DK165046B - Anvendelse af n-acetylneuraminsyre eller et salt heraf til fremstilling af et ekspektorationsmiddel - Google Patents
Anvendelse af n-acetylneuraminsyre eller et salt heraf til fremstilling af et ekspektorationsmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK165046B DK165046B DK413785A DK413785A DK165046B DK 165046 B DK165046 B DK 165046B DK 413785 A DK413785 A DK 413785A DK 413785 A DK413785 A DK 413785A DK 165046 B DK165046 B DK 165046B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- acetylneuraminic acid
- salt
- saliva
- expectorant
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 claims description 63
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 abstract description 42
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 abstract description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 26
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 14
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 13
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 12
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000287462 Phalacrocorax carbo Species 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 2
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- -1 (dimethylethyl) amino Chemical group 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCJIRWEMHGJQI-SGBOKBNOSA-N C(C)(=O)N[C@@H]1[C@H](CC(C([O-])=O)(O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO)O.[NH4+] Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H]1[C@H](CC(C([O-])=O)(O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO)O.[NH4+] GPCJIRWEMHGJQI-SGBOKBNOSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- GKRZNOGGALENQJ-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylacetamide Chemical compound CC(=O)NC(N)=O GKRZNOGGALENQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011579 vitamin B4 Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 165046 B
Den foreliggende opfindelse. angår en hidtil ukendt anvendelse af N-acetylneuraminsyre og farmaceutisk aktive salte heraf.
I det menneskelige legemes luftveje sker der en viskøs sekretion.
5 Sekretionen spiller en vigtig rolle ved at bibringe inhaleret luft en passende temperatur og fugtighed. Den substans, der almindeligvis omtales som "opspyt", dannes hovedsagelig ved denne sekretion.
Når dets mængde er moderat, synkes sekretionen fra luftvejene ube-10 vidst eller uddrives med udåndingsluften, men almindeligvis ekspek-toreres det ikke. Enhver ekspektoration antyder derfor noget anormalt i åndedrætssystemet. På den anden side er ophobning i luftvejene af opspyt, der skal ekspektoreres, tilbøjelig til at forårsage infektion i luftvejene. Ud fra dette synspunkt er 15 fjernelse af opspyt af stor betydning ved den medicinske behandling af patienter, som lider af en luftvejssygdom.
Opspyt er ofte meget viskøs og klæbrig, hvorfor ekspektorationen ofte giver patienten smerter. Som medicin, der skal lette 20 ekspektorationen, og som normalt betegnes "ekspektorationsmiddel", er der hidtil blevet anvendt medicin, der indgives som en generel dosis, oralt eller ved injektion. Det således doserede ekspektora-tionsmiddel tjener til fjernelse af opspyt ved at fortynde opspyttet ved forøgelse af sekretionen fra luftvejenes slimhinder, frem-25 skyndelse af separationen fra slimhinderne og forstærkning af fimrehårsslagbevægelserne. Herved opstår imidlertid forskellige kliniske problemer, idet det fortyndede opspyt let bliver så purulent, at det bliver vanskeligt transporterbart ved fimrehårsslagbevægelserne og i øvrigt let skummer op til en voluminøs masse, som i 30 sig selv virker hæmmende eller generende på vejrtrækningen. Andre ulemper, såsom bronkialkonstriktion, kendes også for visse ekspektorati onsfremmende stoffer, f.eks. acetylcholin.
Fra tidsskriftet "Agents and Actions", bind 8, nr. 5, (1978), side 35 543-545 er det kendt, at N-acetylneuraminsyre har antiinflammatorisk virkning mod pleural og hud-ødem, men der er ikke anført noget om, at syren skulle have ekspektorationsfremmende virkning, endsige være egnet som ekspektorationsmiddel.
DK 165046 B
2
Fra tidsskrifterne "Thorax", bind 28, (1973), side 401-408 og "Biochimica et Biophysica Acta", bind 717, nr. 1, (1982), side 41-48 er det endvidere kendt, at viskositeten af opspyt øges ved forøget indhold af N-acetylneuraminsyre. Der findes dog ingen angivelse af, 5 at N-acetylneuraminsyre skulle have nogen ekspektorationsfremmende virkning, eller at det skulle kunne anvendes som ekspektorationsmiddel.
Det har med den foreliggende opfindelse imidlertid nu overraskende 10 vist sig, at N-acetyl neurami nsyre og dens farmaceutisk acceptable salte er særdeles velegnet som ekspektorationsmiddel, idet disse forbindelser har vist sig ikke blot at aktivere de fimrehårbærende slimhindecellers slagbevægelser i luftvejene, men også at bibringe opspyttet fra luftvejene sådanne rheologiske egenskaber med hensyn 15 til fluiditet, flydemoment, spindbarhed og klæbrighed, at fimrehårsslagbevægelsernes transportvirkning på opspyttet i luftvejene udnyttes bedst muligt, hvorved opspyttransporten ud af luftvejene fremskyndes.
20 Opfindelsen angår derfor en hidtil ukendt anvendelse af N-acetyl -neuraminsyre eller et salt heraf med følgende almene formel:
Γ ^0H
25 ho-<™ Λ hAvT1«0
AcN I
^ oh .
30 hvor Z betegner hydrogen, lithium, kalium, natrium, ammonium, organisk ammonium eller en organisk amin, når n = 1, medens Z betegner calcium, barium eller magnesium, når n = 2, til fremstilling af et 35 ekspektorationsmiddel.
N-Acetyl neurami nsyren er i sig selv en kendt forbindelse, og dens salte kan opnås ved at neutralisere syren med et hydroxid eller carbonat af et alkalimetal eller et alkalijordartsmetal og
DK 165046 B
3 fraseparere det korresponderende al kalimetal salt eller al kalijordartsmetal salt. *
Ifølge den foreliggende opfindelse anvendes forbindelsen i en sådan 5 form, at det er muligt at anvende en kendt lokal-doseringsmetode, såsom inhalering af den pulveriserede forbindelse fra en aerosol.
Virkningen af N-acetylneuraminsyre og dens salte som ekspektorati-onsmiddel kan tilskrives følgende to funktioner: 10 1) fysiologisk forandring, der letter ekspektorationen ved indvirkning på ekspektoratets rheologiske egenskaber, såsom dets fluiditet, flydemoment, spindbarhed, klæbrighed, spændingsafslapningstid etc., og 15 2) fremskyndelse af fimrehårenes opspyttransport ved direkte aktivering af slagbevægelserne af fimrehårene i luftvejene.
Disse funktioner er blevet konstateret ved forsøg, ved hvilke rota-20 . tionsbevægelsen af en gruppe af fimrehår før tilførsel af N-ace-tylneuraminsyre eller dens salte blev sammenlignet med rotationsbevægelsen efter tilførsel heraf, idet der anvendtes human-luft-vejsfimrehårceller, såvel som ved forsøg, hvorved den opspyt-transporterende evne af frøganeslimhindefimrehår efter tilførsel af 25 N-acetyl neurami nsyre eller dens salte blev sammenlignet med evnen før tilførsel heraf.
Til klinisk brug anvendes ekspektorationsmidlet i form af f.eks. følgende præparation.
30
Eksempel oå præparation
Som første trin formales og knuses N-acetylneuraminsyre eller et af dens salte grundigt i en agatmorter, således at den reduceres til et 35 fint pulver med en kornstørrelse i området mellem 1 og 20 mi kron.
Derefter blandes lactose gradvis med det fine pulver og fortyndes 10-20 gange. 20-40 mg Af blandingen fyldes derefter i en kapsel eller et hylster ved en kendt metode. Til pul ver-aerosol anvendes der fortrinsvis en kapsel og til væske-aerosol fortrinsvis et hylster.
4
DK 165046 B
Doserinasmetode 5 Hvorvidt ekspektorationsmidlet anvendes som en pulver-aerosol eller væske-aerosol afgøres på grundlag af patientens symptomer. Dosis er almindeligvis fra 0,5 til 5 mg/gang. Ekspektorationsmidlet bør indgives mindst to gange om dagen, men dette kan der afviges fra, hvis symptomerne gør det betimeligt.
10
Resultaterne af farmakodynamiske undersøgelser og undersøgelser over akut giftvirkning har vist, at antallet af doser pr. dag ikke behøver at være begrænset, 15 Ekspektorationsmidlet indgives - når det anvendes i form af en pulver-aerosol - ved hjælp af en pulverforstøver, såsom en pusterener sprayindretning, og - når det anvendes som en væske-aerosol -ved hjælp af en væskeforstøver, såsom en sprayindretning.
20 Virkningen kan sammenfattes som følger: ekspektorationsmidlet udviser en udmærket opspytfjernende virkning, når det indgives lokalt. Det ændrer opspyttets beskaffenhed, således at ekspektorationen lettes ved at påvirke opspyttets rheologiske egenskaber, f.eks. flydemoment og viskositet. Desuden aktiverer det 25 direkte de fimrehårbærende celler til fremme af ekspektoration ved fimrehårsslagbevægelser.
Kort beskrivelse af tegningen: 30 Fig. 1 og 2 illustrerer N-acetylneuraminsyrens virkning på fimrehår-cellers rotationsbevægelse, og fig. 3 og 4 illustrerer virkningen af terbutalin og acetylcholin på fimrehårcel1ers rotati onsbevægelse.
Nedenfor vil syntese af den ifølge opfindelsen anvendte forbindelse såvel som virkningen af denne blive beskrevet i form af foretrukne eksempler.
35
Eksempel 1
DK 165046 B
5
Fremgangsmåde til syntetisering af ammoniumsaltet af N-acetvlneura-minsvre 5 12 g N-acetylneuraminsyre opløstes i 150 ml vand til dannelse af en vandig opløsning, hvortil der under omrøring sattes en mættet vandig ammoniumopløsning, indtil opløsningen blev neutral (pH 6,7). Reaktionsopløsningen filtreredes ved egen drift, og remanensen 10 frysetørredes (1 dag) til dannelse af 13,2 g hvide krystaller.
Smeltepunkt: ca. 150eC, sønderdeling.
Kvalitativ prøve for ammoniumsalt ifølge den japanske farmakopés 15 generelle afprøvningsmetode, 10. udgave:
En overskudsmængde natriumhydroxidreagens sattes til ammoniumsaltet, og blandingen opvarmedes. Blandingen afgav en lugt af ammoniak, og røgen gav et rødt lakmuspapir blå farve.
20 (Grundstofanalyse) N-Acetylneuraminsyreammoniumsalt, 1 hydrat.
^11^22^9^2*^2^ 25 Beregnet værdi Målt værdi C: 38,48% C: 38,11% H: 7,05% H: 6,92% N: 8,16% N: 8,17% 0: 46,60% (0: 46,80%) 30
Eksempel 2
Fremgangsmåde til syntetisering af N-acetvlneuraminsvrecalciumsalt 35 200 ml Destilleret vand sattes til en blanding af 10,1 g (0,0323 mol) N-acetylneuraminsyre og 1,162 g (0,0162 mol) calciumcarbonat. Opløsningen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, indtil calci-umcarbonatet var fuldstændig opløst (pH 6,55). Opløsningen filtreredes, og bundfaldet blev fryse- og dekompressionstørret til dannelse af 11,0 g farveløse, nåleformede krystaller.
DK 165046 B
6
Smeltepunkt: ca. 140°C eller højere (sønderdeling).
5 Kvalitativ prøve for calciumsalt ifølge den japanske farmakopés generelle afprøvningsmetode, 10. udgave: (1) En gulligrød farve blev observeret ved flammereaktionstest på calciumsaltet.
10 (2) Et hvidt bundfald blev observeret, når ammoniumcarbonatreagens sattes til calciumsaltet.
(iR i/max (KBr) cm'1): 3600 - 3000, 1620, 1560.
15 (NMR (D20) ppm): 1,59-2,42 (m), 2,05 (s), 3,71 (s), 3,99 (s).
Salte af lithium, kalium, natrium, organisk ammonium, barium og magnesium af N-acetylneuraminsyre blev fremstillet på tilsvarende 20 måde som ovenfor beskrevet. N-Acetylneuraminsyre blev således neutraliseret med hydroxider eller carbonater af disse grundstoffer og efterfulgt af frysetørring, hvorved der blev opnået salte af N-acetylneurami nsyre.
25 Eksempel 3
Virkningen af N-acetvlneuraminsvre oa calciumsaltet af N-acetvl-neuraminsvre på frøaaneslimhindefimrehår 30 (1) Forsøgsdyr
Oksefrøer (leveret fra Saitama Test Animal) med en vægt på 300-450 g blev anvendt uden hensyn til deres køn.
35 (2) Forsøgsmateriale N-Acetylneuraminsyre og calciumsaltet af N-acetylneuraminsyre (opnået fra Kanto Ishiseiyaku Kabushiki Kaisha) såvel som acetylcho-linchlorid (leveret af Sigma Kabushiki Kaisha) blev anvendt som prøvestoffer.
DK 165046 B
7 (3) Forsøgsmetode 5 Ciliær slimtransport blev målt ved parti kel transportmetoden. Efter afhugning af hovedet på en frø blev overfladen af ganeslimhinden frasepareret under minimal beskadigelse og fastgjort til en korkplade i en Petri-skål, som derefter blev fyldt med 20 ml Ringeropløsning (Tris-hydrogenchlorid). Ganeslimhinden henstod i denne 10 tilstand i 30 minutter, før måling påbegyndtes. Ved måling blev
Ringer-opløsningen fjernet, og fine stykker af kork (i stand til at passere en farmaceutisk sigte nr. 5, men ikke i stand til at passere nr. 6) blev anbragt på overfladen af ganeslimhinden, og tiden (i sekunder), der krævedes til, at et korkstykke bevægedes 1 cm, blev 15 målt. Varigheden af bevægelsen, dvs. bevægelseshastigheden, blev også målt for tilstanden umiddelbart efter fjernelse af Ringeropløsningen eller den farmaceutiske opløsning.
(4) Resultat 20
Det blev bekræftet, at N-acetylneuraminsyre og dens calciumsalt medfører en bestemt dosisafhængig acceleration af fimrehårsbevægel-serne i ganeslimhinden, som det vil ses af tabel 1 og 3.
25 Dette resultat var i det væsentlige lig med det, der frembragtes af -5 -4 acetylcholin (kontrol) i koncentrationer på 10 og 10 g/mol, som det vil ses af tabel 2.
(5) Bedømmelse 30
Det blev bekræftet, at N-acetylneuraminsyre og dens calciumsalt giver i det væsentlige samme fremmende virkning på fimrehårsbevæ-gelsen som acetyl chol in, der er kendt for at være effektiv til fremme af fimrehårsbevægelser. N-Acetylneuraminsyre og dens calcium-35 salt forventes derfor at fremme ekspektoration.
Acetylcholin kan ikke anvendes som ekspektorationsmiddel, fordi det har uønskede virkninger, såsom bronkialkonstriktion og sekretionsstimulerende (crinogen) virkning, selv om det fremmer 8
DK 165046 B
fimrehårsmekanismen. I modsætning hertil kan N-acetylneuraminsyre og dens calciumsalt anvendes som ekspektorationsmiddel, fordi den på effektiv måde fremmer fimrehårsmekanismen uden at ledsages af de skadelige virkninger, som acetylcholin har.
5 10 15 20 25 30 35
DK 165046 B
9
Tabel 1
Virkning af N-acetvlneuraminsvre på fimrehårsbevægelse 5 Bevægelse (sek/cm) Acceleration (%)1
Medikament Frø nr. Frø nr.
g/ml 1 2 3 4 1 2 3 4
Kontrol -K 32,0 32,7 40,3 36,0 0000 N-Acetyl- 10"; 21,3 27,3 28,7 24,7 33,4 16,5 28,2 31,4 neuraminsyre 10"^ 17,3 22,0 20,7 22,0 45,9 32,7 48,2 38,9 10 1 Acceleration (%) - (1 - tid i medikament , χ 100 tid i kontrol
Tabel 2
Virkning af acetvlcholin på fimrehårsbevægelse
Bevægelse (sek/cm) Acceleration (%)1
Medikament Frø nr. Frø nr.
g/ml 1 2 3 1 2 3 20 Kontrol -ς 45,0 37,0 39,3 000
Acetyl- 10"J 27,0 29,7 26,3 40,0 19,7 33,1 cholin 10"1 21,0 21,7 20,7 53,3 41,4 47,3 * Acceleration (%) = (1 - tid 1 ^dikament , χ 100 tid i kontrol 25
Tabel 3
Virkning af N-acetv1neuraminsvrecalciumsa1t på fimrehårsbevægelse 20 Bevægelse isek/cm) Acceleration (%)1
Medikament Frø nr. Frø nr.
g/ml 1 2 3 1 2 3
Kontrol 37,7 40,0 37,0 000
Calciumsalt 10"; 25,0 29,3 24,3 33,7 28,0 34,2 af N-acetyl- 10"1 23,0 29,0 19,7 39,0 28,7 46,8 neuraminsyre
Acceleration (1) - (1 - tid ' medikament , χ 100 tid i kontrol
DK 165046 B
10
Eksempel 4
Virkning af N-acetvIneuraminsvre oa dens calciumsalt på fimrehår-cellers rotationsbevægelser 5
Under anvendelse af fimrehårbærende celler fra human-luftveje og frøgane observeredes cellegruppers rotationsbevægelser, som skyldtes fimrehårsslagbevægelser, før og efter tilførsel af N-acetylneuramin-syre og calciumsaltet af N-acetylneuraminsyre med henblik på at 10 fastslå virkningen af disse stoffer på de fimrehårbærende celler.
Humane fimrehårbeklædte celler indsamledes fra et normalt luftrør (trachea) ved hjælp af et bronkoskop, de fimrehårbærende celler separeredes ved gnidning mod luftrøret under observation gennem 15 bronkoskopet, hvorimod indsamlingen af fimrehårbeklædte celler fra frøer blev foretaget ved at gnide ganeslimhinden uden iagttagelse af særlig forsigtighed. De således opnåede fimrehårceller blev skyllet i Medium 199 (fremstillet af Gibco Company), og grupper af fimrehårbærende celler, der hver bestod af adskillige celler, som udviste 20 rotationsbevægelser som følge af fimrehårsbevægelser, blev opsuget med mi krosprøjte på en sådan måde, at beskadigelse af disse celler blev undgået, idet der blev foretaget observation gennem et fasekon-trastmikroskop. Cel!egrupperne blev overført til et dækglas, og en dråbe kyl1 ingeplasma (fremstillet af Difco Company) og en dråbe 50% 25 kyllingeembryoekstrakt sattes til cellerne til dannelse af klumper. Rotationsbevægelsen i klumperne registreredes med en videooptager, og antallet af rotationer pr. minut blev bestemt. Stofferne blev opløst i Medium 199 og injiceredes via et rør fæstnet til et rosenkammer (eng.: rose chamber). Rotationsbevægelsestilstanden blev 30 registreret med en videooptager 5 minutter, 10 minutter og 15 minutter efter injektionen, og antallet af rotationsbevægelser blev bestemt.
-4 -1
Ved tilførsel af N-acetyl neurami nsyre (fra 10 til 10 mg/ml) 35 accelereredes rotationsbevægelsen af fimrehårcellerne gradvis begyndende umiddelbart efter tilførslen. 5 Minutter, 10 minutter og 15 minutter efter tilførslen observeredes et plateau ved tilførsels--3 -2 omfang på fra 10 til 10 mg/ml. På disse plateauer var hastigheden for rotationsbevægelser pr. minut ca. 25% højere end i Medium
DK 165046B
11 199, som det ses af fig. 1 og 2. Det blev også konstateret, at rotationsbevægelsen af fimrehårcellerne forøges ved tilførsel af fra 10’3 til 3 x 10“2 mg/ml terbutalin (5-[2-(l,1-(dimethylethyl)-amino]-l-hydroxyethyl]-l,3-benzendiol) i en bestemt afhængighed af 5 dosis. Virkningen var specielt bemærkelsesværdig 5 minutter efter tilførslen, som det kan ses af fig. 3.
Det blev endvidere konstateret, at hastigheden af fimrehårcellernes _3 rotationsbevægelse forøgedes ved tilsætning af 10 mg/ml og 3 x 10 10 mg/ml acetylcholin. Hastighedstoppe for rotationsbevægelsen blev observeret ca. 10 minutter og 5 minutter efter tilførslen, når -3 -3 tilsætningsmængderne var 10 mg/ml henholdsvis 3 x 10 mg/ml. I begge tilfælde standsede rotationsbevægelsen 13 minutter efter tilførslen.
15
Det blev konstateret, at terbutalin og acetylcholin, som er kendt for at være virkningsfulde til fremme af fimrehårsslagbevægelse, også fremmer fimrehårcellernes rotationsbevægelse. Det blev endvidere konstateret, at N-acetylneuraminsyre er virkningsfuld til 20 fremme af fimrehårbeklædte cellers rotationsbevægelse. Det antages, at de fimrehårbærende cellers rotationsbevægelse transmitteres til fimrehårsslagbevægelser og derved letter ekspektorationen. Dette viser klart, at N-acetylneuraminsyre vil være effektiv som ekspekto-rationsmiddel.
25
Eksempel 5
Virkning af N-acetvlneuraminsvre på opspyt 30 Ciliær slimtransporthastighed (i det følgende omtalt som MTR, eng.: mucociliary transport rate), dvs. transporthastigheden af opspyt ved hjælp af fimrehår, blev bestemt ved anvendelse af frøganeslimhinde. Samtidig blev de fysisk-kemiske egenskaber af opspyt før og efter tilførsel af N-acetylneuraminsyre sammenlignet.
35
Opspyttet, der blev anvendt som prøver, var indsamlet fra 12 patienter, der led af kronisk tilstoppende lungesygdom. N-Acetylneuraminsyre tilsattes opspytprøverne i forholdene 5 mg/ml opspyt og 1 mg/ml opspyt, og prøverne blev holdt i 1 time ved 4°C før måling. Opspyt, 12
DK 165046 B
som ikke var blevet behandlet med N-acetylneuraminsyre, anvendtes som sammenligningseksempel. En ganeslimhinde, der var opnået fra et afhugget frøhoved, blev holdt ved konstant temperatur og fugtighed, indtil slimhindevæsken fra frøen selv var opbrugt. Opspytprøven blev 5 anbragt på den tørrede ganeslimhinde, og opspyttets bevægelseshastighed observeredes via et "noumenal" mikroskop, hvorved MTR blev bestemt. pH-Værdien af opspyttet blev målt med en elektronisk HM-SAp pH-metermodel, medens spindbarheden blev bestemt med en anordning udviklet af Nagaoka og Yamanaka (beskrevet i "Transactions of 2nd 10 Symposium of Cough and Sputum", publiceret 20. juli 1979). Flydemomentet blev bestemt ved Dulfanos dobbeltrørsmetode, som er vist i "The American Review of Respiratory Diseases", bd. 104, s.
88, 1971.
15 Som vist i tabel 4 udviste 5 ud af 6 prøver, der var behandlet med 1 mg/ml N-acetylneuraminsyre, en nedsættelse af pH-værdien (pH 7,31 ± 0,40), medens den resterende ene prøve udviste en let forøgelse af pH-værdien. En forøgelse af flydemomentet observeredes for 3 prøver, medens 3 prøver udviste en nedsættelse. Flydemomentet var uændret i 20 den resterende ene prøve. Hvad angår spindbarheden, udviste 5 prøver en nedsættelse, medens 1 prøve udviste en let forøgelse. De prøver, som udviste nedsat spindbarhed, udviste en tendens til forøget MTR.
25 30 35 13
DK 165046 B
Tabel 4
Virkning af N-acetvlneuraminsvre på opspyt 5
Flyde- Spind-
Behand- Udse- Mængde moment barhed MTR
Nr. ling ende ml pH mm H^O mm mm/min IB* M 2 7,72 3,7 55 19 A** 7,35 11,5 19 38 10 2 B M 2 7,52 0,1 10 8 A 7,62 0,1 3 19 3 B P 2 7,98 2,7 5 20 A 7,20 0,7 2 27 15 4 B M 2 6,98 1,9 22 25 A 6,84 3,2 12 29 5 B M 2 7,24 2,2 18 18 A 6,94 3,1 16 30 6 B M 2 8,16 14,3 22 15 A 7,88 7,5 26 18 20 ___ B*: Før behandling med N-acetylneuraminsyre (2 mg) A**: Efter behandling med N-acetyl neuraminsyre (2 mg) P: Opspytmaterie M: Viskøst opspyt db 30 * 35
DK 165046 B
Eksempel 6 14
Akut toksicitetsprøve for N-acetvlneuraminsvre 5
Under anvendelse af mus og rotter blev der foretaget en undersøgelse til bestemmelse af akut toksicitet af N-acetylneuraminsyre ved intravenøs injektion, subkutan injektion, per os og ved inhalering.
10 (1) Forsøgsdyr: ICR-mus 6 uger gamle SD-rotter 6 uger gamle (7 uger gamle ved inhaleringsprøven).
(2) Applikationsdensitet 15 13-15% (vægt/volumen) opløst i destilleret vand.
(3) Antal forsøgsdyr pr. niveau: 10.
(4) Observationsperiode: 14 dage.
20
(5) Beregningsmetode for LD5Q
Ved Li tchfi eld-Wi1coxon-metoden.
Forsøgsresultaterne er anført i tabel 5 nedenfor.
25 30 35 5
DK 165046 B
15
Tabel 5 LD50 (mg/kg)
Indgivel- _Mus_ _Rotter_
sesvej M F M F
Intravenøs 1700 2500 1870 1880 (1441-2008) (2137-2925) (1748-2001) (1741-2030) 10 Subkutan >5000 >5000 >5000 >5000
Per os >5000 >5000 >5000 >5000 3 3
Inhalering - - >4,33 g/m >4,33 g/m
Inhaleringen blev udført ved 1 times eksponering med tåge. Værdierne i parenteser angiver 95% pal idelighedsniveau.
Eksempel 7 20 Syntese af natriumsaltet af N-acetvIneuraminsvre
En lille mængde aktiveret carbon sattes til en vandig opløsning af N-acetylneuraminsyre, og under en strøm af nitrogengas tilsattes 1 N natriumhydroxid til opnåelse af en pH-værdi på fra 7,3 til 7,8. Den omsatte opløsning filtreredes under anvendelse af et 0,2 fim filter, og filtratet frysetørredes, hvorved der dannedes et farveløst pulver af N-acetylneuraminsyrenatriumsalt.
IR 3400 cm"1, 2937 cm'1, 1660 til 1620 cm'1, 1560 cm'1.
30 Sønderdelingspunkt ca. 140-185eC (sønderdeling under skumning) 1H-400 MHz (D20) 1.807 (dd, H3ax) 2.205 (dd, H3eq) 4.022 (m, H4) 35 3.901 (t, H5) 3.973 (d, H6) 3.501 (d, H7) 3.747 (m, H8) 3.598 (dd, H9') 3.831 (dd, H9) 2.041 (s, Ac-5)
Eksempel 8 16
DK 165046 B
Virkningen af natriumsaltet af N-acetvlneuraminsvre på frøqaneslim-hindens fimrehårsbevæqelse 5
Under anvendelse af natriumsaltet af N-acetylneuraminsyre fra eksempel 7 udførtes et forsøg til konstatering af ovenanførte virkning under anvendelse af samme forsøgsmetode som i eksempel 1. Forsøgsresultatet er anført i tabel 6.
10
Det vil af tabel 6 ses, at natriumsaltet af N-acetyl neurami nsyre forårsager acceleration af MTR i frøganeslimhinden i en bestemt afhængighed af dosis. Resultatet var i det væsentlige ækvivalent med det, der fås med acetylcholin (sammenligningsstof) i en koncentra-15 tion på 10"^ mg/ml. Dette indicerer, at natriumsaltet af N-acetyl-neuraminsyre frembringer en virkning, der er lig med den, der frembringes af den ovenfor beskrevne N-acetylneuraminsyre og dens calciumsalt.
20 25 30 35
Virkningen af natriumsaltet af Ν-acetvlneuraminsvre på ciliær 5 si imtransport 17
DK 165046 B
Tabel 6
Acceleration: middelværdi ± standardafvigelse (%*)
Tilført Tid efter tilførsel (min.l mængde 10 Stof (mg/ml) N 5 10 15
Kontrol - 8 -1,6+6,3 -11,9+10,8 -7,4+9,8
Natriumsalt 10'4 8 2,6+22,2 8,5+21,9 7,1+27,2 15 af N-acetyl- 10"3 16,2+19,5 18,9+22,1 17,7+34,0 neuraminsyre 10’2 20,8+25,5 18,0+29,7 5,7+24,9 10"1 10,7+19,2 8,5+23,4 7,4±24,7 10'4 8 3,0+7,6 3,8±15,5 -5,5±10,0
Acetyl- 10"3 12,3+8,5 19,9±16,8 13,9+20,5 2Q cholin 10'2 17,5±14,3 18,8±21,1 24,9+25,6 10"1 22,8+26,1 31,0±24,9 30,5±19,5 * Acceleration (%) = ( Transporthastighed i medikament . j } x 100
Transporthastighed i kontrol 25
Over 20,0% bedømmes som signifikant.
30 35
Virkningen af natriumsaltet af N-acetvlneuraminsvre på fimrehår- 5 bærende cellers rotationsbevægelser
DK 165046 B
Eksempel 9 18
En prøve blev udført til undersøgelse af den pvenfor nævnte virkning ved anvendelse af natriumsaltet af N-acetylneuraminsyre ifølge samme forsøgsmetode som den i eksempel 2. Resultaterne af denne prøve 10 fremgår af tabel 7 og viser følgende:
Et signifikant antal rotationer blev observeret efter tilførsel af _3 10 mg/ml af natriumsaltet af N-acetylneuraminsyre.
15 Terbutalin udviste en generel tendens til rotationsforøgelse i -4 -2 koncentrationer på fra 10 til 10 mg/ml.
Acetylcholin udviste en rotationsforøgelse i en bestemt afhængighed -3 -2 af dosis i koncentrationer på mellem 10 og 10 mg/ml.
20
Ud fra disse resultater vil det forstås, at natriumsaltet af N-acetylneuraminsyre kan anvendes som et ekspektorationsmiddel, der er lige så effektivt som N-acetylneuraminsyre og dens calciumsalt.
25 30 35
Tabel 7
DK 165046B
19 5 Virkningen af natriumsaltet af N-acetvlneuraminsvre på rotationsbevægelser af fimrehårbærende eksolantat
Acceleration: middelværdi ± standardafvigelse (%*)
Tid efter perfusion (min.) 10 Dosis
Stof (mg/ml) N 5 10 15
Kontrol - 8 1,0+5,8 -0,9±6,8 -1,9+6,8 10'4 3 -5,2+12,2 1,6+4,6 6,7+3,0
Terbutalin 10‘3 51,2+36,0 37,2+35,5 42,1+32,8 10"Z 18,6±0,3 24,8±3,5 2,7±7,4 10"4 7 1,7±13,4 0,8+12,8 14,6+6,8 „ Acetylcholin 10'3 27,8+12,2 10,6±15,0 20,8+26,4 ZO o 10'* 58,1+38,1 52,0+32,6 44,5+22,0
Natriumsalt 10’4 7 -3,4+9,7 0,6±10,6 -5,0+8,2 af N-acetyl- 10'3 11,6+29,8 20,7+27,5 16,2±32,3 2^ neuraminsyre 10"Z 1,5+11,6 2,1+18,2 3,7+29,3 10'1 0,0+5,8 4,7+6,6 15,4+9,3 * Acceleration (A%) = ( Cykluser i medikament . λ } x 100
Cykluser i kontrol 30 A > 20,0 er signifikant.
35
Eksempel 10
DK 165046B
Virkning af natriumsaltet af N-acetvlneuraminsvre på opspyt 5 20
Virkningen af natriumsaltet åf N-acetylneuraminsyre på opspyt blev undersøgt i overensstemmelse med forsøgsmetoden, der er forklaret i forbindelse med eksempel 5. Resultaterne af denne prøve er anført i tabel 8.
10
Af tabel 8 vil det ses, at de prøver, der behandledes med natriumsaltet af N-acetylneuraminsyre (1 mg/ml opspyt), udviste en signifikant forøgelse af pH-værdi og MTR. Skønt spindbarheden generelt var forøget, observeredes der en nedsættelse, hvad angår flydemomentet.
15
Ud fra disse resultater vil det forstås, at natriumsaltet af N-acetylneuraminsyre kan anvendes på virkningsfuld måde som et ekspektorationsmiddel, der forøger viskositeten af lavviskøst opspyt, såsom purulent opspyt, som er vanskeligt at ekspektorere, 20 til et højt niveau, der er egnet til fimrehårstransport, og derved lette ekspektorationen.
25 30 35
Tabel 8 21
DK 165046 B
Rheologiske egenskaber før og efter N-acetylneuraminsyrenatriumsalt-5 behandling af purulent opspyt fra patienter med diffus panbronkioli-tis.
Mi ddelværdi Antal + standard-
Behandling prøver afvigelse 10 _ MTR (mm/min.) før 15 9±5 efter 15 12±5a pH før 15 7,48±0,41 15 efter 15 7,91+0,43b F1ydemoment, mm H20 før 15 0,8+1,5 efter 15 0,3±0,6 20 Spindbarhed, mm før 15 13±14 efter 15 21+28 a: P < 0,01 b: P < 0,001 25 30 35
Eksempel 11 22
DK 165046 B
5 Akut toksicitetstest af natriumsaltet af N-acetvlneuraminsvre
Der udførtes en prøve under anvendelse af mus, rotter og marsvin til undersøgelse af akut giftvirkning af N-acetylneuraminsyre ved indgivelse per os, subkutan injektion, intravenøs injektion, intra-10 peritoneal injektion og inhalering.
(1) Forsøgsdyr: ICR-mus 6 uger gamle SD-rotter 6 uger gamle 15 Hartley-marsvin 6 uger gamle (2) Applikationsdensitet: 20% (vægt/vol urnen) opløst i destilleret vand 20 (3) Antal forsøgsdyr pr. niveau: 10 (4) Observationsperiode: 14 dage (5) Beregningsmetode for LD^q 25 ved probit-metoden
Prøveresultaterne er anført i tabel 9 nedenfor.
30 35
Tabel 9
DK 165046 B
23 5 Akut toksicitetsprøve for natriumsaltet af N-acetylneuraminsyre LD50 (mg/kg)
Doseringsvej 10
Subkutan Intraperitoneal Intravenøs
Art. Per os injektion injektion injektion Inhalering
Mus >5000 >5000 >5000 6286 (5679-7084) 15
Mus >5000 >5000 >5000 7951 (7214-9073) OA Rotte >5000 >5000 >5000 2966 >4000 20 o
(2638-3342) mg/nT
Rotte >5000 >5000 >5000 >5000 >4000 mg/m3 25
Marsvin - - - 2856 (2355-4087)
Inhalering blev udført ved 1 times eksponering med tåge.
Værdierne i parenteser viser 95% pålidelighedsgrænse.
35
Claims (3)
1. Anvendelse af N-acetylneuraminsyre eller et salt heraf med følgende almene formel: 5 ' ^OH ' OH 000
10 AcN I ^ oh . Jn hvor Z betegner hydrogen, lithium, kalium, natrium, ammonium, organisk 15 ammonium eller en organisk amin, når n = 1, medens Z betegner calcium, barium eller magnesium, når n = 2, til fremstilling af et ekspektorati onsmiddel.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 ekspektorationsmidlet foreligger i form af en inhaleringsaerosol.
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at inhaleringsaerosolen afgiver en dosis af ekspektorationsmidlet på fra 0,5 til 5 mg/gang. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59189950A JPS6168418A (ja) | 1984-09-11 | 1984-09-11 | 去痰薬 |
| JP18995084 | 1984-09-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK413785D0 DK413785D0 (da) | 1985-09-11 |
| DK413785A DK413785A (da) | 1986-03-12 |
| DK165046B true DK165046B (da) | 1992-10-05 |
| DK165046C DK165046C (da) | 1993-02-22 |
Family
ID=16249907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK413785A DK165046C (da) | 1984-09-11 | 1985-09-11 | Anvendelse af n-acetylneuraminsyre eller et salt heraf til fremstilling af et ekspektorationsmiddel |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4698332A (da) |
| EP (2) | EP0177783B1 (da) |
| JP (1) | JPS6168418A (da) |
| KR (1) | KR880001234B1 (da) |
| CN (1) | CN85108388B (da) |
| AT (2) | ATE94396T1 (da) |
| AU (1) | AU582584B2 (da) |
| CA (1) | CA1246452A (da) |
| DE (2) | DE3587928T2 (da) |
| DK (1) | DK165046C (da) |
| ES (1) | ES8606323A1 (da) |
| FI (1) | FI83963C (da) |
| HU (2) | HU197515B (da) |
| ZA (1) | ZA856905B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61289037A (ja) * | 1985-06-14 | 1986-12-19 | Mect Corp | 新規去痰薬 |
| GB8519416D0 (en) * | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
| JP2573594B2 (ja) * | 1987-03-06 | 1997-01-22 | メクト株式会社 | Ｎーアセチルー３ーフルオローノイラミン酸誘導体およびその製造方法 |
| US5843445A (en) * | 1987-06-24 | 1998-12-01 | Autoimmune, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen |
| JP2517293B2 (ja) * | 1987-06-25 | 1996-07-24 | メクト株式会社 | 細胞、組織修復剤 |
| US5393742A (en) * | 1990-08-30 | 1995-02-28 | Mect Corporation | Preparation for treating renal disease |
| US5514665A (en) * | 1993-12-30 | 1996-05-07 | University Of British Columbia | Method of preventing or reducing the risk of infection by bacterial pathogens utilizing simple and conjugated dextrans |
| AUPM411494A0 (en) * | 1994-02-25 | 1994-03-24 | Central Sydney Area Health Service | Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum |
| US5856446A (en) * | 1995-07-07 | 1999-01-05 | Autoimmune Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen |
| AUPQ275799A0 (en) * | 1999-09-10 | 1999-10-07 | Luminis Pty Limited | Recombinant bacterium expressing an oligosaccharide receptor mimic |
| JP4005115B1 (ja) | 2007-02-08 | 2007-11-07 | 日本臓器製薬株式会社 | 疼痛疾患治療剤 |
| US9241896B2 (en) * | 2008-12-19 | 2016-01-26 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies |
| UA110325C2 (en) * | 2009-07-03 | 2015-12-25 | Australian Biomedical Company Pty Ltd | Medicinal carbohydrates for treating respiratory conditions |
| CA2805222A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies |
| HK1201067A1 (en) | 2011-10-24 | 2015-08-21 | 罕见病药物研发公司 | Sialic acid analogs |
| WO2014151523A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Huiru Wang | Compositions and products for infectious or inflammatory diseases or conditions |
| WO2014151526A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Huiru Wang | Biological therapeutics for infection-relating disorders or conditions |
| AU2015297470B2 (en) * | 2014-07-30 | 2019-05-02 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Crystal of alkali metal N-acetylneuraminate anhydrate, and process for producing same |
| JP6671305B2 (ja) * | 2015-01-28 | 2020-03-25 | 協和発酵バイオ株式会社 | Ｎ−アセチルノイラミン酸アンモニウム塩・無水和物の結晶及びその製造方法 |
| US10385085B2 (en) | 2015-09-14 | 2019-08-20 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Crystal forms of sialic acid or salt or solvate thereof |
| CN109771316B (zh) * | 2018-12-29 | 2022-02-25 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种提高n-乙酰神经氨酸水溶液稳定性的方法及其应用 |
| CN110606864B (zh) * | 2019-10-08 | 2023-10-10 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种n-乙酰神经氨酸钙盐晶体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
| IT1199116B (it) * | 1984-07-03 | 1988-12-30 | Fidia Farmaceutici | Derivati di gangliosidi |
| IT1182209B (it) * | 1985-02-18 | 1987-09-30 | Fidia Farmaceutici | Uso terapeutico del monosialoganglioside gm1 e dei suoi derivati in gravi patologie di infarti cerebrali |
-
1984
- 1984-09-11 JP JP59189950A patent/JPS6168418A/ja active Granted
-
1985
- 1985-09-06 US US06/773,036 patent/US4698332A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-10 AT AT91100080T patent/ATE94396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 DE DE3587928T patent/DE3587928T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-10 HU HU853417A patent/HU197515B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 AU AU47199/85A patent/AU582584B2/en not_active Ceased
- 1985-09-10 AT AT85111414T patent/ATE111738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 HU HU883140A patent/HU198733B/hu unknown
- 1985-09-10 KR KR1019850006606A patent/KR880001234B1/ko not_active Expired
- 1985-09-10 FI FI853456A patent/FI83963C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-10 DE DE91100080T patent/DE3587587T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-10 EP EP85111414A patent/EP0177783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-10 ES ES546840A patent/ES8606323A1/es not_active Expired
- 1985-09-10 ZA ZA856905A patent/ZA856905B/xx unknown
- 1985-09-10 CA CA000490308A patent/CA1246452A/en not_active Expired
- 1985-09-10 EP EP91100080A patent/EP0429430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-11 DK DK413785A patent/DK165046C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 CN CN85108388A patent/CN85108388B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0429430A2 (en) | 1991-05-29 |
| US4698332A (en) | 1987-10-06 |
| FI83963B (fi) | 1991-06-14 |
| AU582584B2 (en) | 1989-04-06 |
| ZA856905B (en) | 1986-06-25 |
| FI83963C (fi) | 1991-09-25 |
| HU197515B (en) | 1989-04-28 |
| DK413785D0 (da) | 1985-09-11 |
| JPS6168418A (ja) | 1986-04-08 |
| DE3587928D1 (de) | 1994-10-27 |
| DE3587587D1 (de) | 1993-10-21 |
| HU198733B (en) | 1989-11-28 |
| EP0177783A3 (en) | 1989-02-22 |
| FI853456L (fi) | 1986-03-12 |
| DE3587928T2 (de) | 1995-01-26 |
| ATE111738T1 (de) | 1994-10-15 |
| KR880001234B1 (ko) | 1988-07-12 |
| HUT40804A (en) | 1987-02-27 |
| DK413785A (da) | 1986-03-12 |
| JPS6328411B2 (da) | 1988-06-08 |
| DK165046C (da) | 1993-02-22 |
| FI853456A0 (fi) | 1985-09-10 |
| ES546840A0 (es) | 1986-04-16 |
| CA1246452A (en) | 1988-12-13 |
| ES8606323A1 (es) | 1986-04-16 |
| DE3587587T2 (de) | 1994-03-31 |
| EP0429430A3 (en) | 1991-10-23 |
| CN85108388A (zh) | 1987-06-03 |
| CN85108388B (zh) | 1988-08-24 |
| AU4719985A (en) | 1986-03-20 |
| EP0177783B1 (en) | 1994-09-21 |
| KR860002525A (ko) | 1986-04-26 |
| ATE94396T1 (de) | 1993-10-15 |
| EP0177783A2 (en) | 1986-04-16 |
| EP0429430B1 (en) | 1993-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165046B (da) | Anvendelse af n-acetylneuraminsyre eller et salt heraf til fremstilling af et ekspektorationsmiddel | |
| TW200817343A (en) | Method of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes | |
| Graham | The resistance of pups to late chloroform poisoning in its relation to liver glycogen | |
| JPH0211570B2 (da) | ||
| CN1312080A (zh) | 含有脂肪酸的组合物 | |
| Marrett | Halothane: its use in closed circuit | |
| CN108904489A (zh) | 5,7-甲氧基3,4’羟基黄酮的抗呼吸道炎症性疾病的用途 | |
| LU84062A1 (fr) | Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques | |
| DE69917658T2 (de) | Micronisierte pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US20230149449A1 (en) | Ion capture composition for ingestion | |
| Magdalan et al. | Acute intranasal intoxication with mercuric chloride taken accidently instead of cocaine-A case report | |
| JPS61289037A (ja) | 新規去痰薬 | |
| US2649918A (en) | Pharmaceutical preparations | |
| Callomon et al. | Tissue changes produced in the nasal mucous membrane of normal mice by prolonged local administration of some solutions containing sulfonamide compounds | |
| JP6818924B1 (ja) | 消石灰を用いた非結核性抗酸菌症の改善方法 | |
| CN114073686B (zh) | 间甲酚在治疗冠状病毒感染性疾病药物中的应用 | |
| JPS6075431A (ja) | エリスロマイシンの塩およびそれを有効成分とする抗生−免疫賦活剤 | |
| CN109793731A (zh) | 二甲基胺4-o-乙酰基线叶旋覆花内酯a及其盐在制备预防/治疗慢阻肺药物中的应用 | |
| SU1228857A1 (ru) | Способ лечени одышечно-цианотического приступа при тетраде Фалло | |
| WONDERFUL | Rowing letter | |
| UA145403U (uk) | Фармацевтична композиція для лікування бета-коронавірусної інфекції | |
| JPS60346B2 (ja) | Ｓ−（３−メチル−２−ブテニル）システインならびにその製法 | |
| UA146741U (uk) | Спосіб лікування бетакоронавірусної інфекції | |
| Steyn | Report on the treatment of an outbreak of strangles with sulphanilamide | |
| Rabinowitch | Mercurial Poisoning |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |