DK165453B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-desoxyadenosinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-desoxyadenosinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK165453B DK165453B DK357585A DK357585A DK165453B DK 165453 B DK165453 B DK 165453B DK 357585 A DK357585 A DK 357585A DK 357585 A DK357585 A DK 357585A DK 165453 B DK165453 B DK 165453B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxy
- formula
- chloro
- deoxyadenosine
- purine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 purine compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 3
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- OLXZPDWKRNYJJZ-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyadenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165453 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2'-desoxyadenosi nforbi ndel ser med den i krav 1 angivne formel II, hvori X betyder hydrogen eller Cl, omfattende en direkte stereospecifik glycosylering af et purin-5 aglycon.
Tidligere kendte glycosyleringsmetoder, hvor delen 2-desoxy-/3-D-ribof uranosyl (2-desoxy-/3-D-erythro-pentofuranosyl) indføres i en aglycon, giver uvægerlig anomere blandinger såvel som 10 sti 11ingsisomerer, hvilket resulterer i meget lave udbytter af det ønskede 21-desoxynucleosid. I lyset af disse vanskeligheder er der udviklet en firtrins desoxygener ingsmetode under anvendelse af phenoxythiocarbonylering (J.A.C.S. 1983, 105, 4059) eller imidazolylthiocarbony1 er ing (J . Org. Chem . 1982, 15 47, 485; Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1842) af 2'-hydroxygrup- pen i det tilsvarende 3',51-beskyttede β-D-ribonucleosid til tilvejebringelse af det ønskede 2'-desoxynucleosid. Det som teknikken mangler er imidlertid forbedrede metoder, som ikke kræver tilgængeligheden af det i forvejen dannede ribonucleo-20 sid, og som også kan anvendes i nærværelse af halogenhetero-cykliske derivater, som er de mest anvendelige til yderligere nucleofil forskydning.
Den foreliggende opfindelse, der overvinder den tidligere 25 kendte tekniks vanskeligheder og mangler, angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2'-desoxyadenosi nforbi ndel ser, der består i glycosy1 er ing af et natriumsalt af en purinforbindel-se med formlen
H
med l-chlor-2-desoxy-3, 5-d i-0-p-to 1 uoyl -<x-D-e ry thro-pentof ur a-35 nose i acetonitril anvendt som et opløsningsmiddel ved stuetemperatur, hvorved der opnås en reaktionsblanding, hvori gly-colyserede pyriner dannes udelukkende uden mærkbar anomerisa-
DK 165453B
2 tion i form af de β-glycolyserede puriner 7- og 9-{2-desoxy- 3,5-di-0-p-touoyl-^-D-eryt(1ro_pentofUranoSy-j )-.pUr-jner> Fra denne reakt ionsblanding isolerer man det resulterende 9 - (2-
desoxy-3,5-di-0-p-toluoy1β-o-erythro-pentofuranosy1)-purin med 5 formlen I
Cl i®
10 TolO-^X°\J
TTotO
underkaster dette ammonolyse under afbiokeringsbetingelser til 15 opnåelse af det tilsvarende 2'-desoxyadenosin med formlen II
NH2
IjH *
HO
hvor X er hydrogen eller Cl og isolerer 2'-desoxyadenosinpro-25 duktet.
Fra Z. Kazimierczuk, G.R. Revankar og R.K. Robins, Nucleic Acids Research, bind 12, nr. 2, side 1179-1192 (1984) kendes en glycosyleringsmetode med visse ligheder i forhold til frem-30 gangsmåden ifølge opfindelsen, men denne kendte metode kan kun anvendes på ribosylsukkerarter, hvor den deltagende 0-ben-zoylgruppe på C2~carbonatomet dirigerer glycosyleri ngen fra molekylets opad vendte side (β-side). Ved fremgangsmåde ifølge opfindelsen er der ingen deltagende grupper ved C2~carbonato- ' 35 met og alligevel sker glycosyleringen fra β-siden (andre gly-cosyleringsbetingelser for 2-desoxysukkerarter giver blandinger af a- og /3-forbi ndel ser med varierende forhold). Ved den
DK 165453 B
3 kendte metode anvendes p-dioxan som opløsningsmiddel, mens der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes acetonitril. Den ovennævnte kendte fremgangsmåde afviger endvidere fra nærværende fremgangsmåde ved at den anvendes på natriumsaltet af 5 pyrrol[2,3-d]pyrimidin-aglycon.
