を繰返す。結果が下
の表３に記載される。

表　　　３ 腹腔内　　０．７７　１３５．９　　　６４　　　３１
０１．９４　３４２．４　　　８４　　　４９０３．８
７　６８３．１　　　８８　　　６００経　　口　　　
　０．７７　　１３５．９　　　　　　６９　　　　　
　３３０１．９４　３４２．４　　　８１　　　４３４
３．８７　６８３．１　　　８６　　　５３０→−阻害
パーセントとして計算されたもの＋十　対照のパーセン
トとしてｉｔｓ−ｇれたもの表３の結果は経口及び腹腔
内経路による投与に２５− よって与えられたとき、生物のちがいのだめ小さい差は
あるが（Ｒ，Ｅり一アレニルＧＡＢムト（Ｓ）−アレニ
ルＧＡＢＡは同様に有効であることを示している。

実施例５ Ａ、　　（ｓｌ−７ｖ＝ルａｈｍト（Ｒ，５）−７ｖ＝
　ルＧＡＢＡの毒性を雄の二十日鼠に腹腔内投与をした
後に決定した。二十日鼠は注射彼８日迄観察した。グル
ープ当りの死亡動物の数として与えられる化合物の致死
率を下に記載する。

死亡動物の数 投１日 化合物　（■／ｋ＜９＞　１　２　３　４　８（Ｒ，５
）−７ｔｚ−ルｏＡＢｊＬ　　　５００　０１５　０１
５　．０１５　０１５　０１５７５０　３１５　３１５
　３１５　３１５　　Ｂ１５１０００　２１５　４／、
５　５１５　　−　　　−１５００　５７５　　−　　
　−、−　−　　　−（ｓｌ−７し＝ルＧＡＥＡ　　　
　２５０　０１５．　０１５　０１５　０１５　０１５
３７５　０１５　０１５　０１５　０１５　０１５５０
０　０１５　０１５　０１５　０１５　０１５７５０　
０１５　０１５　０１５　０１５　０１５２６− 上記の結果は最大の生物学、的効果に相当する極めて大
きい投与量の腹腔内投与をした彼も（８）−アレニルＧ
ＡＢＡが非毒性であることを示している。しかし彦から
（Ｒ＋　８）−アレニルＧＡＢＡは最低の生化学的に有
効投与量よりも約４〜５倍高い投与量で毒性がある。

Ｂ　　（８）−アレニルＧＡＢム（８″）と（Ｒ，８）
−アレニルＧＡＢＡ　（”　Ｒ、β”）の毒性を経口及
び腹腔内の両方の投与量、ム、の様にして決定した。注
射彼４日の化合物の致死率（グループ当り死亡動物の数
として与えられる）を下に記載する。

（’　＊　”　）　　腹腔内　　　５００　　　　０１
５７５０　　　　３７５ １０００　　　　５１５ １５００　　　　５１５ （Ｒ，８）　　　　Ｍ　　　口　　　　　　　５００　
　　　　　　　０１５７５０　　　　０１５ １０００　　　　０１５ １５００　　　　０　／　５ 投与量　　　死亡動物の数 （８）　　　　経　　口　　　　　　５００　　　　　
　　　０１５７５０　　　　　１１５ 上記のデータは、（Ｒ，８）−アｖ　＝　ルＧＡＢＡは
１５００■／ｋＩＩの投与量まで経口によって毒性を示
さなかったことを示している。データは（８）−アレニ
ルＧＡＢムが経口投与によって非毒性であることも示し
ている。

遺Ｊ１鮭刈 メルカプトプロピオン酸によって銹発される急発作と死
に対して二十日鼠を保鰻する（Ｒ，８）−アレニルＧＡ
Ｂムの能力を次の如く実鉦した。二十日鼠（３，５）Ｋ
試験化合物の単−腹腔内注射を与えた。

６時間後動物は５３．ｔｑ　／　ｋｌｌの腹腔内投与量
のメルカプトプロピオン酸を受けた。動物を間代性の毒
性急発作の発現と死について観察した。試験の結果を下
に示す。

投与量（ｒｎ、’ｌｆｔ＞Ｊν／ｋｇ）　　死亡動物の
数　急発作を有する動物の数１−−−−−−Ｉ――■―
―−１−−１１１１１１１−１“−１−一鴫−−−−−
１■１響−■■■Ｉ■■−−―□−一、。

０　　　　　　　　　３７５　　　　　　　５１５０．
３９　　　　　　　３１５　　　　　　　５１５０．７
７　　　　　　　２１５　　　　　　　５１５１．９　
　　　　　　０７５　　　　　　　３１５３．９　　　
　　　　０７５　　　　　　　３１５このモデルに於い
てＣＦ＋、ｓ）−アレニルＧＡＢムは急発作に対して完
全には保論じないものの、（Ｒ，１３）−アレニルＧＡ
ＢＡは死亡動物の数を有意義に減少させた。

実施例７ 硬質セラチン用例示的組成物は次の通りである。

−ａ）ｌＳ）Ｘｔｆ（Ｒ，８）”ｙレニルＧＡＢＡ”２
００ｑｂ）　滑　　　　　石　　’　　　　　　　　　
　　　　３５１ｖ処方剤を乾燥したａ）とｂ）の粉末を
細かいメツシュの篩を通し、それらをよく混合すること
によってつくる。次いで粉末をカプセル当り２３５■の
正味充填で硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

実施例８ 錠剤用の例示的組成物は次の如くである。

２９− ａ）（Ｓ）−又け（Ｒ，８）−アレニル（）ＡＢム　　
　　１００２１％１ｂ）小麦粉殿粉　　　　　　　　　
１５１１ＩＩＣ）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　
　　３３．５ηｄ）ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　１．５■小麦殿粉の一部を顆粒形成をするのに使
う。これを小麦殿粉の残如及び乳糖と一緒に顆粒化し、
乾燥して篩にかけ、活性化合物（ａ）及びステアリン酸
マグネシウムと混合する。混合物を各１５０■の重さの
錠剤に圧縮する。

実施例９ 非経口注射用の例示的組成物が次のものであるが、ここ
で量は重量対客量である。

量 ａ）（Ｅｌ）−又は（Ｒ，８）−アレニルＧＡＢム　　
　　１００．Ｏｑｂ）塩化ナトリウム　　　　　　　　
十分な量Ｃ）２０１１Ｑにする注射用の水 活性成分（ａ）及び充分な塩化す）　ＩＪウムを注射用
水中に溶かし溶液を等張にすることによって組成物をつ
くる。組成物は複数投与用に活性成分１００岬を含んで
いる単一アンプル中に、又は単一投与３０− のだめの活性成分５■を各々含んでいるｍ個のアンプル
中に調剤しつる。

実施例１Ｏ ｙａｙ／坐薬 （生薬−又は（Ｒ，Ｓ）−アレニルＧＡＢＡ　　　　　
　　２００テオブロマ油　　　　　　　　　８００薬剤
を粉末にしＢ、ｓ、ｚ　１ｏｏの篩を通し、４５°Ｃで
溶融したテオゾロマの油で磨わつぶしてなめらかな懸濁
液を生成させる。混合物をよくかきまぜ各公称ＩＧ容量
の型の中に注ぎ生薬をつくる。

出Ｍ人　　メレル　トロードエ　カンノやニー代理人　
弁理土佐々井彌太部 −３１＝ ４２７−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （Ｒ，５）−５−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸、
   （ｓｌ　−４−アミノ−へブタ−５，６−ジエン酸又は
   それらの製薬上認容できる塩。