DK165112B

DK165112B - 2,2'-iminobisethanolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse

Info

Publication number: DK165112B
Application number: DK577084A
Authority: DK
Inventors: Guy Rasalia Eugene Van Lommen; Marcel Frans Leopold De Bruyn; Marc Francis Josephin Schroven
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1983-12-05
Filing date: 1984-12-04
Publication date: 1992-10-12
Also published as: DK11892D0; ATE40361T1; AU3632684A; ES538256A0; EP0145067B1; GR81098B; JPH0250114B2; ZW19784A1; DE3476388D1; DK577084D0; IL73706A; KR870000923B1; NZ210388A; FI82460C; HUT37418A; RO91184A; CA1337429C; FI82460B; DK165321C; ZA849445B

Description

l,5-bis-(l,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentan-l,5-dioler med β-adrenerg blokerende virkning er blevet beskrevet i J. Hed. Chem.

13, (2), 169-176 (1970) og specifikke stereokemiske isomere former af de nævnte 1,5-dioler er blevet beskrevet i US-patentskrifterne nr.

5 4.380.653 og 4.313.955.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse afviger fra forbindelserne ifølge den kendte teknik ved erstatningen af et oxygenatom i benzodioxanringen med en direkte binding eller en eventuelt substitueret methylendel og ved deres forøgede β-adrenerge 10 blokerende aktivitet.

Den foreliggende opfindelse angår 2,2'-iminobisethanolderivater med formlen R10 R6 OR2 R1 rW R14 15 „UL -O. C-CH -N-CH -C. <K Jx 15 :¾¾ w·· "" *13 R R I 17

R R

20 hvori R* er hydrogen, Cj_galkyl, aryl-Chalky! eller Cj_galkyl- carbonyl, 2 3 R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen, Cj_j2alkyl carbonyl eller aryl carbonyl, 4 5 6 7 25 R , R , R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Ci c3lkyl, i o 1 λ A og A uafhængigt af hinanden er en direkte binding eller -CH«-,

8 9 L

R og R er hydrogen, og 30 R*°, R^, R^, R^, R^, R^, R^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, Cj_galkyl, C2galkenyl, C2_galkynyl, Cj_galkyloxy, C2_galkenylmethoxy, Cj-galkylthio, trifluormethyl, hydroxy, cyano, arylCj_galkyloxy, Cj_galkyloxyCj_galkyl eller en gruppe med formlen 35 'CsH2s-<NHVX-(YVL (a) hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller hel tal1 et 1,

DK 165112B

2 X er >C=0, >C=S eller -S(=0)2-, Y er NH eller 0, og L er C16alkyl eller to vicinale grupper blandt R10, R11, R12 og R13 og/eller blandt R^, R*5, R*6 og R^ kan fuldende en aromatisk eller 5 al icykl i sk ring, under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R10, R^, R*2 og R*3 og/eller blandt R^, R^, R16 og R^ er en gruppe med formel (a), og hvor aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, 10 som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, trifluormethyl, nitro og amino, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk 15 isomere former deraf.

Som anvendt i de foregående definitioner er udtrykket halogen generisk for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket Cj_galkyl skal omfatte ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-20 dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl o.l., udtrykket C112alkyl skal omfatte Clgalkylgrupper og de højere homologer deraf med fra 7 til 12 carbonatomer, udtrykket C2galken-yl skal omfatte alkenylgrupper med fra 2 til 6 carbonatomer som fx.

2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl o.l., C2galkynyl skal 25 omfatte alkynylgrupper med fra 2 til 6 carbonatomer som fx. 2-pro-phanyl, 2-butynyl,. 3-butynyl, 2-pentynyl o.l.

De mest foretrukne forbindelser er a,a'-[iminobis(methylen)]-bis(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller en stereokemisk isomer form deraf.

30 For at simplificere den strukturelle repræsentation af forbindelserne med formel (I) og et antal udgangsforbindelser og mellemprodukter, som anvendes til fremstilling deraf, betegnes gruppen „10 6

R R

35 R1N*^Y'°n/ r12AsAa^r8 £ 3 i det følgende med symbolet D1, mens gruppen 7 R14 R f X XX16

Av 2 i det følgende betegnes med symbolet D .

10 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.

Forbindelserne med formel (I) kan i almindelighed fremstilles ved, at man N-alkylerer en amin med formel (Il-a) eller (ΙΙ-b) med 15 et mellemprodukt med hhv. formel (Ill-a) eller (ΙΙΙ-b) under anvendelse af i og for sig kendte N-al kyleringsmetoder.

20 OR2 OR3 d^-c—ch -NH + W-CH -c-d2 N^alkyleringsreaktion > (I) 25 l4 (Il-a) (IH-a) 30 OR2 OR3 d^-c-ch_-w + h-n-ch -c-d2 N-alkyleringsreaktion y (I) <4 2 li 2T5

R R R

(ΙΙΙ-b) (Il-b) 35

DK 165112B

4 I (III-a) og (Ill-b) betegner W en passende reaktiv fraspaltelig gruppe som fx. halogen, fx. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyl-oxygruppe, fx. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy.

Som det fremgår af strukturen af mellemprodukterne med formel 3 5 (IH-a) og (ΠΙ-b) kan reagenserne i det særlige tilfælde, hvor R hhv. R er hydrogen, tidligere være omdannet til de tilsvarende oxi-raner med formlen o ,ov / \ 2 i / \ CH--C-D (III-a-1) og D -C-CH (Ill-b-l) 2 le U 2 10 RS R4 eller oxiranerne som sådan anvendes som mellemprodukter.

Alkyleringsreaktionerne udføres bekvemt i et inert organisk opløsningsmiddel som fx. et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, 15 methyl benzen, dimethyl benzen o.l., en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pen-tanon o.l. og ether, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofu-ran o.l., Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon o.l. Tilsætning af en passende 20 base som fx. et al kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, natri -umhydrid eller en organisk base som fx. Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin, kan anvendes for at opsamle den syre, som frigøres under reaktionsforløbet. Under visse omstændigheder er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid, 25 passende. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til hinanden ved hjælp af i og for sig kendte metoder for funktionel gruppetransformation. Nogle eksempler vil blive omtalt nedenfor.

30 Forbindelserne med formel (I), som har en nitro-substituent, kan omdannes til deres tilsvarende aminer ved omrøring og om ønsket opvarmning af nitroudgangsforbindelserne i et hydrogenhol-digt medium i nærværelse af en passende mængde af en passende katalysator som fx. platin-på-trækul, palladium-på-trækul, Raney-35 nikkel og lignende katalysatorer. Egnede opløsningsmidler er fx. alkoholer, fx. methanol, ethanol o.l.

Forbindelserne med formel (I), hvori R1 er en phenylmethyl-gruppe, kan omdannes til forbindelserne med formel (I), hvori R* 5 er hydrogen, ved hjælp af i og for sig kendte hydrogenolysemetoder.

Forbindelserne med formel (I), hvori RZ og/eller R3 er hydrogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I), p *3 hvori R og/eller R er Cj^al kyl carbonyl eller arylcarbonyl ved, 5 at man omsætter de førstnævnte forbindelser med en passende carboxylsyre eller et passende funktionelt derivat deraf.

Ved alle de foregående og ved de følgende fremstillinger kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og om nødvendigt renses yderligere iht. i og for sig alment kendte metoder.

10 Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og som følge deraf kan de omdannes til terapeutisk aktive non-toxiske syreadditionssal tformer ved behandling med passende syrer som fx. uorganiske syrer såsom hydrogenhalogensyre, fx. saltsyre, hydrogen-bromidsyre o.l. og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l. eller 15 organiske syrer som fx. eddikesyre, propionsyre, hydroxyeddikesy-re, 2-hydroxypropionsyre, 2-oxopropionsyre, ethandisyre, propandi -syre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydro-xybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l,2,3-propan-tricarboxyl syre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsy-20 re, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexansulfamsyre, 2-hydroxyben-zoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med base til den frie baseform.

Fra formel (I) ses det klart, at de omhandlede forbindelser kan 25 have adskillige asymmetriske carbonatomer i strukturen. Hver af disse chirale centre kan være til stede i en R- og en S-konfiguration, hvor denne R- og S-notation er i overensstemmelse med de regler, som er beskrevet i J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970).

Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel 30 (I) kan opnås ved anvendelse af i og for sig kendte metoder. Dia-stereomere kan adskilles ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv krystallisation og kromatografiske teknikker, fx. modstrømsfordeling, og enantiomere kan skilles fra hinanden ved selektiv krystallisation af deres diasteromere salte med optisk aktive syrer.

35 Rene stereokemisk isomere former kan også afledes af de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af de passende udgangsforbindelser, forudsat at reaktionen sker stereospecifik.

Det er indlysende, at de stereokemisk isomere former kan op-

DK 165112B

6 spaltes yderligere i deres optiske isomere (+) og (-) ved anvendelse af i og for sig kendte metoder. Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis inden for opfindelsens rammer.

5 I mange forbindelser og udgangsforbindelser er den stereokemi ske konfiguration ikke eksperimentelt bestemt. I sådanne tilfælde er det almindeligt vedtaget at betegne den stereokemisk isomere form, der isoleres først, som "A" og den anden som "B" uden yderligere reference til den faktiske sterokemiske konfiguration.

10 For den mest foretrukne forbindelse a,a'-[iminobis(methylen)]-bis-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol) er det eksperimentelt blevet bestemt, at "A"-formen svarer til RS- eller SR-konfiguratio-nen ved de chirale centre 1 og 2 eller 3 og 4, mens "B"-formen svarer til SS- eller RR-konfigurationen ved de nævnte chirale centre.

15 OH HO

1 1 I 4 n^h-ch-n-ch-$h

OCP H 3 uQ

20 Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer i ovennævnte fremstillinger er kendte forbindelser, som kan fremstilles på i og for sig kendte måder til fremstilling af disse eller lignende forbin delser. En række sådanne fremstillingsmetoder vil blive beskrevet nærmere nedenfor.

25 Mellemprodukterne med formel (Il-a) og (ΙΙ-b) kan almindeligvis fremstilles ved at omsætte en amin med formel (IV) med et reagens med hhv. formel (ΠΙ-b) eller (ΙΙΙ-a) ved samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet til fremstilling af forbindelserne med formel (I).

30 + (ΙΙΙ-b) N-alkyleringsreaktion ^ (Ila) + (ΙΙΙ-b) N-alkyleringsreaktion ^ (IIb) 35 (IV) I et antal særlige tilfælde kan omsætningen af (IV) med (Ill-b) <: eller (III-a) og de efterfølgende omsætninger af det således dannede 7 (Il-a) eller (II-b) med et reagens (III-a) eller (Ill-b) til dannelse af den ønskede forbindelse med formel (I) udføres i samme N-al kyle-ri ngsreakti onsprocedure.

Som det er beskrevet med hensyn til fremstillingen af forbinde!-5 ser med formel (I), kan mellemprodukterne med formel (III-a) og (Ill-b) også tidligere være omdannet til de tilsvarende oxiraner med formlerne (III-a-1) og (III-b-1) eller de nævnte oxiraner kan anvend es som sådanne som mellemprodukter.

Mellemprodukterne med formel (III-a) og (ΙΙΙ-b) kan fremstilles 10 ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder til fremstilling af oxiraner, fx. ved epoxidering af en tilsvarende alken eller ved omsætning af et passende aldehyd med et passende reagens såsom et trimethylsulfonoxiumhalogenid eller et trimethylsulfoniumhalogenid.

Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable 15 syreadditionssalte og sterokemisk isomere former deraf besidder kraftig jS-adrenerg receptorblokerende aktivitet og de kan som sådanne anvendes i behandlingen og forbyggelsen af forstyrrelser i det koronare vaskuløse system.

P.g.a. de nyttige /J-adrenerge receptorblokerende virkninger 20 af forbindelserne med formel (I) og især i betragtning af deres selektive Øj-adrenerge receptorblokerende aktivitet kombineret med deres vasodilatoriske egenskaber, hvilket resulterer i en nyttig an-tihypertensiv aktivitet, er forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de stereokemisk isomere for-25 mer deraf nyttige midler til behandling og forebyggelse af forstyrrelser i det koronare vaskuløse system.

I betragtning af de omhandlede forbindelsers nyttige egenskaber til behandling og forebyggelse af forstyrre!ser i det koronare, vaskuløse system kan de formuleres i forskellige farmaceutiske for-30 mer til administreringsformål. Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater, som også er omfattet af opfindelsen, forenes en effektiv mængde af en bestemt forbindelse på baseform eller syreadditionsaltform, som den aktive bestanddel, i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage en 35 række forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform, idet mængden er en mængde, som effektivt normaliserer uregelmæssig hjerterytme. Disse farmaceutiske præparater er fortrinsvis på enhedsdosisform egnede fortrinsvis til admini-

DK 165112 B

8 strering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Eksempelvis kan der til fremstilling af præparater i oral dosisform anvendes ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier som fx. vand, glyco-ler, olier, alkoholer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater 5 såsom suspensioner, siruper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. P.g.a. administreringsletheden repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosis-10 form, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selvom andre bestanddele fx. kan fremstilles,.hvori bæreren omfatter saltopløsning, glukoseopløsning eller en blanding af salt- og glu-15 koseopløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. Syreadditionssaltene af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform naturligvis mere egnede til fremstilling af vandige præparater.

20 Det er især fordelagtigt at formulere de ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og ensartet dosering. Enhedsdoser som her anvendt refererer til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, som er bereg-25 net til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblatkapsler, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefuld-portioner, spi-30 seskefuld-portioner o.l. og adskilte multipla deraf. Mængden af aktiv bestanddel per enhedsdosis er fra. ca. 0,25 mg til ca. 1000 mg og fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 500 mg.

I betragtning af de omhandlede forbindelsers nyttighed i behandlingen og forebyggelsen af forstyrrelser i det koronare vasku-35 løse system er det indlysende, at den foreliggende opfindelse tilvejebringer en metode til behandling og/eller forebyggelse af forstyrrelser i det koronare system i hvirveldyr ved systemisk administrering af en effektiv mængde af mindst en forbindelse med formel (I), et 9 syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf i blanding med en passende mængde af en farmaceutisk acceptabel bærer.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Medmindre andet er angivet, er alle dele heri efter vægt.

05 A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1

Til en omrørt blanding af 80 dele 6-brom-3,4-dihydro-2H-1-10 benzopyran-2-carboxylsyre og 225 dele tetrahyd rof uran sattes dråbevis 400 dele af en opløsning af boran, forbindelse med thiobismethan 0,2 N i tetrahydrofuran. Efter endt omsætning fortsattes omrøring i 4 timer ved stuetemperatur. 80 dele methanol tilsattes dribevis og omrøring fortsattes i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Op-15 løsningsmidlet afdestilleredes til halvdelen af dets volumen. Det resterende opløsningsmiddel afdampedes og remanensen destilleredes, hvilket gav 63 dele (86%) 6-brom-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-me-thanol, kgp. 150°C ved 39,9 Pa (mellemprodukt 1).

En blanding af 297 dele 6-brom-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-20 methanol og 108 dele kobber (I) cyanid i 450 dele Ν,Ν-dimethylform-amid omrørtes og tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen hældtes på en opløsning af 600 dele jernchlorid i 180 dele saltsyre og 1000 dele vand. Det hele omrørtes i 20 minutter ved 60°C. Den vandige fase ekstraheredes med methylbenzen. Ekstrakten filtreredes 25 over "Hyflo". Filtratet vaskedes i rækkefølge med 10% saltsyre, vand, 10% natriumhydroxid og igen med vand, filtreredes igen, tørredes og inddampedes, hvilket gav 112 dele (49,3%) 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril, smp. 85°C (mellemprodukt 2).

30 En blanding af 40 dele 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-1- benzopyran-6-carbonitril i 200 dele 20% natriumhydroxidopløsning omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandinge hældtes på vand og produktet ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Den vandige fase fraskiltes og filtreredes. Filtratet gjordes surt, hvorefter 35 produktet udfældedes, hvilket gav 40 dele (90%) 3,4-dihydro-2-(hy-droxymethyl)-2H-1-benzopyran-6-carboxylsyre, smp. 150°C (mellemprodukt 3).

DK 165112B

10

Til en omrørt opløsning af 40 dele 3,4-dihydro-2-(hydroxyme-thyl)-2H-1-benzopyran-6-carboxylsyre i 400 dele methanol sattes få dråber svovlsyre. Omrøring fortsattes natten over under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges i 1,T-05 oxybisethan. Det hele vaskedes med en 10% natriumhydroxidopløsning og med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 24 dele (53,9%) methyl-3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-1-benzo-pyran-6-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 4).

10 Eksempel 2

En blanding af 63,4 dele 6-fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carb-oxylsyre og 400 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele 10% palladium-pi-trækul katalysator Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltrere-15 des katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omrørtes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved ca. 70°C, hvilket gav 49 dele (83,3%) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-ben-zopyran-2-carboxylsyre (mellemprodukt 5).

I løbet af· 2 timer bobledes gasformigt hydrogenchlorid gennem 20 en omrørt blanding af 50 dele 6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran- 2-carboxylsyre og 1200 dele ethanol ved tifbagesvalingstemperatur.

Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen optoges i en blanding af 1,1'-oxybisethan og en natriumhydroxidopløsning.

Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtrere-25 des og inddampedes, hvilket gav 58,8 dele (100%) ethyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 6).

Til en omrørt blanding af 50 dele ethyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-2-carboxylat og 540 dele benzen sattes dråbevis i løbet 30 af 1 time en blanding af 89 dele af en opløsning af natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat i methylbenzen (3,4 M) og 135 dele benzen ved tilbagesvalingstemperatur og under nitrogenatmosfære.

Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2,5 timer under tilbage-svaling. Efter afkøling til 15°C dekomponeredes reaktionsblandingen 35 ved dribevis tilsætning af 24 dele ethanol og 10 dele vand. Reaktionsblandingen hældtes på isvand. Der tilsattes koncentreret salt-syre og 350 dele 1,1'-oxybisethan. Det organiske lag fraskiltes, va- 11 skedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieag-tige remanens rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 34 dele (85%) 6-fluor-3,4-dihy-05 dro-2H-1~benzopyran-2-methanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 7).

Eksempel 3

Til en omrørt blanding af 11,1 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-10 benzopyran-2-carboxylsyre og 63 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis i løbet af 30 minutter 23,6 dele borandimethylsulfidkompleksop-løsning (2M) i tetrahydrofuran (let exoterm reaktions, temp, steg til 27°C). Efter endt tilsætning opvarmedes det hele til tilbagesvaling og omrøring fortsattes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. 15 Reaktionsblandingen dekomponeredes ved dribevis tilsætning af 8 dele methanol under tilbagesvaling. Efter omrøring og tilbagesvaling i 10 minutter afdestilleredes opløsningsmidlerne og remanensen optoges i vand. Opløsningen behandledes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, 20 tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens suspenderedes i varm 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 7,0 dele (70%) 3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-methanol, smp. 96,5°C (mellemprodukt 8).

Til en omrørt blanding af 38 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-25 benzopyran-2-methanol, 30 dele 3,4-dihydro-2H-pyran og 750 dele trichlormethan sattes 3 dråber 2-propanol mættet med hydrogenchlo-rid (let exoterm reaktion). Det hele omrørtes i 3 timer på et vandbad ved stuetemperatur. Det hele vaskedes med en kold 10% natriumhydroxidopløsning og med vand. Det organiske lag tørredes, filtrere-30 des og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Den olieagtige remanens størknedes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 34 dele (64%) 3,4-dihydro-6-nitro-2-[[(tetra-35 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran, smp. 66,4°C (mellemprodukt 9).

DK 165112B

12 •

En blanding af 34 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran, 1 del af en opløsning af 4% thiophen i methanol og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-pi-trækul ka-05 talysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiitreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 31 dele (100%) 3,4-dihydro-2- [ [ (tetrahydro-2H-pyran -2-yI)oxy]methyl ] -2H-1-benzopyran-6-amin som en olieagtig remanens (mellemprodukt 10).

10 Til en omrørt blanding af 5,3 dele 3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran-6-amin og 50 dele pyri-din sattes dråbevis 2,25 dele eddikesyreanhydrid ved en temperatur under 10°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 10 minutter i et isbad. Det hele omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reak-15 tionsblandingen inddampedes. Der sattes vand til remanensen. Produktet ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Det organiske lag vaske-des med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 5 dele (82%) N-[3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-methyl]-2H-1-benzopyran-6-yl]-acetamid som en olieagtig remanens 20 (mellemprodukt 11).

Til en omrørt opløsning af 27 dele N-[3,4-dihydro-2-[[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran-6-yl]-acetamid i 240 dele methanol sattes 100 dele 10% saltsyreopløsning i vand. Det hele omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 25 inddampedes til alle spor af methanol var fjernet. Efter afkøling frafiitreredes produktet fra den vandige fase, vaskedes med vand og omkrystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiitreredes og tørredes, hvilket gav 14,4 dele (74%) N-[3,4-dihydro-2-hydroxymethyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-acetamid, smp. 156,5°C (mellemprodukt 12).

30

Eksempel 4

En blanding af 61 dele 6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylsyre og 500 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% palladium-på-trækul kata-35 lysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiitreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omrør-'.· tes i petroleumsether. Produktet frafiitreredes og tørredes i vakuum 13 ved ca. 65°C, hvilket gav 49,1 dele (84,2%) 3,4-dihydro-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 140°C (mellemprodukt 13).

På lignende mide fremstilledes også: 3.4- dihydro-7-methyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre (mellem-05 produkt (14), og 3.4- dihydro-5,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre (mellemprodukt 15).

Eksempel 5 10 Til en omrørt blanding af 109 dele 3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2H- 1-benzopyran-2-carboxylsyre i 135 dele tetrahyd rof uran sattes i løbet af 20 minutter 292 dele af en opløsning af boran, forbindelse med thiobismethan, i tetrahyd rof uran 2H (skummende). Det hele om-rørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Blandingen dekomponeredes ved 15 tilsætning af 24 dele methanol. Efter omrøring i 10 minutter ved tilbagesvalingstemperatur fradestilleredes opløsningsmidlet. Der sattes vand til remanensen. Der tilsattes koncentreret saltsyre og produktet ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Det organiske lag vaskedes med vand og natriumchlorid, tørredes, filtreredes og inddampedes, 20 hvilket gav 97,5 dele (96%) 3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2H-1-benzopy-ran-2-methanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 16).

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsforbindelser fremstilledes også: 25 3,4-dihydro-7-methyl-2H-1-benzopyran-2-methanol (mellempro dukt 17), og 3,4-dihydro-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-methanol (mellemprodukt 18).

30 Eksempel 6

En blanding af 12 dele 4-oxo-4H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carbox-y I syre og 100 dele 2-methoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen fra-35 filtreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 7 dele (61,4%) 3,4-dihydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carboxylsyre som en • remanens (mellemprodukt 19).

DK 165112B

14

Pi lignende mide fremstilledes også: 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carboxylsyre (mellemprodukt 20).

05 Eksempel 7

En blanding af 60 dele 3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopy-ran-2-carboxylsyre, 800 dele ethanol og 5,52 dele koncentreret svovlsyre omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand tilsattes og produktet ekstrahe-10 redes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.· Remanensen rensedes ved søjlekromatografi pi silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen størknedes i petrole-15 umsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 48 dele (70%) ethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 21).

Eksempel 8 20 30 dele 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre sattes langsomt i løbet af 30 minutter til 79 dele af en opløsning af 60% salpetersyre under afkøling på et isbad. Det hele omrørtes i 10 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på isvand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, 25 filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af ethanol og vand (80:20 volumen), hvilket gav 17 dele 30 (45%) 3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre, smp.

180°C (mellemprodukt 22).

En blanding af 60 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre, 480 dele ethanol og 5,52 dele koncentreret svovlsyre omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstempratur. Reaktionsblandingen 35 inddampedes. Remanensen om krysta I liseredes fra 2,2'-oxybispropan (aktiveret trækul). Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 65 dele (95%) ethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-carboxyl-at, smp. 80,8°C (mellemprodukt 23).

15

En blanding af 59,8 dele ethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzo-pyran-2-carboxylat, 3 dele af en opløsning af 1% thiophen i methanol og 480 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% palladium-pi-traekul katalysator. Efter 05 optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 48 dele (90%) ethyI-6-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 24).

Til en omrørt og afkølet (0°C) opløsning af 40 dele ethyl-6-10 amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylat, 86 dele pyridin og 234 dele methylbenzen sattes dråbevis en opløsning af 20,6 dele me* thansulfonylchlorid i 135 dele methylbenzen. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og den olieagtige remanens optoges i vand. Pro-15 duktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen omkry-20 stalliseredes fra en blanding af 210 dele 2,2'-oxybispropan og 12 dele acetonitril, hvilket gav 10,2 dele (18,9%) ethyl-3,4-dihydro-6-[(methylsulfonyl)amino]-2H-1 -benzopyran-2-carboxylat, smp. 111,1°C (mellemprodukt 25).

25 Eksempel 9

En blanding af 152 dele 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzo-pyran-2-carboxylsyre, 18,4 dele koncentreret svovlsyre og 2720 dele ethanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i en blanding 30 af 1,1'-oxybisethan og en natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 126 dele (72,7%) ethyl-35 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 26).

En blanding af 126 dele ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H- 1-benzopyran2-carboxylat og 560 dele ethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% palladium-på-træ-

DK 165112B

16 kul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen destilleredes, hvilket gav 95,5 dele (80,3%) ethyl-3,4-dihydro-2-me-thyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylat, kgp. 71-73°C ved 66 Pa (0,5 mm tryk) (mellemprodukt 27).

Eksempel 10

Til en omrørt blanding af 40 dele ethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-carboxylat og 360 dele Ν,Ν-dimethylformamid sat-tes portionsvis 8,6 dele af en 50% natriumhydriddispersion (skummende). Efter omrøring i 30 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af 21,7 dele 3-brom-1 -propan i 18 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt tilsætning opvarmedes det hele til ca. 70°C og omrøring fortsattes i 22 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen inddampedes og re-**5 manensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med 1,1'-oxybis-ethan. Ekstrakten vaskedes med en 10% natriumchloridopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlorme-than som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdam-20 pedes, hvilket gav 33,6 dele (70,2%) ethyl-3,4-dihydro-6-(2-propan-yloxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 28).

Eksempel 11 25 Til en omrørt opløsning af 5,6 dele ethyl-3,4-dihydro-6-hydro- xy-2H-1-benzopyran-2-carboxylat i 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 1,2 dele af en 50% natriumhydriddispersion. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 30 minutter. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 3,1 dele (chlormethyl)benzen i 18 dele 20 Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt tilsætning omrørtes det hele i 22 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen inddampedes. Der tilsattes vand. Produktet ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med en 10% natriumchloridopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over

OC

silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 6 dele (76,9%) ethyl-3,4-dihydro-6-(phenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (mellemprodukt 29).

17

Eksempel 12

En blanding af 20 dele 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naphtho-[1,2-b]pyran-2-carboxylayre, 200 dele ethanol og 4,6 dele svovlsyre omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampe-05 des. Der sattes vand og en natriumhydroxidopløsning til remanensen. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 21 dele (100%) ethyl-3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carb-oxylat som en remanens (mellemprodukt 30).

10 Pi ligende måde fremstilledes også: ethyl-3,4-dihydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carboxyiat (mellemprodukt 31).

Eksempel 13 15 65 dele (±)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre optog es i 44 dele (+)-a-methylbenzenmethanamin i ethanol. Det udfældede produkt sattes til side og filtratet inddampedes. Remanensen behandledes med en 10% saltsyreopløsning og ekstraheredes med 1,1‘-oxy-bisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanen-20 sen opløstes i 120 dele ethanol og denne opløsning behandledes med en opløsning af 27,6 dele (-)-a-methylbenzenmethanamin i 80 dele ethanol. Det udfældede produkt frafiltreredes og omkrystalliseredes tre gange fra ethanol. Produktet frafiltreredes, optoges i vand, behandledes med en 10% saltsyreopløsning og ekstraheredes med 1,1'-oxy-25 bisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 4,2 dele (6%) (+)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 82,8°C (mellemprodukt 32).

Til en omrørt opløsning af 65 dele (+)-3,4-dihydro-2H-1-benzo-pyran-2-carboxylsyre i 160 dele ethanol sattes en opløsning af 44 30 dele (+)-a-methylbenzenmethanamin i 80 dele ethanol. Det udfældede produkt frafiltreredes (filtratet sattes til side) og omkrystalliseredes fire gange fra ethanol. Produktet frafiltreredes, opløstes i vand, behandledes med en 10% saltsyreopløsning og ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvil-35 ket gav 8,6 dele (13%) (-)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxyl-syre, smp. 82,5°C (mellemprodukt 33).

/; *

DK 165112B

18

Eksempel 14

Til en omrørt opløsning af 72 dele ethandioyldichlorid i 650 dele dichlormethan sattes i løbet af 10 minutter 83,5 dele dimethylsulfoxid ved -60°C og under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 10 minutter 05 tilsattes i løbet af 5 minutter en opløsning af 97 dele 3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-methanol i 130 dele dichlormethan.

Det hele omrørtes i 15 minutter og der tilsattes 242,9 dele N,.N-di-ethylethanamin. Reaktionsblandingen fik lov til at ni stuetemperatur.

Den hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan.

10 Ekstrakten vaskedes i rækkefølge med vand, en 10% saltsyreopløsning, vand, en 10% natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens omkrystalliseredes fra en lille mængde petroleumsether. Produktet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 58 dele (72%) 3,4-dihydro-5,7-dime-15 thyl-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (mellemprodukt 34).

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 6-fluor-3/4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (mellem-20 produkt 35), N-(2-formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)acetamid (mellemprodukt 36), 3.4- dihydro-7-methyl-2H-1 -benzopyran-2-carboxaldehyd (mellemprodukt 37), 25 methyl-2-formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-carboxylat (mel lemprodukt 38), 2-formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (mellemprodukt 39), 3.4- dihydro-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (mellem- 30 produkt 40), og 6-brom-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (mellemprodukt 41).

Eksempel 15 35 Til en omrørt opløsning af 48 dele ethyl-3,4-dihydro-6-(phenyl- methoxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxylat i 495 dele methylbenzen sattes dribevis 108 dele af en opløsning af [bis(2-methylpropyl)]alumi- 19 niumhydrid i methylbenzen ved -80°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 30 minutter ved -80°C. Reaktionsblandingen dekom-poneredes ved forsigtig tilsætning af 24 dele methanol. Den hældtes i 1000 dele vand og det hele omrørtes meget grundigt i 15 05 minutter. Blandingen gjordes sur med koncentreret saltsyre. Efter omrøring i 5 minutter fraskiltes det organiske lag, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 39,8 dele (97%) 3,4-dihydro-6-(phenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxalde-hyd som en remanens (mellemprodukt 42).

10 På lignende mide fremstilledes også: 3.4- dihydro-6-methyl-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (mellemprodukt 43), 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naphtho [ 1,2-b] py ran-2-carboxalde-hyd (mellemprodukt 44), 15 3,4-dihydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carboxaldehyd (mellem produkt 45), 3.4- dihydro-6-(2-propanyloxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxalde-hyd (mellemprodukt 46), 3.4- dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (mellem- 20 produkt 47), og N-(2-formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)methansulfonamid (mellemprodukt 48).

Eksempel 16 25 Til en omrørt opløsning af 12 dele (+)-3,4-dihydro-2H-1-benzo- pyran-2-carboxylsyre i 270 dele tetrahydrofuran sattes 11 dele 1,1'-carbonylbis[1H-imidazol]. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøledes det hele til -70°C og der tilsattes dråbevis 84 dele af en opløsning af bis(2-methylpropyl)aluminiumhydrid (1,5M) i methylben-30 zen. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 20 minutter ved -70°C. Efter tilsætning af 40 dele methanol hældtes reaktionsblandingen på vand. Det hele gjordes surt og produktet ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over 35 silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 9,50 dele (84%) (+)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd som en remanens, [a]D = +94,8° (c = 1% i CHgOH) (mellemprodukt 49).

20

DK 165112B

Til en omrørt opløsning af 8 dele (-)-3,4-dihydro-2H-1-benzo-pyran-2-carboxylsyre i 225 dele tetrahydrof uran sattes 7,2 dele 1,1'-carbonylbis[1H-imidazol]. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøledes det hele til -65°C og der tilsattes dribevis 84 dele af en 05 opløsning af bis(2-methylpropyl)aluminiumhydrid (1,5m) i methylbenzen i løbet af 10 minutter. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 15 minutter ved -65°C. Efter tilsætning af 16 dele methanol hældtes reaktionsblandingen på vand. Det hele gjordes surt og produktet eks-traheredes med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten rensedes ved filtrering 10 over silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 6,6 dele (65%) (-)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd som en remanens, [a]p = -97,96° (c = 1% i CH^OH) (mellemprodukt 50).

15 Eksempel 17 4,5 dele af en 50% natriumhydriddispersion vaskedes tre gange med petroleumsether under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes 150 dele dimethylsulfoxid. Efter omrøring i 10 minutter tilsattes 18,3 dele trimethylsulfoxoniumiodid og det hele omrørtes i yderligere 20 20 minutter. Dernæst tilsattes portionsvis i løbet af 20 minutter 8,6 dele (+)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med 1,1'-oxy-bisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og 25 inddampedes. Isomerene adskiltes fra remanensen ved søjlekromato grafi over silicagel under anvendelse af methylbenzen som eluent.

De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Den første fraktion (A-isomer) opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 3,5 dele (A+)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran som en rema-30 nens (mellemprodukt 51). Den anden fraktion (B-isomer) gav (B )- 3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran.

/· 35 21

R* O

' RV/V ^ J-jr—\ R"' 05 _

Nr. r* r" r"» Isanerisk fora 52 Η Η H A~ 10 53 Η Η H ‘ B+ 54 Η Η H b"

55 H 6-F HA

56 H 6-F Η B

57 H 6-CH3 H A

15 58 H 6-CH3 Η B

59 Η H CH3 B

60 Η H CH3 A

61 H 6-CH3-CO-NH H A

62 H 6-CH3-CO-NH Η B

20 63 H 7-CH3 H A

64 H 7-CH3 Η B

65 H 6-CH3-0-C0 H A

66 H 6-CH3-0-C0 Η B

67 H 6-CN H A

25 68 H 6-CN Η B

69 H 6-CH30 H A

70 H 6-CH30 Η B

71 H 6-CgH5-CH20 · Η B

72 H 6-Br H A

30 73 H 6-C.H.-CH.0 H A

6 5 2

74 H 6-Br Η B

75 H 6-CH2*CH-CH20 H A

76 H 6-CH„=CH-CH„0 Η B

2 2

77 CH H HA

35 J

78 H 6-CH3-S02-NH Η B

79 H 6-CH3-S02-NH H A

DK 165112B

22

Pi lignende mide fremstilledes også: (A) -3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran (mellemprodukt 80), (B) -3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran (mel- 05 lemprodukt 81), (A) -3,4,7,8,9,10-hexahydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (mellemprodukt 82), (B) -3,4,7,8,9,10-hexahydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (mellemprodukt 83), 10 (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (mellempro dukt 84), og (B)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (mellemprodukt 85).

15 Eksempel 18

En blanding af 22 dele 2,3-dihydro-2(2-methyl-1-propanyl)ben- zofuran, 29 dele 3-chlorbenzencarboperoxosyre og 650 dele dichlor-methan omrørtes weekenden over ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes og filtratet vaskedes én gang med en hydrogensulfit- 20 opløsning, to gange med en natriumhydrogencarbonatopløsning og én gang med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og hexan (10:90 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen ren- 25 sedes yderligere ved søjle kromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af methylbenzen som eluent. Den første fraktion opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 3,4 dele (13,1%) (A)-2,3-dihydro-2-oxiranylbenzofuran som en remanens (mellemprodukt 86).

Pi lignende mide fremstilledes også: 30 (B)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran (mellemprodukt 87) , og (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran (mellemprodukt 88) .

35 Eksempel 19

En blanding af 2,6 dele (A)-6-fluor-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H- 1-benzopyran, 4,3 dele benzenmethanamin og 40 dele absolut ethanol

DK 165112B

23 omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Den olieagtige remanens omkrystalliseredes fra 2,2'-oxy-bispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,9 dele (72,5%) (A)-6-fluor-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethy I )amino]methyl]- 05 2H-1-benzopyran~2-methanol, smp. 121,8°C (mellemprodukt 89).

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: (B )-3,4-dihydro-of- [ [ (phenylmethyl )amino]methyl ] -2H-1 -benzo-10 pyran-2-methanol, smp. 104,1°C (mellemprodukt 90), (A)-3,4-dihydro-a- [ [ (phenylmethyl )amino]methyl ] -2H-1 -benzo-pyran-2-methanoI, smp. 100,5°C (mellemprodukt 91), (A+)-3,4-dihydro-a- [[(phenylmethyl )amino] methyl]-2H-1-benzo-pyran-2-methanol, [α]β = +83,80° (c = 0,33% i methanol) (meJlem-15 produkt 92), (A )-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methylj-2H-1-benzo-pyran-2-methanol, [a]^ = -88,09° (c = 1% i methanol) (mellemprodukt 93), (A) -3,4-dihydro-6-methyl-a-[ [ (phenylmethyl )amino]methyl]-2H- 20 1-benzopyran-2-methanol, smp. 92,1°C (mellemprodukt 94), (B) -3,4-dihydro-a-methyl-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H- 1-benzopyran-2-methanol, (mellemprodukt 95), (A)-3,4-dihydro-7-methyl-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H- 1-benzopyran-2-methanol, smp. 100,5°C (mellemprodukt 96), 25 (B+)-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzo- pyran-2-methanol, (mellemprodukt 97), methyl-(A )-3,4-dihydro-2-[1-hydroxy-2- [(phenylmethyl )amino]-methyl]-2H-1-benzopyran-6-carboxylat, smp. 115°C (mellemprodukt 98) , og 30 methyl-(B)-3,4-dihydro-2-[1 -hydroxy-2-[(phenylmethyl )amino]- methyl]-2H-1-benzopyran-6-carboxylat, smp. 130°C (mellemprodukt 99) .

Eksempel 20 35 En blanding af 5 dele (B)-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]- methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanoI og 160 dele ethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 0,2 dele 2% palladi-

DK 165112B

24 um-pl-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampe des. Remanensen om krysta I liseredes fra acetonitril, hvilket gav 3,1 dele (B)-a-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-05 methanol (89,1%), smp. 135°C (mellemprodukt 100).

På lignende mide fremstilledes også: (A)-a-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol (mellemprodukt 101).

ΊΟ B. Fremstilling af slutprodukter

Eksempel 21

En blanding af 7,7 dele (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzo-pyran, 9,3 dele benzenmethanamin og 160 dele absolut ethanol om-15 rørtes og tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampe des. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdam-pedes, hvilket gav 1,8 dele (8%) (A,A)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]-20 bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] som en olieagtig remanens (forbindelse 1).

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 25 (B,B)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 2), (A ,A )-0,0^-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihy-dro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 3), (B ,B )-a,a,-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihy-30 dro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 4), (A,A)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro- 6-methyl-2H-1-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 5), (B,B)-a,a'-[[(phenyImethyl)imino]bis(methylen)b?s[3,4-dihydro- 6-methyl-2H-1-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 6), 55 (B, Β)-α,α'-[ [(phenylmethyl)iminojbismethylen] bis [3,4,7,8,9,10- hexahydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-methanol] (forbindelse 7), ,! (A,A)-a,£x,-[[(phehylmethyl)imino]bismethylen]bis[2,3-dihydro- 2-benzofuranmethanol] (forbindeis 8), 25

DK 165112B

+ + (B ,B )-ot,al-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[3/4-dihy-dro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 9), (B/B)-a/al-[iminobismethylen]bis[6-brom-3,4-dihydro-2H-1-ben-zopyran-2-methanol], smp. 195,4°C (forbindelse 10), 05 A^-Ot/a'-fKphenylmethyOiminojbismethylenJbisfS^-dihydro^- methyl-2H-1“benzopyran-2-methanol], smp. 123,5°C (forbindelse 11), og (A,A)-0i,a'-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[3,4-dihydro- 6-(phenylmethoxy)-2H-1“benzopyran-2-methanol] (forbindelse 12).

10

Eksempel 22

En blanding af 1,4 dele (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzo-pyran, 2,2 dele (B)-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol og 40 dele ethanol omrørtes og tilbage-15 svaledes i 6 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og den olieag-tige remanens rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluent. Den olieagtige remanens omdannedes til ethandioat-saltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 20 ethanol^ hvilket efter tørring gav 1,4 dele (A,B)-a,a'-[[(phenylme- thyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-metha-noljethandioat (1:1), smp. 173,7°C (forbindelse 13).

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes 25 også: 30 35

DK 165112B

26 05 OH H<j) o 'Fort. R4 ί ^ ^.Isorerisk nr. form 14 Η Η Η H A+B+ 15 + -

15 Η Η Η H AB

16 Η Η Η H AV

17 Η Η Η H A~B~

18 Η Η P F AB

20 19 Η H CH3 CH3 AB

20 CH3 CH3 Η H AB

21 Η H F F AA

22 Η Η Η H A+A+

23 Η Η Η H AV

25 24 Η H CH3 H AB

25 Η H CH3 H AA

26 Η H F H BA

27 CH3 Η Η H AA

28 Η H CH3 H BA

30 29 Η H CH3CONH H AB

30 Η H CH3CONH H BA

31 Η H CH3CONH' H AA

ri 35

DK 165112B

27

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 05

R10 R6 OH R1 HO

I III

11 .0 C-CH -N-CH -CH ^0 . _15

Yt i4 y i r base 10 Jl3

Forb. ΓΪ 6 10 "Π ΙΪ2 ΓΪ3 _15 Isamerisk Srrp.

nr. form "c 15

32 C,H,CH Η H CH, Η Η H AB

6 5 2 j

33 C..H.CH, Η H CH, Η Η H AA

0 3 2 3

34 CLHcCH, Η H CH, Η Η H BA

6 5 2 3

35 C.H-CH, Η H CH, Η H CH, AB

O -5 2 w «5

20 36 CgH5CH2 Η H CH3 · Η H CH3 BB

37 CgH5CH2 Η H CH3 Η H CH3 AA

38 C6H5CH2 Η H CH3 H CH3 H AA -

39 CgHgCRj Η H CH3 H CH3 H AB

40 CgH5CH2 Η H CH3 H CH3 Η BB

25 41 CgHsCH2 Η H CH3 H CH3 H BA

42 C H CH Η Η Η H HH B~B+ “ 6 5 2

43 C6H5CH2 H -(CH2)4- Η Η H AA

44 CgH5CH2 H “(CH2)4- Η Η H BA

45 C6H5CH2 H -{CH2)4- Η Η H AB

30 46 CgH5CH2 H -(CH2)4- Η Η H BB

47 CgH5CH2 HH H CH 30-C(0) Η H AA

48 CgH5CH2 HH H CH30-C(0) Η H AB

49 CgHgCHj HH H CH30-C(0) Η H BA

50 C_H_CH_ HH H CH,0-C(0) Η H BB - 6 5 2 5 35 51 Η Η Η H NC Η H AB 154,0 52 H HH H NC H H AA 160,5

DK 165112 B

28 !?rb· R1 R6 R10 E11 7 “?· fora 05 53 Η Η Η H NC Η H BA 135,5 54 Η Η Η H NC Η H BB 14Stl

55 C Η ΓΗ H -CH-CH-CH=1CH- Η Η H AA

6 5 2

56 C H CH . H -CH1£H-CH=CH- Η Η H AB

6 3 2

57 C H CH H -CH=CH-CH=CH- Η Η H BA

TU O D 2

58 C-H_CH_ H -CH=CH-CH=CH- Η Η Η BB

0 3 2

59 C6H5CH2 Η Η H CH30 Η H AA

60 CgH5CH2 Η Η H CH30 Η H ' AB

61 C,H_CH_ Η Η H CH,0 Η H BA

o 5 2 3

62 C.H_CH Η Η H CH,0 Η H BB

Ib 0 3 2 3 631 Η Η Η H Br Η H AA 196,0 .

64 C^CH, Η Η H C^H-CH.O Η H AA

0 5 2 0 3 2 65 Η Η H - H CH2=CH-CH20 H H AB 123,8 66 Η Η Η H CH2=CH-CH20 Η H BA 123,8 20 67 Η Η Η H CH2=CH-CH20 Η H AA 128,1

68 C6H5CH2 Η Η H C6HsCH20 Η H AB

'69 CgH5CH2 Η Η H CgHgCHjO Η H BA

70 C H CH CH, Η Η Η Η H AA

0 3 2 3

71 CgHgCHj Η Η H CH3S(0)2-NH Η H BA

" 25 72 C6H5CH2 Η Η H CH3S(0)2-NH Η- H AA

73 C H_CH CH, HH Η Η H AB

o 5 2 3 35 ri ethandioatsalt (1:11 30

DK 165112B

29

Eksempel 23

En blanding af 3 dele (A+/A+)-a/a,“[[(phenylmethyl)imino]bis-(methylen)bis[3,4-d?hydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur 05 med 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i dichlormethan. Den organiske fase vaskedes med en 10% natriumhydroxidopløsning og med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tørredes i 10 vakuum ved 80°C, hvilket gav 1,2 dele (19%) (A+,A+)-Cf,a,-[iminobis-(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol], smp.

130,8°C, [a]589 = +121,50° (c = 1% CHgOH) (forbindelse 74).

15 OH HO

20 -:---------

Forb. 4 s 12 16 Isomerisk- Smp. fo(J

nr. R R R R form i.' (c »I* ir °C methanol) 75 H H Η Η BB 156.8 76 H H Η H AB 148.1 25 77 Η Η Η H AA 146.1 - 78 H Η Η H A+B+ - +12.5761* 79* H Η Η H A+B+ 162.5 80 H . H Η H A+B~ 165.0 81* H H Η H AV 162.8 82* Η Η Η H AV 160.3 83* H H Η H A~b“ 163.4 84 H H F F . AB 140.7 85 H H CH3 CH3 AB 139.8 86 CH CH Η H AB 143.3 35 J 3

DK 165112 B

30

Forb. Isoroerisk Smp. fa( ] nr. · A4 R5 R12 R16 form i (c =1% i °C methanol) 05 - 87 Η H F F AA 139.4 88 Η Η Η H A+A“ 159.0 -4.5963° 89 Η H CH3 H AB 143.6 90 Η H CH3 H AA 141.8 10 91' H ' H F H BA 138.2 92* CH3 Η Η H AA 176.5 93 Η H CH3 H BA 146.9 - 94 Η H CH-jCONH H AB 175.5 95 Η H CH3C0NH H BA 167.4 15 96 Η H CH3CONH H AA 172.1 * : ethanedioate salt (1:1) 20 ή° o« a »f

R11. Jv. /0 . ^C-CH -N-CH -C. ^0. 31S

il Yh 2 2 R13 25 Hb*. p10 T T2 „13 15 16 R R R R . R R form i., nr. oc 97 H CH3 Η Η Η H .AB 161rl 98 H CH3 Η Η Η H AA 153,7 30 99 H CH3 Η Η Η H BA 152,7 • 100 H CH3 Η H CH3 H AB 168,3 101 H CH3 Η H CH3 Η BB 177f3 102 H CH3 Η H CH3 H AA 168,3 103 H CH3 H CH3 Η H AA 149,9 35 104 H CHj H CH3 Η H AB 165,8 105 H CH3 H CH3 Η H BB 158,5 Γ2

DK 165112B

31

Forb. Isanerisk Sirp.

nr. Rl° r11 r12 r13 r15 R16 for»' i ec 05 106 H CH3 H CH3 Η H ' BA 166,3 107 Η Η Η Η Η H Α~Α~ 140,7 108 Η Η Η Η Η H B~B+ 173,0 109 Η Η Η Η Η H B~B~ 161,5 110 4CH.K- Η Η Η H AA 148,7

10 2 4 T

111 -(CH ) - Η Η Η H BA 152,7 2 4 < 1121 2 HH CH3 HH CH3 AA 229,6 1132 HH CH3 HH CH3 BB 224,5 114 -(CH.).- Η H -(CH.) - BB 180.2 2 4 2 4 ' 115 -(CH ) - Η Η Η H AB 152.5 15 2 4 Γ 116 -(CH ) - Η Η Η H BB 121.7 2 4 r 117 Η H CH30C(0) Η Η H AA 123,9 118 Η H CH30C(0) Η Η H AB 151,4 119 Η H CHgOCiO) Η Η H BA 145,2 120 Η H CH.OC(O) Η Η H BB 148,5 20 3 ' 121 -CH«CH-CH=*CH- Η Η Η H AA 142,9 122 -CH=CH-CH=CH- Η Η Η H AB 145,5 123 -CH*=CH-CH2CIf· Η Η Η H BA 156,8 124 -CH=CH-CH=CH- Η Η Η H BB 147,8 125 Η H CH O Η Η H AA 135,5 25 3 126 Η H CH30 Η Η H AB 133,2 127 Η H CH O Η Η H BA 128,2 •3 128 Η H CH O Η Η H BB 133,9 3 + + 129 HH Η HHHBB 165,5 1302 HH HO Η Η H. A+A+ 238,7 30 f 131* HH HO Η Η H AB 169,0 1323 HH HO Η Η H BA 201,8 133 Η H HO Η H HO AA 145,6 134 Η H CH^fOj^H Η Η H BA 138,6 35 135 Η H CH3S(0)2NH Η Η H AA 175,7 ethandioatsalt (1:1) 2 hydrochloridsalt 3 ethandioatsalt (1:1) monohydrat.

DK 165112B

32

Pi lignende mide fremstilledes også: (A,A)-a,0f-(iminobismethyIen)bis[2,3-dihydro-2-benzofuranmetha-nol], smp. 154,6°C (forbindelse 136), ( A,A)-ot-[ [acetyl [2-(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-2-yl )-2-hy-05 droxyethyl] amino] methyl ]-3,4*-dihydro-2H-1 -benzopyran-2-methanol- acetat(ester), smp. 152,9°C (forbindelse 137), (A,A)-a-[[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxy-ethyl ]amino] methyl ]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1-ben zopyran-2-metha-nol,ethandioat (1:1), smp. 178,8°C (forbindelse 138), 10 (A,A)-a,a,-(iminobismethylen)bis[3,4-dihydro-2-methyl-2H-1- benzopyran-2-methanol]hydrochlorid,monohydrat, smp. 134,0°C (forbindelse 139), og (A,B)-a-[[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxy-ethyl ] amino] methyl ]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1 -benzopyran-2-metha-15 nol,ethandioat (1:1),monohydrat, smp. 166,1°C (forbindelse 140).

Eksempel 24

Til en omrørt opløsning af 7,9 dele (A,A)-oi,a'-[[(phenylme-thyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-metha-20 nol], 5,8 dele pyridin og 157,5 dele methylbenzen sattes dribevis en opløsning af 5,7 dele acetylchlorid i 54 dele methylbenzen. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling til stuetemperatur vaskedes det hele med vand. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Re-25 manensen rensedes ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og hexan (60:40 volumen) som eluent. Den første fraktion opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 3,4 dele (36,7%) (A,A)-a,a'-[[(phenyimethyl)imino]bis-(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]diacetat-30 (ester) som en remanens (forbindelse 141).

Forbindelse 25 + +

Til en omrørt opløsning af 1 del (A ,A )-«,a,-[iminobis(methy-len)]bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] i 16 dele 2-propa-35 nol sattes dribevis 8 dele 2-propanol mættet med hydrogenbromid. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,8 dele (A+,A+)-c^a'-nminobisOnethylen^bistS^-dihydro^H-l-benzopyran^-metha-

DK 165112B

33 noljhydrobromid, smp. 236,5°C, [<*35gg = +114,53° (c = 1% CHgOH) (forbindelse 142).

Pi lignende mide fremstilledes også: (A+,A+)-a,a,-[iminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1-ben2opy-05 ran*-2-methanol]hydrochlorid, smp. 219,4°C, [«35gg = +125,44° (c = 1% CHgOH) (forbindelse 143).

Eksempel 26

De værdifulde β-adrenerge receptorblokerings-aktiviteter af for-10 bindeiserne med formel (I) belyses in vitro under anvendelse af mar-svine højre atrium-testen og marsvine trachea ring-testen, som beskrives i det følgende.

1. Marsvine højre atrium (β^) 15 _

Spontant slående højre atria dissekeredes ud fra marsvin (400 + 50 g). En trekantet strimmel af atrium, herunder den sinoatriale knude, blev udskåret sammen med forreste vena cava. Venen fastgjordes til en muskelholder af glas og den modsatte atriaie muskel 20 forbandtes til en "Grass" isometrisk transducer. Atriet udspændtes-ved optimal forbelastning i en 100 ml "Krebs-Henseleit" opløsning indeholdende 2 g/l glukose, ved 37,5°C og luftedes med 95%

Og og 5% COg. Hjerterytme og sammentrækningskraft optoges ved hjælp af en "Grass FT03C" isometrisk transducer. Udgangssignaler 25 forstærkedes af en isometrisk transducerforstærker (J.S.I.) via et cardiotachometer (J.S.I.) og optoges på en "Honeywell XYY1" optager.

Efter en stabiliseringsperiode på 45 minutter infuseredes isopre-nalin i lineært forøgede doser i en periode på 7 minutter. Dette 30 fremkaldte en dosis-afhængig forøgelse af hjerterytmen (a). Efter udvaskning af isoprenalin fulgte en stabiliseringsperiode på 15 minutter. Et lægemiddel sattes dernæst til badvæsken i 30 minutter. I løbet af denne inkubationsperiode bestemtes mulige direkte kronotro-pe og inotrope virkninger af lægemidlet. Efter dette fremstilledes en 35 anden dosisresponskurve for isoprenalin ved infusion i løbet af 10 minutter (b). Hældningskoefficienten for hastighedsforøgelsen bestem-' tes grafisk for hver periode med isoprenalin-tilsætning og forholdet

DK 165112B

34 b/a beregnedes. Baseret på opløsningsmiddeleksperimenter ansås et forhold på mindre end 0,70 som kriterium for inhibitorisk aktivitet. EDgQ-værdier bestemtes grafisk.

05 2. Marsvine-trachealring Og)

Trachea dissekeredes ud fra marsvin (400 ± 50 g). Fire ringe, ca. 8 mm i bredden, blev dernæst udskåret fra hver trachea. Brusklignende dele af trachearingen monteredes horisontalt mellem to metal-10 stænger, hvoraf den ene var forbundet til en organholder af glas og den anden stav var forbundet til en "Grass" isometrisk transducer. Idet en sådan teknik anvendes, udspændes den tracheale glatte muskel optimalt, dvs. midt imellem de bruskagtige dele. De fremstillede ringe udspændtes i et 100 ml organkammer fyldt med 15 "Tyrode"-opløsning, holdtes ved 35°C og luftedes med 95% Og og 5% COg. Præparatet holdtes ved en spænding på 1,5 g gennem hele eksperimentet. Iagttagne spændingsændringer var således et udtryk for sammentrækning eller afslapning. Efter en stabiliseringsperiode på 30 minutter induceredes sammentrækning ved tilsætning af methacho-20 lin (1 pg/ml) til badet i en 10 minutters periode. Tilsætning af iso-prenalin (0,08 pg/ml) i 4 minutter i nærværelse af methacholin inducerede en afslapning af den tracheale ring. Denne fremgangsmåde gentoges to gange før tilsætning af lægemidlet (t-33\ t-19') og én gang 30 minutter efter tilsætning af lægemidlet. I løbet af inkuba-25 tionsperioden måltes eventuelle direkte virkninger af lægemidlet. En 50% hæmning af det antagonist-inducerede respons anvendtes som kriterium for effektivitet og EDgQ-værdier (med konfidens-intervaller) bestemtes ved probitanalyse.

Forholdet mellem EDgQ-værdierne opnået i hhv. trachealring-te-30 sten Og) og i højre atrium-testen (β^) kan betragtes som et indeks for cardioselektiviteten for testlægemidlet. Typiske resultater opnået i ovennævnte eksperimenter med et antal af forbindelserne med formel (I) gives i følgende tabel I.

35

,__ _DK 165112 B

Porb ed -vardii mg/1 ED_rtværdii, mg/l

„50 . 50 _ ,n I

, T nr. på:'rørsvine- på marsvine- β2/βι xapex x atrium (8^) “ trachea {a^) 75 010013 2,8 2,154 76 0,00085 2,2 2.614 77 0,00054 2r2 4,074 79 0,00019 2f5 13,157 81 0,00016 0,63 3,938 82 0,0025 >2,5 >1,000 83 0,00046 >2,5 >5,435 84 0,00063 >10 >15,873 85 0,00023 1,3 5,652 86 0,0012 5,0 4,166 87 0,0025 >10 >4,000 74 0,00024 3,0 12,500 88 0,0025 >10 89 0,00043 8,9 20,698 90 0,0004 >10 >25,000 91 0,0008 5,0 6,250 92 0,0004 5,0 12,500 93 0,00016 ’ 2,2 13.750 94 >,0,0025 95 0,00031 0,04 129 96 0,0013 0,14 108 97 0,00071 5,0 7,042 98 0,0025 6,0 2.400 99 0,00063 >10 >15,873 103 0,0025 >10 >4000 104 0,0013 >2,5 >1923 106 0,0025 >2,5 >1000 110 0^0025 - .

113 0,0025 115 0,0025 51 0,0025 >0,63 >252 63 <0,04 10 0,04 130 0,00031 0,31 1000 133 0,00063 138 0,01 . >10 >1000 135 0,063 140 £ 0,0025 - -

DK 165112B

36

Tabel II viser sammenligningsdata mellem referenceforbindelsen l-(2,3,dihydro-l,4-benzodioxin-2S-yl)-5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2R-yl)-3-azapentan-lR,5S-diol (fra US patentskrift nr. 4.380.653) og forbindelse nr. 88 ifølge opfindelsen. Forbindelserne har samme stereokemi.

5

Tabel II

Sammenligninqsdata OH OH n a°N—CH-CHz—NH—CHi-CH-f^ Y^| A1r .

Stereokemi- Smp. /?, 15 1 2

Forb.nr. A A form i °C EDgg i mg/1 ref. 0 0 meso 137,4 >0,0025 a) 2° .

88 CH2 CH2 A+A"(meso) 159,0 0,0025 a) 25 Referenceforbindelsen er inaktiv ved 2,5 øg/l, hvilket er EDgg dosen for forbindelser nr. 88.

Eksempel 27

De følgende formuleringer eksemplificerer typiske præparater 30 i enhedsdosisform til normalisering af unormal hjerterytme, som er s egnede til systemisk administrering til dyr og mennesker i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.

Orale dråber: Den følgende formulering tilvejebringer 50 1 af en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg aktiv bestanddel (A.I.) per ml.

35 A.I. 500 g 2-hydroxypropionsyre 0,5 1

Natriumsaccharin 1750 g

Kakaosmagsstof 2,5 1 40 Renset vand 2,5 1

Polyethylenglycol op til 50 1

DK 165112B

37 A.I. opløstes i 2-hydroxypropionsyren og 1,5 1 polyethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 1 polyethylenglycol og blandingen omrørtes godt. Dernæst tilsattes en opløsning af natrium-saccharinen i 2,5 1 renset vand og under omrøring tilsattes kakaosmags- 5 stoffet og polyethylenglycolen op til det ønskede volumen. Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.

Injicerbar opløsning: Den følgende formulering tilvejebringer 20 1 af en parenteral opløsning indeholdende 2 mg aktiv bestanddel per ml.

10 A.I. 40 g 2.3- dihydroxybutandisyre 20 g

Methyl-4-hydroxybenzoat 36 g

Propyl-4-hydroxybenzoat 4 g

Vand til injektion op til 20 1 15

Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløstes i ca. 10 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes under omrøring 2,3-dihydroxybutandisyren og derefter A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og der tilsattes vand for injektion til det ønskede volu- 20 men. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fyldtes i sterile beholdere.

Oral opløsning: Den følgende formulering tilvejebringer 20 1 af en oral opløsning indeholdende 5 mg aktiv bestanddel per teskefuld (5 ml).

25 A.I. 20 g 2.3- dihydroxybutandisyre 10 g

Natriumsaccharin 40 g 1.2.3- propantriol 12 1

Sorbitolopløsning 70% 3 1 30 Methyl-4-hydroxybenzoat 9 g

Propyl-4-hydroxybenzoat 1 g

Hindbæressens 2 ml

Stikkelsbæressens 2 ml

Renset vand op til 20 1 35

Methyl- og propyl-4-hydroxybenzoaterne opløstes i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 2,3-dihydroxybutandisyren og derefter A.I. Den sidstnævnte opløsning blandedes med den

DK 165112B

38 resterende del af den førstnævnte opløsning og 1,2,3,-propantriolen og sorbitol opløsningen tilsattes. Natriumsaccharinen opløstes i 0,5 1 vand og hindbær- og stikkel bæressenserne tilsattes. Den sidstnævnte opløsning blandedes med den førstnævnte, vand tilsattes op til det ønskede volumen 5 og den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.

Film-overtrukne tabletter: 10.000 sammenpressede tabletter, som hver indeholdt 10 mg aktiv bestanddel, fremstilledes ud fra følgende formulering: 10 Tabletkerne: A.I* 100 g

Laktose 570 g

Stivelse 200 g

Polyvinyl pyrrolidon ("Kollidon K90") 10 g 15 Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel") 100 g

Natriumdodecylsul fat 5 g

Hydrogeneret vegetabilsk olie ("Sterotex") 15 g

Overtræk:

Methyl cellulose ("Methocel 60 HG") 10 g 20 Ethyl cellulose ("Ethocel 22 cps") 5 g 1,2,3-propantriol 2,5 ml

Polyethylenglycol 6000 10 g

Koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-l-2109") 30 ml 25 Polyvinylpyrrol idon ("Povidone") 5 g

Magnesiumoctadecanoat 2,5 g

Fremstilling af tabletkerne: En blanding af A.I., laktosen og stivelsen blandedes godt og befugtedes dernæst med en opløsning af na-30 triumdodecylsulfatet og polyvinyl pyrrolidinen i ca. 200 ml vand. Det fugtige pulver sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Dernæst tilsattes den mi krokrystallinske cellulose og den hydrogenerede vegetabilske olie. Det hele blandedes godt og pressedes til tabletter.

Overtræk: Til en opløsning af methylcellul osen i 75 ml denature-35 ret ethanol sattes en opløsning af ethylcellul osen i 150 ml dichlormethan. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 1,2,3-propantriol.

Polyethylenglycolen smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Den sidstnævnte opløsning sattes til den førstnævnte og dernæst tilsat-

DK 165112 B

39 tes magnesiumoctadecanoatet, polyvinylpyrrol idonen og den koncentrerede farvesuspension og det hele homogeniseredes.

Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.

5 Suppositoerier: 100 suppositorier, som hver indeholdt 3 mg aktiv bestanddel, fremstilledes ud fra følgende formuleringer: A.I. 0,3 g 2,3-dihydroxybutandisyre 3 g 10 Polyethylenglycol 400 25 ml

Overfladeaktivt middel ("Span") 12 g

Triglycerider ("Witepsol 555") op til 300 g 15 A.I. opløstes i en opløsning af 2,3-dihydroxybutandisyren i polyethylenglycol 400. Det overfladeaktive middel og triglyceriderne smeltedes sammen. Den sidstnævnte blanding blandedes godt med den førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af 100 suppositorier.

20

Claims

10 R2 og R3 uafhængigt af hinanden er hydrogen, Cj_12alkyl carbonyl eller aryl carbonyl, 4 5 6 7 R , R , R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C, galkyl, i o 1 n A og A uafhængigt af hinanden er en direkte binding eller -CH«-, 8 9 ^ 15. og R er hydrogen, og R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 og R17 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, Chalky!, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, Cjgalkyloxy, Cg.galkenylmethoxy, Cj gal kyl thi o, trifluormethyl, hydroxy, cyano, arylCj galkyloxy, Cj galkyloxyCj galkyl eller en gruppe med formlen 20 -CsH2s-(NH)p-X-(Y)q-L (a) hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller heltallet 1, 25. er >C=0, >C=S eller -S(=0)2-, Y er NH eller 0, og L er Cj galkyl eller to vicinale grupper blandt R10, R11, R12 og R13 og/eller blandt R14, R*5, R16 og R17 kan fuldende en aromatisk eller alicyklisk ring, 30 under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R10, R11, R12 og R13 og/eller blandt R14, R15, R16 og R17 er en gruppe med formel (a), og hvori aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uaf-35 hængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, lavere al kylthio, trifluormethyl, nitro og amino, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk DK 165112B isomere former deraf. 2. a,a'-[iminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf.

3. Farmaceutisk præparat til behandling og/eller forebyggelse af forstyrrelser i det koronare vaskuløse system i patienter, som lider af samme, KENDETEGNET ved, at det indeholder en farmaceutisk acceptabel inert bærer og en farmaceutisk virksom mængde af en forbindelse med formel ,« c i i 37 14

10 R| R OR R R O R R (I), Ri2^-AAii\*8 ;Λλ^/*16 J13 k17 15 hvori R1 er hydrogen, Chalky!, aryl-Clgal kyl eller Cj_6alkyl carbonyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^^al kyl carbonyl eller aryl carbonyl, R , R , R° og R' uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Cj_ fialkyl, 0 1 2 20. og. A uafhængigt af hinanden er en direkte binding eller -CH«-, 8 9 ‘ R og R er hydrogen, og R10, R11, R*2, R13, R14, R15, R16 og R17 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, Cjgalkyl, C2 galkenyl, C2_6alkynyl, Cj^alkyloxy, C2_6alkenylmethoxy, Cj^alkylthio, trif1uormethyl, hydroxy, cyano, 25 arylCj galkyloxy, Cj_galkyloxyCj_6alkyl eller en gruppe med formlen 'CsH2s"(NH)p"X"(Y^q”L (a) hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, 30. og q uafhængigt af hinanden er 0 eller heltallet 1, X er >C=0, >C=S eller -S(=0)2-, Y er NH eller 0, og L er Cjgalkyl eller to vicinale grupper blandt R10, R11, R12 og R13 og/eller blandt R*4, R15, R16 og R17 kan fuldende en aromatisk eller 35 alicyklisk ring, under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R^, R**, R12 og R*3 og/eller blandt R14, R15, R16 og R17 er en gruppe med formel (a), DK 165112B og hvori aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al-kyl, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, trifluormethyl, nitro og amino, 5 samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.

4. Farmaceutisk præparat til behandling og/eller forebyggelse af forstyrrelser i det koronare vaskuløse system i patienter, som lider af samme, KENDETEGNET ved, at det indeholder en farmaceutisk acceptabel 10 inert bærer og en farmaceutisk virksom mængde af a,a'-[iminobis- (methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,2'-iminobisethanolderivater med formlen 15 r10 r6 or2 R1 r3o r7 r14 (iu i3 I17 20 hvori R1 er hydrogen, Cj_6alkyl, aryl-C16al kyl eller C16al kyl carbonyl, R2 og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, C1_12a^y'lcart)onyl eller arylcarbonyl, R^, R®, R® og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Cj_ 25 6alkylJ - A1 og Pc uafhængigt af hinanden er en direkte binding eller -CH,-, 8 9 ^ R og R er hydrogen, og R*°, R**, R^2, R^, R^, R^, R*® og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, Cj ^alkyl, C26alkenyl, C2_galkynyl, C^alkyloxy,

30 C2_6alkenylmethoxy, Cjgalkylthio, trifluormethyl, hydroxy, cyano, arylCj gal kyloxy, Cj galkyloxyCj galkyl eller en gruppe med formlen -CsH2s-(NH)p-X-(Y)q-L (a) 35 hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller hel tall et 1, X er >C«0, >C=S eller -S(=0)2-, Y er NH eller 0, og DK 165112B L er Cj_galkyl eller to vicinale grupper blandt R^, R**, R*2 og R13 og/eller blandt R14, R15, R16 og R17 kan fuldende en aromatisk eller alicykltsk ring, under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R10, R11,

5 R12 og R13 og/eller blandt R14, R15, R16 og R17 er en gruppe med formel (a)> og hvori aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al-10 kyl, lavere alkyloxy, lavere al kyl thio, trifluormethyl, nitro og amino, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man

1. N-al kyl erer en amin med formlen or2 ^ D^C-CH -NH-R1 (Il-a) i« med et reagens med formlen or3 20 1 2 ,TTT W-CH -C-D (IH-a) i et passende reaktionsinert medium, eller

2. N-alkylerer en amin med formlen 25 or3 D2-C-CH -NH-R1 ' (Il-b) >5 R med et reagens med formlen or2

30 D^-C-CH -ff (III-b) k< i et passende reaktionsinert medium, eller

3. N-alkylerer en amin med formlen 2 OR

35 D^C-CH -NH-R1 (Il-a) med en oxiran med formlen DK 165112 B .o / \ 2 H C C-D · (III-a-1) ks i et passende reaktionsi nert medium, til fremstilling af en forbindelse 3 5 med formel (I), hvori R er hydrogen, eller

4. N-al kyl erer en amin med formlen or3 2 i 1 D-C-CH -NH-R (II-b) i5 10 med en oxiran med formlen B cO>Dl (III-b-1) 2 k< i et passende reaktionsinert medium, til fremstilling af en forbindelse 15 med formel (I), hvori R er hydrogen, og eventuelt omdanner en forbindelse med formel (I) til en terapeutisk aktiv non-toxisk syreadditionssal tform ved behandling med en passende base, eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den frie baseform med alkali og/eller fremstiller sterokemisk isomere former deraf, 20 idet i de ovennævnte formler D* betegner en gruppe med formlen R10 R6 •il R

25 R13 2 - D betegner en gruppe med formlen R7 R14 30 rAa*"^^r16 og W betegner en passende reaktiv fraspaltelig gruppe som fx. halogen, fx. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, fx. methyl -sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sul fonyloxy. 35