F. Seela og A. Kehne, Liebigs, Ann. Chem., 876-884 (1983) beskriver en glycosyleringsmetode, der ligner fremgangsmåden ifølge opfindelsen, men som afviger fra denne, ved at den 10 kendte fremgangsmåde gennemføres under tofasede betingelser (blanding af benzen/1,2-dimethoxyethan i 50% vandig natriumhydroxid) i nærværelse af en faseoverføringskata1ysator. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres derimod under enfasede betingelser. Begge fremgangsmåder giver udelukkende β-15 produktet ud fra det samme halogenerede sukkerudgangsmateriale.
En mere signifikant forskel mellem den kendte fremgangsmåde og fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er at den kendte fremgangsmåde udføres på natriumsaltet af en pyrrol[2,3-d]pyrimidina-glycon med den nedenfor viste formel a, hvor R er hydrogen el-20 ler SCH3, mens den foreliggende opfindelse angår stereospecifik glycosylering af en adeninaglycon med den nedenfor viste formel b, hvor X er chlor eller hydrogen.
ψ2 25 jrtri ,a)
Na 30 Cl 35 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, gennemføres glycosyle-ringstrinnet i et polæret opløsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril, ved omgivelsernes temperatur. Purinforbindelsens na-
DK 165453B
4 triurasalt dannes fortrinsvis in situ ved reaktion mellem pu-rinforbindelsen og natriumhydrid. Reaktionen er sædvanligvis tilendebragt indenfor 0,5 time. Glycosyleri ngen gennemføres ved stuetemperatur indtil den er tilendebragt, sædvanligvis 5 indenfor ca. 15 timer. Glycosyleringstrinnets specificitet og det fremstillede høje udbytte af det ønskede 6-chlor-9-glyco-sylerede produkt var begge uventede. Skønt der anvendtes et polært opløsningsmiddel, som ville have tendens til at begunstige sukkeranomerisering og således resultere i tiInærmelses-10 vis lige store mængder af a- og β-nucleoside-produkter, var den ønskede β-glycosylering hurtig og den foregik med forkærlighed uden mærkbar anomerisation. Da den som udgangsprodukt anvendte l-chlor-2-desoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-D-erythro-pento-furanose har α-konfiguration i den faste tilstand, ses den 15 eksklusive dannelse af de blokerede 2' -desoxy-j5-nucleosider at være resultatet af en direkte Walden inversion (Sjj2) ved Cj-carbonatomet ved det anioniske heterocykliske nitrogen. For så vidt som reaktionsblandingen kan indeholde en mindre mængde sti 11ingsisomerer isoleres produktet fra reaktionsblandingen 20 på en hvilken som helst passende måde, fortrinsvis ved omkry-stallisation. Ammonolysen gennemføres hensigtsmæssigt ved at opvarme ne opløsning af 6-chlor-9-pentofuranosylpurin-produk-tet i methanolisk ammoniak ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ca. 100°C, indtil reaktionen er tilendebragt, sædvanligvis 25 i en periode på fra ca. 5 til ca. 12 timer. Fremgangsmådens produkter, 2-desoxy-adenosin og 2-chlor-2'-desoxyadenosin, er nyttige cytotoksiske midler, og er anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af 2'-desoxyadenosin-analoge forbindelser (jvf. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1980, 71, 302; Can-30 cer Res. 1982, 42, 3911).
I de efterfølgende eksempler illustreres opfindelsen og den bedste udførelsesform er anført.
35 Smeltepunkter blev bestemt på et Thomas-Hoover kapillarsmelte-punktapparat og er ukorrigerede. Kernemagnetisk resonansspektre (lH NMR) bestemtes ved 90 MHz med et JE0L FX 900 spektro-
DK 165453B
5 meter. Værdierne for kemiske forskydninger udtrykkes i deltaværdier (ppm) i forhold til tetramethylsilan som en intern standard. U1traviolette spektre (UV: sh = skulder) registreredes på et Cary model 15 spektrofotometer. Inddampning gennem-5 førtes under nedsat tryk med badtemperaturen på under 30°C.
Eksempel 1 2,6-dichlor-9-(2-desoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-8-D-erythro-pento-10 furanosvl)-purin a) En blanding af 2,6-dichlorpurin (0,95 g, 5 mmol) og natri-umhydrid (50% i olie, 0,25 g, 5,2 mmol) i vandfrit CH3CN (35 ml) omrørtes ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære i 15 30 minutter. Tørt, pulverformet l-chlor-2-desoxy-3,5-di-0-p- toluoyl-a-D-erythro-pentofuranose (1,95 g, 5 mmol) tilsattes portionsvis under omrøring i løbet af 20 minutter og omrøringen fortsattes i yderligere 15 timer. Afdampning af opløsningsmidlet gav en olieagtig remanens, som rensedes på en si-20 1icagelkolonne (5 x 60 cm) under anvendelse af toluen:acetone i rumfangsforholdet 9:1 som opløsningsmiddel. Der isoleredes to nucleosider i den nævnte rækkeføle: den i overskriften angivne forbindelse krystalliseredes fra EtOH, hvorved der vandtes 1,60 g (59%); smeltepunkt 159-162eC [smeltepunkt ifølge 25 litteraturen 155-157*0].
b) Det N-7-glycosyl-isomere 2,6-dichlor-7-(2-desoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-/3-D-erythro~pentof luranosyl )-purin isoleredes og krystalliseredes fra EtOH, hvorved der vandtes 0,35 g (13%); 30 smeltepunkt 141-143eC. *H NMR (Me2S0-d6) 5 6,88 (t, 1, Cj, H, topbredde 14,5 Hz), 7,36 og 7,90 (m, 8, Ph), 9,28 (s, 1, CeH). Anal. beregnet for 026»22εΊ2N4O5 (541,4): C 57,68; H 4,09; N 10,35. Fundet: C 57,55; H 4,00; N 10,36.
35
DK 165453 B
6 2-chlor-6-amino-9-( 2-desoxv-iB-O-ervthro-pen tof uranos vi) -pyr i rt (2-chlor-2*-desoxyadenosin) c) En opløsning af 2,6-dich1or-9-pentofuranosylpurin-produktet 5 fra la) (2,50 g, 4,6 mmol) i CH3OH/NH3 (mættet ved 0°C, 60 ml) opvarmedes til 100°C i 5 timer og blandingen inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes på en silicagelkolonne (5 x 40 cm) under anvendelse af CHCl3:MeOH i rumfangsforholdet 8:2 som opløsningsmidlet. Krystallisation af det homogene faste stof fra 10 EtOH gav 0,87 g (71¾) af den analytisk rene i overskriften angivne forbindelse; smeltepunkt 220*C (blødgøring), størkner igen, bliver brun og smelter ikke under 300*0 (litteratur*, smeltepunkt 210-215°C (blødgøring) og derpå størkning og brunfarvning] .
15
Eksempel 2 6-chlor-9-(2-desoxv-3,5-di-0-p-toluoyl-g-D-ervthro-pentofura-nosvl)-purin 20 a) På samme måde som beskrevet i eksempel 1 gav omsætning af natriumsaltet af 6-chlorpurin (0,77 g, 5 mmol og 50% NaH i olie, 0,25 g, 5,2 mmol) med l-chlor-2-desoxy-3,5-di-0-p-toluo-yl-a-D-erythro-pentofuranose (2,0 g, 5,15 mmol) i CH3CN (50 25 ml) 1,51 g (59%) af den krystal 1 i nske i o ver skri f ten angivne forbindelse (fra EtOH); smeltepunkt 107-109°C. Ih NMR (Me2S0-d6) 6 6,76 (t, 1, CjH, topbredde 14,0 Hz), 7,36 og 7,94 (m, 8, Ph), 8,80 (s, 1, C2H), 9,00 (s, 1, CjH). Anal. beregnet for C26H23C1N405 (506,9): C 61,60; H 4,57; N 11,05. Fundet: C 30 61,73; H 4,72: N 11,03.
b) Det N-7-glycosyl-isomere 6-chlor-7-(2-desoxy-3,5-di-0-p-to-1 uoyl-/S-O-erythro-pentof uranosyl)-purin isoleredes og krystalliseredes fra EtOH, hvorved der vandtes 0,29 g (11%); smelte- 35 punkt 152-153°C. *H NMR (Me2S0-d6) δ 6,96 (t, 1, Cj, H, topbredde 14,5 Hz), 7,36 og 7,94 (m, 8, Ph), 8,94 (s, 1, C2H), 9»26 (s, 1, CgH). Anal. beregnet for 026^301^05 (506,9): C 61,60; H 4,57; N 11,05. Fundet: C 61,55; H 4,49; N 11,05.
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2 *-desoxyadenosinforbind-20 eiser med formlen II NH2 —,Υ JL JL J jl HO hvor X er hydrogen eller Cl, kendetegnet ved, at 30 man glycolyserer natriumsaltet af en purinforbindelse med formlen 35 H med 1-chlor-2-desoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-erythro-pentofura- 8 DK 165453 B nose i acetonitril anvendt som et opløsningsmiddel ved stuetemperatur, hvorved der opnås en reaktionsblanding, hvorfra man isolerer det resulterende 9-(2-desoxy-3,5-di-0-p-toluoy1-β-D-erythro-pentofuranosy1}-purin med formlen I 5 Cl N^i-tV '"TØ1 TolO underkaster dette ammonolyse under afblokeringsbetingelser til opnåelse af det tilsvarende 2'-desoxyadenosin med formlen II 15 og isolerer 2'-desoxyadenosinproduktet.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natriumsaltet dannes in situ ved stuetemperatur ved omsætning af purinforbindelsen med natriumhydrid. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at ammonolysen gennemføres ved at opvarme en opløsning af 6-chlor -9-pentofuranosylpurin-produktet i methanolisk ammoniak ved forhøjet temperatur. 25
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at purinforbindelsen er 2,6-dichlorpurin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 purinforbindelsen er 6-chlorpurin. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63819284A | 1984-08-06 | 1984-08-06 | |
| US63819284 | 1984-08-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK357585D0 DK357585D0 (da) | 1985-08-06 |
| DK357585A DK357585A (da) | 1986-02-07 |
| DK165453B true DK165453B (da) | 1992-11-30 |
| DK165453C DK165453C (da) | 1993-04-13 |
Family
ID=24559020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK357585A DK165453C (da) | 1984-08-06 | 1985-08-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-desoxyadenosinforbindelser |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173059B1 (da) |
| JP (2) | JPS61106594A (da) |
| AT (1) | ATE48278T1 (da) |
| AU (1) | AU572673B2 (da) |
| CA (1) | CA1269659A (da) |
| DE (1) | DE3574472D1 (da) |
| DK (1) | DK165453C (da) |
| ES (1) | ES8606383A1 (da) |
| ZA (1) | ZA855696B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
| JPH02160799A (ja) * | 1988-12-13 | 1990-06-20 | Yuki Gosei Kogyo Co Ltd | ２′−デオキシ−β−アデノシンの製造法 |
| US5208327A (en) * | 1991-12-18 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Intermediates useful in a synthesis of 2-chloro-2'-deoxyadenosine |
| ES2405825T3 (es) * | 2002-09-25 | 2013-06-03 | Brigham Young University | Método para la preparación de compuestos 2-halo-2'-desoxiadenosina a partir de 2'-desoxiguanosina |
| EP3332789B1 (en) | 2004-12-22 | 2022-04-06 | Merck Serono SA | Cladribine regimen for treating multiple sclerosis |
| AU2007253254B2 (en) | 2006-05-24 | 2013-01-17 | Merck Serono Sa | Cladribine regimen for treating multiple sclerosis |
| DE602006009282D1 (de) | 2006-12-15 | 2009-10-29 | Explora Lab Sa | Verfahren zur Herstellung von Cladribin |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| SG194404A1 (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| KR20110098849A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-01 | 파마셋 인코포레이티드 | 뉴클레오시드 유사체 |
| PT2376088T (pt) | 2008-12-23 | 2017-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída |
| US8232387B2 (en) | 2009-08-18 | 2012-07-31 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the preparation of cladribine |
| EP2343074A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-07-13 | Merck Serono S.A. | Use of purine analogues for treating airway diseases |
| WO2011113476A2 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Cilag Ag | Method for producing 2'-deoxyadenosine compounds |
| PT2609923T (pt) | 2010-03-31 | 2017-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo |
| GB201401465D0 (en) | 2014-01-29 | 2014-03-12 | Roach Arthur H | Use of cladribine for treating autoimmune inflammatory disease |
| EP2993177A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-09 | Technische Universität Berlin | A chemo-enzymatic preparation method for purine nucleosides and their deaza- and aza- analogues |
| GB2564717A (en) | 2017-07-21 | 2019-01-23 | Chord Therapeutics S A R L | Use of cladribine for treating autoimmune neuromuscular disease |
| EP3713582A1 (en) | 2017-11-24 | 2020-09-30 | Merck Patent GmbH | Cladribine regimen for use intreating progressive forms of multiple sclerosis |
| CA3194812A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Merck Patent Gmbh | Novel treatment regimen for the treatment of autoimmune disorders |
| GB2601786A (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Chord Therapeutics S A R L | Use of cladribine for treating immune brain disease |
| US20240077481A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-03-07 | Ares Trading S.A. | Improved treatment methods using dmds for the treatment of autoimmune diseases, and biomarker for predicting and/or optimising said treatment methods |
| DE102023123718A1 (de) | 2023-09-04 | 2025-03-06 | CHIRACON Pharma GmbH | Verfahren zur Herstellung von Nukleosiden |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3225029A (en) * | 1962-03-08 | 1965-12-21 | Yamaoka Naotaka | Process for the preparation of nucleosides and products obtained thereby |
| US3225009A (en) * | 1962-05-21 | 1965-12-21 | Scott Paper Co | Ethylene dicarboxylic esters of 1,2 alkane carbonates, polymers, and copolymers thereof |
| DE1795357A1 (de) * | 1968-09-18 | 1972-01-05 | Schering Ag | 2-Thio-pyrimidin-nucleoside |
| ATE92499T1 (de) * | 1984-12-04 | 1993-08-15 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei saeugetieren. |
-
1985
- 1985-07-15 CA CA000486828A patent/CA1269659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 AT AT85108955T patent/ATE48278T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 EP EP85108955A patent/EP0173059B1/en not_active Expired
- 1985-07-17 DE DE8585108955T patent/DE3574472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 AU AU45138/85A patent/AU572673B2/en not_active Expired
- 1985-07-29 ZA ZA855696A patent/ZA855696B/xx unknown
- 1985-08-02 JP JP60170973A patent/JPS61106594A/ja active Granted
- 1985-08-05 ES ES545888A patent/ES8606383A1/es not_active Expired
- 1985-08-06 DK DK357585A patent/DK165453C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-11 JP JP1178889A patent/JPH0256497A/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4513885A (en) | 1986-02-13 |
| ZA855696B (en) | 1986-04-30 |
| ES8606383A1 (es) | 1986-04-01 |
| JPH0256497A (ja) | 1990-02-26 |
| DK357585D0 (da) | 1985-08-06 |
| JPH02359B2 (da) | 1990-01-08 |
| DE3574472D1 (de) | 1990-01-04 |
| JPS61106594A (ja) | 1986-05-24 |
| ATE48278T1 (de) | 1989-12-15 |
| EP0173059B1 (en) | 1989-11-29 |
| DK357585A (da) | 1986-02-07 |
| CA1269659A (en) | 1990-05-29 |
| EP0173059A2 (en) | 1986-03-05 |
| AU572673B2 (en) | 1988-05-12 |
| EP0173059A3 (en) | 1987-04-29 |
| ES545888A0 (es) | 1986-04-01 |
| DK165453C (da) | 1993-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165453B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-desoxyadenosinforbindelser | |
| JP2675749B2 (ja) | デスアザプリン−ヌクレオシド−誘導体 | |
| US5506351A (en) | Process for the preparation of 2'-O-alkyl guanosine and related compounds | |
| Fuller et al. | Studies in prebiotic synthesis: VI. Synthesis of purine nucleosides | |
| US4760137A (en) | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds | |
| FI108643B (fi) | Stereoselektiivinen glykosylaatiomenetelmä beta-anomeerilla rikastetun nukleosidin valmistamiseksi | |
| US3328388A (en) | Arabinofuranosyl pyrimidines and methods of preparing same | |
| Robins et al. | Nucleic Acid Related Compounds. LXXXI. Efficient General Synthesis of Purine (Amino, Azido, and Triflate)-Sugar Nucleosides | |
| US20090270604A1 (en) | Method for the preparation of 2-halo-2'-deoxyadenosine compounds from 2'-deoxyguanosine | |
| NO174206B (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av deoksyfluornukleorider,samt utgangsmaterialer til fremstilling av slike | |
| Ueda et al. | Synthesis of 6-Thioguanine and 2, 6-Diaminopurine Nucleosides and Nucleotides from Adenine Counterparts via a Facile Rearrangement in the Base Portion (Nucleosides and Nucleotides. XIX) | |
| DE69812959T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2'-fluoro-5-methyl-beta-l-arabino-furanosyluridin | |
| Gosselin et al. | Synthesis and antiviral evaluation of β‐L‐Xylo‐fuanosyl nucleosides of the five naturally occurring nucleic acid bases | |
| PL80196B1 (da) | ||
| Minakawa et al. | Nucleosides and nucleotides. 116. Convenient syntheses of 3-deazaadenosine, 3-deazaguanosine, and 3-deazainosine via ring closure of 5-ethynyl-1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carboxamide or-carbonitrile | |
| Ramasamy et al. | Direct synthesis of pyrrole nucleosides by the stereospecific sodium salt glycosylation procedure | |
| Shiragami et al. | A novel method for the synthesis of ddA and F-ddA via regioselective 2′-O-deacetylation of 9-(2, 5-DI-O-Acetyl-3-bromo-3-deoxy-β-d-xylofuranosyl) adenine | |
| Fujimori et al. | A convenient and stereoselective synthesis of 2′-deoxy-β-l-ribonucleosides | |
| Herdewijn | Reaction of adenine nucleosides, tosylated in the carbohydrate moiety, with lithium triethylborohydride | |
| KANEKO et al. | Synthesis of N6-or 8-Substituted 9-(β-D-Arabinofuranosyl)-adenines and Their Antiviral Activities against Herpes Simplex and Vaccinia Viruses | |
| SEELA et al. | 8-Aza-7-deaza-2', 3'-dideoxyadenosine: synthesis and conversion into allopurinol 2', 3'-dideoxyribofuranoside | |
| Motawia et al. | A short route to 3′‐deoxy‐3′‐fluorothymidine | |
| US3826803A (en) | Arabinofuranosyl-8-azaadenines | |
| US2951838A (en) | Novel method of preparing nucleotide imidazoles | |
| Drenichev et al. | REGIOSELECTIVE ALKYLATION OF ADENOSINE DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |