DK165369B

DK165369B - 1-oe4-(benzothia- eller -oxazol-2-ylthio- eller -2-yloxy)phenylaa-1,3,5-triazin-2,4,6-(1h,3h,5h)-trioner, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem

Info

Publication number: DK165369B
Application number: DK067385A
Authority: DK
Inventors: Axel Haberkorn; Heinrich Koelling; Toyohiko Kume; Shinpei Kuyama
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1984-02-15
Filing date: 1985-02-13
Publication date: 1992-11-16
Also published as: FI81095C; FI81095B; KR850006410A; KR920002130B1; PH22000A; DE3405241A1; JPS60243087A; US4568674A; ES8602778A1; DE3562249D1; ZA851114B; EP0153617B1; ATE33648T1; EP0153617A1; US4611060A; AU3872585A; DK67385A; DK165369C; FI850599A0; JPH075577B2

Description

i

DK 165369B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1--[4-(benzothia- eller -oxazol-2-ylthio- eller -2-yloxy)-phenyl]-l,3,5-triazin~2,4,6-(lH,3H,5H)-trioner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler indeholdende 5 dem, især anticoccidiale midler til mennesker og forskellige dyrearter.

Det er allerede kendt, at a-(4-phenylthiophenyl)--l,2,4-triazin-3,5-dioner har en virkning til bekæmpelse af coccidiose. Virkningen er dog fremfor alt ved lavere anvendte 10 koncentrationer ikke tilfredsstillende i alle tilfælde.

Fra US patentskrift nr. 3.933.814 er det endvidere kendt, at en række substituerede phenoxyphenyl-l,2,4-triazin- 3,5-dioner har en coccidiostatisk virkning. Denne virkning er imidlertid ikke i alle tilfælde tilfredsstillende, navnlig 15 ikke ved lavere anvendelseskoncentrationer. Det fremgår af de i det følgende anførte resultater af sammenligningsforsøg, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er uventet mere virksomme end de fra US skriftet kendte forbindelser og således kan anvendes i betydeligt 20 lavere koncentrationer.

De hidtil ukendte l-(4-(benzothia- eller -oxazol-2--ylthio- eller -2-yloxy)phenyl]-l,3,5-triazin-2,4,6--(IH,3H,5H)-trioner ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at de har den almene formel 25 2 0 *l y.

4 v N\ //1 Λ · N

R—Γ α / Y —N i1) * Ψ 0>-«\

R R1 R

30 i hvilken R betyder Cj^-alkyl, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, halogen eller C^-^-alkyl, R3 betyder halogen, Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoxy, C2-4~alkylthio, 35 Ci-4-halogenalkyl, C2_4”halogenalkoxy eller (^.^-halogen-alkylthio, 2

DK 165369 B

R4 betyder hydrogen eller halogen, og X og Y er ens eller forskellige og betyder 0 eller S, eller er salte deraf.

Forbindelserne med formlen I og deres salte kan ifølge 5 opfindelsen fremstilles ved omsætning af et substitueret urinstof med formlen R2 R R1 12 3 4 i hvilken R, R,R,R,R,XogY har den ovenfor 1 k angivne betydning, med et carbonylisocyanat méd formlen 0 .

Z-C-N=C=0 (III) 20 i hvilken Z betyder halogen, alkoxy eller aryloxy, og i tilfælde af saltene at en forbindelse med formlen I omsættes med en base.

De substituerede urinstoffer med formlen II er hidtil ukendte forbindelser, som kan fremstilles 25 a) ved omsætning af et Ci-4-alkylisocyanat med en amin med formlen R5/ R1 i hvilken R1, R2, R3, R4, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, eller 35 b) ved omsætning af en <^..4-alkylamin med et isocyanat med formlen 3

DK 165369 B

R2 y~^3’n=c=o (v) r3/^X "ΐ 5 R R( i hvilken R1, R2, R1, R2, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 c) ved omsætning af et urinstof med formlen R2 jrk, ° hy -C 'Vnhcnhr 15 t; («i r' 1 2 i hvilken R, R , R og Y har de ovenfor angivne betyd-20 ninger, med en forbindelse med formlen *2-ØxV" (VII>

25 P

4 i hvilken R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, og W betyder chlor eller brom, i nærværelse af en egnet 30 base.

2

Forbindelser med formlen IV er til dels kendte forbindelser (Chemical Abstracts CA 93-71689; 72-134130; 78-58423). Hidtil ukendte forbindelser med formlen IV kan fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder (DE offentlig-35 gørelsesskrift nr. 2.225.071).

Forbindelser med formlen V er hidtil ukendte forbin-

DK 165369 B

4 delser. De kan fremstilles ved, at f.eks. forbindelser med formlen IV på i og for sig kendt måde omsættes med phosgen eller trichlormethoxycarbonylchlorid.

Forbindelser med formlen VI er kendte·forbindelser 5 eller kan fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder (J. Med. Chem. 1977, 20(5), s. 705-708, Chemical Abstracts CA 96-6442; 91-193023; 87-78230).

Forbindelser med formlen VII er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder 10 (J.O.C. 19, 758; EP offentliggørelsesskrift nr. 43.573).

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen I, i hvilken R, R3, R4, X og Y har den ovenfor angivne betydning, og R1 og R2 betyder hydrogen, chlor eller C1-4-alkyl i 3'- og 5'-stilling.

15 Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen I, i hvilken R betyder methyl, ethyl eller propyl, 1 2 R og R betyder hydrogen, chlor eller methyl i 3'- eller 5'-stilling, 20 R^ betyder fluor, chlor, brom, iod, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluormethy1, tri-fluormethoxy'eller trifluormethylmercapto, 4 R betyder hydrogen eller chlor, og X og Y betyder 0 eller S.

25 Forbindelserne med formlen I og deres salte kan med fordel anvendes til bekæmpelse af coccidiose hos mennesker og dyr, især fjerkræ og husdyr. Foruden forbindelsernes udmærkede virkning kan nævnes deres hurtige nedbrydning i organismen.

30 Omsætningen af forbindelserne med formlen II med et carbonylisocyanat med formlen III kan illustreres ved følgende formelskema: 35

O

5

DK 165369B

NHCONHCH3 + C1CONCO 5 * yCC^O-tl^0 *HC1

Cl o ^CH3 „„ Som forbindelser med formlen II skal der for- 15 trinsvis nævnes sådanne, hvori R betyder C^^-alkyl, især methyl, ethyl eller propyl, 1 2 R og R betyder hydrogen, chlor eller methyl, idet ’ substituenterne især er i 5'- og 3'-stilling, 3 R betyder fluor, chlor, brom, iod, C^_^-alkyl, især methyl, C1_4~alkoxy, især methoxy eller ethoxy, C1_4~halogenalkoxy, især trifluormethoxy, C^_4-halogenalkyl, især trifluormethyl, C^_4~ 25 -alkylmercapto, især methylmercapto, eller C^_4~halo- genalkylmercapto, især trifluormethylmercapto, 4 R betyder hydrogen eller halogen, især chlor, X betyder oxygen eller svovl, og Y betyder oxygen eller svovl.

30 Som carbonylisocyanat skal der fortrinsvis nævnes chlorcarbonylisocyanat.

Reaktionen gennemføres i indifferente organiske opløsningsmidler. Hertil hører carbonhydrider, især benzen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider, f.eks. chlor- 35

DK 165369 B

6

O

benzen, dichlorbenzen, methylenchlorid og chloroform, og ethere, f.eks. tetrahydrofuran og dioxan.

Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved normaltryk og ved en temperatur mellem 0 og 150°C, især ved 5 80-120°C.

Forbindelserne anvendes i omtrentligt ækviirolære magaa-der. Det kan være en fordel at anvende carbonylisocyanatet i overskud.

Saltdannelsen sker ved, at forbindelserne med 10 formlen I omsættes med en uorganisk eller organisk base.

Hertil anvendes der baser, som fører til salte, der i de ved coccidiosemidler sædvanlige koncentrationer er uskadelige for varmblodede organismer.

Som baser kan der f.eks. nævnes kaliumhydroxid, 15 natriumhydroxid, ammoniak og methylamin.

Forbindelser med formlen II er hidtil ukendte forbindelser.

Fremstillingen af disse ud fra forbindelser med formlen IV og alkylisocyanater kan illustreres ved føl-20 gende formelskema: + cvnco ~* 25 CH.

-» lQC^S~O'NH’C0-NHCH3 30

Der anvendes fortrinsvis forbindelser med form-1 o 3 4 len IV, i hvilken R , R , R og R har den ovenfor angivne foretrukne betydning.

35 Som alkylisocyanater kan der fortrinsvis nævnes methyl-, ethyl- og propylisocyanat.

O

DK 165369 B

7

Omsætningen sker i almindelighed i nærværelse af et indifferent fortyndingsmiddel. Som foretrukne fortyndingsmidler kan der nævnes de ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I angivne.

5 Omsætningen sker ved temperaturer på 0-150°C, navnlig ved 20-80°C.

Der arbejdes fortrinsvis ved normaltryk.

Forbindelserne anvendes i omtrentligt ækvimolære mængder. Det kan være en fordel at anvende isocyanatet i over- 10 skud.

Der kan også opnås forbindelser med formlen II ved/ at forbindelser med formlen V omsættes med alkylaminer. Reaktionen kan illustreres ved følgende formelskema: 15 Cl CC^0_O~NC0 * h2n'ca5—* 20 —f OC ^0 nh-c°-nhc2hh5 s 25

Foretrukne forbindelser med formlen V er sådanne, 12 3 4 hvori R , R , R og R har de betydninger, der er angivet ovenfor som foretrukne.

Omsætningen sker på i og for sig kendt måde, f.eks.

30 i de ovenfor angivne fortyndingsmidler. Ligeledes kan reaktionsbetingelserne vælges som angivet ovenfor.

Der kan også opnås forbindelser med formlen II ved, at forbindelser med formlen VI omsættes med forbindelser med formlen VII. Reaktionen kan illustreres ved føl- 35 gende formelskema:

DK 165369 B

8

O

HO-^-NHCONHC^ + ^"Br -' a y »-o- NHCONHCH3 + HBr 10

Foretrukne forbindelser med formlen VI er så-1 2 danne, hvori R, R , R og Y har de ovenfor som foretrukne angivne betydninger.

Foretrukne forbindelser med formlen VII er så-3 4 15 danne/ hvori R og R har de ovenfor som foretrukne angivne betydninger.

Omsætningen sker f.eks. i et af de ovenfor angivne fortyndingsmidler og i nærværelse af en base. Som sådanne kan der nævnes uorganiske og organiske baser, 2o f.eks. KOH, NaOH, CaiOH^r pyridin og triethylamin.

Forbindelserne med formlerne VI og VII samt basen sammenblandes i omtrentligt a&vimolære maaigder. Et ringe overskud af den ene eller den anden komponent er uvæsentligt for udbyttet.

25 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfin delse og deres salte har en god aktivitet over for cocci-dier hos fjerkræ, f.eks. Eimeria tenella (blindtarms-coc-cidiose hos høns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. mitis, E. mivati, E. necatrix og E. praecox (cocci-30 diose i tyndtarmen hos høns).

Præparaterne kan desuden anvendes til profylakse og behandling af coccidiose-infektioner af andre arter af husfjerkræ. Derudover har de her omhandlede forbindelser en kraftio aktivitet ved coccidieinfektioner hos pattedyr. End 35 videre kan forbindelserne ved behandlingen eller profylaksen af toxoplasmose anvendes både til behandlingen af

O

9

DK 165369B

katte, som kan være ansvarlige for udskillelsen af de infektiøse stadier (oocyster), og til behandlingen af inficerede mennesker. De hidtil ukendte forbindelser i-følge opfindelsen kan også anvendes til behandling af 5 profylakse af Sarcosystis-infektioner, både af den obligate mellemvært (f.eks. svin, okse og får) og af den definitive vært (f.eks. menneske, kat og hund).

Coccidieinfektioner kan føre til store tab blandt husdyrene og er et virkeligt problem ved opdræt af f jer-10 kræ og pattedyr, f.eks. kvæg, får, kaniner og hunde.

Virkningen af de kendte midler mod coccidiose er i de fleste tilfælde begrænset til nogle få arter af fjerkræ. Behandlingen og profylaksen af coccidiose hos pattedyr har hidtil været et stort uløst problem.

15 Lægemiddelpræparaterne ifølge opfindelsen inde holder en større eller mindre mængde, f.eks. 0,1% til 99,5%, fortrinsvis 0,5% til 90% af i det mindste én af de her omhandlede forbindelser med formlen I eller dennes salte i kombination med et farmaceutisk uskadeligt, ugif-20 tigt indifferent strækkemiddel eller bærestof, idet bærestoffet indeholder et eller flere faste, halvfaste eller flydende fortyndings- eller strækkemidler, fyldstoffer og hjælpemidler til præparaterne, som er ugiftige, indifferent og farmaceutisk uskadelige. Disse lægemiddelpræpa-25 rater foreligger fortrinsvis i form af doseringsenheder, dvs. fysisk særskilte enheder, som indeholder en forudbestemt mængde af medikamentet, der svarer til en brøkdel eller en mangedobling af den dosis, der ifølge beregning fremkalder den ønskede terapeutiske virkning. Doserings-30 enhederne kan indeholde én, to, tre, fire eller flere enkelte doser eller alternativt halvdelen, en trediedel eller en fjerdedel af en enkelt dosis. En enkelt dosis indeholder fortrinsvis en mængde, der er tilstrækkelig til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning efter indgi-35 velsen ved anvendelse én gang af en eller flere doseringsenheder ifølge en forudbestemt doseringsbehandlingsfor- 10

DK 165369 B

o skrift, sædvanligvis af en hel, halv, en trediedel eller en fjerdedel af den én gang, to gange, tre gange eller fire gange om dagen indgivne daglige dosis. Der kan ligeledes foreligge andre terapeutiske midler.

5 Den orale indgivelse kan ske ved anvendelse af faste og flydende doseringsenhedsformer, f.eks. pulvere, tabletter, dragées, kapsler, granulater, suspensioner og opløsninger.

Pulvere fremstilles ved formaling af forbindel-10 serne til en egnet fin størrelse og blanding med en på lignende måde formalet farmaceutisk bærer såsom et spiseligt carbonhydrat, f.eks. stivelse, lactose, saccharose, glucose eller mannitol. Der kan ligeledes anvendes sødemidler, aromatiseringsmidler, konserveringsmidler, disper-15 gerings- og farvemidler.

Der fremstilles kapsler ved at fremstille en pulverblanding som beskrevet ovenfor og fylde denne i formede gelatinehylstre. Glidemidler og smøremidler, f.eks. kolloidalt siliciumdioxid, talkum, magnesiumstearat, cal-20 ciumstearat eller fast polyethylenglycol, kan sættes til pulverblandingen inden fyldningsprocessen. Der kan ligeledes tilsættes et sprængmiddel eller et opløseliggørende middel, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat eller natrium-carbonat, for at forbedre tilgængeligheden af medikamentet, 25 når kapslen indtages.

Tabletter formuleres eksempelvis ved fremstilling af en pulverblanding, granulering eller perledannelse, tilsætning af et glidemiddel og sprængmiddel og presning til tabletter. En pulverblanding fremstilles ved blanding af 30 den på passende måde findelte forbindelse med et fortyndings- eller strækkemiddel eller en base på den ovenfor beskrevne måde og, om ønsket, med et bindemiddel såsom carboxymethylcellulose, et alginat, gelatine eller polyvi-nylpyrrolidon, et opløsningsforhalingsmiddel, f.eks. paraf-35 fin, et resorptionsfremmende middel, f.eks. et kvaternært salt, og/eller et absorptionsmiddel, f.eks. bentonit, kao-

DK 165369B

11 o lin eller dicalciumphosphat. Pulverblandingen kan granuleres ved fugtning med et bindemiddel såsom sirup, stivelsespasta, slim af gummi arabicum eller opløsninger af cellulosematerialer eller polymere materialer, og pres-5 ning gennem en sigte. Som alternativ til granuleringen kan pulverblandingen ledes gennem tabletteringsmaskinen, og de herved fremkomne ufuldstændigt formede perler kan sønderdeles til granulat. For at hindre, at granulatet klæber til tabletdannelsesdyserne, kan dette smøres ved 10 tilsætning af stearinsyre, et stearatsalt, talkum eller mineralolie. Den smurte blanding presses derefter til tabletter. Medikamenterne kan også kombineres med strømme-dygtige indifferente bærere og presses direkte til tabletter, uden at de løber igennem granulerings- eller perle-15 dannelses trinnene. Der kan anvendes et klart eller uigennem sigtigt beskyttelsesovertræk bestående af et tætnende overtræk af schellak, et overtræk af sukker eller polymert materiale og et polerende voksovertræk. Til disse overtræk kan der sættes farvestoffer til adskillelse 20 af forskellige doseringsenheder.

Orale væsker, f.eks. opløsninger, sirupper og eliksirer, kan i doseringsenhedsform fremstilles således, at en given mængde indeholder en forudbestemt mængde af forbindelsen. Sirupper kan fremstilles ved opløsning af 25 forbindelsen i en vandig saccharoseopløsning, der på passende måde er gjort velsmagende, medens eliksirer fremstilles ved anvendelse af en ugift'ig alkoholisk bærer. Suspensioner kan fremstilles ved dispergering af forbindelsen i en ugiftig bærer. Ligeledes kan der f.eks. tilsættes 30 opløseliggørende midler og emulgatorer, f.eks. ethoxyle-rede isostearylalkoholer og polyoxyethylensorbitolestere, konserveringsmidler og smagsgivende tilsætningsstoffer, f.eks. pebermynteolie eller saccharin.

Eventuelt kan doseringsenhedspræparater til den 35 orale anvendelse fremstilles i form af mikrokapsler. Præparatet kan også fremstilles således, at frigørelsen for-

DK 165369 B

12

O

længes eller holdes i gang, f.eks. ved omhylning eller indlejring af det findelte materiale i polymerisater, voks eller lignende.

Den parenterale indgivelse kan ske under anven-5 delse af flydende doseringsenhedsformer, f.eks. sterile opløsninger og suspensioner, som er bestemt til den subkutane, intramuskulære eller intravenøse injektion. Disse præparater fremstilles ved suspendering eller opløsning af en bestemt mængde af forbindelsen i en til injektionen 10 egnet ugiftig flydende bærer, f.eks. et vandigt eller olie-agtigt medium, og sterilisation af suspensionen eller opløsningen. Som alternativ fyldes en bestemt mængde af forbindelsen i en ampul, og ampullen og dennes indhold steriliseres og smeltes til. En tilhørende ampul eller en tilis hørende bærer kan anvendes til blandingen inden indgivelsen. Der kan tilsættes ugiftige salte og saltopløsninger for at gøre injektionsopløsningen isotonisk. Ligeledes kan der tilsættes stabilisatorer, konserveringsmidler og emulgatorer .

20 Den rektale indgivelse kan være virksom under an vendelse af suppositorier, hvori forbindelsen er blandet med laveresmeltende, vandopløselige eller uopløselige faste stoffer, f.eks. polyethylenglycol eller cacaosmør, højere estere, f.eks. myristylpalmitat, eller blandinger 25 deraf.

Den topiske anvendelse kan ske under anvendelse af faste doseringsenhedsformer, f.eks. pulvere, eller flydende eller halvflydende doseringsenhedsformer, f.eks. opløsninger, suspensioner, salver, pastaer, cremer og 30 geler. Pulverne formuleres under anvendelse af bærere, f.eks. talkum, bentonit, kiselsyre og polyamidpulver.

Til de flydende og halvflydende præparater kan der, udover de ovenfor beskrevne, tilsættes bærere, f.eks. polyethylenglycol, plante- og mineralolier og alkoholer, 35 f.eks. isopropanol. Der kan eventuelt anvendes andre hjælpestoffer, f.eks. emulgatorer, konserveringsmidler, 13

DK 165369 B

O

farvende midler og duftstoffer. Præparaterne kan også indgives som aerosoler, idet der kan anvendes de gængse drivmidler, f.eks. chlorfluorcarbonhydriderne.

Den foretrukne daglige dosis ligger fra 25 mg 5 til 25 g af det aktive indholdsstof.

Omend den orale, parenterale (dvs. intramusku-lære, intraperitoneale og intravenøse), rektale og topiske anvendelse hører til indgivelsesmetoderne, er den orale indgivelse særligt foretrukken.

10 Den foreliggende opfindelse angår endvidere foder- og næringsmidler, som indeholder 5 til 5000 dpm, fortrinsvis 50 til 250 dpm af en forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med et egnet spiseligt materiale, f.eks. med det i den følgende formulering beskrevne hønsefodermiddel: 15 52,000% malet foderkorn 17,995% malede sojabønner 5,000% majsgluten-fodermiddel 5,000% fuldhvedemel 20 3,000% fiskemel 3,000% tapiocamel 3/000% mel fra den grønne lucerne 2»000% malede hvedekim 2/000% sojaolie 25 1/600% fiskebenmel 1/500% vallepulver 1,400% calciumcarbonat til foder- og levnedsmidlér 1,000% calciumphosphat til foder- og 30 levnedsmidler 1,000% melasse 0,500% ølgær 0,005% 1-[4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylthio)-phenyl] -1,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)-trion 35 _ 100,000%

O

14

DK 165369B

Et sådant foder- og næringsmiddel kan anvendes både til helbredelsesformål og til profylaktiske formål.

Den foreliggende opfindelse angår endvidere et koncentrat eller en forblanding, som indeholder 5 1-30 vægt-%, fortrinsvis 10-20 vægt-% af en forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med en spiselig organisk eller uorganisk bærer, f.eks. majsmel eller majs- og sojabønnemel eller mineralsalte, som fortrinsvis indeholder én mindre mængde af en spiselig støvforebyggelses-10 olie, f.eks. majsolie eller sojabønneolie. Den herved fremkomne forblanding kan derefter sættes til det fuldstændige fjerkræ-fodermiddel, inden den anvendes som foder til dyrene.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også blan-15 des med drikkevandet til dyrene til massebehandling eller -profylakse af coccidiose.

Fodermidlet kan anvendes både til helbredelsesformål og til profylaktiske formål.

Til terapeutisk behandling og profylakse af coccidiose 20 hos fjerkræ, især på høns, ænder, gæs og kalkunhuner, blandes 25-100 dpm, fortrinsvis 50-100 dpm af en forbindelse ifølge opfindelsen med ét egnet spiseligt materiale, f.eks. et nærende fodermiddel. Disse mængder kan eventuelt forøges, især når forbindelserne tåles godt af modtageren.

25 Ved behandlingen af individuelle dyr, f.eks. ved behandling af coccidiose hos pattedyr eller af toxoplasmose, indgives der dagligt fortrinsvis mængder fra 5 til 250 mg/kg legemsvægt for at opnå de ønskede virksomme resultater. Alligevel kan det periodevis være nødvendigt 30 at afvige fra de nævnte mængder, navnlig afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt eller af arten af indgivelsesmetoden, men også på grund af dyrearten og dens individuelle reaktion på medikamentet eller arten af formuleringen og tidspunktet eller intervallet, på hvilket det 35 indgives. Således kan det i visse tilfælde være tilstrækkeligt at nøjes med mindre end den ovennævnte mindste-

O

DK 165369 B

15 mængde, medens i andre tilfælde den nævnte øvre grænse må overskrides. Ved indgivelsen af større mængder kan det være hensigtsmæssigt at inddele disse i flere enkelte indgivelser i løbet af dagen.

5 Den coccidiostatiske aktivitet af forbindelser, som er repræsentative for forbindelserne ifølge opfindelsen, illustreres i tabel I, hvori en Eimeria tenella (blindtarms-coccidiose/høns), Eimeria acervulina og Eimeria maxima (coccidiose i tyndtarmen hos høns) er nævnt 10 som eksempler på aktiviteten ved coccidiose hos fjerkræ, medens Eimeria falciformis (coccidiose/mus) er angivet som coccidiumhos pattedyr.

Når f.eks. 9 til 11 dage gamle kyllinger inficeres med 4000 sporulerede oocyster af stærkt virulente stam-15 mer af E. acervulina, E. maxima og E. tenella, sygdomsfremkalderne af den intestinale coccidiose, udskiller de ubehandlede sammenligningsdyr daglig 300.000 til 500.000 oocyster pr. gram eskrementer fra den femte til den niende dag efter infektionen. Under sygdomsforløbet er vægtforøgelsen 20 formindsket væsentligt, og der fremkommer hovedsagelig i tarmene alvorlige, makroskopisk påviselige patologiske forandringer, som kan føre til alvorlige hæmoragiske diaréer, og kyllingerne kan dø. Ved undersøgelse af virkningen mod E. acervulina, E. maxima og E.tenella indgives for-25 bindeiserne ifølge opfindelsen fra 3 dage før infektionen til 8 dage efter infektionen (slutningen af forsøget).

Antallet af oocyster bestemmes ved hjælp af McMaster-kammeret (se Engelbrecht et al., "Parasitolo-gische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinårmedizin", 30 s. 172, Akademie-Verlag Berlin (1965)).

Behandlingen af infektionen med Eimeria falciformis hos mus, der er nævnt som eksempel på coccidiose hos pattedyr, finder sted den første, anden, tredje, sjette, syvende og ottende dag efter infektionen. Infektionen sker med 35 10.000 sporulerede oocyster pr. mus (vægt 15 g). Ved de ubehandlede sammenligningsdyr sker der massiv udskillelse

O

16

DK 165369B

af oocyster, blodholdig diaré og en dødelighed på 30% af dyrene, som skyldes infektionen, fra den syvende dag efter infektionen.

De doser, der anses for at være virksomme, er 5 dem, der fuldstændigt eller i høj grad forebygger udskillelsen af oocyster og/eller kliniske symptomer på cocci-diose, herunder mortaliteten.

De laveste virksomme doseringer, der er fundet under forsøgsbetingelserne, er lavere end de doseringer af 10 de anticoccidiale medikamenter, der sædvanligvis anvendes til forebyggelse af coccidiose på fjerkræ. Endvidere er forbindelserne ifølge opfindelsen - foruden at de forholder sig gunstige med hensyn til rester i kadaverne -særdeles virksomme over for coccidiose hos pattedyr (tab. I).

15 Den vidt udbredte resistens af coccidiose over for yderligere anvendte anticoccidiale midler kræver mere virksomme forbindelser, der af afledt af nye klasser af kemiske forbindelser. Også ud fra dette standpunkt er forbindelserne ifølge opfindelsen på værdifuld måde sær-20 deles betydningsfulde for medikamenternes mangfoldighed.

Tabel I

Sammenligning af de virksomme mindstedoseringer af for-25 bindeiser ifølge den foreliggende opfindelse med to sædvanligvis i praksis anvendte anticoccidiale midler

Eks. E.acervulina E.maxima E.tenella E.falciformis nr * dpm dpm dpm mg/kg 30 2 25 25 25 1 9 250 250 250 0,5 11 250 250 250 100 14 25 25 25 2,5 35 16 5 5 10 5 24 100 100 100 25

O

DK 165369 B

17

Tabel I (fortsat)

Eks. E.avervulina E. maxima E. tenella E. falciformis nr. dpm dpm dpm mg/kg 5 26 10 10 10 10 43 50 50 50 .5 45 10 10 10 10 10 A 125 125 125 500 M 50 50 75 250 A = 1-[(4-amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)methyl]-2--picoliniumchloridhydrochlorid (kendt) 15 M = 2-(5-ethyltetrahydro-5- (tetrahydro-3-methyl-5- -(tetrahydro-6-hydroxy-6-(hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-pyran-2-yl)-2-furyl)-2-furyl)-9-hydroxy-(3-methoxy--α,γ,2,8-tetramethyl-l,6-dioxaspiro-(4,5)-decan-7-20 -smørsyre (kendt).

Det fremgår ydermere af de i den følgende tabel II angivne resultater af sammenligningsforsøg med forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelser kendt fra 25 US patentskrift nr. 3.933.814, at forbindelserne ifølge opfindelsen er overraskende mere virksomme end de kendte sammenligningsforbindelser. Forsøgene er udført på samme måde som angivet i det foregående.

30 35

DK 165369B

18

TABEL II

Forbindelse Konstitutionsformel E.acer.,max.,tenella Minimal dpm i foder_ effektiv dosis w in . , ooomom >h « i dpm mo m n h cn o r _CN H_

Ifølge op- ^ H 2220 findelsen i/ \ / 2 2 2 0 (ets-2) JUk>-0<JV/° 2 2 2 0 ci o \:h

Kendt fra 3?933.814 Cl^-o-Q- "

Kendt fra __ _ US-PS ff Vo 3.933.814 \_/ 0 >250

Ifølge op- *~1 222210 findelsen // \ 2 2 2 1 1 0 10 (eks. 26) |] / " 2 2 2 1 1 0 C1 Cl

Kendt fra Cl us"ps /T\ /T\ 3.933.814 Ci-^ / 0 Λ / " 1 0 250

Cl

Ifølge op- 222210 findelsen ft—\ 2 2 2 2 1 0 (eks. 25) i || Vo-T / " 2 2 2 2 1 0 ‘ 10

Cl ' _^3_;_

Kendt fra _ US-PS /“V J\- 3.933.814 0 >100 _CH3_

Ifølge op- Cl/sM --- 2 2 2 1 1 0 findelsen . 'y' |j 0_Α Λ_ >< 2 2 2 2 2 0 (eks. 18) \— / 2 2 2 2 2 0 10 19

DK 165369 B

TABEL II (fortsat)

Forbindelse Konstitutionsformel E.acer.,max.,tenella Minimal dpm i foder effektiv dosis m in o o o m o in - - i dpm in o m ts h cn<ho . _iH______

Kendt fra __ _______ US-PS clJ/ λ 0 /ΓΛ „ 3.933.814 Λ _ / / 0 >100

Cl

Ifølge op- n _ _„H 2 10 0 findelsen ^.0 2 2 0 0 50

Cl o i3n7

Kendt fra _ v US-PS c^J\. o /v 3.933.814 0 >250 _Cl_

Ifølge OP-CL·. __ V-NH 2 2 2 2 2 1 0 findelsen V?' V // \ / \ 2222200 5 ,eks. 2

Cl H^C o xch3

Kendt fra .

££.814 “O-O- " 0 ^C1 cl3

Ifølge op- 110 findelsen / \ 110 50 (eks. Γ jT Γ " 1 1 1 0

Kendt fra ,—> ,—1 DS-PS C£J X-oJ V 220 3.933.814 3 \_ / \_ / >100 2 = fuldstændig virkning 1 = svag virkning 0 = ingen virkning

O

20

DK 165369B

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen er illustreret nærmere i de følgende eksempler:

Fremstillingseksempel 1 5 <X CH_ 10 3

Til en opløsning af 2,0 g 4-(6-chlorbenzothiazol--2-ylthio)-anilin i 20 ml pyridin sættes der under omrø-”>5 ring 0,41 g methyl i socy anat. Blandingen omrøres i 12 timer ved stuetemperatur og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i et minimalt rumfang kogende ethanol og afkøles i køleskab. Det fremkomne faste stof samles ved filtrering og tørres, hvorved der fås 1,5 g N-[4-(6-chlorbenzothia-20 zol-2-ylthio)phenyl]-Ν'-methylurinstof, som smelter ved 289-291°C. Dette urinstof (1,4 g) opløses i 50 ml 1,4-dio-xan, og der tilsættes 0,47 g chlorcarbonylisocyanat. Blandingen opvarmes til kogning i 5 timer og inddampes til tørhed. Den faste remanens opløses i et minimalt rumfang 25 kogende ethanol og afkøles i køleskab. Det fremkomne faste stof samles ved filtrering og tørres, hvorved der fås 1,3 g 1-[4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylthio)phenyl]-3-methyl--l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, som smelter ved 232-233°C.

30 35

DK 165369 B

21

O

Fremstillingseksempel 2 υ CH3

Til en suspension af 2,4 g N-[4-(6-chlorbenzo-10 thiazol-2-yloxy)phenyl]-Ν'-methylurinstof i 50 ml 1,4- -dioxan sættes der 0,8 g chlorcarbonylisocyanat, og blandingen opvarmes til kogning i 5 timer. Blandingen inddampes under formindsket tryk, og remanensen opløses i et minimalt rumfang kogende 1,4-dioxan. Efter tilsætning af 15 50 ml ethanol afkøles den klare opløsning i køleskab.

Det fremkomne faste stof samles ved filtrering, vaskes med kold ethanol og tørres, hvorved der fås 2,1 g 1-[4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)phenyl]-3-methy1-1,3,5--triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion, som smelter ved 270-271°C.

20

Fremstilling af N-[4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)-phenyl] -N'-methylurinstof: 25 °^^)’NH^NHCH3

Til en opløsning af 10,9 g 4-aminophenol i 50 ml 30 Ν,Ν-dimethylformamid sættes der ved 10°C til 20°C dråbe vis en opløsning af 6 g methylisocyanat i 10 ml acetoni-tril. Blandingen omrøres i 12 timer Ved 25°C til 35°C og inddampes under formindsket tryk. Til den fremkomne sirup sættes der 100 ml vand, og blandingen omrøres i 30 minut-35 ter. Under omrøringen bliver blandingen tyk. Det faste stof samles ved filtrering, vaskes med koldt vand og om- 22

DK 165369B

O

krystalliseres fra vandig alkohol, hvorefter der fås 8,6 g N-(4-hydroxyphenyl)-N'-methylurinstof, hvis smeltepunkt ligger på 169-171°C.

Til en opløsning af 3,23 g af det ovennævnte urin-5 stof i 60 ml Ν,Ν-dimethylfontiamid sættes der 2,7 g vandfrit kaliumcarbonat i én portion. En opløsning af 4,7 g 2-brom-6-chlorbenzothiazol i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes dråbevis til den ovennævnte suspension ved 30°C til 40°C. Blandingen omrøres 1 time ved 50°C, 1 time ved 10 80°C og 4 timer ved 120-130°C og afkøles derefter. Reak tionsblandingen behandles med 260 ml vand. Det fremkomne faste stof samles ved filtrering, vaskes med vand.og omkrystalliseres fra ethanol, hvorefter der fås 4,9 g N- [4-(6-chlorbenzothiazol-2-xyloxy)phenyl]-N'-methylurin-15 stof, hvis smeltepunkt ligger på 225-228°C.

De følgende forbindelser med formlen I fremstilles efter den samme arbejdsmetode som den, der er angivet i fremstillingseksempel 1.

20 25 30 35

DK 165369B

23 o o _ fNjvo^ftninLncor-ninmn OCNCOr-V£>r-{N<NVOOr>r-

NNi-NMNNNNNNN

I I I I I I I I i I I I

Λ cooinfir-minr'-cocNin«-*-C »— OtNCOOVDOCM«-

CO rafSCMT-MtNf^NMfSr-NN

X WWtOCOMWWWOOWWW

0 =\ A /* i i ^csaææææacæiasasaiæa: 0 2 0 „ A>] ό δ I ncnnn

«" - -1-OS KKKfcrHHHrH Η Η H

Lf> m M UUUUOUUUtnUUU

i I I I I I I I « i i · p5 jioiitticifiifii/iinwwww

W

A

2 X

\ / Νβί8:Β85Π!ΒΒΒΒ»Β*ΚΒ 0* m V yy\ u u '--11

Oi ^ b » „ ««ΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΜΜ

X

*rg cn cn cn s 33 33 33

U DUO

mnmmmnmnrop^roMri 33333:8:5:3:3:3:3:3:3:3:2

C$ OUUUUUUUUUUUU

H

rH

A) · _ n u ηνιΛβ>ο(Γιθ»·Νη<,ι/ι (0 2 r- T- r- r- E* 24

DK 165369B

u C N N li 1*1 r ro ro cm oo o • N N N N n

Cu l-l l.l I

• g T- co m co o CO ro CM r- »- o CM CM CM CM Γ0 >i co co cn co to to co

f*4 H iH

U U U

III

OS SSVOVCVOSS

ro co ro t» h μ fH H s u U CO H U U U O CO

ro I I I I I I I

os a « in <j f ίο «

CM

« ssxrssss r xxxxxax

+J

«S

CO

+J

0 co ro ro ro ro ro ro ή saxxxxx

— C5UUUUUUU

H

0) Λ <0 J-l VOt'-COOiOCOCTi

2 i— t— T- r- CM CM CM

O

DK 165369 B

25

De følgende forbindelser med formlen I fremstilles efter den samme arbejdsmetode som den, der er angivet i fremstillingseksempel 2.

5 10 15 20 25 30 35

DK 165369B

26

U

o IDCONONi-OlifiON ot r*» tø . o>r-rootcococN^roco *— τρ * ΙΊΝΝΝΝΜΝηΝΝ m n n

& I I I I I I I I I I III

K ΰΟΙΰΓ'Ι'ΟΟίΓ'ΛΟΟ VD IC <1 w inoor»tN<yicor^cNt-csjoo »- t" »r

ΝΙΊΝΝΝΝΝΝηΝΝ N N PI

X uintfltoifltQcatocouiuuioiutfl 2

“Z"V

ri^-z "» i o «ffiffisææææasasKKææa;

«- X

M _ I _ OS <n ro

QS ~ _ . Γ iHi—li—lr-1 J-l U fct <-( Ή <-l .H i—I

1 -uuuueaouuuuuhu

VrO I I I I I I I I I I I I I

06 xaavøvøiøtøiovøvø'rininmiøvø o

A 1-1 .H rH H

u α o u

SS X I I I I

CN - ...

v. i oi fflscaKKtnsaasinffie-vscin (ν'3, vl>y ro ro ro ro

Yt« t-L æ sc .«h sc r-ι x ^ ^ yy\ u uu uu uu u '’p; a KroffiffieororCSaroroKroroffiro cs s u

CN CN

S S

U U in eocororororororoforororororoac ssaaasasssaass n Oi uuuuouuuuuouuuu > w

H

<D

Λ ns Wi’-mro'Tinior^Or-cNrovmior^

Eh ZCNCNCNCNCNiNCNrorororororororo

DK 165369B

27 υ ο <ν ro m r- r* σ τ-ο Ο 0\ 00 Γ* VO r VO θ'

• Π Ν Ν Ν Ν Μ rvjr>J

a I I I I I I · » E m to ^ m m co : σ> i"

W O) CO Γ' Γ' )D O LTIOO

N Μ (N N N Μ CMN

X OOOWWWWWWOOOWWWWcnWWW

Eu &4 &4 &l

f-lfHiHKW r-IrHFHiHiHHUUUUU Ο Η H

UUUffifflhjUUUUOUOOOWW 9VV m I I I I I I I I I I I I I I I I I 1 · · (X løvcvoiøvøiøtninmmininvøvDvøvøvø vo r- ro ro H r-l X S rH Ti Ti

υ υ u u υ V V

II III i 1 (M - ... “ os xxinxinxxxinxxmxxinxx mxuo rom mm mm ro m x m X «η «æ «X X r-t x ri Ti

UUUO U Ό U O UU OV 'V

I I I I II II II I I 1 t«“ w w ·» » w«B · · » «· m m m OS xmmmmxxmmammxmmxm mxm

P

td w +» ^ mmmmmmmmmmmmmmmmm mm m o xxxxxxxxxxxxxxxxx xxx ίϋ 05 uuuuuuuuuuuuuuuou uuu >

H

r-l ω -ο P CO»0*-NMVtfl)fiNOOffiOr-Nn'i ΙΛΙΟΓ* P 2 mm^T‘«’v^,'«,'^,,<rvv^rininininin »ninm

O

DK 165369B

28

De følgende forbindelser med formlen II fremstilles efter den samme arbejdsmetode som angivet i fremstillingseksempel 2 til fremstilling af N-[4-(6-chlor-benzthiazol-2-yloxy)-phenyl]-N' -methylurinstoffet.

5 10 15 20 25 30 35 29

DK 165369 B

P

* c 3 CX oersO'ycor'-rvjr-aoomnt^ffir-Ln d) MMrtrini-Trt-csincsoififn^ra\ p NMNNMNNNNNNNNNNr

H I I I I. I i I I I I I I I I I I

0) ο-'ΤΓ^ροιηιηοοο^νοΡ'ίΤίίηΓ^οοχτ g rNei^'Ni-iroN'ifminnpiw CQ CMCM«-<NiNCNCNCM(N<N<M»-<MCM<Mt- m m ro co ro ro ro ffi ro ffi rorororororororo

SSSSS (MK rMSSSSSSKS 05 UUUUUUCJUUUUUUUUU

✓ ro ro ro ro S iE tH i—I K Γ-ίΚ^-ί os xxuuxxuuuxxxuxuu

CM ι-t r-i fH H

os ssssssuossssussu

Di

K

0s\j * WWCQWOOOOOOOOOOOO

Z-x

A

(S,/ .*T V X towwowwiQcnwwwwtowww DS /\ 05

Z ' X

\_/

ro ro sT

\aeS// ro tPfer-liHfHi—l<—ΙιΗ P CM Η H ri

y ,.0S UOUUUOUOCQHOaeUUU

OS ro

OS

i—I ^ f—I I—I |H r-l os assuaæææasKictcuuuuu

DK 165369B

30

+J

G

3 »rinr*oo«-<“fno

S, PINrrr'NCtN

7, NNINNNMi-N

7 I I I I I I I I 7; W’TinhmchNin g (N(Nr-r-Or-CT\r-

NNNNNNrN

mmmmmmmm xxxxxxxx os υυυυυυυυ

mm m m t- a as E B IH

os auoauauu M w-i x aaaaaaau * oooooooo X o o wwwwww W O O O m m m m m m m (HHhbbbbCu OS uuuuuoo.o 'es aaaaaaaa

Claims

31 DK 165369B PATENTKRAV. 1. l-[4-(Benzothia- eller -oxazol-2-ylthio- eller -2-yloxy)phenyl]-1,3,5-triazin-2,4,6-(IH, 3H,5H)-trioner, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5

10 R i hvilken R betyder C;^-alkyl, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, halogen eller C2-4-alkyl,

15 R3 betyder halogen, c1_4-alkyl, C1„4-alkoxy, C2-4-alkylthio, C2-4“halogenalkyl, ci-4“halogenalkoxy eller C^^-halogen-alkylthio, R4 betyder hydrogen eller halogen, og X og Y er ens eller forskellige og betyder o eller S, eller 20 er salte deraf.
2. Forbindelser med formlen I ifølge krav l, kendetegnet ved, at R, R3, R4, X og Y har den i krav 1 angivne betydning, og at R1 og R2 betyder hydrogen, chlor eller Ci_4-alkyl i 3'- og S'-stilling.
3. Forbindelser med formlen I ifølge krav 1, ken detegnet ved, at R betyder methyl, ethyl eller propyl, R1 og R2 betyder hydrogen, chlor eller methyl i 3'- eller 5·-stilling,

30 R3 betyder fluor, chlor, brom, iod, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluormethyl, trifluormethoxy eller trifluormethylmercapto, R4 betyder hydrogen eller chlor, og X og Y betyder 0 eller S.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1 DK 165369B 32 „ si ^ nh r4—fY V* -/[V Γ V o (I) 3T^ / ψ' o^~\ 5 *v έ1 * kendetegnet ved, at et substitueret urinstof med formlen R2 10 jL· 0 R4_^ NHCNHR (II) 15. hvilken R, R^·, R^, r3, r4, x og Y har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med et carbonylisocyanat med formlen 0 « (III) Z-C-N=C=0 20. hvilken Z betyder halogen, alkoxy eller aryloxy, og i tilfælde af saltene af en forbindelse med formlen I omsættes med en base.
5. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én l-[4-(benzothia- eller -oxazol-2-yl- ' 25 thio- eller -2-yloxy)phenyl]-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)- trion med formlen (I) ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel, kendetegnet ved, at en l-[4-(benzothia- eller -oxazol-2-ylthio- eller -2-yloxy)phenyl]-1,3,5-triazin-2,4,6- 30 -(IH,3H,5H)-trion med formlen (I) ifølge krav 1 blandes med strækkemidler og/eller overfladeaktive midler.
7. Dyreernæring og i dyreopdræt anvendt drikkevand indeholdende forbindelser med den almene formel (I) ifølge krav 1.
8. Forblandinger til dyreernæring og/eller i dyre opdræt anvendt drikkevand indeholdende forbindelser med den almene formel (I) ifølge krav 1.